Моноциты: норма, повышены, понижены, причины

Моноциты – это «дворники» человеческого организма. Самые крупные клетки крови обладают способностью захватывать и поглощать чужеродные вещества практически без вреда для себя. В отличие от других лейкоцитов, моноциты крайне редко погибают после столкновения с опасными гостями и, как правило, благополучно продолжают выполнять свою роль в крови. Повышение или снижение этих клеток крови является тревожным симптомом и может свидетельствовать о развитии серьезного заболевания.

Что такое моноциты и как они образуются?

Моноциты – это разновидность агранулоцитарных лейкоцитов (белых кровяных клеток). Это самый крупный элемент периферического кровотока – его диаметр составляет 18-20 мкм. Клетка овальной формы содержит одно эксцентрично расположенное полиморфное бобовидное ядро. Интенсивная окраска ядра позволяет отличить моноцит от лимфоцита, что крайне важно при лабораторной оценке показателей крови.

В здоровом организме моноциты составляют от 3 до 11% от всех белых кровяных клеток. В большом количестве эти элементы встречаются и в других тканях:

• печень;
• селезенка;
• костный мозг;
• лимфатические узлы.

Моноциты синтезируются в костном мозге, где на их рост и развитие оказывают влияние следующие вещества:

• Глюкокортикостероиды тормозят выработку моноцитов.
• Факторы роста клеток (ГМ-КСФ и М-КСФ) активизируют развитие моноцитов.

Из костного мозга моноциты проникают в кровеносное русло, где задерживаются на 2-3 дня. Спустя указанный срок клетки или гибнут путем традиционного апоптоза (запрограммированной природой гибели клеток), или переходят на новый уровень – превращаются в макрофаги. Усовершенствованные клетки выходят из кровеносного русла и попадают в ткани, где и остаются на протяжении 1-2 месяцев.

Моноциты и макрофаги: в чем разница?

В 70-х годах прошлого века считалось, что все моноциты рано или поздно переходят в макрофаги, и иных источников «профессиональных дворников» в тканях человеческого организма нет. В 2008 году и позже были проведены новые исследования, которые показали: макрофаги неоднородны. Часть из них действительно происходит из моноцитов, тогда как другие возникают из других-клеток предшественников еще на этапе внутриутробного развития.

Превращение одних клеток в другие идет по запрограммированной схеме. Выходя из кровотока в ткани, моноциты начинают расти, в них увеличивается содержание внутренних структур – митохондрий и лизосом. Такие перестройки позволяют моноцитарным макрофагам максимально эффективно выполнять свои функции.

Биологическая роль моноцитов

Моноциты – это самые крупные фагоциты нашего тела. Они выполняют в организме следующие функции:

• Фагоцитоз. Моноциты и макрофаги обладают способностью распознавать и захватывать (поглощать, фагоцитировать) чужеродные элементы, в том числе опасные белки, вирусы, бактерии.
• Участие в формировании специфического иммунитета и защита организма от опасных бактерий, вирусов, грибов за счет выработки цитотоксинов, интерферона и других веществ.
• Участие в развитии аллергических реакций. Моноциты синтезируют некоторые элементы системы комплимента, благодаря чему осуществляется распознавание антигенов (чужеродных белков).
• Противоопухолевая защита (обеспечивается синтезом фактора некроза опухоли и иными механизмами).
• Участие в регуляции кроветворения и свертывании крови за счет выработки определенных веществ.

Моноциты наряду с нейтрофилами относятся к профессиональным фагоцитам, однако имеют отличительные признаки:

• Только моноциты и их особая форма (макрофаги) после поглощения чужеродного агента не гибнут сразу, а продолжают выполнять свою непосредственную задачу. Поражение в битве с опасными веществами происходит крайне редко.
• Моноциты живут значительно дольше, чем нейтрофилы.
• Моноциты эффективнее против вирусов, тогда как нейтрофилы занимаются в основном бактериями.
• За счет того, что моноциты не разрушаются после столкновения с чужеродными веществами, в местах их скопления не образуется гной.
• Моноциты и макрофаги способны накапливаться в очагах хронического воспаления.

Определение уровня моноцитов в крови

Общее количество моноцитов отображается в составе лейкоцитарной формулы и входит в общий анализ крови (ОАК). Материал для исследования берется из пальца или из вены. Подсчет клеток крови ведется вручную лаборантом или же с помощью специальных аппаратов. Результаты выдаются на бланке, где обязательно указываются нормы, принятые для конкретной лаборатории. Различные подходы к определению числа моноцитов могут приводить к разночтениям, поэтому обязательно нужно учитывать, где и как был взят анализ, а также каким способом был проведен подсчет кровяных клеток.

Нормальное значение моноцитов у детей и взрослых

При аппаратной расшифровке моноциты обозначаются MON, при ручной их название не меняется. Норма моноцитов в зависимости от возраста человека представлена в таблице:

Возраст	Норма моноцитов, %
1-15 дней	5-15
15 дней – 1 год	4-10
1-2 года	3-10
2-15 лет	3-9
Старше 15 лет	3-11

Нормальное значение моноцитов у женщин и мужчин не отличается. Уровень этих кровяных клеток не зависит от пола. У женщин количество моноцитов несколько увеличивается во время беременности, но остается в пределах физиологической нормы.

В клинической практике имеет значение не только процентное, но и абсолютное содержание моноцитов в литре крови. Норма для взрослых и детей следующая:

• До 12 лет – 0,05-1,1*10⁹/л.
• После 12 лет – 0,04-0,08*10⁹/л.

Причины увеличения моноцитов в крови

Повышение моноцитов выше порогового значения для каждой возрастной группы носит название моноцитоз. Выделяют две формы этого состояния:

• Абсолютный моноцитоз – это явление, когда отмечается изолированный рост моноцитов в крови, и их концентрация превышает 0,8*10 ⁹/л для взрослых и 1,1*10⁹/л для детей до 12 лет. Подобное состояние регистрируется при некоторых заболеваниях, провоцирующих специфическую выработку профессиональных фагоцитов.
• Относительный моноцитоз – явление, при котором абсолютное количество моноцитов остается в пределах нормы, но повышается их процентное соотношение в кровеносном русле. Такое состояние возникает при одновременном снижении уровня других лейкоцитов.

На практике абсолютный моноцитоз является более тревожным признаком, поскольку обычно свидетельствует о серьезных неполадках в организме взрослого или ребенка. Относительное повышение моноцитов зачастую носит транзиторный характер.

О чем говорит избыток моноцитов? Прежде всего о том, что в организме запустились реакции фагоцитоза, и идет активная борьба с чужеродными захватчиками. Причиной моноцитоза могут быть такие состояния:

Физиологические причины моноцитоза

У всех здоровых людей моноциты незначительно повышаются в первые два часа после приема пищи. Именно по этой причине врачи рекомендуют сдавать кровь исключительно утром и натощак. До недавнего времени это не было строгим правилом, и общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы разрешалось делать в любое время суток. Действительно, повышение моноцитов после еды не столь значительно и обычно не превышает верхнего порога, однако риск неправильной трактовки результата все же остается. С внедрением в практику аппаратов для автоматической расшифровки крови, чувствительных к малейшим изменениям клеточного состава, правила сдачи анализа были пересмотрены. Сегодня врачи всех специальностей настаивают, чтобы ОАК сдавался натощак в утренние часы.

Высокие моноциты у женщин встречаются в некоторых особых ситуациях:

Менструация

В первые дни цикла у здоровых женщин отмечается некоторое увлечение концентрации моноцитов в крови и макрофагов в тканях. Объясняется это довольно просто – именно в этот период идет активное отторжение эндометрия, и «профессиональные дворники» устремляются в очаг – исполнять свои непосредственные обязанности. Рост моноцитов отмечается на пике менструации, то есть в дни максимально обильных выделений. После завершения ежемесячного кровотечения уровень клеток-фагоцитов приходит в норму.

Важно! Хотя количество моноцитов во время менструации обычно не выходит за пределы нормы, врачи не рекомендуют сдавать общий анализ крови до окончания ежемесячных выделений.

Беременность

Перестройка иммунной системы во время беременности приводит к тому, что в первом триместре отмечается низкий уровень моноцитов, но далее картина меняется. Максимальная концентрация кровяных клеток регистрируется в третьем триместре и перед родами. Количество моноцитов обычно не выходит за пределы возрастной нормы.

Патологические причины моноцитоза

Состояния, при которых моноциты повышены настолько, что определяются в общем анализе крови как выходящие за пределы нормы, считаются патологическими и требуют обязательной консультации врача.

Острые инфекционные заболевания

Рост профессиональных фагоцитов отмечается при различных инфекционных заболеваниях. В общем анализе крови относительное число моноцитов при ОРВИ незначительно превышает пороговые значения, принятые для каждого возраста. Но если при бактериальном поражении идет увеличение нейтрофилов, то в случае атаки вирусов в бой вступают моноциты. Высокая концентрация этих кровяных элементов регистрируется с первых дней болезни и сохраняется до полного выздоровления.

• После стихания всех симптомов моноциты остаются высокими еще в течение 2-4 недель.
• Если повышенное содержание моноцитов регистрируется на протяжении 6-8 недель и более, следует искать источник хронической инфекции.

При обычной респираторной инфекции (простуде) уровень моноцитов растет незначительно и обычно находится на верхней границе нормы или немного выходит за ее пределы (0,09-1,5*10⁹/л). Резкий скачок моноцитов (до 30-50*10⁹/л и более) наблюдается при онкогематологических заболеваниях.

Повышение моноцитов у ребенка чаще всего связывают с такими инфекционными процессами:

Инфекционный мононуклеоз

Заболевание, вызванное герпесоподобным вирусом Эпштейна-Барра, встречается преимущественно у детей дошкольного возраста. Распространенность инфекции такова, что к подростковому периоду ее переносят практически все. У взрослых почти не встречается в связи с особенностями реагирования иммунной системы.

Симптомы:

• Острое начало с повышением температуры до 38-40 °C, ознобом.
• Признаки поражения верхних дыхательных путей: насморк, заложенность носа, боль в горле.
• Практически безболезненное увеличение затылочных и подчелюстных лимфоузлов.
• Сыпь на коже.
• Увеличение печени и селезенки.

Лихорадка при инфекционном мононуклеозе сохраняется длительное время, до месяца (с периодами улучшения состояния), что отличает эту патологию от других ОРВИ. В общем анализе крове повышены и моноциты, и лимфоциты. Диагноз ставится на основании типичной клинической картины, но может быть проведен тест на определение специфических антител. Терапия направлена на снятие симптомов болезни. Прицельное противовирусное лечение не проводится.

Другие детские инфекции

Одновременный рост моноцитов и лимфоцитов отмечается при многих инфекционных заболеваниях, которые встречаются преимущественно в детском возрасте и почти не выявляются у взрослых:

• корь;
• краснуха;
• коклюш;
• эпидемический паротит и др.

При этих заболеваниях моноцитоз отмечается в случае затяжного течения патологии.

У взрослых выявляются другие причины увеличения количества моноцитов в крови:

Туберкулез

Тяжелое инфекционное заболевание, поражающее легкие, кости, мочеполовые органы, кожу. Заподозрить наличие этой патологии можно по определенным признакам:

• Длительно сохраняющаяся беспричинная лихорадка.
• Немотивированное снижение веса.
• Затяжной кашель (при туберкулезе легких).
• Вялость, апатия, повышенная утомляемость.

Выявить туберкулез легких у взрослых помогает ежегодная флюорография (у детей – реакция Манту). Подтвердить диагноз помогает рентгенография грудной клетки. Для обнаружения туберкулеза иной локализации проводятся специфические исследования. В крови, кроме повышения уровня моноцитов, отмечается снижение лейкоцитов, эритроцитов и гемоглобина.

Привести к моноцитозу у взрослых могут и другие инфекции:

• бруцеллез;
• сифилис;
• саркоидоз;
• цитомегаловирусная инфекция;
• брюшной тиф и др.

Рост моноцитов наблюдается при затяжном течении болезни.

Паразитарная инвазия

Активизация моноцитов в периферической крови отмечается при заражении гельминтами. Это могут быть как привычные для умеренного климата описторхи, бычий или свиной цепень, острицы и аскариды, так и экзотические паразиты. При поражении кишечника возникают такие симптомы:

• Боль в животе различной локализации.
• Срыв стула (чаще по типу диареи).
• Немотивированное снижение веса на фоне усиленного аппетита.
• Кожная аллергическая реакция по типу крапивницы.

Вместе с моноцитами в крови зараженного гельминтами человека регистрируется повышение эозинофилов – гранулоцитарных лейкоцитов, отвечающих за аллергическую реакцию. Для выявления паразитов берется кал на анализ, делаются бактериологические посевы, проводятся иммунологические тесты. Лечение включает прием противопаразитарных препаратов в зависимости от обнаруженного источника проблемы.

Хронические инфекционно-воспалительные процессы

Практически любая вялотекущая инфекция, длительное время существующая в организме человека, приводит к повышению уровня моноцитов в крови и скоплению макрофагов в тканях. Специфические симптомы в этой ситуации выделить сложно, поскольку они будут зависеть от формы патологии и локализации очага.

Это может быть инфекция легких или горла, сердечной мышцы или костной ткани, почек и желчного пузыря, органов таза. Такая патология проявляется постоянной или периодически возникающей болью в проекции пораженного органа, повышенной утомляемостью, вялостью. Лихорадка не характерна. После выявления причины подбирается оптимальная терапия, и со стиханием патологического процесса уровень моноцитов приходит в норму.

Аутоиммунные заболевания

Под этим термином понимают такие состояния, при которых иммунная система человека воспринимает собственные ткани как чужие и начинает уничтожать их. В этот момент в дело вступают моноциты и макрофаги – профессиональные фагоциты, хорошо обученные солдаты и дворники, задача которых – избавиться от подозрительного очага. Вот только при аутоиммунной патологии этим очагом становятся собственные суставы, почки, клапаны сердца, кожа и другие органы, со стороны которых и отмечается появление всех симптомов патологии.

Самые распространенные аутоиммунные процессы:

• Диффузный токсический зоб – поражение щитовидной железы, при котором происходит усиленная выработка тиреоидных гормонов.
• Ревматоидный артрит – патология, сопровождающаяся разрушением мелких суставов.
• Системная красная волчанка – состояние, при котором поражаются клетки кожи, мелкие суставы, клапаны сердца, почки.
• Системная склеродермия – болезнь, захватывающая кожу и распространяющаяся на внутренние органы.
• Сахарный диабет I типа – состояние, при котором нарушен обмен глюкозы, а также страдают другие звенья метаболизма.

Рост моноцитов в крови при этой патологии является лишь одним из симптомов системного поражения, но не выступает ведущим клиническим признаком. Для выяснения причины моноцитоза требуется пройти дополнительные тесты с учетом предполагаемого диагноза.

Онкогематологическая патология

Внезапное увеличение моноцитов в крови всегда пугает, поскольку может свидетельствовать о развитии злокачественных опухолей крови. Это тяжелые состояния, требующие серьезного подхода к лечению и далеко не всегда заканчивающиеся благополучно. Если моноцитоз никак нельзя связать с инфекционными заболеваниями или аутоиммунной патологией, следует показаться онкогематологу.

Заболевания крови, приводящие к моноцитозу:

• Острый моноцитарный и миеломоноцитарный лейкоз. Вариант лейкоза, при котором в костном мозге и крови выявляются предшественники моноцитов. Обнаруживается преимущественно у детей до 2 лет. Сопровождается признаками анемии, кровотечениями, частыми инфекционными заболеваниями. Отмечаются боли в костях и суставах. Отличается неблагоприятным прогнозом.
• Миеломная болезнь. Выявляется преимущественно в возрасте после 60 лет. Характеризуется появлением болей в костях, патологическими переломами и кровотечениями, резким снижением иммунитета.

Количество моноцитов при онкогематологических заболеваниях будет значительно выше нормы (до 30-50*10⁹/л и выше), и это позволяет отличить моноцитоз при злокачественных опухолях от подобного симптома при острых и хронических инфекциях. В последнем случае концентрация моноцитов поднимается незначительно, тогда как при лейкозах и миеломной болезни идет резкий скачок агранулоцитов.

Другие злокачественнные новообразования

При росте моноцитов в крови следует обратить внимание на лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина). Патология сопровождается лихорадкой, увеличением нескольких групп лимфатических узлов и появлением очаговой симптоматики со стороны различных органов. Возможно поражение спинного мозга. Для подтверждения диагноза проводится пункция измененных лимфоузлов с гистологическим исследованием материала.

Повышение моноцитов отмечается и при других злокачественных опухолях различной локализации. Для выявления причины подобных изменений требуется прицельная диагностика.

Отравление химическими веществами

Редкая причина моноцитоза, возникающая в следующих ситуациях:

• Отравление тетрахлорэтаном происходит при вдыхании паров вещества, попадании его внутрь через рот или кожу. Сопровождается раздражением слизистых оболочек, головной болью, желтухой. В перспективе может привести к поражению печени и коме.
• Отравление фосфором возникает при контакте с зараженным паром или пылью, при случайном приеме внутрь. При остром отравлении наблюдается срыв стула, боли в животе. Без лечения смерть наступает в результате поражения почек, печени и нервной системы.

Моноцитоз при отравлении является только одним из симптомов патологии и идет в комплексе с другими клиническими и лабораторными признаками.

Причины снижения моноцитов в крови

Моноцитопения – это снижение моноцитов в крови ниже порогового значения. Подобный симптом встречается при таких состояниях:

• Гнойные бактериальные инфекции.
• Апластическая анемия.
• Онкогематологические заболевания (поздние стадии).
• Прием некоторых лекарственных средств.

Пониженные моноциты встречаются несколько реже, чем увеличение их количества в периферической крови, и зачастую этот симптом связан с тяжелыми заболеваниями и состояниями.

Гнойные бактериальные инфекции

Под этим термином понимают заболевания, при которых происходит внедрение гноеродных бактерий и развитие воспаления. Речь идет обычно о стрептококковой и стафилококковой инфекции. Среди самых распространенных гнойных заболеваний стоит выделить:

• Инфекции кожи: фурункул, карбункул, флегмона.
• Поражение костей: остеомиелит.
• Бактериальная пневмония.
• Сепсис – попадание болезнетворных бактерий в кровь с одновременным снижением общей реактивности организма.

Некоторые гнойные инфекции имеют тенденцию к саморазрушению, другие требуют обязательного врачебного вмешательства. В анализе крови, помимо моноцитопении, отмечается увеличение концентрации нейтрофильных лейкоцитов – клеток, отвечающих за быструю атаку в очаге гнойного воспаления.

Апластическая анемия

Низкие моноциты у взрослых могут встречаться при разных формах анемии – состояния, при котором выявляется нехватка эритроцитов и гемоглобина. Но если железодефицитная и иные варианты этой патологии хорошо поддаются терапии, то апластическая анемия заслуживает особого внимания. При этой патологии происходит резкое торможение или полное прекращение роста и созревания всех кровяных клеток в костном мозге, и моноциты не являются исключением.

Симптомы апластической анемии:

• Анемический синдром: головокружение, упадок сил, слабость, тахикардия, бледность кожи.
• Кровотечения различной локализации.
• Снижение иммунитета и инфекционные осложнения.

Апластическая анемия – это тяжелое расстройство кроветворения. Без лечения больные погибают за несколько месяцев. Терапия предполагает устранение причины анемии, прием гормонов и цитостатиков. Хороший эффект дает пересадка костного мозга.

Онкогематологические заболевания

В поздних стадиях лейкоза отмечается угнетение всех ростков кроветворения и развитие панцитопении. Страдают не только моноциты, но и другие клетки крови. Отмечается значительное снижение иммунитета, развитие тяжелых инфекционных заболеваний. Возникают беспричинные кровотечения. Трансплантация костного мозга является оптимальным вариантом лечения в этой ситуации, и чем раньше будет сделана операция, тем больше шансов на благоприятный исход.

Прием лекарственных препаратов

Некоторые медикаменты (кортикостероиды, цитостатики) угнетают работу костного мозга и приводят к снижению концентрации всех клеток крови (панцитопении). При своевременном оказании помощи и отмене лекарственного препарата функция костного мозга восстанавливается.

Моноциты – это не просто профессиональные фагоциты, дворники нашего организма, безжалостные убийцы вирусов и иных опасных элементов. Эти белые кровяные клетки являются маркером состояния здоровья наряду с другими показателями общего анализа крови. При повышении или снижении уровня моноцитов следует обязательно показаться врачу и пройти обследование для поиска причины такого состояния. Выставление диагноза и подбор схемы терапии проводится с учетом не только лабораторных данных, но и клинической картины выявленного заболевания.

zdravotvet.ru

Глава 3. Моноциты и макрофаги. Заболевания крови

Глава 3. Моноциты и макрофаги

Моноциты и макрофаги являются основными клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров (ВОЗ) или макрофагальной системы И. И. Мечникова.

Моноциты берут начало от гранулоцитарно-моноцитарной клетки-предшественницы, макрофаги – от моноцитов, переходящих из кровяного русла в ткани. Макрофаги присутствуют во всевозможных тканях человеческого организма: в костном мозге, в соединительной ткани, в легких (альвеолярные макрофаги), в печени (купферовские клетки), в селезенке и лимфатических узлах, в серозных полостях (брюшной полости, полости плевры, полости перикарда), в костной ткани (остеокласты), в нервной ткани (микроглиальные клетки), в коже (клетки Лангерганса). Они могут быть как свободными, так и фиксированными. Кроме того, к макрофагальным элементам относятся и дендритические клетки (имеющие большое количество коротких ветвящихся отростков), присутствующие во всех тканях. При проведении многочисленных операций по трансплантации костного мозга от донора иного пола было доказано кроветворное происхождение альвеолярных макрофагов, купферовских клеток, клеток Лангерганса и остеокластов.

Сформировавшись в костном мозге, моноцит находится там от 30 до 60 ч. После этого он делится и поступает в системный кровоток. Период циркуляции моноцита в крови составляет приблизительно 72 ч, где происходит его созревание. Ядро моноцита трансформируется из круглого сначала в бобовидное, а затем в лапчатое. Помимо этого, отмечается изменение структуры генетического материала клетки. Цвет цитоплазмы моноцита может быть совершенно различным – от базофильного до серо-голубого или даже розоватого. После выхода из кровяного русла моноцит больше не может вернуться в системную циркуляцию.

Макрофаги, расположенные в различных тканях человеческого организма, имеют ряд общих особенностей. При исследовании альвеолярных макрофагов было выявлено, что тканевые макрофаги поддерживают свою популяцию не только за счет образования в костном мозге, но также за счет имеющейся у них способности к делению и самоподдержанию. Данная отличительная черта макрофагов становится очевидной в случае подавления образования данных клеток крови в костном мозге под влиянием облучения или препаратов с цитостатическим действием.

Ядро макрофага имеет овальную форму. Цитоплазма клетки достаточно большая, не имеет четких границ. Диаметр макрофага в норме колеблется в широких пределах: от 15 до 80 мкм.

Специфическими функциональными признаками макрофагов служат способность прилипать к стеклу, поглощение жидкости и более твердых частиц.

Фагоцитоз – «пожирание» чужеродных частиц макрофагами и нейтрофилами. Данное свойство клеток организма открыл И. И. Мечников в 1883 г.; он же предложил указанный термин. Фагоцитоз складывается из захвата клеткой чужеродной частицы и заключения ее в пузырек – фагосому. Образовавшаяся структура продвигается вглубь клетки, где переваривается при помощи ферментов, высвобождающихся из особых органелл – лизосом. Фагоцитоз представляет собой наиболее древнюю и важную функцию макрофагов, благодаря которой они избавляют организм от чужеродных неорганических элементов, разрушенных старых клеток, бактерий, а также иммунных комплексов. Фагоцитоз – одна из основных систем защиты организма, одно из звеньев иммунитета. В макрофагах его ферменты, так же как многие другие структуры, подчинены роли данных кровяных клеток в иммунитете и в первую очередь – фагоцитарной функции.

В настоящее время известно более 40 веществ, продуцируемых микрофагом. Ферментами моноцитов и макрофагов, реализующими переваривание образующихся фагосом, являются пероксидаза и кислая фосфатаза. Пероксидаза содержится только в таких клетках, как монобласты, промоноциты и незрелые моноциты. В клетках последних двух стадий дифференцировки пероксидаза присутствует в очень малом количестве. Зрелые клетки и макрофаги настоящий фермент, как правило, не содержат. Содержание кислой фосфатазы увеличивается в процессе созревания моноцитов. Наибольшее ее количество – в зрелых макрофагах.

Из поверхностных маркеров моноцитов и макрофагов иммунному фагоцитозу способствуют рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина G и к компоненту комплемента С₃. С помощью указанных маркеров на поверхности моноцитарно-макрофагальных клеток закрепляются иммунные комплексы, антитела, различные клетки крови, покрытые антителами или комплексами, состоящими из антитела и комплемента, которые затем втягиваются внутрь клетки, осуществляющей фагоцитоз, и перевариваются ею либо сохраняются в фагосомах.

Кроме фагоцитоза, моноциты и макрофаги обладают способностью к хемотаксису, т. е. способны двигаться в направлении разности содержания определенных веществ в клетках и вне клеток. Также данные кровяные клетки могут переваривать микробы и продуцировать несколько компонентов комплемента, играющих ведущую роль в образовании иммунных комплексов и в активации лизиса антигена, продуцировать интерферон, ингибирующий размножение вирусов, секретировать особый белок лизоцим, обладающий бактерицидным действием. Моноциты и макрофаги продуцируют и секретируют фибронектин. Данное вещество является по своей химической структуре гликопротеидом, связывающим продукты клеточного распада в крови, играющим важную роль во взаимодействии макрофага с иными клетками, в прикреплении (адгезии) на поверхности макрофага элементов, подлежащих фагоцитозу, что связано с наличием на мембране макрофага рецепторов к фибронектину.

С защитной функцией макрофага связана также его способность продуцировать эндогенный пироген, представляющий собой специфический белок, который синтезируется макрофагами и нейтрофилами в ответ на фагоцитоз. Выделяясь из клетки, данный белок оказывает влияние на центр терморегуляции, расположенный в головном мозге. В результате повышается установленная указанным центром температура тела. Обусловленное воздействием эндогенного пирогена повышение температуры тела способствует борьбе организма с инфекционным агентом. Способность к выработке эндогенного пирогена увеличивается по мере созревания макрофагов.

Макрофаг не только организует систему неспецифического иммунитета, заключающуюся в защите организма от любого инородного вещества или клетки, постороннего для данного организма или ткани, но и принимает непосредственное участие в специфическом иммунном ответе, в «представлении» чужеродных антигенов. Данная функция макрофагов связана с существованием на их поверхности особого антигена. HLA-DR-белок играет предопределяющую роль в развитии специфического иммунного ответа. У человека существует 6 вариантов молекулы HLA-DR-подобного белка. Этот белок присутствует практически у всех кроветворных клеток, начиная от уровня полипотентных клеток-предшественниц, но отсутствует на зрелых элементах, имеющих кроветворную природу. HLA-DR-подобный белок определяется и у эндотелиальных клеток, и у сперматозоидов, и у многих других клеток человеческого организма. На поверхности незрелых макрофагов, имеющихся преимущественно в тимусе и селезенке, также присутствует HLA-DR-подобный белок. Самое большое содержание такого белка обнаружено на дендритических клетках и на клетках Лангерганса. Такие макрофагальные клетки являются активными участниками иммунного ответа.

Чужеродный антиген, попадающий в организм человека, адсорбируется поверхностью макрофага, поглощается им, оказываясь на внутренней поверхности мембраны. Затем антиген расщепляется в лизосомах. Фрагменты расщепленного антигена выходят из клетки. Часть этих фрагментов антигена взаимодействует с молекулой HLA-DR-подобного белка, в результате чего образуется комплекс на поверхности макрофага. Такой комплекс выделяет интерлейкин I, поступающий к лимфоцитам. Этот сигнал воспринимается Т-лимфоцитами. У Т-лимфоцита-амплифайера возникает рецептор к HLA-DR-подобному белку, ассоциированному с фрагментом чужеродного антигена. Активированный Т-лимфоцит выделяет второе сигнальное вещество – интерлейкин II и ростовой фактор для лимфоцитов всех типов. Интерлейкин II активирует Т-лимфоциты-хелперы. Два клона лимфоцитов данного типа отвечают на действие чужеродного антигена, продуцируя фактор роста В-лимфоцитов и фактор дифференцировки В-лимфоцитов. Результатом активации В-лимфоцитов является продукция специфических к данному антигену иммуноглобулинов-антител.

Таким образом, несмотря на то что распознавание чужеродного антигена является функцией лимфоцитов без участия макрофага, переваривающего антиген и соединяющего часть его с HLA-DR-подобным белком поверхности, невозможны представление антигена лимфоцитам и иммунный ответ на него.

Макрофаги обладают способностью переваривать не только бактериальные клетки, эритроциты и тромбоциты, на которых фиксированы некоторые компоненты комплемента, в том числе стареющие или патологически измененные, но также и опухолевые клетки. Такой вид активности макрофагов получил название тумороцидной. Из этого нельзя сделать вывод о действительной борьбе макрофагов с опухолью, а именно «признании» ими такого типа клеток как чужеродной ткани, в связи с тем что в любой опухоли присутствует очень много стареющих клеток, подлежащих фагоцитозу аналогично всем неопухолевым стареющим клеткам.

Отдельные факторы, продуцируемые клетками моноцитарно-макрофагальной природы (например, простагландины Е, лизоцим, интерферон), участвуют и в иммунной функции, и в кроветворении. Кроме того, макрофаги помогают развитию эозинофильной реакции.

Доказана макрофагальная природа остеокластов. Макрофаги способны, во-первых, непосредственно растворять костную ткань, во-вторых, стимулировать продукцию остеокластстимулирующего фактора Т-лимфоцитов.

Данная функция макрофагов может оказаться ведущей в патологии, обусловленной опухолевой и реактивной пролиферацией макрофагов.

Весьма существенную роль играют макрофаги в постоянстве внутренней среды. Прежде всего они являются единственными клетками, продуцирующими тканевой тромбопластин, и запускают сложный каскад реакций, обеспечивающих свертывание крови. Однако, по-видимому, повышение тромбогенной активности в связи с жизнедеятельностью макрофагов может быть обусловлено также обилием как секретируемых ими, так и внутриклеточными, выделяемыми при распаде клеток, протеолитических ферментов, продукцией простагландинов. Вместе с тем макрофаги продуцируют активатор плазминогена – антисвертывающий фактор.

Поделитесь на страничке

Следующая глава >

med.wikireading.ru

34.Клетки иммунной системы. Механизмы активации клеток иммунной системы. Популяции и субпопуляции лимфоцитов

Макрофаги и моноциты. Нейтрофилы. Гранулы нейтрофилов. Процесс фагоцитоза. Toll-подобные рецепторы. Дендритные клетки. Базофилы. Эозинофилы. Участие в аллергических реакциях. Натуральные киллеры. Роль в противоопухолевом и противовирусном иммунитете.

Макрофаги и моноциты.

Мононуклеарные фагоциты (макрофаги) составляют наиболее важную группу способных к фагоцитозу долгоживущих клеток.

Тканевые макрофаги и их предшественники — моноциты , промоноциты и монобласты — образуют систему мононуклеарных фагоцитов . Макрофаги — это долгоживущие фагоциты , имеющие много общих функций с нейтрофилами . Кроме того, макрофаги в качестве секреторных клеток участвуют во многих сложных иммунных и воспалительных реакциях, в которых не участвуют нейтрофилы.

Моноциты, как и нейтрофилы, покидают сосудистое русло путем диапедеза , но дольше циркулируют в крови: их период полуциркуляции составляет от 12 до 24 ч. После того как моноциты попадают в ткани, они превращаются в макрофаги, выполняющие специфические функции в зависимости от анатомической локализации. Особенно богаты этими клетками селезенка , печень , костный мозг и легкие , где функция макрофагов состоит в удалении из крови микроорганизмов и других вредных частиц.

Альвеолярные макрофаги , купферовские клетки , клетки микроглии , дендритные клетки , макрофаги селезенки, брюшины, костного мозга и лимфоузлов — все они выполняют специфические функции.

Моноциты — это лейкоциты , не содержацие гранул. Их диаметр в сухом мазке составляет 12 — 20 мкм. На долю моноцитов приходится 4 — 8% всех лейкоцитов крови (примерно 450 клеток в 1 мкл). Моноциты образуются в костном мозге , а не в ретикулоэндотелиальной системе , как считалось ранее. В кровь выходят не окончательно созревшие клетки, которые обладают самой высокой способностью к фагоцитозу. Моноциты, выходя из кровяного русла, становятся макрофагами , которые наряду с нейтрофилами являются главными «профессиональными фагоцитами». Макрофаги, однако, значительно больше по размерам и дольше живут, чем нейтрофилы. Клетки-предшественицы макрофагов — моноциты , выйдя из костного мозга , в течение нескольких суток циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани и растут там. В это время в них увеличивается содержание лизосом и митохондрий . Достигнув зрелости, моноциты превращаются в неподвижные клетки — гистоциты , или тканевые макрофаги . Вблизи воспалительного очага они могут размножаться делением. Они образуют отграничивающий вал вокруг инородных тел, которые не могут быть разрушены. Эти клетки всегда присутствуют в больших количествах в лимфатических узлах , стенках альвеол и синусах печени , селезенки и костного мозга . Моноциты также являются предшественниками клеток Лангерганса , клеток микроглии и других клеток, способных к переработке и представлению антигена. В отличие от В — и Т-лимфоцитов, макрофаги и моноциты не способны к специфическому распознаванию антигена.

Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета

Макрофаги помимо участия в реакциях неспецифического иммунитета проявляют себя и в реакциях специфической иммунной защиты от инфекции в качестве антигенпрезентирующих клеток .

В процессе активации T-лимфоцитов , клетки, представляющие антиген в иммуногенной форме на своей поверхности (антигенпрезентирующие клетки), должны обладать, по крайней мере, двумя основными свойствами:

— способностью образовывать комплекс антигенного пептида с молекулами I или II классов МНС , что является первым сигналом к пролиферации и дифференцировке наивных T-клеток , и

— экспрессировать костимуляторы, обеспечивающие прохождение второго сигнала активации Т-клеток .

Макрофаги в состоянии покоя обладают очень незначительным количеством молекул MHC II класса и полностью лишены костимулятора В7 на своей поверхности. Выраженное представительство этих молекул на мембране макрофага начинается после захвата и внутриклеточного переваривания микроорганизмов.

Один из способов поглощения бактерий связан с рецепторами к маннозе , которые способны взаимодействовать с углеводами бактериальной стенки. Захваченные микроорганизмы деградируют в фаголизосомах , образуя отдельные пептиды, которые выносятся на клеточную поверхность в комплексе с молекулами MHC.

Именно в процессе внутриклеточного переваривания корпускулярого антигена происходит индукция синтеза и экспрессии на клеточной поверхности молекул MHC класса II и костимулятора В7. Факторами индукции, возможно, являются рецепторы клеточной поверхности, взаимодействующие с микроорганизмами, поскольку синтез В7 можно индуцировать простой инкубацией макрофагов с отдельными компонентами (углеводами, липополисахаридами) бактериальной стенки.

Индукция костимулирующей активности к общим микробным компонентам позволяет иммунной системе отличать бактериальные антигены от собственных антигенов организма или безвредных, хотя и чужеродных белков. Из практической работы известно, что получение иммунного ответа к некоторым белкам возможно только с использованием адъювантов , включающих убитые микроорганизмы или продукты их бактериальной стенки. Схема возможных отношений в данном случае выглядит следующим образом.

Если белковые антигены захватываются и презентируются макрофагами в отсутствие бактериальных компонентов, которые инициируют синтез В7 , то Т-клетка специфически распознает антиген, однако остается рефрактерной, так как отсутствует действие второго сигнала для запуска пролиферации и дифференцировки. Внесение в систему бактериальных компонентов — индукторов костимулятора В7 — обеспечивает полноценное включение в иммунный ответ Т-клеток. В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется смесью собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки, иллюстрируя тем самым значение костимуляции в процессе разграничения «своего» от «чужого».

Понимание того факта, что запуск Т-клеточного ответа связан с двухсигнальной системой активации, внесло ясность в работу макрофагов в качестве «мусорщиков». Купферовские клетки печени и макрофаги селезенки постоянно захватывают и разрушают отжившие клетки этих органов. При этом в отсутствие бактериальных стимуляторов экспрессируемые на поверхности фагоцитирующих клеток собственные антигены как результат деградации захваченных отживших клеток не в состоянии развить аутоиммунный ответ.

а это макрофаг

studfiles.net

05.МОНОЦИТЫ

МОНОЦИТЫ

Моноциты крови — это центральное звено мононуклеарной фагоци­тарной системы (МФС), или системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ). В эту систему входят моноциты, макрофаги и их предшественники.

Моноциты — самые большие клетки среди лейкоцитов. В них выявля­ются рибосомы, полисомы, развита цитоплазматическая сеть. Много в них митохондрий, микротрубочек, фибрилл, лизосом, богатых гидролитическими ферментами. Ядро имеет разную форму. Мембрана клетки неровная, много в ней микроворсинок, под ней много пузырьков пиноцитоза.

Макрофаги разных тканей имеют различные размеры, форму, биохи­мический состав. Но общим признаком для них является наличие большого количества митохондрий, лизосом, эндоплазматических пузырьков, вакуолей и разнообразных гранул. Для моноцита и макрофага характерно единство происхождения, строения и функций.

На наружной стороне плазматической мембраны моноцитов и макро­фагов локализовано множество рецепторов, причем их число увеличивается по мере созревания моноцитов. Среди них имеются рецепторы к разным ве­ществам, которые связывают JgG и иммунные комплексы; обеспечивают способность мононуклеарных клеток к фагоцитозу бактерий и различных клеток; связывают макрофаги с эритроцитами, микробами, опухолевыми клетками при распознавании углеводных компонентов мембран этих струк­тур и т.д.

На поверхности мембраны клеток МФС выявляются также различные антигены. Среди них 3 основных вида.

Общие антигены находятся и на моноцитах, и на макрофагах (костного мозга, селезенки, лимфатических узлов).

Дифференцировочные антигены выявляются только на макрофагах по мере их созревания.

Перекрестнореагирующие с другими клетками антигены взаимодейст­вуют с эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами, гранулоцитами.

Итак, поверхностная мембрана клеток МФС имеет сложное строение и от ее полноценности зависят многие функции мононуклеаров. Функциональ­ная активность мембраны определяется ее антигенным составом и наличием рецепторов, мембранным транспортом, интенсивностью синтеза и ее самооб­новления. В процессе пиноцитоза и фагоцитоза происходит протеолитиче-ское разрушение мембраны, целостность которой восстанавливается за счет синтеза через 6 часов. Быстрое полноценное самообновление мембраны обеспечивает восстановление функций макрофагов.

Некоторые физиологические свойства клеток МФС

1. Клетки МФС, как и нейтрофилы, обладают спонтанной (ненаправ­ленной) и хемотаксической двигательной активностью, на которую влияют различные агенты. Спонтанную миграцию усиливают альбумины, фибрино­ген и др. Хемотаксис индуцирует ряд факторов (хемоаттрактанты): продукты микробного происхождения, а также образующиеся при деградации фибрина, коллагена, клеток и, наконец, лимфокины и лекарственные препараты (ами-нокапроновая кислота, левамизол, нуклеин натрия).

Хемоаттрактанты, усиливая двигательную активность, способствуют миграции моноцитов из крови в ткани, например, при возникновении в орга-

низме очага воспаления именно в инфицированное место, в котором и накап­ливаются стимуляторы хемотаксиса.

Наряду со стимуляторами в очаге воспаления клетками МФС образу­ются и инактиваторы хемоаттрактантов, чем обеспечивается сохранение в нем мононуклеарных фагоцитов. К таким инактиваторам относят компонен­ты системы комплемента, гепарин, гиалуроновую кислоту, хондроитинсуль-фат А.

Движение их осуществляется при взаимодействии актина и миозина и сопровождается выдвижением псевдоподий, которые служат точкой опоры при перемещении фагоцита. Прикрепляясь к субстрату, псевдоподий перетя­гивает фагоцит на новое место.

Двигаясь таким образом, лейкоцит проходит через эндотелий капилля­ра: прилипая к стенке сосуда, он выпускает псевдоподии, которые пронизы­вают сосудистую стенку. В этот выступ постепенно «переливается» тело лей­коцита. После этого лейкоцит отделяется от стенки сосуда и может передви­гаться в тканях, где моноциты трансформируются в тканевые макрофаги.

2. Клетки МФС, как и нейтрофилы обладают и другим физиологиче­ским свойством — способностью к адгезии и распластыванию, обусловлен­ной особенностью их мембраны. Физиологическое значение этой способно­сти очевидно. Благодаря адгезии клетки МФС прикрепляются к эндотелию сосудов, а вследствие распластывания клетка деформируется и легко прони­кает через пористые мембраны сосудов в ткань. Эти свойства способствуют межклеточным взаимодействиям мононуклеарных фагоцитов с лимфоцита­ми, эндотелиоцитами, коллагеновыми волокнами, опухолевыми клетками. Особенно важны свойства этих цитотоксических клеток МФС в противоопу­холевом иммунитете и в реакциях гиперчувствительности замедленного ти­па. На адгезию и распластывание влияют разные агенты: одни (ненасыщен­ные жирные кислоты, лимфокин, вырабатываемый Т-лимфоцитами) угнета­ют, другие (фибронектин, протеолитические ферменты, АТФ и факторы, ак­тивирующие системы свертывания крови и комплемента, и др.) усиливают.

Функции моноцитов и макрофагов

I. Секреторная функция заключается в высвобождении активных ве­ществ, участвующих во многих процессах, происходящих в организме. Клет­ки МФС выделяют следующие агенты.

1. Простагландины и циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ) участ­вуют в регуляции многих процессов (острого и хронического воспаления, ге-мопоэза, иммунного ответа), а также являются посредниками действия мно­гих гормонов и оказывают разнообразные физиологические эффекты (см. «Физиология эндокринной системы» — учебное пособие кафедры). Простаг­ландины Е и цАМФ угнетают миграцию, хемотаксис, фагоцитоз, бактери-цидность, секрецию нейтральных протеаз, противоопухолевую цитотоксич-ность мононуклеарных фагоцитов, цГМФ оказывает противоположные эф­фекты.

2. Эндогенный пироген секретируется в ответ на экзогенные пирогены бактериальной природы. Он действует на термонечувствительные нейроны центра терморегуляции и вызывает повышение базисного уровня температу­ры.

3. Монокины, вырабатываемые клетками МФС, регулируют многие процессы, происходящие в организме. Так, монокин интерлейкин-1 (ИЛ-1), который выделяется при антигенной стимуляции, усиливает пролиферацию тимоцитов, митогенный и пролиферативный ответы Т-лимфоцитов на лекти-ны, антителообразование В-лимфоцитами in vitro в ответ на Т-зависимые ан­тигены, дифференцировку цитолитических клеток, выработку ИЛ-2 стиму­лированными лимфоцитами, продукцию простагландинов, дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки. Кроме того, ИЛ-.1 стимулирует ге-патоциты, благодаря чему в крови возрастает концентрация белков-реактантов острой фазы (их содержание всегда увеличивается в острую фазу воспаления). К ним относятся фибриноген, С-реактивный белок, ot]-антитрипсин и др. Реактанты острой фазы участвуют в репарации тканей, связывают протеолитические ферменты, регулируют клеточный и гумораль­ный иммунитет. Увеличение их концентрации в острую фазу воспаления -приспособительная реакция, направленная на ликвидацию патологического процесса. Кроме того, ИЛ-1 усиливает фагоцитоз, ускоряет рост кровеносных сосудов в зонах повреждения, влияя же на терморегуляционные центры ги­поталамуса, повышает температуру тела.

4. Хемотаксический фактор для нейтрофилов и эозинофилов — важный фактор при фагоцитозе.

5.Лизоцим, гликозидазы, катепсины, эстеразы, пропердин — бактери­цидные вещества.

6. Компоненты системы комплемента участвуют в антибактериальной защите, в процессах воспаления и реакциях антителзависимои цитотоксично-сти. Стимулируют миграцию (Сз.С5), цитотоксичность (Сз), распластывание (Cs), секрецию лизосомальных гидролаз (Сз,С5), индуцируют хемотаксис мо-нонуклеаров и гранулоцитов (Q^Cs).

7. Интерферон секретируется в небольшом количестве, но под влияни­ем различных воздействий (вирусы) его продукция увеличивается в 100 и бо­лее раз. Он обеспечивает противовирусный иммунитет.

II. Фагоцитарная функция. Фагоцитоз у мононуклеарных фагоцитов протекает как у нейтрофилов: те же стадии и за счет тех же веществ (фермен­тов лизосом и активных форм кислорода — перекиси водорода, свободного гидроксила и др.).

Фагоцитоз этих клеток может протекать по механизму облегчения (оп-сонизация) при участии антител (JgGb JgG2i, JgM), комплемента, а также без опсонизации. Последний связан со взаимодействием лектинподобных рецеп­торов макрофагов непосредственно с углеводными компонентами мембран некоторых микробов и эритроцитов.

Под влиянием хемоаттрактантов при воспалении макрофаги мигриру­ют в очаг воспаления, где к ним прикрепляется объект фагоцитоза (лиганд).

После контакта фагоцита и лиганда образующиеся псевдоподии обте­кающим движением захватывают объект фагоцитоза. Вследствие слияния двух смыкающихся псевдоподий, в клетке образуется фагосома или пиноци-тозная вакуоль. Затем они сливаются с лизосомами фагоцита и возникает вторичная лизосома (фаголизосома). Захваченные фагоцитами микроорга­низмы могут:

1 — погибнуть и перевариться в фаголизосомах;

2 — погибнуть, но не перевариться;

3 — не погибнуть и длительно сохраняться;

4 — не погибнуть и сохранять способность к размножению.

Причем, в первом случае наблюдается завершенный фагоцитоз, кото­рый, как правило, превалирует, а в остальных — незавершенный. Причинами выживания микроорганизмов могут быть: способность бактерий противосто­ять действию микробицидных факторов и ферментов лизосом; выделение микробами веществ, нейтрализующих микробицидные вещества; наличие у бактерий капсулы, не поддающейся действию содержимого фагосом; выде­ление бактериями веществ, препятствующих слиянию фагосом с лизосомами клеток. Незавершенный фагоцитоз может быть при туберкулезе, гонорее, ме-нингококковой и вирусной инфекциях.

Гибель лиганда, как и в гранулоцитах, в макрофагах происходит при участии кислородзависимых и кислороднезависимых бактерицидных систем.

После гибели микробы перевариваются (но не всегда) лизосомальными гидролазами. Растворимые продукты переваривания диффундируют через мембрану фаголизосом в цитоплазму клетки, а затем выбрасываются из клет­ки путем экзоцитоза. Иногда непереваренные остатки сохраняются в фаголи­зосомах.

Моноциты и макрофаги фагоцитируют до 100 и более микробов (про­тив 20-30 нейтрофилов). В очаге воспаления они появляются после нейтро-филов и проявляют максимум активности в кислой среде, в которой нейтро-филы не активны. В очаге воспаления они фагоцитируют микробы, а также погибшие лейкоциты, поврежденные клетки воспаленной ткани, очищая очаг воспаления и подготавливая ее для регенерации. Вот почему моноциты и макрофаги называют «дворниками «, или «мусорщиками «, организма.

III. Цитотоксическая функция — это повреждение клеток-мишеней (опухолевых клеток, поврежденных и состарившихся эритроцитов). Эту функцию макрофаги осуществляют как при непосредственном контакте с чужеродной клеткой, так и на расстоянии. При этом повреждается мембрана этой клетки продуктами активации кислорода. Это, в свою очередь приводит к поступлению в клетку осмотически активных ионов (калия, натрия), осмо­тическому шоку и разрыву мембраны клетки. Благодаря этой функции мак­рофаги осуществляют противоопухолевый, противопаразитарный, противо-микробный и противовирусный иммунитет.

Цитотоксический эффект клеток МФС может быть двух видов.

Специфическая цитотоксичность связана с распознаванием антигена и происходит при участии сенсибилизированных лимфоцитов, лимфокинов (продуктов лимфоцитов) и антител. Эта разновидность цитотоксичности не уступает таковой антител и Т-лимфоцитов. В результате кооперации иммун­ных лимфоцитов с макрофагами последние проявляют специфическую цито­токсичность к опухолевым клеткам, эритроцитам.

Неспецифическая (спонтанная, естественная) цитотоксичность на­правлена против поврежденных, состарившихся и опухолевых клеток и про­является при их непосредственном контакте с мононуклеарными фагоцитами за счет того, что рецепторы фагоцитов «узнают» и связывают моно-, ди- и олигосахариды клеток-мишеней. Этот вид цитотоксичности присущ только активированным мононуклеарным фагоцитам и усиливают его вакцины бак­териальных эндотоксинов, интерферона, мико- и коринебактерий.

Иногда макрофаги действуют и на клетки здорового организма, что приводит к нежелательной реакции гиперчувствительности замедленного ти­па (РГЗТ).

IV. Участие в процессах резорбции тканей заключается в инволюции желтого тела яичников, послеродовой матки, молочных желез после лакта­ции.

V. Стимуляция пролиферативных процессов, например, пролифера­ции гладкомышечных клеток в сосудах.

VI. Участие в кроветворении, в гемостазе (продукция и секреция тромбоксана; продуктов, активирующих тромбоциты и гранулоциты; тром-бопластина; а-цепи XIII фактора) и фибринолизе (секреция активатора плазминогена).

VII. Участие в регуляции обмена углеводов (поглощение инсулина), липидов (захват липопротеинов низкой плотности, несущих холестерин к тканям), железа (макрофаги печени способствуют сохранению запаса железа, а костномозговые — еще и транспорту железа к эритробластам).

VIII. Участие в механизмах специфического иммунитета. Это обеспечивается способностью клеток МФС захватывать, расщеплять, перера­батывать антиген и после этого представлять антигенную информацию В- и Т-лимфоцитам. Этот процесс называется презентацией антигена. Кроме то­го, макрофаги продуцируют монокины, которые могут активировать и инги-бировать иммунный ответ. Антигенпредставляющая и иммуномодулирую-щая функции макрофагов обеспечивают их участие во всех формах иммун­ного ответа — в индукции клеточных РГЗТ, продукции антител, формирова­нии иммунологических памяти и толерантности.

Итак, макрофаги участники не только клеточного неспецифического, но и специфического иммунитета.

Кинетика моноцитов. Моноциты образуются в костном мозге из ство­ловой кроветворной клетки. Из нее происходят два ростка: нейтрофильный и макрофагальный. Последний дифференцируется в следующей последовательности: монобласт—-^. промоноцит——^.моноцит. Затем моноциты миг­рируют в кровь и распределяются на циркулирующий и пристеночный (мар­гинальный) пулы. Далее моноциты из крови переходят в ткани и серозные полости, где они трансформируются в макрофаги. В печень идет 56,4% мо­ноцитов, в легкие — 14,9%, в брюшную полость — 7,6%, в другие ткани -21,1%. Длительность жизни макрофагов более 60 дней, иногда может состав­лять и годы. Количество моноцитов — 2-9% (90-950 в мкл крови).

Регуляция моноцитопоэза. Продукция моноцитов регулируется ба­лансом стимуляторов и ингибиторов. Стимуляторы — моноцитопоэтины, моноцитарный колониестимулирующий фактор (КСФ-М), катехоламины, усиливающие пролиферацию моноцитов.

Тормозят моноцитопоэз простагландины Е; а- и (3-интерфероны; лак-тоферин, высвобождаемый нейтрофилами. Глкжокортикоиды (большие до­зы) препятствуют выходу моноцитов из костного мозга в кровь, хотя проли­ферация в костном мозге сохраняется, поэтому их содержание в крови и тка­нях резко снижается.

Любой очаг острого воспаления в организме усиливает моноцитопоэз, в результате число моноцитов в крови увеличивается, а через 2 суток за счет усиленной мобилизации возрастает их число в очаге воспаления. При хрони­ческих воспалительных реакциях наблюдается усиление миграции моноци­тов из крови в очаг воспаления.

studfiles.net

Лейкоциты. Моноциты и макрофаги.

Добрый день, дорогие читатели!
В прошлый раз я рассказала вам об очень важной группе клеток крови – гранулоцитах, которые являются настоящими бойцами передовой линии иммунной защиты. Но они не единственные участники операций по захвату и уничтожению «вражеских агентов» в нашем организме. У них есть помощники. И сегодня я хочу продолжить свой рассказ и изучить функции лейкоцитов — агранулоцитов. К этой группе относятся моноциты и лимфоциты, в цитоплазме которых отсутствует зернистость.
Моноцит является самым крупным представителем лейкоцитов. Диаметр его клетки составляет 10 – 15 мкм, цитоплазма заполнена крупным ядром в виде фасоли. В крови их немного, всего 2 – 6 %. Но в костном мозге они образуются в большом количестве и созревают в тех же микроколониях, что и нейтрофилы. Но при выходе в кровь, их пути расходятся. Нейтрофилы, путешествуют по сосудам и всегда находятся в готовности №1. А моноциты быстро расселяются по органам и там превращаются в макрофаги. Половина из них уходит в печень, а остальные расселяются в селезенку, кишечник, легкие и т.д.

моноцит

Макрофаги – это оседлые, окончательно созревшие моноциты. Как и нейтрофилы, они способны к фагоцитозу, но, кроме того, имеют свою сферу влияния и другие конкретные задачи. Под микроскопом макрофаг – весьма видная клетка с внушительными размерами до 40 – 50 мкм в диаметре. Это настоящая передвижная фабрика по синтезу специальных белков для собственных нужд и для соседних клеток. Оказывается, макрофаг в сутки может синтезировать и выделять до 80! различных химических соединений. Вы спросите: какие активные вещества выделяют макрофаги? Это зависит от того, где живут макрофаги и какие функции выполняют.

Начнем с костного мозга. Существует два вида макрофагов, участвующих в процессе обновления костной ткани – остеокласты и остеобласты. Остеокласты постоянно циркулируют по костной ткани, отыскивают старые клетки и уничтожают их, оставляя за собой свободное пространство для будущего костного мозга, а остеобласты формируют новую ткань. Эту работу макрофаги выполняют, синтезируя и выделяя специальные стимулирующие белки, ферменты и гормоны. Например, для разрушения кости они синтезируют коллагеназу и фосфатазу, а для выращивания эритроцитов — эритропоэтин.
Есть еще клетки – «кормилицы» и клетки – «санитары», которые обеспечивают быстрое размножение и нормальное созревание клеток крови в костном мозге. Гемопоэз в костях идет островками – в середине такой колонии располагается макрофаг, а вокруг теснятся красные клетки разного возраста. Выполняя функцию кормящей матери, макрофаг снабжает растущие клетки питанием – аминокислотами, углеводами, жирными кислотами.

Особую роль играют макрофаги в печени. Там они называются купферовыми клетками. Активно работая в печени, макрофаги поглощают различные вредные вещества и частицы, поступающие из кишечника. Вместе с клетками печени они участвуют в обработке жирных кислот, холестерина и липидов. Таким образом, они неожиданно оказываются причастными к формированию холестериновых бляшек на стенках сосудов и возникновению атеросклероза.

макрофаг

Пока еще не совсем ясно, с чего начинается атеросклеротический процесс. Возможно, здесь срабатывает ошибочная реакция на «свои» липопротеиды в крови, и макрофаги, как бдительные иммунные клетки, приступают к их захвату. Получается, что прожорливость макрофагов имеет как положительные, так и отрицательные стороны. Захват и разрушение микробов – это, конечно, хорошо. А вот избыточное поглощение макрофагами жировых веществ – плохо и, вероятно, ведет к патологии, опасной для здоровья и жизни человека.

Но разделять, что хорошо, что плохо макрофагам тяжело, поэтому наша задача облегчить участь макрофагов и самим заботится о своем здоровье и здоровье печени: следить за питанием, сокращать употребление продуктов, содержащих большое количество жиров и холестерина и два раза в год проводить очищение организма от шлаков и токсинов.

Теперь поговорим о макрофагах, работающих в легких.

макрофаг, пожирающий бактерию

Вдыхаемый воздух и кровь в легочных сосудах разделены тончайшей границей. Вы понимаете, насколько важно в данных условиях обеспечить стерильность воздушных путей! Правильно, здесь эту функцию выполняют тоже макрофаги, блуждающие по соединительной ткани легких.
Они всегда наполнены остатками погибших легочных клеток и микробов, вдыхаемых из окружающего воздуха. Макрофаги легких размножаются тут же в зоне своей деятельности, и их число резко возрастает при хронических заболеваниях дыхательных путей.

К сведению курящих! Пылевые частицы и смолистые вещества табачного дыма сильно раздражают верхние дыхательные пути, повреждают слизистые клетки бронхов и альвеол. Легочные макрофаги, конечно, захватывают и обезвреживают эти вредные химические продукты. У курильщиков резко увеличивается активность, число и даже размеры макрофагов. Но спустя 15 – 20 лет предел их надежности истощается. Нежные клеточные барьеры, разделяющие воздух и кровь, нарушаются, инфекция прорывается в глубину легочной ткани и начинается воспаление. Макрофаги уже не в состоянии полноценно работать в качестве микробных фильтров и уступают свое место гранулоцитам. Так, многолетнее курение приводит к хроническим бронхитам и уменьшению дыхательной поверхности легких. Чересчур активные макрофаги разъедают эластичные волокна легочной ткани, что ведет к затруднению дыхания и гипоксии.

Самое печальное, что работая на износ, макрофаги перестают выполнять очень важные функции – это способность бороться со злокачественными клетками. Поэтому хронический гепатит чреват развитием опухолей печени, а хроническая пневмония – раком легких.

Макрофаги селезенки.

В селезенке макрофаги выполняют функцию «убийц», уничтожая стареющие эритроциты. На оболочках эритроцитов обнажаются предательские белки, которые являются сигналом к ликвидации. Кстати сказать, уничтожение старых эритроцитов идет и в печени, и в самом костном мозге – всюду, где есть макрофаги. В селезенке этот процесс наиболее нагляден.

Таким образом, макрофаги являются великими тружениками и самыми главными санитарами нашего организма, выполняя при этом сразу несколько ключевых ролей:

1. участие в фагоцитозе,
2. сохранение и переработка важных питательных веществ для нужд организма,
3. выделение нескольких десятков белков и других биологически активных веществ, регулирующий рост клеток крови и других тканей.

Ну вот, мы знаем функции лейкоцитов — моноцитов и макрофагов. А на лимфоциты опять не осталось времени. О них, самых маленьких защитниках нашего организма, мы поговорим в следующий раз.
А пока давайте оздоровляться и укреплять иммунитет, слушая исцеляющую музыку Моцарта — Симфония сердца:

Желаю вам крепкого здоровья и благополучия!

Читайте также:

С большим уважением, Ирина

Понравилась статья? Поделитесь с друзьями:

bud-molod.com

клетки иммунной системы. Значение, строение, функции

 

Моноциты – это лейкоциты, клетки иммунной системы, которые одними из первых реагируют на проникновение агрессоров в организм. Если силами местного иммунитета не удалось сдержать «нападение» бактерий, грибков или вирусов, именно моноциты в первую очередь бросаются на амбразуры защиты здоровья. Будучи активными фагоцитами, они пожирают и переваривают вредоносные частицы. 

 

Строение: 

В отличие от нейтрофилов и лимфоцитов, моноциты  имеют довольно большой размер, 18-20 мкм. При осмотре под микроскопом в них хорошо заметно ядро – обычно не разделенное на фрагменты, крупное, темное, чуть вытянутое, выглядящее в виде боба. В цитоплазме моноцита располагается большое количество лизосом, благодаря которым моноциты и осуществляют свои функции. 

Мембрана этих клеток может менять свои очертания: она способна образовывать выросты. Благодаря этим выростам моноциты имеют возможность перемещаться к объектам нападения и даже преследовать их, а также выходить из крови в ткани, чтобы превратиться в макрофаги.

Моноцит (3D-реконструкция)

Происхождение и превращения моноцитов:

Моноциты образуются в красном костном мозге и выходят в кровь. Там они начинают активно функционировать, но продолжается это недолго, всего на протяжении 2-3 дней. После, используя свою способность к передвижению, они выходят за пределы сосудов  через специальные мелкие поры между клетками и перемещаются в ткани. Там моноциты немного изменяют свое строение (в них становится больше лизосом и митохондрий)  и превращаются в макрофаги – еще более эффективные фагоциты. Последние «предпочитают» располагаться в лимфоузлах, печени, легких, коже, селезенке. 

 

Функции моноцитов:

«Поведение» этих клеток в крови довольно предсказуемо, ведь моноциты – лейкоциты, способные к фагоцитозу. Обнаружив присутствие в организме бактерии, вируса или другой чужеродной частицы, они начинают активно к ним перемещаться. Это происходит посредством хемотаксиса. 

Вредоносный объект выделяет определенные химические вещества, присутствие которых «чувствуют» моноциты. Улавливая эти вещества, клетки продвигаются в те области, где их концентрация выше, то есть туда, где находится их источник. В этом им помогают другие клетки иммунитета, которые также ощущают присутствие «врага», тоже движутся к нему и «указывают направление» своим союзникам.

Моноцит в мазке крови (в центре)

В отличие от лимфоцитов, моноциты уничтожают агрессора не прикосновением или выделением антител. Они оказывают на посторонние частицы прямое разрушающее действие. Меняя свою форму, моноциты обволакивают объект, полностью поглощают его, а затем разрушают ферментами своих лизосом.

Многие другие фагоциты нашего организма, такие как нейтрофилы или макрофаги, погибают после встречи с агрессором. В отличие от них, моноциты имеют «многоразовое» действие, они способны обезвредить большое количество вредоносных частиц и сохранить после этого жизнеспособность. Именно поэтому, несмотря на свое небольшое количество, моноциты эффективно защищают нашу кровь от чужеродных агентов.

После того как моноциты нейтрализуют угрозу, они продолжают свою миссию. Они перемещаются к другим клеткам иммунной системы, лимфоцитам, и передают им информацию о том, что за объект они только что уничтожили. Кроме того, лимфоциты получают от них «инструкцию» о том, как в будущем им нужно себя вести при встрече с аналогичным агрессором. Это позволяет создать память иммунитета и повысить эффективность его работы. 

 

Значение моноцитов:

Моноциты – незаменимый компонент иммунной системы, который по своей значимости даже в чем-то превосходит другие его элементы. Так, известно, что моноциты могут поглощать вредоносные частицы очень большого размера – те, которые эозинофилы и нейтрофилы «съесть» не способны. Кроме того, моноциты уничтожают возбудителей инфекций в условиях, когда более многочисленные нейтрофилы с такой задачей не справляются (например, в кислой среде). Наконец, эти клетки недаром называют «дворниками». В очаге воспаления, где происходит борьба с вредоносным объектом, они не только пожирают микробы и прочие вредные частицы, но и избавляются от остатков других иммунных клеток, погибших в результате фагоцитоза. Таким образом происходит «зачистка территории» от всего лишнего, чтобы потом ткани могли лучше заживать.

Фагоцитоз, осуществляемый моноцитами (схема)

Оптимальное содержание и качество работы моноцитов – это то, что во многом определяет состояние нашего здоровья. Очень важно, чтобы эти клетки функционировали хорошо. К сожалению, многие заболевания приводят к изменению со стороны моноцитарно-макрофагальной системы, что находит свое отражение в самочувствии человека и количестве его диагнозов.

Для поддержания идеального состояния иммунной системы, а также для лечения уже возникших заболеваний можно использовать препарат Трансфер Фактор. Он содержит информационные молекулы, которые «обучают» лимфоциты правильной работе и передают им сведения о возможных агрессорах, с которыми организм человека может встретиться на протяжении жизни. Все это «разгружает» моноциты и помогает им лучше работать во благо здоровью.

www.transferfaktory.ru

Макрофаги, моноциты и их участие в стимуляции роста опухоли

Неоднозначность ответа на рост злокачественно трансформированных клеток присуща также различным фагоцитирующим клеткам, в частности макрофагам, моноцитам и нейтрофилам.

В этом плане наиболее изучены клетки моноцитарно-макрофагального ряда, а их способность усиливать опухолевую прогрессию известна достаточно давно.

Однако подобно тому, как это имело место в отношении CD4+- и СD8+Т-лимфоцитов, от констатации способности фагоцитирующих клеток усиливать рост опухоли до выяснения механизмов этого процесса прошло достаточно много времени.

Несмотря на то что работ, посвященных выяснению механизма усиления роста опухоли фагоцитирующими клетками, сравнительно немного и основная часть их появилась преимущественно в последние годы, представляется возможным обсуждать различные механизмы, с помощью которых осуществляется это усиление.

К ним, в первую очередь, относятся:

1) индукция воспаления, которое, как известно, может быть фактором риска развития опухоли;
2) усиление ангиогенеза;
3) выделение супрессирующих цитокинов и других факторов, усиливающих рост опухоли;
4) трансформация клеток, способных участвовать в стимуляции роста опухоли в определенный фенотип.

Макрофаги, моноциты

Как отмечено выше, макрофаги так же, как и другие фагоцитирующие клетки, особенно нейтрофилы, участвуют в реализации различных воспалительных реакций. Несмотря на то что определенный уровень интенсивности воспаления во многих случаях — реакция адаптации, в последнее время все чаще и чаще появляются данные о том, что воспаление — фактор риска развития опухоли.

В настоящее время появилась возможность рассматривать молекулярные и клеточные основы воспаления и те его компоненты, которые могут способствовать развитию опухоли.

Продукты, выделяемые указанными клетками в процессе воспаления, в частности реактивные кислородные радикалы, простагландины, лейкотриены, различные ростовые факторы и другие биологически активные вещества, могут приводить к повреждению передачи сигнала трансдукции пролиферирующим клеткам и способствовать развитию опухоли. Более того, высказывается точка зрения, что макрофаги могут быть необходимы для развития опухоли.

При изучении роли макрофагов в опухолевом процессе, как отмечено ранее, преимущественно использовались макрофаги, инфильтрирующие опухоль, что обусловлено вполне понятными причинами.

Согласно современным представлениям, макрофаги, которые проходят сложный путь от циркуляции в кровяном русле до инфильтрации опухоли и непосредственно взаимодействуют с опухолевыми клетками, — очень важный информативный объект изучения взаимодействия с опухолевыми клетками.

Функции макрофагов, инфильтрирующих опухоль, прямо зависят от микроокружения, включая цитокины и гипоксию. Поэтому в высшей степени обоснована необходимость выяснения особенностей функционального состояния, фенотипа макрофагов и молекулярных основ, которые определяют этот фенотип.

Возможное сочетание инфильтрации опухоли макрофагами и плохого прогноза зависит от ряда причин. К их числу относится способность макрофагов продуцировать цитокины, которые участвуют в стимуляции роста опухоли, усиливая прежде всего ангиогенез и воспаление.

При исследовании биопсийного материала рака молочной железы и кишечника наблюдалась экспрессия мРНК VEGF-A и VEGF-C, но не VEGF-E или VEGF-D макрофагами, которые при добавлении опухолевых клеток в культуру, содержащую и полиморфноядерные клетки, начинали секретировать VEGF.

В системе in vivo отмечено, что продукция VEGF, усиление ангиогенеза и инфильтрация макрофагами ассоциируется с усилением роста опухоли, а также значительным увеличением количества антител против опухолеассоциированных антигенов.

Наличие таких клеток, как тучные и макрофаги, участвующих в воспалении, наблюдалось при аденокарциноме поджелудочной железы. Эти клетки в значительно большем, чем в нормальных тканях, количестве находились в участках роста опухоли и метастазов в лимфатические узлы, экспрессировали VEGF-A, VEGF-C и EGFP (во многих случаях эти цитокины экспрессировали и опухолевые клетки).

Поскольку авторы исследований наблюдали экспрессию указанных цитокинов и инфильтрацию моноцитами, макрофагами и при хроническом панкреатите, они отметили, что при хроническом панкреатите также происходит инфильтрация этими клетками. По их мнению, это создает благоприятный фон для перехода в злокачественное новообразование.

Роль макрофагов в развитии гепатоцеллюлярной карциномы констатируют и другие авторы, которые наблюдали продукцию VEGF макрофагами и эндотелиальными клетками, активацию тромбоцитов тканевым фактором, что сочеталось с аномальным ангиогенезом, в частности артериализацией печеночных синусоидов.

Однако продукция макрофагами не только VEGF, но и других цитокинов способствует ангиогенезу. При исследовании макрофагов, инфильтрирующих карциному пищевода, было показано, что их взаимодействие с опухолевыми клетками приводит к продукции такого хемоаттрактанта, как МСР-1 и экспрессии рецептора CCR-2.

В этих условиях опухолевые клетки также секретировали VEGF, а уровень инвазии, неоваскуляризации и количество макрофагов были существенно выше в МСР-1-положительных опухолях. Авторы пришли к заключению, что МСР-1, продуцируемый макрофагами, может играть роль в прогрессии карциномы пищевода.

Активная инфильтрация макрофагами наблюдается и в строме, что установлено при изучении образцов немелкоклеточного рака легкого. В этих случаях инфильтрация макрофагами сочеталась с инфильтрацией лимфоцитами.

Многие макрофаги продуцировали IL-1в, IL-la, TL-6, TNFa и TGFP, однако уровень их продукции был незначительным при высоком уровне PDGF. Важный факт, установленный в этих исследованиях, состоит в том, что лимфоциты инфильтрирующие опухоль (ЛИО) проявляли слабую способность к цитотоксичности, и это было связано не только с тем, что опухолевые клетки экспрессировали низкий уровень антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), но и с тем, что низкий уровень продукции цитокинов макрофагами ограничивал цитотоксичность цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ).

Наряду с этим инфильтрация макрофагами способствовала опухолевой прогрессии, влияя на строму и ангиогенез, что в основном, как уже указывалось, было связано с выделением PDGF и происходило на фоне выделения опухолевыми клетками TGFв.

Зависимость между инфильтрацией макрофагами и микроциркуляцией изучали и при увеальной меланоме, которая, как известно, характеризуется быстрым метастазированием в печень.

При исследовании образцов метастазов выявлено, что они имеют значительно более низкий уровень пигментации, большее число эпителиоидных клеток, СD68-положительных макрофагов и высокую плотность васкуляризации по сравнению с первичными меланомами.

Отмечено, что наличие эпителиоидных клеток и плотность васкуляризации увеличиваются при переходе в метастазы параллельно с усилением пигментации и инфильтрацией макрофагами, что изменяет морфологический тип опухоли.

Эти новые данные раскрывают еще один важный аспект — наличие макрофагов, инфильтрирующих опухоль, связано не только с ангиогенезом, но и с формированием определенного морфологического типа опухоли.

Зависимость образования микрососудов от инфильтрации макрофагами изучали также при доброкачественных лимфоаденопатиях и неходжкинских лимфомах. На основании иммуногистохимических и электронно-микроскопических исследований удалось установить связь между образованием микрососудов и наличием макрофагов — факт, который подтверждает, что при неходжкинских лимфомах, как и при различных солидных опухолях, макрофаги способствуют усилению ангиогенеза, что приводит к прогрессии роста опухоли.

Как уже отмечено, одним из механизмов участия макрофагов в стимуляции роста опухоли является их способность выделять различные факторы. В частности, макрофаги могут способствовать усилению выделения клетками меланомы фактора ингибиторной активности меланомы (melanioma inhibitiry activity — MIA), который ингибирует фиксацию клеток меланомы к экстрацеллюлярному матриксу, усиливая инвазию.

При изучении клеток меланомы сосудистой оболочки глаза линии HUMCL в системах in vitro показано, что действительно макрофаги секретируют факторы, которые могут стимулировать клетки меланомы к усилению продукции MIA.

Известно, что моноциты и макрофаги — клетки, которые могут активно взаимодействовать с другими типами клеток. Такая способность необходима для поддержания нормального иммунологического гомеостаза. К сожалению, в условиях роста опухоли эти межклеточные взаимодействия могут приводить к противоположному эффекту — усилению ее роста.

В частности, в опытах с перевивной рабдомиосаркомой показано, что по мере развития опухоли начинает формироваться опухолеассоциированная супрессия, которая достигает максимума на этапе наиболее выраженного роста опухоли. Исследования, направленные на выяснение вопроса, какие же клетки формируют эту супрессию, показали, что ее морфологическую основу составляют макрофаг-лимфоцитарные агрегаты.

Это было подтверждено опытами с адоптивным переносом таких макрофаг-лимфоцитарных агрегатов, которые способствовали выраженному усилению роста опухоли после перевивки опухолевых клеток интактным животным. В последующем были получены данные о том, что макрофаги способны образовывать конъюгаты с Т-лимфоцитами при участии антител или иммунных комплексов.

В свете этих данных вызывает большой интерес новая информация о том, что опухолевые клетки могут образовывать конъюгаты с макрофагами, инфильтрирующими опухоль, и эта форма взаимодействия играет роль в опухолевой прогрессии и инвазии.

Соответствующие данные были получены при исследовании клеток молочной железы, которые экспрессируют эндотелины (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3) и их рецепторы (ET-RA и ET-RB), что способствует усилению хемотаксиса опухолевых клеток. Этот процесс взаимодействия опухолевых клеток и макрофагов сопровождается увеличением продукции макрофагами ММП-2 и ММП-9 и усилением инвазии.

Взаимодействие макрофагов с другими клетками

Взаимодействие макрофагов с другими клетками, в частности гранулоцитами, также может способствовать инвазии и метастазированию, что происходит на фоне деградации матрикса и усиления ангиогенеза. В опытах, в которых были созданы соответствующие условия, установлено, что в этом взаимодействии существенную роль играет появление иммунных комплексов, которые также способствуют усилению деградации матрикса и ангиогенеза.

Представления о способности макрофагов участвовать в усилении роста опухоли расширяются благодаря информации о том, что макрофаги, инфильтрирующие опухоль, могут вызывать апоптоз Т-клеток, что приводит к элиминации активированных специфических Т-лимфоцитов внутри опухоли.

Такие данные получены на моделях различных опухолей мышей, при этом отмечено, что инфильтрирующие опухоль макрофаги выделяют TNFa, экспрессируют I и II типы рецепторов TNF и при контакте с ЦТЛ индуцируют выделение IFNy, продукцию NO. Киллинг Т-лимфоцитов мог быть блокирован in vitro антителами против IFNy, TNFa и указанных рецепторов.

При изменении условий эксперимента (использование мышей, дефицитных по рецепторам TNF) не наблюдали ни апоптоза, ни продукции NO. Механизм апоптотического действия не был связан с системой Fas/FasL, так как применение соответствующих антител не влияло на макрофагозависимый лизис Т-лимфоцитов.

Не меньший интерес представляют данные о том, что супернатанты макрофагов, добавленные в культуру опухолевых клеток человека и мышей, активно усиливают пролиферацию, интенсивность которой не изменяется после удаления супернатантов и добавления свежей среды — факт, который нуждается в дальнейшем изучении. На рис. 65 представлены пути включения макрофагов в стимуляцию роста опухоли.

Рис. 65. Пути участия макрофагов в стимуляции роста опухоли при их взаимодействии с опухолевыми клетками

Несмотря на приведенную информацию, имеются отдельные сообщения, авторы которых оставляют открытым вопрос о возможности участия макрофагов в усилении роста опухоли. Такой точки зрения придерживаются исследователи, изучавшие роль макрофагов на моделях опухолей головного мозга, в частности глиомы и астроцитомы, активно инфильтрируемых макрофагами.

На модели астроцитомы, индуцированной клетками линии CNS-1, показано, что клетки этой опухоли активно продуцируют хемоаттрактант клеток моноцито-макрофагального ряда — МСР-1, постоянно экспрессируют TGFp, а в опухолях in vivo было выявлено большое количество различных цитокинов (IL-la, IL-lв, TNFa, TNFp, IL-10, IFNy).

Констатация того, что клетки астроцитомы могут продуцировать хемотаксические факторы, свидетельствует, что они способны привлекать макрофаги в участки развития опухоли. Однако, по мнению авторов, роль макрофагов в усилении роста опухоли нуждается в дальнейшем изучении.

В связи с нередким сочетанием плохого прогноза с инфильтрацией опухоли макрофагами, продуцирующими хемоаттрактанты, можно понять попытки новых подходов к терапии.

Один из них — применение антагонистов рецепторов хемокинов и его перспективность продемонстрирована на модели рака молочной железы мышей, клетки которой активно продуцируют RANTES, инфильтрированы макрофагами и лейкоцитами, экспрессирующими рецепторы для этих хемокинов. Примение указанного антагониста замедляло развитие опухоли и снижало уровень инфильтрации макрофагами.

Предположение о том, что не все макрофаги, а лишь их определенный клон, могут способствовать инвазии и прогрессии опухоли, начинает получать подтверждение. На модели рака мочевого пузыря установлено, что макрофаги, инфильтрирующие опухоль, продуцируют домен эндотелиального белка (endothelial Per-ARNT-Sim domen protein-1 — EPAS-1), который индуцирует гипоксию и трансактивацию генов, включающихся в ангиогенез и метаболизм.

Авторы показали, что не все инфильтрирующие макрофаги, а лишь их небольшая часть экспрессируют EPAS-1 и именно эти клетки способствуют прогрессии рака мочевого пузыря.

Из этого следует, что при инвазивном раке мочевого пузыря оценка не общего количества инфильтрирующих макрофагов, а лишь определенной их части может быть важна для прогностического значения; появление ERAS-1-положительных макрофагов было связано с уменьшением выживаемости.

Реальность того, что макрофаги, инфильтрирующие опухоль, представлены различными субпопуляциями, подтверждается данными изучения многих опухолей. Проведенные исследования свидетельствуют, что опухолевое микроокружение (опыты in vitro) существенно влияет на дифференцировку и активацию макрофагов, культивируемых с опухолевыми клетками.

В результате культивирования изменяются фенотип макрофагов, их активность; такие макрофаги характеризуются низкой экспрессией дифференцировочных антигенов и признаками постоянной активации.

Поскольку не только в различных опухолях, но и в пределах одной и той же опухоли разные ее участки могут иметь и разное микроокружение, становится вполне реальным наличие в опухоли макрофагов с разным фенотипом и различным влиянием на рост опухоли.

Неоднозначная роль макрофагов в опухолевом процессе объясняется и новыми фактами на уровне генетической регуляции. Так, имеется доказательство того, что гибриды, полученные от генетически близких макрофагов и слабоиммуногенных клеток меланомы линии S91, обладают различным метастатическим потенциалом — от слабого до высокого.

Сравнение экспрессии генов, ассоциированных с метастазами, гибридными клетками, с родственными клетками меланомы и нормальными макрофагами показало выраженные различия в экспрессии генов: в одних случаях наблюдалось усиление, в других — ослабление. Такую гибридную модель авторы рассматривают как уникальную для изучения генов, формирующих метастатический фенотип.

В свете изложенных данных и учитывая различные точки зрения не должна вызывать удивления постановка вопроса о том, что макрофаги, инфильтрирующие опухоли, необходимы для ее развития, прежде всего в связи с продукцией хемоаттрактантов.

В опытах, проведенных на мышах, дефицитных по макрофагам, показано, что их отсутствие не влияет ни на частоту возникновения, ни на характер роста первичных опухолей, но снижает уровень прогрессии и ингибирует метастазирование.

Понять эти данные могут помочь представления о функциях макрофагов, в частности их участии в воспалении, ремоделировании матрикса, ангиогенезе, продукции различных факторов.

Все эти функции макрофаги реализуют при воспалении, а это предполагает, что воспаление, индуцированное острой или персистирующей инфекцией, а также другими факторами, может быть важным в генезе и усилении роста опухолей.

Понимание причин участия макрофагальных клеток в стимуляции роста опухоли довольно сложно, так как в отличие от CD4+- и СD8+Т-лимфоцитов, среди которых выделены фенотипы клеток с выраженным супрессорным действием, утверждать, что такие клоны есть в общей популяции макрофагов, в настоящее время нет достаточных оснований.

Можно предполагать возможность трансформации макрофагов в клон клеток, обладающих способностью усиливать рост опухоли, однако еще неясно, какие условия этому способствуют и какими свойствами характеризуются эти клетки. Весьма реальны предположения, высказываемые A. Mantovani и соавторами, согласно которым в ответ на различные сигналы, поступающие из окружающей среды, макрофаги могут реализовывать разные программы.

Соответственно этим программам может происходить поляризация макрофагов на I и II типы — процесс, который происходит с участием цитокинов, выделяемых Т-лимфоцитами и опухолевыми клетками.

С использованием мышей, у которых преобладают активности Тh2- или Тh3-лимфоцитов, показано, что у мышей с выраженным ответом Тh2-лимфоцитов преобладают макрофаги М1, которые характеризуются преимущественно секрецией NO, а при преобладании активности Тh3-лимфоцитов — макрофаги М2, отличающиеся преимущественно продукцией TGFp.

В такой поляризации макрофагов центральная роль принадлежит IL-2. Макрофаги I типа способны повышать экспрессию В7.1 и В7.2, в то время как М2 ослабляют экспрессию этих ко-стимулирующих молекул.

Опухолевые клетки при их взаимодействии с макрофагами могут по-разному влиять на функции последних благодаря выделению различных молекул с регуляторной активностью. Одно из проявлений такого влияния — деактивация функций макрофагов и последующее ослабление противоопухолевой защиты.

Изложенные  данные, показывают, что макрофаги, наряду с активным участием в противоопухолевой защите (соответствующие факты представлены выше), способны стимулировать рост опухоли. Такое их действие, которое некоторые авторы склонны называть парадоксальным, нуждается в ответе на вопрос, чем же определяется неоднозначность действия макрофагов.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

medbe.ru