30Май

Статины для профилактики: Статины в профилактике и лечении сердечно–сосудистых заболеваний: фокус на розувастатине | Оганезова Л.Г.

Содержание

Статины в профилактике и лечении сердечно–сосудистых заболеваний: фокус на розувастатине | Оганезова Л.Г.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт и другие сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) являются основными причинами смерти и развития серьезных осложнений как в России, так и в других странах мира [1–3]. За последние десятилетия был достигнут определенный прогресс в лечении этих заболеваний, что привело к значительному улучшению прогноза и качества жизни больных [4]. Однако риск развития сердечно–сосудистых осложнений остается высоким, и, несмотря на использование современных стратегий лечения (применение препаратов с доказанным положительным действием на прогноз – статинов, ацетилсалициловой кислоты, β–блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента), прогрессирование заболевания может быть остановлено лишь у небольшой доли больных [5]. Основной стратегией для снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений стало использование липидснижающей терапии.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали непосредственную зависимость между уровнем холестерина (ХС) и риском развития ИБС. Это было показано в таких крупных исследованиях, как PSC [6], MRFIT [7] и INTERHEART [8]. Польза от снижения уровня липидов также была продемонстрирована и в метаанализе проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований по снижению ХС, включавшем 90 тыс. пациентов, которые принимали различные статины [9]. В этом метаанализе было показано, что при снижении ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) лишь на 1 ммоль/л происходит снижение рисков смерти: на 12% – от всех причин, на 23% – от всех основных коронарных событий, на 26% – от острого инфаркта миокарда, на 24% – от процедур коронарной реваскуляризации, на 17% – от инсульта и на 21% – от всех сердечно–сосудистых событий. Это снижение было выявлено у всех пациентов при наличии и отсутствии ИБС (вторичная и первичная профилактика), при наличии или отсутствии различных сердечно–сосудистых факторов риска и при различных начальных уровнях липидов крови.
Важно, что эти результаты получены не только у пациентов с доказанными ССЗ, но и у лиц с низким ХС ЛПНП до начала лечения (например, ХС ЛПНП до лечения
Различные лекарственные средства оказывают то или иное влияние на липидный спектр. Среди используемых препаратов статины (ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим–А–редуктазы – ГМГ–КоА–ре­дук­тазы), безусловно, являются средствами первой линии в лечении дислипидемии у пациентов c факторами риска ССЗ. Статины на ранней стадии процесса образования мевалоновой кислоты из ГМГ–КоА конкурентно ингибируют один из важнейших ферментов синтеза ХС – редуктазу ГМГ–КоА. В результате в гепатоцитах возникает недостаток ХС, что вызывает экспрессию на поверхности гепатоцитов дополнительных рецепторов для ЛПНП, повышая при этом их активность, что в итоге ведет к снижению концентрации ХС ЛПНП в плазме крови [13]. В последние десятилетия препараты этого класса получают миллионы пациентов во всем мире, относящихся к группе высокого риска, в рамках вторичной профилактики. Другая, нес­колько меньшая группа, принимает статины с целью первичной профилактики.
В настоящее время в клинической практике широко применяются несколько классов статинов, среди них особое место занимает препарат последнего поколения – розувастатин. Розувастатин обладает неоспоримыми преимуществами в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими статинами. Так, было доказано, что розувастатин в дозе 10 мг/сут. уменьшает уровень ХС ЛПНП на 50% (приблизительно на 2,1 ммоль/л при среднем уровне ХС) [14–17]. При этом абсолютное снижение уровня ХС ЛПНП у пациентов с более высоким уровнем ХС–ЛПНП в процентах не зависело от его исходной величины. Также применение розувастатина в дозе 10 мг/сут. приводит к повышению уровня ХС ЛПВП на 8–14%.
Имеющиеся преимущества розувастатина, по сравнению с другими статинами, по всей видимости, вызваны его способностью в большей степени взаимодействовать с ГМГ–КоА–редуктазой, что связано с более высокой аффинностью к активному центру этого энзима [18]. Также этот препарат имеет наиболее длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 (СYР 450) без значимого вовлечения изофермента 3А4. Следовательно, вероятность лекарственных взаимодействий розувастатина и других препаратов (за исключением гемфиброзила и производных кумарина) очень низка [19].
Биодоступность розувастатина при пероральном приеме составляет 20%. Пища снижает скорость абсорбции розувастатина примерно на 20%, но не оказывает влияния на ее степень. Пиковая плазменная концентрация (Сmax), составляющая 6,1 нг/мл, достигается через 5 ч после однократного перорального приема 20 мг препарата. Более длительный прием 20 мг/сут. розувастатина приводит к постоянной его концентрации Сmax= 9,7 нг/мл, которая достигается через 3 ч после приема. Постоянная концентрация препарата находится в пределах 3–5 ч, что больше, чем у других статинов (обычно менее 3 ч). Стартовая доза розувастатина составляет 5–10 мг, а терапевтический эффект появляется в течение 1 нед. после начала терапии и через 2 нед. лечения достигает 90%. Максимальное действие препарата регистрируется обычно к 4–й нед. и поддерживается при постоянном приеме. Повышать дозу любого статина следует, соблюдая интервал в 2–3 нед., т.к. за этот период достигается оптимальный эффект препарата.
Что касается побочных эффектов при приеме розувастатина, то, по данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, было показано, что препарат хорошо переносится и серьезные неблагоприятные явления, такие как миопатия (
На основании результатов большого количества крупных клинических исследований применение статинов, в частности розувастатина, показано для первичной и вторичной профилактики ССЗ. Липидснижающая терапия стала важнейшим компонентом в лечении и профилактике заболеваний, связанных с атеросклерозом. Так, в крупной клинической программе GALAXY было проведено 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований с применением статинов для изучения связи между оптимальным контролем липидов, атеросклерозом и сердечно–сосудистой заболеваемостью и смертностью [13]. Исследование подразделялось на три большие категории:
1) изучение влияния розувастатина на липиды и маркеры воспаления: COMETS, DISCOVERY, ECLIPSE, EXPLORER, LUNAR, MERCURY I, MERCURY II, ORBITAL, POLARIS, PULSAR, STELLAR;
2) изучение влияния розувастатина на атеросклеротическое поражение коронарных и сонных артерий: ASTEROID, METEOR, ORION;
3) изучение влияния розувастатина на риск развития сердечно–сосудистых осложнений, сердечно–сосудистую и общую смертность: AURORA, CORONA, JUPITER.
В ходе реализации программы GALAXY были показаны преимущества розувастатина в нормализации показателей липидного обмена, маркеров воспаления и обратного развития атеросклероза в коронарных и сонных артериях. Таким образом, розувастатин является перспективным препаратом в профилактике развития и прогрессирования атеросклероза.
Рандомизи­ро­ванное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование JUPITER оценивало, снижает ли терапия розувастатином (20 мг/сут.) по сравнению с плацебо частоту основных кардиоваскулярных событий [24]. Помимо положительного влияния розувастатина на прогноз у лиц с уже имеющимися ССЗ, польза от его применения была доказана и у клинически здоровых людей (17 802 чел.) с нормальным уровнем ЛПНП и повышенным уровнем С–реактивного белка (СРБ). В результате исследование было преждевременно остановлено после 1,9 года наблюдения, так как имелись неоспоримые доказательства снижения заболеваемости и смертности, ассоциированной с сердечно–сосудистыми событиями в группе пациентов, получавших розувастатин. Частота основного сердечно–сосудистого события (несмертельный инфаркт, несмертельный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, реваскуляризация или подтвержденная кардиоваскулярная смерть) составила 0,77 и 1,36 на 100 человеко–лет в группах розувастатина и плацебо соответственно.
При анализе 15 548 пациентов, участвующих в исследовании JUPITER (87% всей когорты), выяснилось, что частота сосудистых событий среди лиц, принимавших розувастатин и достигших ЛПНП
Помимо доказанного гиполипидемического действия розувастатин обладает множеством других терапевтических свойств, так называемых «плейотропных эффектов» [25]. Так, розувастатин нормализует функцию эндотелия, что вызвано нормализацией липидного спектра крови и непосредственным воздействием на эндотелий. Также при приеме всех статинов, в частности розувастатина, было выявлено явное антиишемическое действие, что, по всей видимости, напрямую связано с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Антиише­мичес­кое действие выражается в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при тестах с физической нагрузкой. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента ST и увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе. Также розувастатин ингибирует агрегацию тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в их мембране, и снижает содержание изопростаноидов, являющихся маркерами оксидативного стресса и сильными активаторами тромбоцитов. Розувастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена–1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазминогена на поверхности эндотелиальных клеток, причем данный эффект является дозозависимым.
Имеющиеся антитромботические свойства крайне важны, т.к. основной причиной смертности при ССЗ являются именно проявления атеротромбоза. В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и его осложнений. Было доказано, что причиной острого коронарного синдрома в большинстве случаев служат «нестабильные» атеросклеротические бляшки, которые содержат большое количество клеток воспаления. С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Так, было показано, что розувастатин уменьшает агдезию лейкоцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4). Изучалось также влияние розувастатина на экспрессию СРБ в гепатоцитах человека. Результаты эксперимента указывают на прямое ингибирующее влияние розувастатина на IL–6–индуци­рован­ную экспрессию СРБ в культуре клеток гепатомы и гепатоцитах человека. Возможно, статины снижают уровень СРБ путем угнетения его образования в печени, а не из–за системных противовоспалительных эффектов. Этот факт является очень важным, т.к. было установлено, что чем выше уровень СРБ в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них.
Также было показано, что розувастатин снижает уровень провоспалительных цитокинов, повышает концентрацию IL–4 и уменьшает образование реактивных форм кислорода в циркулирующих моноцитах гипертензивных крыс. Положительное влияние статинов на течение атеросклероза было наглядно продемонстрировано на примере лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда. В рандомизированных исследованиях больные с указанными заболеваниями, получавшие розувастатин, умирали достоверно реже, чем больные, не получавшие препарат. Другим важным аспектом, на который оказывает свое влияние прием розувастатина, является гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) сердца, которая ассоциируется с плохим прогнозом ИБС и других заболеваний сердечно–со­судистой системы. Достижение регресса ГЛЖ различными лекарственными средствами (β–адре­но­блока­торы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и др.) считается одной из важных целей терапии. Нейрогормональная активация, сопровождающаяся повышением образования ангиотензина II, играет ключевую роль в развитии гипертрофии и фиброза миокарда. Было показано, что розувастатин уменьшает развитие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызванных ангиотензином II, а также блокирует различные клеточные сигнальные пути, участвующие в развитии гипертрофии миокарда [25].
В России зарегистрирован и с успехом применяется в течение последних нескольких лет дженерик розувастатина Мертенил («Гедеон Рихтер», Венгрия), содержащий то же действующее вещество, что и оригинальный лекарственный препарат. Появление Мертенила дает основание предполагать, что это эффективное средство для лечения и профилактики ССЗ стало доступным широкому кругу пациентов, т.к. применение оригинального препарата часто связано с экономическими сложностями. Также Мертенил является единственным розувастатином в России с полным спектром дозировок (5, 10, 20 и 40 мг), облегчающим подбор дозы и применение препарата в различных клинических ситуациях, что повышает приверженность пациента к лечению. Таким образом, Мертенил является высокоэффективным и безопасным лекарственным средством для первичной и вторичной профилактики ССЗ.

Литература
1. Шальнова С.А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико–эпидемиологических исследований) // Терапевтический архив. – 2011.– №1. – С. 7–12.
2. Heidenreich P.A., Trogdon J.G., Khavjou O.A., Butler J. et al. Forecasting the Future of Cardiovascular Disease in the United States: A Policy Statement From the American Heart Association Circulation published online Jan 24, 2011 DOI: 10.1161/CIR.0b013e31820a55f5 http://circ.ahajournals.org.
3. Lloyd–Jones D., Adams R.J., Brown T.M. et al. On behalf of the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics—2010 update: a report from the American Heart Association // Circulation. – 2010.– Vol. 121.– P.e46–e215.
4. Management of angina pectoris. Recommendations of the Task Force of ESC // Eur. Heart. J. – 2006.– Vol. 27.– P. 1341–1381.
5. Lloyd–Jones D.M., Larson M.G., Beiser A. et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease // Lancet.– 1999.– Vol. 353.– P. 89–92.
6. Prospective Studies Collaboration. Collaborative overview (meta–analysis) of prospective observational studies of the associations of usual blood pressure and usual cholesterol levels with common causes of death: protocol for the second cycle of the Prospective Studies Collaboration // J. Cardiovasc. Rick. – 1999.– Vol. 6 (5).– P. 315–320.
7. Stamler J., Wentworth D., Neaton J.D. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease and graded? Findings in 356, 222 primary screeners of the Multiple Rick Factor Interventional Trial (MRFIT) // JAMA. –1986.– Vol. 256 (20).– P. 2823–2828.
8. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. at al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarctions in 52 countries (the INTERHEART study): case control study // Lancet. – 2004.– Vol. 364 (9438).– P. 937–952.
9. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol–lowering treatment: prospective meta–analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet.– 2005.– Vol. 336 (9493).– P. 1267–1278.
10. Grover S.A., Dorais M., Coupal L. Improving the prediction of cardiovascular risk: interaction between LDL and HDL cholesterol // Epidemiol. – 2003.– Vol. 14 (3).– P. 315–320.
11. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high–density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High–Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group // New Engl. J. Med. – 1999.– Vol. 341 (6).– P. 410–418.
12. Robins S.J., Collins D., Wittes J.T. et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA–HIT: a randomized controlled trial // JAMA.– 2001.– Vol. 285 (12). – P. 1585–1591.
13. Бритов А.Н., Чурина М.П. Клиническая, липиднормализующая и плейотропная эффективность розувастатина; обзор серии исследований GALAXY // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – № 10(1). – С. 104–109.
14. Jones P.H., Davidson M.H., Stain E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR Trial) // Amer. J. Cardiol. – 2003.– Vol. 92 (2).– P. 152–160.
15. Jones P.H., Hunninghake D.B., Ferdinand K.C. et al. Effect of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin on non–high–density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins and lipid rations in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial // Clinical Therapeutics. – 2004.– Vol. 26 (9).– P. 1388–1399.
16. Fonseca F.A., Ruiz A., Cardona–Munoz E.G., Silva J.M., Fuenmayor N., Marotti M. et al. The DISCOVERY PENTA study: a Direct Statin Comparison of LDL–C Value–an Evaluation of rosuvastatin therapy compared with atorvaststin // Current Medical Research & Opinion. – 2005.– Vol. 21 (8).– P. 1307–1315.
17. Stender S., Schuster H., Barter P. et al. MERCURY Study Group. Comparison of rosuvastatin with atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving cholesterol goals and improving plasma lipids in hypercholesterolaemic patients with or without the metabolic syndrome in the MERCURY I trial. Diabetes, Obesity & Metabolism. – 2005.– Vol. 7 (4).– P. 430–438.
18. Rubba P., Marotta G., Gentile M. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vasc. Health Risk Manag. – 2009.– Vol. 5.– P. 343–352.
19. McKenney J.M. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2005. – Vol. 62.– P.1033–1047.
20. Grundy S.M. The issue of statin safety: where do we stand? // Circulation. – 2005.– Vol. 111 (23). – P. 3016–3019.
21. Shepherd J., Hunninghake D.B., Stein E.A. et al. Safety of rosuvastatin // Amer. J. Cardiol. – 2004.– Vol. 946 (7).– P. 882–888.
22. 22. Department of Health & Human Sciences. Food and Drug Administration. www.fda/gov/cder/infopage. 2006. Ref Type: Electronic Citation.
23. McKenney J.M., Davidson M.H., Jacobson T.A., Guyton J.R. National Lipid Association. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force // Amer. J. Cardiol. – 2006.– Vol. 97 (8А).– P. 89С–94С.
24. Ridker P.M. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low–density lipoprotein cholesterol and elevated high–sensitivity C–reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial // Circulation. – 2003.– Vol. 108.– P. 2292–2297.
25. Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г. и др. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина // РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. – 2011. – Т. 19, № 12. – С. 772–779.

.

Статины в первичной профилактике ишемической болезни сердца (обзор)

Необходимость снижения уровня холестерина (ХС) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений сомнения не вызывает. Неоднозначное отношение врачей к медикаментозному вмешательству при дислипидемиях (ДЛП) в прошлом веке было обусловлено публикацией отрицательных результатов ряда исследований, свидетельствующих, в частности, об увеличении некардиальной смертности при применении клофибрата [1], отсутствии достоверного снижения коронарных событий при применении холестирамина [2]. Однако с появлением все новых классов препаратов и усовершенствованием методик, наглядно оценивающих эффективность применения гиполипидемических средств, интерес к терапии этими препаратами стал повышаться [3—6]. В 70-х годах был создан новый класс гипохолестеринемических препаратов — статины. Их патогенетическое значение оказалось значительным и определялось тем, что они влияют на основную «мишень» высокого риска развития атеросклероза.

В настоящее время определены три принципиальные детерминанты высокого риска развития атеросклероза: высокие уровни (ХС ЛПНП, а также аполипопротеина В (апо-В), преобладание в спектре ЛПНП мелких плотных частиц и низкие значения ХС ЛПВП и апо-А1. Анализ клинических исследований относительно роли ХС ЛПВП и триглицеридов в первичной профилактике ССЗ приводит пока к противоречивым выводам, что тормозит достижение консенсуса по этим показателям [6].

Результаты недавно проведенного систематического обзора и метаанализа свидетельствуют о том, что терапия, направленная на повышение уровня ХС ЛПВП, не приводит к достоверному снижению заболеваемости и смертности от ИБС. В анализ были включены 108 рандомизированных исследований с участием 299 310 человек. Было показано, что в целом повышение ХС ЛПВП сопровождается снижением частоты ССЗ и смертности, однако этот эффект был обусловлен в основном сопутствующими изменениями уровней ХС ЛПНП. При снижении ХС ЛПНП на каждые 0,26 ммоль/л смертность от ИБС снижалась на 7,2%, риск событий ИБС — на 7,1% и риск смерти от всех причин — на 4,4%. Увеличение ХС ЛПВП не всегда сопровождалось положительными эффектами в отношении смертности от ССЗ [7].

В исследовании MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis) при обследовании 6814 здоровых мужчин и женщин разной этнической принадлежности в возрасте 45—84 лет, в котором атеросклероз диагностировали с помощью ультразвукового исследования сонной артерии и оценки плечелодыжечного индекса, было показано, что для умеренного и выраженного атеросклероза по сравнению с минимальными атеросклеротическими изменениями отношения шансов были положительными и достоверными для ХС ЛПНП, но не для ХС ЛПВП или триглицеридов [8]. В отношении триглицеридов также высказывались противоречивые мнения. Была выявлена достоверная ассоциация только между нетощаковыми уровнями триглицеридов и риском сердечно-сосудистых событий у 26 509 участниц WHI (Woman Health Initiative, 2007) [9].

В Японии в 2009 г. в исследовании, в котором в течение 14 лет наблюдали 2634 человека в возрасте 40 лет и старше, была предложена новая модель прогнозирования риска ССЗ. Фиксировалась частота таких событий, как ИБС, инсульт, инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация и внезапная смерть. Новая модель, включающая возраст, пол, систолическое АД, курение, сахарный диабет 2-го типа, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, но не триглицериды, оказалась, с прогностической точки зрения, весьма точной [10]. Значимость снижения ХС ЛПНП по принципу «чем ниже, тем лучше» была подтверждена и в серии ангиографических или «регрессионных» исследований на протяжении 90-х годов прошлого века [11, 12].

К началу XXI века постепенно прошла эйфория от мысли, что с помощью препаратов можно решить все связанные с атеросклерозом проблемы. Но в то же время выяснилось, что дело не только в снижении с помощью статинов уровня холестерина, но и в их способности подавлять активность воспалительного процесса в сосудистой стенке, снижать уровень перекисного окисления липидов, блокировать пролиферацию гладкомышечных клеток.

Однако следует учитывать, что в клинической практике на эффективность липидснижающей терапии и ее оценку влияют многие факторы, так или иначе затрудняющие достижение современных терапевтических целей. Во-первых, имеет значение разнородность исследуемых групп по типу ДЛП, характеру лечения, диеты и др. Например, в исследовании MESA (2006) с участием 6814 человек без клинически выраженных ССЗ контроль липидного профиля по критериям National Cholesterol Education Program Adult Treatment, Panel III (NCEP/APT III) достигался как у леченых (75, 2%), так и нелеченых лиц с ДЛП (40,65%) [13]. Во-вторых, препятствиями для более активной профилактики ИБС служили такие факторы, как недостаточная информированность и приверженность врачей клиническим рекомендациям и неудовлетворительная приверженность пациентов назначенной терапии, а также непереносимость препаратов [14]. Таким образом, еще одним из путей достижения целевых уровней ХС ЛПНП в популяции является повышение информированности врачей и приверженности пациентов. В-третьих, для увеличения гиполипидемического эффекта в отношении ХС ЛПНП рекомендуется использование высоких доз статинов. Однако и здесь существуют определенные ограничения, связанные как с возможными побочными эффектами статинов [15], так и с малой дополнительной эффективностью повышения доз.

Хорошо известна закономерность, что удвоение дозы статина может обеспечить в среднем не более 6% эффекта [16]. В исследовании COMETS (COmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome, 2005) удвоение дозы аторвастатина с 10 до 20 мг/сут через 6 нед лечения у 402 мужчин и женщин без сахарного диабета и клинически значимого проявления атеросклероза с метаболическим синдромом с исходным содержанием ХС ЛПНП ≥3,36 ммоль/л приводило к дополнительному снижению показателя только на 5,9% [17].

Тем не менее появляются все новые препараты с более совершенным и безопасным механизмом действия. Сведения о безопасности, а также данные по хорошей переносимости и безопасности лечения статинами послужили еще одним научным аргументом для проведения многоцентровых клинических исследований с «твердыми» конечными точками (сердечно-сосудистая и общая смертность).

Исследование эффективности статинов в первичной профилактике ССЗ

Значение статинов в первичной профилактике ССЗ особенно возросло после того, как при первичной профилактике ИБС в течение нескольких лет было получено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 28 и 34% (ловастатином в исследовании AFCAPS/TexCAPS и правастатином в исследовании WOSCOPS соответственно) [18—21].

JUPITER — первое крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по первичной профилактике атеросклероза и его осложнений, показавшее ранний (менее 2 лет) достоверный эффект применения розувастатина в дозе 20 мг/сут у 8900 человек с низким риском развития атеросклероза, имевших нормальный уровень холестерина и повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ). В исследовании участвовали здоровые мужчины (≥50 лет) и женщины (≥60 лет) без ИБС и сахарного диабета с уровнем ХС ЛПНП <3,37 ммоль/л и уровнем СРБ >2 мг/л; группа сравнения получала плацебо. На фоне приема розувастатина произошло достоверное изменение липидных и противовоспалительных факторов: снижение уровня ХС ЛПНП на 50% (против 2,8% в группе плацебо), триглицеридов на 17%, СРБ на 37% и повышение ХС ЛПВП на 4%. Эта динамика отразилась на благоприятном клиническом эффекте — снижение фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий составило 44% (p<0,0001), общей смертности — 20% (p=0,02). Переносимость лечения была хорошей. Именно эти исследования открывали перспективы для первичной профилактики ИБС и атеросклероза статинами [22, 23]. Согласно дополнительным результатам исследования, у пациентов с низким уровнем ХС ЛПНП (уровень ХС ЛПНП в среднем 1,42 ммоль/л), получавшим статины, уровень ХС ЛПВП не влиял на кардиоваскулярный риск. У пациентов, получавших плацебо и имевших средний уровень ХС ЛПНП (2,8 ммоль/л исходно и на терапии), уровень ХС ЛПВП обратно коррелировал с кардиоваскулярным риском. В дальнейшем для оценки эффективности вмешательства была проведена оценка числа лиц, нуждающихся в лечении (number needed to treat — NNT) для предотвращения 1 случая фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Пятилетнее NNT в среднем составило 20, хотя в разных подгруппах оно колебалось (например, для мужчин — 17, для женщин эффект ниже — 21). Этот коэффициент сильно различался в зависимости от наследственности, массы тела, наличия метаболического синдрома, но особенно (от 14 до 37) у лиц с суммарным риском <10% и ≥10 по Фрамингемской шкале [24].

WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) — Западно-Шотландское исследование — было первым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием по первичной профилактике ИБС у мужчин среднего возраста с высоким риском коронарного атеросклероза и с гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП ≥5 ммоль/л). Правастатин в дозе 40 мг/ сут сравнивали с плацебо. Исследование включало 6595 человек и длилось 5 лет. В процессе исследования в группе, принимавшей правастатин, уровень ХС ЛПНП был снижен на 26%, частота смертельных исходов и нефатальных инфарктов миокарда снизилась на 31%, необходимость в аортокоронарном шунтировании — на 37% [21].

AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) — исследование по первичной профилактике ИБС в США, в котором участвовали 6605 человек (значительную часть участников составили женщины преимущественно пожилого возраста). В исследовании применялся ловастатин в дозе 20—40 мг. В отличие от Западно-Шотландского исследования уровень исходного среднего ХС ЛПНП не был высоким (3,8 ммоль/л). Исследование было закончено досрочно в связи с очевидностью полученных позитивных результатов со значимым снижением случаев острого инфаркта миокарда и смерти от ИБС (на 25%) в основной группе по сравнению с плацебо [20].

ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm) — исследование (с участием 10 305 человек) по первичной профилактике ИБС у пациентов с артериальной гипертензией и нормальным или незначительно повышенным уровнем холестерина (≤6,5 ммоль/л), в котором аторвастатин (10 мг/сут) сравнивали с плацебо. Исследование было завершено раньше запланированного срока в связи со значимым снижением случаев развития инфаркта миокарда и смертности от ИБС (36%), снижением риска инсультов (27%) в группе аторвастатина [25, 26].

Доказано, что имеет значение не только доза, но и тип препарата. Убедительные данные по клинической эффективности снижения липидов были получены и по результатам исследования защиты сердца (Heart Protection Study, HPS) при применении симвастатина в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет у 10 000 пациентов [27]. Было получено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности (–24%), общей смертности (–13%), количества инсультов (–25%) у лиц с высоким риском ИБС независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина. Достоверность результатов была очень высока (p≤0,0001 по основным выводам). Важно отметить, что повышения риска смертей от несердечных причин, включая злокачественные новообразования, не было. Переносимость лечения была хорошей. Повышение активности трансаминаз печени (АсАТ и АлАТ) более 4 верхних пределов нормы (ВПН) наблюдалось лишь у 0,42 % больных, принимавших симвастатин, и у 0,32 % пациентов из группы плацебо (различия недостоверны). Еще реже регистрировалось повышение активности креатинфосфокиназы более 10 ВПН (0,11% — зокор и 0,06% — плацебо). В группе больных, принимавших в том же исследовании антиоксидантный коктейль (витамины Е, С, бета-каротин), достоверных изменений сердечно-сосудистой и общей смертности получено не было. Авторами был сделан вывод о том, что лечение витаминами-антиоксидантами хотя и не приносит никакой пользы больным ИБС, но и не наносит вреда.

Результаты исследования PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) (5804 человека, правастатин 40 мг/сут, наблюдение 3,2 года) в популяции больных пожилого и старческого возраста (средний возраст 75 лет) были более скромными. Снижение комбинированной конечной точки (количество внезапной смерти и/или инфаркта миокарда, и/или инсульта) составило всего 15% (p=0,014), фатальных и нефатальных инфарктов миокарда — 19% (p<0,050), коронарной смертности — 24% (p=0,043) [28].

В исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) при сравнении эффективности разных доз розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина по снижению уровня ХС ЛПНП у 2431 человека с гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП в среднем 4,9 ммоль/л) в течение 6 нед терапии было показано, что максимальное снижение ХС ЛПНП достигается при приеме разных доз розувастатина [29]. Розувастатин в дозе 10—40 мг/сут в течение 52 нед обеспечил достижение целевых уровней ХС ЛПНП (по критериям Национальной образовательной программы по холестерину США NCEP/ATP III) у 96,2% пациентов, в то время как аторвастатин в дозе 10—80 мг/сут оказался столь же эффективным у 87,1% больных. Различия при низких дозах препаратов были еще более выражены: в 82,1% случаев достигнуты целевые значения при использовании 10 мг розувастатина по сравнению с 58,6% на фоне лечения 10 мг аторвастатина [30, 31].

Установлено также, что под влиянием розувастатина активизируется синтез основного белка ЛПВП апо-А1. Он повышается при разных дозах от 5 до 15%. Это соответствует повышению ХС ЛПВП на 6,5—10% при приеме 10 мг розувастатина у пациентов старше 65 лет, женщин, гипертоников, диабетиков, лиц, страдающих ожирением и метаболическим синдромом [32]. Розувастатин также оказывал дозозависимый положительный эффект на уровень триглицеридов, который был особенно заметен у пациентов с гипертриглицеридемией (снижение уровня триглицеридов было достигнуто у 40%) [33].

В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании MEGA (Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese), было показано, что низкие дозы статинов (правастатин 10—20 мг) и диета с ограниченным содержанием холестерина у мужчин и женщин в возрасте 40—70 лет с уровнем холестерина 220—270 мг/дл снижает уровень ХС ЛПНП на 18% (против 3% только на диете) и риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий на протяжении 5,3 года. При этом снижается общая смертность (ОР=0,71) и не повышается смертность от онкологических заболеваний. Установлено также, что правастатин снизил относительный риск ИБС на 38% и все ССЗ на 31% именно у лиц с дислипидемией IIa типа и независимо от уровня ХС ЛПНП [34].

Получены данные об эффективности статинов в первичной профилактике фибрилляции предсердий у больных с артериальной гипертонией, особенно при коморбидных состояниях (CHADS коэффициент ≥2) [35].

Анализ ряда опубликованных исследований показал, что для достижения целевых уровней ХС ЛПНП можно не только увеличивать дозы статина или переходить на более эффективный препарат в плане снижения ХС ЛПНП, триглицеридов и повышения ХС ЛПВП, но и добавлять к статину дополнительный липидкорригирующий агент или назначать фиксированную комбинированную холестеринснижающую терапию. Так, назначение эзетимиба (10 мг/сут) к ранее применяемой терапии статинами обеспечивало дополнительное снижение ХС ЛПНП приблизительно на 20% у лиц с первичной гиперхолестеринемией независимо от пола, возраста расы и факторов риска ИБС [36].

В исследовании IN-CROSS (randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to assess the LDL-C lowering of switchINg to a combo tab Ezetimibe/Simvastatin (10/20 мг) Compared to ROSuvastatin 10 мг in patients with primary high cholesterol and high cardiovascular risk not controlled with a prior Statin treatment) были включены 618 пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших целевых уровней ХС ЛПНП на предшествующей терапии разными статинами. При переходе на розувастатин 10 мг/сут ХС ЛПНП снизился дополнительно на 16,9%, а на комбинацию эзетимиб/cимвастатин (10/20 мг) достоверно больше — на 27,7% [37].

Такую высокую эффективность статинов и эзетимиба можно объяснить сочетанием двух механизмов действия: подавления синтеза холестерина в печени статинами и снижения его всасывания из тонкой кишки эзетимибом. Эзетимиб в отличие от статинов не подавляет синтез холестерина в печени и в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты, не повышает синтез желчных кислот из холестерина. Существует также большое количество растительных производных, способных ингибировать абсорбцию холестерина пищи из кишечника (сапонины, стеролы, станолы), однако подтверждений их эффективности с позиций доказательной медицины нет.

Современные технологии в оценке эффективности статинов

Данные о роли статинов в лечении больных, т.е. во вторичной профилактике, позволяют лучше понять механизмы действия статинов и в силу своей большей наглядности и убедительности экстраполировать их на практически здоровых пациентов в целях первичной профилактики. Тем более с расширением и распространением инструментальных современных методов оценки атеросклеротического поражения сосудов все чаще диагностируются их субклинические поражения, демонстрирующие условность первичности или вторичности проводимой профилактики.

Современные исследования с использованием новых технологий внутрисосудистого ультразвука (ASTEROID — A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burgen), мониторинга толщины комплекса интима—медия (METEOR — Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin), метода магнитно-ядерного резонанса бляшек в сонных артериях (ORION — Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid artery atheroma: a magnetic resonance Imaging Observation) показали уменьшение толщины интимы—медии (ТИМ), объема атером и бляшек на фоне снижения среднего уровня ХС ЛGНП в среднем до 1,6 ммоль/л [31, 38—40].

Большой интерес представляют результаты исследования ASTEROID, в котором изучалась способность розувастатина уменьшать объем атеросклеротической бляшки у лиц с ИБС и высоким риском развития ее осложнений. У 349 пациентов старше 18 лет с уменьшением просвета коронарных артерий ≤50% на протяжении ≥40 мм, по данным коронарографии, было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование для определения исходной тяжести атеросклеротического поражения сосудов и его динамики через 24 мес приема розувастатина в суточной дозе 40 мг [38]. Параллельно в ходе наблюдения за больными оценивалась переносимость терапии высокими дозами розувастатина и ее гиполипидемическая активность. Следует отметить, что в исследовании ASTEROID не было группы контроля, так как уже в 2002 г. неназначение статинов пациентам с гиперлипидемией и атеросклерозом коронарных артерий считалось неэтичным. Средние значения показателей холестеринового спектра крови у включенных в исследование больных достаточно точно отражали характеристику дислипидемии у кардиологических пациентов: общий холестерин — 5,3 ммоль/л, ХС ЛПНП — 3,4 ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,1 ммоль/л, триглицериды — 1,7 ммоль/л. В данном исследовании розувастатин продемонстрировал ожидаемый гиполипидемический эффект. Достаточно отметить, что по завершении периода активной терапии уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 53% от исходного, а уровень антиатерогенного ХС ЛПВП повысился на 15%.

Однако основной результат исследования заключался в достоверном уменьшении объемов атеромы по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования: у 78% больных уменьшился объем атеромы на протяжении 10 мм наиболее пораженного сегмента артерии, а у 64% пациентов было достигнуто уменьшение объема бляшек. При этом просвет коронарной артерии после курса лечения практически не изменялся. Риск тромботической окклюзии снижался именно за счет влияния статина на объем и площадь атеросклеротической бляшки. Результаты исследования ASTEROID впервые подтвердили возможность не только затормозить развитие атеромы (что ранее также было продемонстрировано в исследовании REVERSAL [39] с применением аналогичной методики изучения динамики атеросклеротического процесса), но и вызвать ее регресс.

В исследовании METEOR ультразвуковым методом изучалась динамика другого важного показателя — ТИМ в 12 участках сонных артерий (СА) на фоне длительного приема розувастатина лицами без ИБС с относительно низким сердечно-сосудистым риском (10-летний фатальный риск <10% по Фрамингемской шкале) [40]. Как известно, величина ТИМ прямо коррелирует с вероятностью развития тромбоэмболических осложнений. Пациенты (984 человека) без клинической ИБС с умеренной гиперхолестеринемией (мужчины 45—70 лет, женщины 55—70 лет), имевшие исходные показатели ТИМ СА в пределах 1,2—3,5 мм, были рандомизированы на две группы для приема розувастатина в дозе 40 мг/сут (n=702) или плацебо (n=282) в течение 24 мес. Исходные характеристики больных (показатели нарушения холестеринового обмена, средний возраст и индекс массы тела, курение, наличие артериальной гипертензии и степень увеличения ТИМ) в группах активного лечения и плацебо были практически идентичными. По окончании курса терапии розувастатин достоверно превосходил плацебо по способности положительно влиять на холестериновый профиль крови и показатели ТИМ СА. Уровень ХС ЛПНП у пациентов группы активного лечения снизился в среднем на 48,8%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 8%, апо-А1 — на 6,7% (в группе плацебо — 0,3, 2,8, и 1% соответственно, p<0,001). По результатам 2-летнего наблюдения в группе розувастатина отмечался регресс атеросклеротического поражения стенки СА в 12 сегментах и уменьшение ТИМ в среднем на 0,0014 мм/год, в то время как у пациентов, получавших плацебо, показатель ТИМ неуклонно статистически достоверно возрастал, в среднем на 0,0131 мм/год; в сегменте общей СА различие динамики было статистически достоверным — –0,0038 мм и +0,0084 мм в год (p<0,001).

Учитывая длительность высокодозовой терапии розувастатином в исследовании METEOR, большое внимание было уделено оценке безопасности и переносимости лечения. Изучена сравнимая частота развития нежелательных явлений в группах розувастатина и плацебо: повышение активности сывороточной АлАТ наблюдалось у 0,6 и 0,4% пациентов; повышение креатинфосфокиназы — у 0,1 и 0,7%; протеинурия зарегистрирована у 0,3 и 0,4% больных соответственно. При этом не были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, гепатита и почечной недостаточности [40].

Исследования подтвердили, что контроль холестеринового спектра крови с помощью статинов ассоциируется с определенным влиянием на выраженность и течение атеросклероза, а также то, что эти препараты хорошо переносятся пациентами. Результаты исследований указывают на возможный путь к сокращению числа пациентов с высоким риском в будущем — использование статинов для первичной профилактики.

Вместе с тем были получены противоречивые данные относительно значимости снижения ТИМ СА на фоне лечения комбинацией препаратов в сравнении с монотерапией [41]. Это можно объяснить тем, что выбор ТИМ СА в качестве суррогатного маркера каротидного и коронарного атеросклероза не всегда корректен [39]. Существует мнение, что объем каротидной атеросклеротической бляшки или ее площадь являются лучшими предикторами нестабильности бляшки и сердечно-сосудистых осложнений, чем ТИМ СА [43, 44].

В целом нужно отметить интерес, который проявляется к комбинированной терапии. В исследовании ACCORD Lipid — фрагменте крупного исследования Action to Сontrol Cardiovascular Risk in Diabetes (2010) — впервые оценивалась клиническая эффективность комбинированной терапии фенофибратом и статином у пациентов с сахарным диабетом с высоким сердечно-сосудистым риском. Преимущества комбинации симвастатина с фенофибратом над монотерапией статином в отношении таких конечных точек, как коронарная смерть, фатальные и нефатальные инфаркты миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения не выявлены. Положительные результаты получены только в подгруппе (17% от всех участников), которая на старте имела низкие уровни ХС ЛПВП и высокие уровни триглицеридов. Результаты интерпретируются пока с предосторожностью. [45].

Рассматриваются не только комбинации статинов с фибратами, но и с препаратами, влияющими на всасывание холестерина в просвете тонкой кишки, а также комбинации статинов с никотиновой кислотой, препаратами ω3-полиненасыщенных жирных кислот, ингибиторами белка, переносящего эфиры холестерина. Основные преимущества комбинированной терапии заключаются прежде всего в возможности воздействовать на несколько звеньев метаболизма липидов, избегать высоких доз и, следовательно, снизить частоту побочных эффектов, встречающихся при назначении высоких доз препаратов [46, 47]. Препараты, содержащие этиловые эфиры ω3-жирных кислот, могут использоваться для снижения содержания триглицеридов в качестве альтернативы фибратам в комбинации со статинами у больных с комбинированной гиперлипидемией в тех случаях, когда не удается контролировать заболевание монотерапией статином [48].

Таким образом, с появлением все новых классов статинов и усовершенствованием методик, наглядно оценивающих эффективность применения гиполипидемических средств, интерес к их назначению в первичной профилактике ССЗ, обусловленных атеросклерозом, стал повышаться. Трудности на этом пути могут возникнуть в связи с идентификацией «истинной» первичной профилактики. Огромное значение также должно иметь определение суммарного сердечно-сосудистого риска у практически здоровых лиц. Именно эти критерии должны служить основанием для применения статинов в первичной профилактике ССЗ.

Оценка и комментарии к применению статинов в первичной профилактике на основании метаанализов и с учетом риска сердечно-сосудистых событий

Проведенный за последние годы метаанализ 11 исследований с участием 65 229 пациентов показал отсутствие влияния статинов на общую смертность у лиц с высоким кардиоваскулярным риском, несмотря на различие характеристик и уровней липидов в разных исследованиях по применению статинов. Частично этот феномен объясняется краткосрочностью исследований — в среднем 3,7 года [49]. К подобному выводу пришли в работе [50] на основании метаанализа данных 70 000 пациентов без ССЗ, подтвердившего эффективность статинов у пациентов с низким риском, но не обнаружившего значительных различий в старших возрастных группах (>65 лет), у женщин и пациентов с диабетом. В то же время метаанализ 29 исследований с участием 80 711 человек (2011) продемонстрировал эффективность статинов в первичной профилактике заболеваемости и смертности от ССЗ. Снижение ОР было таким же, как при вторичной профилактике: общая смертность при 10-летнем кардиоваскулярном риске менее 20% (по Фрамингемской шкале) составляла 0,90, а при риске менее 10% — 0,83 [51].

Тем не менее Cochrane Heart Group (2012 г.) на основании проведенного обзора считает, что, несмотря на доказанную клиническую эффективность и относительную безопасность применения статинов, имеются пока лишь единичные работы об их экономической эффективности и воздействии статинов на качество жизни. И учитывая это, а также краткосрочность исследований, необходимо соблюдать осторожность при назначении статинов лицам с низким риском [52].

Практическое значение статинов для первичной профилактики активно обсуждается и, очевидно, еще долго будет осмысливаться. Интерпретация результатов чрезвычайно трудна. В работе [53] авторы говорят о необходимости дальнейшего изучения этого опыта и о том, что наилучшей должна быть средняя взвешенная, рассматриваемая в контексте всех других испытаний оценка действия статинов. Так, случайность в сочетании с краткосрочностью исследования могла преувеличить полученную пользу в исследовании JUPITER. Розувастатин представляется безопасным в среднесрочном применении; возникновение новых случаев сахарного диабета в исследовании JUPITER могло быть случайным, тем более, что этот феномен не подтверждается в других исследованиях статинов. Следует ожидать пользу от степени снижения ХС ЛПНП и продолжительности лечения; для полного выявления пользы, которая со временем может возрастать, и безопасности длительного применения требуются гораздо более продолжительные исследования. По мнению авторов, основа предупреждения ССЗ у здоровых людей со средним риском — исключение курения, оптимальный вес, разумная диета и регулярные физические упражнения.

Новости медицины фармации и здравоохранения

Гиперхолестеринемия – один из серьезнейших факторов риска инфарктов, инсультов, транзиторных ишемических атак и других сердечно-сосудистых событий. Он корригируемый, на него можно и нужно влиять, для чего назначают липидснижающие препараты – статины. Посетители с рецептами на эти ЛС – частые гости в аптеке. Кто они, какие вопросы задают и как правильно на них отвечать?

Статины могут быть назначены, например, больным гипертонией. В этой ситуации врач нацеливается на первичную профилактику, поскольку при наличии гиперхолестеринемии и артериальной гипертензии (АГ) риск повторных сердечно-сосудистых осложнений увеличивается в 2 раза. Им как раз сложнее всего бывает понять, зачем же доктор выписал еще одно лекарство, причем «не от давления»?

Вторая группа – больные с уже диагностированным атеросклерозом (АС), например со стенокардией напряжения, атеросклеротическим поражением нижних конечностей (удел курильщиков), атеросклерозом сонных артерий. Третья категория – посетители, перенесшие инфаркт, которым статины назначены для вторичной профилактики повторных катастроф, и они более ответственно относятся к выполнению назначений врача.

Роль провизора крайне важна – он подбирает препарат по выписанному МНН, от него во многом зависит, состоится ли столь нужная для больного покупка, ему приходится отвечать на множество вопросов. На часть из них мы попросили ответить нашего эксперта Марину Валерьевну Лебедеву, к.м.н., доцента кафедры терапии, профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Марина Валерьевна, какие аргументы можно привести покупателю, который берет только гипотензивный препарат и считает «лишним» прописанный в рецепте статин? Например, говорит: «У меня не такой и высокий холестерин…»

– Необходимо, чтобы человек понимал – именно сейчас и важно заняться приведением в норму показателей липидного обмена независимо от степени их превышения, чтобы защитить себя от инфарктов и инсультов в перспективе. Гиперхолестеринемия сама по себе – лишь «лабораторный поводырь», она не определяет, какую дозу назначить, но свидетельствует о повышенной вероятности поражения органов-мишеней. При гипертонии к ним относятся сердце, почки и эндотелий – внутренняя выстилка всего артериального русла. Это значит, что повреждены могут быть любые сосуды с самыми катастрофическими последствиями. И непринципиально, при каком уровне холестерина они произойдут – важен сам факт. Вот почему мы должны оценивать и корректировать весь липидный спектр, а не только уровень холестерина.

Чтобы проиллюстрировать актуальность обсуждаемой проблемы, приведу пример из собственной практики. Мне довелось участвовать в диспансеризации, заказанной крупной компанией. Так вот у всех 500 человек в возрасте до 49 лет включительно были обнаружены факторы риска ССЗ, у 37% (!) впервые выявили гипертонию.

– Когда врач выписывает своему пациенту статин?

– Повод к назначению гиполипидемической терапии – не повышенный уровень холестерина, а диагноз. Например, гипертония с факторами риска может быть с гиперхолестеринемией, но не обязательно. Когда разовьется инсульт – неизвестно, но лучше уже сейчас принять меры. Второй диагноз – любая форма ИБС, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, аритмия. Третий диагноз – сахарный диабет. Ну и локальный атеросклероз. Считается, что если у человека есть 3 и более фактора риска (возраст старше 40 лет у мужчины и 50 лет у женщины, отягощенная наследственность, курение, наличие ожирения, повышенного сахара крови и т.д.) и обычными методами исследования доказан субклинический атеросклероз, то необходимо начать липидснижающую терапию.

У гипертоников гиперхолестеринемия – независимый фактор риска, на который можно влиять, осуществляя тем самым первичную профилактику инфаркта, инсульта и других тромбозов. Это очень трудно понять обычному человеку, особенно если он относительно молод. Потому что инфаркты и инсульты у нас ассоциируются все-таки с возрастом 50 лет и старше. Но знали бы люди, сколько молодых мужчин и женщин переносят ранние инфаркты (мужчины) и ранние инсульты (женщины)! Мы, к сожалению, на первом месте в Европе по количеству женских инсультов1–3.

– Часто приходится слышать: «Врачи преувеличивают, им лишь бы назначить таблетки!»

– Нет, это не преувеличение, а факты, доказанные клиническими исследованиями. Их цель – проверить, насколько лекарственные препараты эффективны и безопасны. И сразу мне хотелось бы рассказать об аторвастатине – статине, который по всем исследованиям (более 400) на сегодня является номером один4. На его примере хочу привести четкие доказательства, что мы хотим от лекарственного средства.

Говоря о гиперхолестеринемии, может показаться, что речь идет о снижении холестерина и его фракций. Задачи снизить уровень холестерина в крови не существует, хотя есть целевые показатели, которые нужно достигать при лечении. На самом деле терапия необходима, чтобы отодвинуть срок катастрофы или вообще минимизировать ее. Что касается оригинального аторвастатина (Липримар®), клинические исследования самого высокого класса, класса I (А)*, покрыли все категории, интересующие врача общей практики или терапевта4. И в исследованиях было доказано снижение сердечно-сосудистой смертности, а в одном – даже снижение смертности от любой причины – высший пилотаж для статина4.

* Класс (уровень) I (A): большие двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, а также данные, полученные при метаанализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований.
    
– Провизоры нередко сталкиваются с сетованиями на более высокую цену оригинального препарата. Что можно ответить?

– Весомость цены относительна. Да, оригинальный препарат дороже, но важно знать, что в отличие от воспроизведенных копий оригинальный препарат не только нормализует уровень холестерина, но и доказанно снижает риск инфаркта и инсульта. При этом цена 1 таблетки в день не столь существенна. Тем более что у пациентов есть возможность получать скидки от компании-производителя по специальным социальным программам для населения. И самое главное, что это вклад в собственное здоровье, который абсолютно доказан.

Выбор делает пациент – и он должен быть информирован. И здесь у провизора есть четкая позиция. В рецепте будет написано МНН, таковы современные требования. Неинформированный пациент спросит: «Что вы можете мне предложить?» У провизора обычно нет времени на разъяснительную работу. Поэтому мне хотелось бы дать коллегам ключевую фразу: «У оригинального препарата доказана эффективность, генерик направлен на достижение той же цели, но клинических исследований эффективности такого же уровня не проводилось». Потому что ни для одного генерика не было проведено ни одного клинического исследования уровня I (А). После этого пациент может сам сделать выбор.

– Долго ли нужно принимать статин в качестве первичной профилактики?

– Пожизненно, поскольку атеросклероз – заболевание прогрессирующее. Быстро это или медленно – вопрос того, под каким контролем оно находится. Но этот процесс постоянный, что вызывает некоторое отторжение, честно говоря, мне не до конца понятное: «Что же мне, все время эту химию есть?» Но мы едим химию и помимо таблеток и не отказываем себе в ней – только она называется едой. А терапия статинами – совершенно четкая поддержка и помощь сердцу.

– А не опасен ли долгий прием статинов? Для печени, например…

– На практике врачи действительно могут сталкиваться с повышением трансаминаз при назначении статинов. Однако колебания печеночных ферментов часто обусловлены не приемом статина, а проявлением естественного прогрессирования заболевания печени, приемом алкоголя и т.д. Аторавстатин – наиболее хорошо изученный статин4. В нескольких клинических исследованиях сообщалось, что применение аторвастатина способствовало нормализации уровня трансаминаз и улучшению ультразвуковых показателей печени5,6.

Аторвастатин может приниматься и больными, находящимися на искусственной почке, на аппарате гемодиализа, что говорит само за себя7. Например, у розувастатина при достижении скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мм рекомендована полная отмена препарата8. А аторвастатин может применяться в соответствующих патологии дозах7. У аторвастатина есть дозы 10, 20, 40 и 80 мг, нужную подбирают в зависимости от целевых показателей ХС-ЛПНП: чем выше доза – тем сильнее выражен гиполипидемический эффект. Но даже у 80 мг, а это доза, которая используется в каких-то острых ситуациях или при подготовке к плановой операции на сосудах, эффект по безопасности очень хороший.

Резюмируем. За применением статинов стоит сохранение самой жизни и качества жизни. Это значит, что, например, имея атеросклероз коронарных артерий, человек не переживает за свою жизнь частых приступов стенокардии, не доживает до почечной недостаточности, требующей диализа. Вот цена вопроса. Простому человеку сложно поверить в то, что он, больной гипертонией, может умереть от почечной недостаточности. Провизору за несколько минут это тоже не объяснить. Поэтому надо делать упор на высочайшую эффективность и безопасность оригинального аторвастатина.

Литература

1.    Спирин Н.Н., Корнеева Н.Н. Данные госпитального регистра инсульта в Костроме // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 4-1. – С. 123-128; URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29728 (дата обращения: 29.07.2016).
2.    Стародубцева О.С., Бегичева С.В. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 8-2. – С. 424-427; URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=30383 (дата обращения: 29.07.2016).
3.    Магомаев М.Ф. Клинико-эпидемиологическая характеристика мозгового инсульта в Республике Дагестан (по данным популяционного регистра). 14.01.11 – нервные болезни. Диссертация на соискание ученой степени доктора кандидата медицинских наук. – Москва, 2014. – 355 с.
4.    Сусеков А.В., Хохлова Н.В. Липримар®. Пятнадцать лет убедительных доказательств // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2011. № 7 (2). С. 231–240.
5.    Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Didangelos T.P. et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2006. – Vol. 22. – P. 873 – 883.
6.    Gomez-Dominguez E., Gisbert J.P., Moreno-Monteagudo J.A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 23. – P. 1643–1647.
7.    Инструкция по медицинскому применению препарата Липримар.
8.    Инструкция по медицинскому применению препарата Крестор.

Источник: Российские аптеки, № 15-16, 2016

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Гиляревский С.Р.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– У нас заключительная секция под названием «Рациональная фармакотерапия». И с нами снова профессор Гиляревский Сергей Руджерович. И он расскажет о первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний.

Сергей Руджерович Гиляревский, профессор, доктор медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги, глубокоуважаемая Оксана Михайловна! Наверное, неслучайно, что первичная профилактика у нас находится в конце, поскольку именно таково, наверное, место первичной профилактики в современной лекарственной терапии. Но, тем не менее, в общем, все равно это очень важно. В исследовании INTERHEART было показано, что пять основных факторов риска определяют 80% всех случаев инфаркта миокарда, и все обращаются к этим данным, которые не утратили своей актуальности. Тем не менее, если мы посмотрим по отношению к этим факторам риска в целом среди популяции, то я бы сказал, что она имеет прямо обратное соотношение. То есть если у человека имеется абдоминальное ожирение, он всеми силами пытается похудеть, если имеется артериальная гипертония, то – снизить артериальное давление, и многих волнует уровень глюкозы в крови натощак. Но мало кто на сегодняшний день обращает внимание и знает, какой у него уровень холестерина, а если и знает, то, скажем, уровень общего холестерина около шести многими считается вполне приемлемым. Для России, наверное, это особенно актуально, поскольку в нашей стране высока смертность от осложнений сердечнососудистых заболеваний, и в нашей стране, по данным исследований EURIKA, вероятность выявления в популяции уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и общего холестерина ниже среднего в целом по Европе было на 62% меньше. То есть в нашей стране у людей, которые требуют первичной профилактики, вероятность целевого уровня холестерина общего и низкой плотности была на 62% меньше. Поэтому для нашей страны возможность первичной профилактики с помощью статинов, наверное, имеет даже большую актуальность, чем для многих других стран. Каждый человек, рождаясь, начинает накапливать риски, и важно знать, с какого момента мы можем начинать первичную профилактику, и вообще с какого момента уровень холестерина играет роль как фактор, который влияет на риск развития осложнений сердечнососудистых заболеваний. И мы сегодня посмотрим в разных возрастных группах, какую это играет роль. Но все-таки мне хотелось бы остановиться на том, какие революционные достижения вообще в использовании гиполипидемической терапии были получены в последнее время. И, наверное, самое яркое, демонстративное достижение – это результаты исследования SATURN. В ходе выполнения этого исследования было показано, что, в общем, два главных игрока на поле статинов – аторвастатин и розувастатин. В больших дозах, соответственно, розувастатин – 40 миллиграмм, аторвастатин – 80 миллиграмм, то есть в максимально допустимых дозах, у больных с ишемической болезнью сердца и относительно умеренным стенозом коронарных артерий приводило к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Соответственно, в группе аторвастатина и розувастатина до 1,82 ммоль/л и 1,62 ммоль/л. И такое выраженное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности сопровождалось уменьшением объема атеросклеротической бляшки в процентах от просвета сосуда. Конечно, это уменьшение было не столь выраженным. Но, в общем, в обоих случаях выраженное снижение уровня холестерина сопровождалось статистически значимым уменьшением объема атеросклеротической бляшки, и разницы между группами получено не было. Единственное, что по дополнительному показателю изменения общего объема бляшки в кубических миллиметрах – здесь розувастатин приводил к статистически значимому и более выраженному уменьшению объема бляшки. Так что в целом, наверное, то, что мы можем повлиять на процесс развития атеросклероза, представляется очень важным. И в настоящее время можно считать доказанным, что если мы снижаем уровень холестерина липопротеинов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л, то мы можем, по крайней мере, приостановить процесс атеросклероза, процесс увеличения объема атеросклеротической бляшки.

В ходе выполнения крупных исследований по вторичной профилактике также было показано, что использование интенсивных режимов применения статинов приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений. В частности в исследовании TNT применение высокой дозы аторвастатина, 80 миллиграмм, сопровождалось статистически значимым снижением риска развития осложнений на 22%. Но если мы переведем эти риски в абсолютные значения, то мы видим, что, в общем, разница между этими столбиками не такая большая. Это означает, что когда мы говорим о вторичной профилактике, даже в тех случаях, когда мы достигаем положительного эффекта, все равно остаточный риск очень высок. И поэтому все чаще и чаще обращают внимание на возможность первичной профилактики. И вот здесь очень важно, на каком этапе мы можем вмешаться, с тем, чтобы предотвратить риск развития инфаркта миокарда, инсульта и других тяжелых осложнений.

Для того чтобы оценить риск и ответить на вопрос, с какого момента мы можем добавить статин, для того чтобы снизить риск, мы можем использовать шкалу SCORE. Если по шкале SCORE, скажем, риск соответствует низкому, то даже в этих случаях мы можем определить дополнительные маркеры – скажем, оценить толщину интимы-медии сонных артерий, индекс кальцификации коронарных артерий, уровень С-реактивного белка. И в случае если эти маркеры говорят о наличии дополнительного риска, то мы можем реклассифицировать этот риск и, соответственно, решить вопрос о назначении статина.

Революция в применении статинов с целью первичной профилактики произошла после опубликования результатов исследования JUPITER, в ходе которого было доказано, что у здоровых людей среднего возраста, мужчин старше 50 лет, женщин старше 60 лет, у которых не было диагностированных сердечнососудистых заболеваний, уровень холестерина липопротеинов низкой плотности был менее 3,4 ммоль/л, но имелся немного повышенный уровень высокочувствительного C-реактивного белка более 2 мг/л. И на основании этого предполагалось, что вот таких людей, имеющих формально низкий риск, но на самом деле риск, соответствующий чуть более высокому, чем истинно низкий риск, применение розувастатина по сравнению с плацебо приведет к улучшению прогноза. И действительно в течение двух лет вот у таких людей – это не больные, это здоровые люди, средний возраст 66 лет – чуть-чуть повышен уровень C-реактивного белка, уровень артериального давления соответствовал предгипертонии, компоненты метаболического синдрома, хотя бы один, был у 41% больных, и индекс массы тела – 28 кг/м2. То есть, в общем, характеристики этих участников вполне соответствовали средним характеристикам тех людей, которые приходят в поликлинику и находятся среди нас.

Применение розувастатина, как и предполагалось, приводило к существенному снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности с 2,8 до 1,4. В группе плацебо концентрация холестерина не изменилась. И применение розувастатина сопровождалось вот таким снижением риска. Я намеренно взял оригинальный график кривых Каплана – Мейера из публикации в журнале «Ланцет», для того чтобы показать, что в данном случае мы имеем дело с первичной профилактикой. Поэтому в абсолютных цифрах риск был не таким исходно высоким и в группе плацебо, и в группе розувастатина. Но применение розувастатина сопровождалось статистически значимым снижением риска развития тяжелых осложнений на 44%. И это был неожиданный результат – отмечалось снижение общей смертности на 20%, статистически значимое. И именно эти данные перевернули наше представление о роли статинов в первичной профилактике осложнений сердечнососудистых заболеваний у лиц, имеющих, в общем и целом, невысокий риск. После опубликования исследования JUPITER был выполнен мета-анализ, в котором было показано, что в целом применение статинов с целью первичной профилактики приводит к статистически значимому снижению риска смерти на 12%. Это все-таки очень важные данные.

После этого внимание к применению статина с целью первичной профилактики, естественно, было усилено, и в журнале «Circulation» были представлены данные наблюдательного исследования о том, что, скажем, применение статина с целью первичной профилактики сопровождается снижением риска попадания в автомобильные аварии и травматизма на рабочем месте. И авторы этого исследования объяснили, на мой взгляд, вполне правильные результаты этого исследования. Просто применение статинов с целью первичной профилактики – это очень хороший маркер хорошего отношения человека к себе. То есть если человек хочет жить дольше, он, с одной стороны, принимает статины с целью первичной профилактики, а с другой стороны, аккуратнее ведет машину и аккуратнее ведет себя на рабочем месте. Кстати, известно, что рискованное вождение, по-английски rescue driving, является фактором риска преждевременной смерти в целом. По-видимому, ассоциируется не только с этим, но и вообще с нездоровым образом жизни.

Таким образом, вопрос о том, когда же пора начинать применение статинов, и вообще, когда пора обращать внимание на уровень холестерина? Ответ на вопрос о том, когда пора начинать, с одной стороны, был дан в ходе выполнения крупного мета-анализа, который включал данные о 170 тысячах участников разных исследований статинов, с другой стороны, точного ответа на этот вопрос получено не было. В ходе выполнения этого исследования оказалось, что снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности с любого уровня на 1 ммоль/л сопровождается статистически значимым снижением риска развития осложнений на 22%. И в ходе этого мета-анализа не нашли тот самый низкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, с которого бы снижение этого уровня переставало снижать риск развития осложнений сердечнососудистых заболеваний.

Драпкина О.М.:

– Что, вот прямо до нуля?

Гиляревский С.Р.:

– Нет, конечно, мы помним, что там 1,3-1,4.

Драпкина О.М.:

– Все-таки 1,4 или 1,3? Я забыла, откуда эти цифра – 1,333 общего холестерина.

Гиляревский С.Р.:

– В исследовании JUPITER был 1,4, а в других исследованиях, собственно, даже в исследовании PROVE-IT была подгруппа с острым коронарным синдромом. Там была подгруппа 11%, где холестерин был менее 1 ммоль/л. И в этой группе тоже не было каких-то побочных эффектов применения статинов, и дополнительно снижался риск по сравнению со всеми участниками. Поэтому где-то в целом в диапазоне 1,4-1,3. Но мы все время говорим об интенсивности снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, но очень мало говорим о продолжительности терапии. В ходе выполнения наблюдательного исследования за участниками исследования ASCOT-LLA – напомню, в этом исследовании больным с артериальной гипертонией и умеренным повышением уровня холестерина назначали 10 мг аторвастатина или плацебо, и в течение двух лет риск развития осложнений – риск инфаркта миокарда и смерти от ИБС снижался на 36%. И тогда через два года эту ветвь остановили, но продолжили наблюдение за участниками этого исследования. И оказалось, что у тех больных, которые начинали принимать маленькую дозу аторвастатина, 10 мг, на два года раньше, в течение 11 лет наблюдения у них статистически значимо снижалась смертность на 14%, что не было отмечено в ходе основного исследования. Поэтому экспозиция играет большую роль. И вопрос – с какого возраста уровень холестерина липопротеинов низкой плотности влияет на прогноз? Результаты исследований совершенно уникальны.

Драпкина О.М.:

– Я знаю, что бы вам сейчас ответил профессор Арутюнов, с какого. Мы рождаемся, когда у нас нет вообще единицы, по-моему, он говорит? Мы все пережили это время, когда единица была ЛПНП, и ничего плохого не случилось.

Гиляревский С.Р.:

– Я знаете, что хотел сказать? Я хотел сказать – вот он рождается с частотой сердечных сокращений 140, и для него это ничего. А если это у взрослого человека? Поэтому здесь очень аккуратно надо такие образы применять.

Драпкина О.М.:

– Ну, 140 – Сергей Руджерович, вы тоже говорите типа: «Будет синусовая тахикардия, и не надо ее снижать».

Гиляревский С.Р.:

– Нет, я такого не говорил. Я говорил, что мы не знаем, как у взрослого здорового человека снижение ЧСС отразится на сердечнососудистом прогнозе. Этого мы не знаем. Но исходя из конечной целесообразности…

Драпкина О.М.:

– Мы не знаем только потому, что не было таких исследований.

Гиляревский С.Р.:

– Да. И знаем, что снижение ЧСС в целом приводит к увеличению центрального давления в аорте. Поэтому как это влияет суммарно, надо исследовать. Я думаю, когда-нибудь это будет изучено, может быть, мы доживем.

Драпкина О.М.:

– Тогда сделаем передачу.

Гиляревский С.Р.:

– Мы немножко отклонились. И теперь вот эти, по-моему, тоже любимые вами исследования Менделевского типа. Это уникальные исследования. Дело в том, что в ходе выполнения наблюдательных исследований, в том числе, касающихся связи между частотой сердечных сокращений и прогнозом, невозможно исключить вмешивающиеся факторы. То есть явно, что у человека, у которого высокая частота сердечных сокращений – у него чаще гиперсимпатикотония, чаще метаболический синдром, то есть факторы, которые сами по себе влияют на прогноз. Так вот точно так же, как, скажем, если мы возьмем взрослого человека с низким уровнем холестерина, нельзя исключить, что у части – онкологические заболевания. И это будет вмешивающимся фактором, который влияет на прогноз. Так вот для того, чтобы исключить такие вмешивающиеся факторы, в 80-е годы было предложено уникальное исследование. Это исследование Менделевского типа, в котором используется естественная рандомизация, когда гены в процессе мейоза обмениваются. И, соответственно, у части людей в популяции имеется генетически определенный низкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. И оказалось, что разница в 1 ммоль/л в уровне холестерина липопротеинов низкой плотности, если этот фактор действует с детства, обуславливает снижение риска развития осложнений сердечнососудистых заболеваний на 54%. А у взрослых, если мы снижаем с помощью статинов, – на 22%. Это говорит о том, что экспозиция играет очень большую роль.

В последнее время все чаще и чаще говорят о том, что применение статинов приводит к небольшому увеличению риску развития сахарного диабета. В общем, оно небольшое, но все-таки, наверное, это надо учитывать. И больному, который получает статины, необходимо чуть чаще определять уровень глюкозы в крови. Но очень важно, что чем выше доза статина, тем риск развития сахарного диабета больше. И голосование на сайте high-(…) (17:09) свидетельствует о том, что все-таки многих врачей в мире беспокоит возможность развития сахарного диабета. Поэтому, чтобы поставить точки над «i», мы приведем данные о том, что для того, чтобы развился сахарный диабет, необходимо 255 человек лечить в течение четырех лет. При этом мы предотвратим 5,4 тяжелых осложнений сердечнососудистых заболеваний. Но в данном случае, вот в этом контексте, очень важен выбор препарата. Известно, что риск развития сахарного диабета и других осложнений зависит не от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, а от дозы препарата. Поэтому, если мы выбираем более мощный статин, то вероятность развития побочных эффектов при таком же снижении уровня холестерина низкой плотности будет меньше. На сегодняшний день очевидно, что розувастатин является наиболее мощным статином, и даже в дозе 5 мг он существенно снижает, на 42%, уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. И поэтому, на мой взгляд, очень важно появление разных дозировок розувастатина, с одной стороны. И с другой стороны, очень важно появление дженериков-статинов, поскольку далеко не все люди, особенно с целью первичной профилактики, там, где это не возмещается государством, а первичная профилактика не оплачивается ни в каких странах, насколько я знаю, поэтому очень важна возможность использования эффективных дженериков. И одним из таких препаратов стал «Тевастор» компании «Teva». И важно, что этот препарат выпускается в дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг. То есть врач может, в зависимости от риска и от экспозиции, выбрать ту дозу, которая будет наиболее безопасной. Мне кажется, это мое личное мнение, что особенное значение имеет экспозиция, особенно при первичной профилактике. Поэтому, может быть, у части людей не обязательно так сильно снижать уровень холестерина, а важно выбрать небольшую дозу, которая будет априорно безопасна, но принимать ее долго. И, может быть, тогда эта терапия будет не менее эффективна, а может быть, более эффективна, чем, если начинать в более поздние сроки, но применять более интенсивный режим, когда мы уже приближаемся к вторичной профилактике.

Это наш соотечественник. Вот про мечту мы, по-моему, с утра говорили. Так вот, действительно этот человек помечтал, и у нас на сегодня есть реальная возможность изменять прогноз с помощью, в том числе, статинов.

Драпкина О.М.:

– Спасибо большое, Сергей Руджерович. Я сегодня слушаю лекции целый день и думаю. Сначала нашла у себя магниевый дефицит. Потом думаю – с какого же времени начать эту первичную профилактику? Может, уже нужно начать?

Гиляревский С.Р.:

– Я все-таки, может быть, неправ, но я считаю, что нужно смотреть, что эксперты считают по этому поводу. В литературе часто встречается такое мнение, что любой мужчина, достигший 50 лет, который проживает в условиях западной цивилизации, имеет уже достаточный риск развития инфаркта миокарда, чтобы начать применять статины с целью первичной профилактики. Это даже не мое мнение, это мнение других экспертов. А женщины – наверное, все-таки в период перед менопаузой, если имеются какие-то дополнительные факторы риска. Я думаю, что, скорее всего, у большинства женщин имеется уже такой риск, который может обуславливать и оправдывать применение статина в этот период.

Драпкина О.М.:

– А вот смотрите, как интересно. «Возможно, статины принимают те, кто склонен к здравомыслию. А именно здравомыслие позволяет выбрать более безопасный образ жизни».

Гиляревский С.Р.:

– Да, это правильно. Может быть, человек здравомыслящий и не принимая статины, прожил бы долго. Но все-таки мой опыт практикующего врача говорит о том, что среди здравомыслящих людей тоже немало людей, которые переносят инфаркт миокарда.

«Максимальную суточную дозу аторвастатина или розувастатина можно принимать один раз в сутки, или можно разбить на два-три приема для психологического комфорта?»

Драпкина О.М.:

– Три приема – это никакой приверженности не будет.

Гиляревский С.Р.:

– Я думаю, что все-таки, во-первых, психологический комфорт – чем меньше приемов. А другое дело – не надо принимать через день для большего комфорта, это точно. Есть такие данные, что при этом эффект существенно снижается.

Драпкина О.М.:

– «Несколько лет назад считалось, что назначение аспирина для первичной профилактики неэффективно. Что-то изменилось?» Про женщин, в плане профилактики инсульта.

Гиляревский С.Р.:

– Отношение к применению аспирина с целью первичной профилактики существенно изменилось. Если в исследованиях «Physicians Health Study» у врачей среднего возраста применение аспирина, скажем, 20-25 лет назад приводило к снижению риска развития инфаркта миокарда, то в последних исследованиях, даже у больных сахарным диабетом и бессимптомным течением атеросклероза сосудов нижних конечностей, применение аспирина в дополнение к стандартной терапии не приводило к изменению прогноза. Связано это с тем, что как бы поменялся ландшафт лекарственной терапии с целью первичной профилактики. Если вы добавляете, допустим, аспирин к статину, то это уже не приводит к дополнительному снижению риска. Поэтому на сегодняшний день в большинстве ситуаций применение аспирина с целью первичной профилактики сердечнососудистых заболеваний (потому что есть, например, гастроэнтерологические показания), скорее не эффективно. В том числе, и у больных сахарным диабетом, не имеющих…

Драпкина О.М.:

– А для профилактики инсульта у женщин старше 65 лет?

Гиляревский С.Р.:

– Если этот риск очень высокий. То есть если риск, скажем, развития инфаркта миокарда или инсульта превышает 20% в течение десяти лет, – очень высокий риск, – тогда этот вопрос решается индивидуально. А говорить так однозначно, как раньше… Вот то, что мы сейчас говорим про статины, точно так же раньше говорили, что человек, достигший 50-летнего возраста, должен принимать маленькую дозу аспирина. Сейчас это изменилось. Я хочу сказать, что в этом ничего такого нет. И, наверное, наша задача и, в том числе, задача Интернет-сессии – это способность изменять мнение. Когда меняются факты, мы изменяем наше мнение, это вполне нормально.

Драпкина О.М.:

– Это нормально, да.

Терапия » Розувастатин как основа первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений

Розувастатин как основа первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2019.4.86-93

А.А. Хрипунова, И.Г. Хрипунова, О.И. Боева

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

В статье представлен аналитический обзор российских и зарубежных исследований применения розувастатина для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, обусловленной атеросклерозом. Показана высокая эффективность этого лекарственного средства в достижении целевых значений общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов как у пациентов очень высокого и высокого риска, так и при умеренном сердечно-сосудистом риске. При этом розувастатин может успешно применяться при наличии сопутствующей патологии, включая сахарный диабет, хроническую болезнь почек и хроническую сердечную недостаточность. Многочисленные положительные клинические эффекты розувастатина не ограничиваются его гиполипидемическим действием. Доказано, что он способен уменьшать объем атеросклеротической бляшки, обладает дезагрегантным действием, нормализует функцию эндотелия, снижает уровень провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка, тем самым проявляя дополнительный антиишемический и противовоспалительный эффекты. Розувастатин обладает благоприятным профилем безопасности, а возможность достижения гиполипидемического эффекта при назначении меньших доз препарата позволяет свести к минимуму риск его побочных реакций. Применение розувастатина способствует не только увеличению клинической эффективности, но и снижению стоимости лечения.

Ключевые слова: атеросклероз, статины, профилактика, розувастатин, липопротеиды низкой плотности, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, плейотропные эффекты


Литература


  1. GBD 2013 Risk factors Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 386: 2287–2323.
  2. Демографический ежегодник России. 2017: Стат. сб. Росстат. M., 2017. 263 c.
  3. Сергиенко И.В., Аншелес А.А., Кухарчук В.В. Атеросклероз и дислипидемии: современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения. ПатиСС., 2017. 128 с.
  4. Дислипидемии и атеросклероз. Биомаркеры, диагностика и лечение: рук. для врачей. Под ред. Р.Г. Оганова. М., 2009.
  5. Castelli W.P., Anderson K.M., Wilson P.W. et al. Lipids and risk of coronary heart disease: The Framingham Study. Ann Epidemiol 1992; 2: 23–28. https://doi.org/10.1016/1047-2797(92)90033-M
  6. Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г. с соавт. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина. РМЖ. 2011; 19 (12; 406): 772–778.
  7. Бойцов С.А., Сусеков А.В., Аронов Д.М. с соавт. Актуальные вопросы терапии статинами в клинической практике. Совещание совета экспертов. Атеросклероз и дислипидемии. 2011; 1: 65–66.
  8. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004; 364: 937–52.
  9. O’Donnell M.J., Xavier D., Liu L. et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010; 376: 112–23.
  10. Schuster H., Fox J.C. Investigating cardiovascular risk reduction – the Rosuvastatin GALAXY Programme. Expert Opin Pharmacother 2004; 5(5): 1187–1200.
  11. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., Libby P., Raichlen J.S., Ballantyne A.M., Davignon J., Erbel R., Fruchart J.C., Tardif J.C., Schoenhagen P., Crowe T., Cain V., Wolski K., Goormastic M., Tuzcu E.M. ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006; 295(13): 1556–65.
  12. Bale B.F., Doneen A.L., Drueding R., Charland S.L. Aggressive risk factor modification in patients with subclinical atherosclerosis reduces plaque burden and regresses carotid artery wall thickness. Atherosclerosis. 2006; 7: 161.
  13. Crouse J.R. 3rd, Raichlen J.S., Riley W.A., Evans G.W., Palmer M.K., O’Leary D.H., Grobbee D.E., Bots M.L. METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA. 2007; 297(12): 1344–53.
  14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) collaborators – efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005; 366: 1267–78.
  15. Glynn R., Danielson E., Fonseca F. et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 1851–61.
  16. Журавлева М.В. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза. Врач. 2011; 5: 45–49.
  17. Затейщиков Д.А. Розувастатин: новые возможности борьбы с атеросклерозом. Фарматека. 2004; 19–20: 25–30.
  18. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4(1): 4–8.
  19. Nissen S., Tuzcu E., Schoenhagen P. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: 1071–80.
  20. Schuster H. Rosuvastatin – a highly effective new 3-hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor: review of clinical trial data at 10–40 mg doses in dyslipidemic patients. Cardiology. 2003; 99(3): 126–39.
  21. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P., Sans S., Menotti A., De Backer G., De Bacquer D., Ducimetiere P., Jousilahti P., Keil U., Njolstad I., Oganov R.G., Thomsen T., Tunstall-Pedoe H., Tverdal A., Wedel H., Whincup P., Wilhelmsen L., Graham I.M.; SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. European Heart Journal. 2003; 24(11): 987–1003.
  22. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Verschuren W.M.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamorano J.L., Cooney M.T. ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal. 2016; 37(39): 2999–3058.
  23. Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий – 2016. Российский кардиологический журнал. 2017; 5(145): 7–77. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-5-7-77
  24. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 3: 5–22.
  25. Кисляк О.А., Червякова Ю.Б. Статины в первичной и вторичной профилактике инсульта. Лечебное дело. 2018; 2: 65–73. doi: 10.24411/2071-5315-2018-12004
  26. Добровольский А.В. Розувастатин – эффективный и безопасный современный гиполипидемический препарат. РМЖ. 2012; 20(14): 728–733.
  27. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007; 5(2): 177–93.
  28. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR trial). Am J Cardiol. 2003; 92: 152–60.
  29. Карпов Ю.А. Статины и профилактика сердечно-сосудистых осложнений: позиции розувастатина. Атмосфера. Новости кардиологии. 2013; 3: 19–24.
  30. Berne C., Siewert-Delle A. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the URANUS study. Cardiovasc. Diabetol. 2005; 4: 7.
  31. Betteridge D.J., Gibson J.M., Sager P.T. Comparison of effectiveness of rosuvastatin versus atorvastatin on the achievement of combined C-reactive protein (

  32. Ridker P.M., MacFadyen J., Cressman M. et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1266–73.
  33. Everett B.M., Glynn R.J., MacFadyen J.G., Ridker P.M. Rosuvastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C-reactive protein: Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Circulation. 2010; 121(1): 143–50.
  34. Yusuf S. et al (HOPE-3 Investigators). Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016; 374(21): 2021–31. doi: 10.1056/NEJMoa1600176.
  35. Leiter L., Rosenson R., Stein E. et al. POLARIS study investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high-risk patients with hypercholesterolemia: results of the POLARIS study. Atherosclerosis. 2007; 194(2): e154–e164.
  36. Faergeman O., Sosef F., Duffield E. Efficacy and tolerability of rosuvastatin and atorvastatin when force-titrated in high-risk patients: results from the ECLIPSE study. Atherosclerosis. 2006; 7(3): 580.
  37. Clearfield M., Kallend D., Palmer M. Efficacy and safety of rosuvastatin 10 mg versus atorvastatin 20 mg: results of the PULSAR study. Atheroscler (Suppl.) 2005; 6: 104.
  38. Lablanche J.M., Danchin N., Farnier M. et al. Effects of rosuvastatin and atorvastatin on the apolipoprotein B/apolipoprotein A-1 ratio in patients with an acute coronary syndrome: The CENTAURUS trial design. Arch Cardiovasc. Dis. 2008; 101: 399–406.
  39. Hall A.S., Jackson B.M., Farrin A.J. et al. SPACE ROCKET Trial Group. A randomized, controlled trial of simvastatin versus rosuvastatin in patients with acute myocardial infarction: the Secondary Prevention of Acute Coronary Events-Reduction of Cholesterol to Key European Targets Trial. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2009; 16: 712–21.
  40. Pitt B., Loscalzo J., Monyak J. et al. Comparison of lipid-modifying efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome (from the LUNAR Study). Am. J. Cardiol. 2012; 109: 1239–46.
  41. Джаиани Н.А. Применение статинов при остром коронарном синдроме. Позиции розувастатина. РМЖ. 2014; 22(18): 1345–48.
  42. Stephen J.N. et al. Achieved lipoprotein levels and regression of coronary atherosclerosis with high dose statin therapy: insights from SATURN. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 59(13): e1499. doi:10.1016/S0735-1097(12)61500-9.
  43. Rishi Puri et al. The effect of high-intensity statin therapy on changes in atheroma composition: insights from SATURN. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 61 (10): e1844. doi: 10.1016/S0735-1097(13)61844-6.
  44. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б. с соавт. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом. Consilium Medicum. 2011; 13 (5): 85–89.
  45. Soeda T., Uemura S., Okayama S. et al. Intensive lipid-lowering therapy with rosuvastatin stabilizes lipid-rich coronary plaques (evaluation using dual-source computed tomography). Circ J. 2011; 75: 2621–27.
  46. Ялымов А.А., Шехян Г.Г., Щикота А.М., Задионченко В.С. Место розувастатина в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Consilium Medicum. 2016; 18(5): 70–76.
  47. Fei L., Zhang J., Niu H., Yuan C., Ma X. Effects of Rosuvastatin and MiR-126 on myocardial injury induced by acute myocardial infarction in rats: role of vascular endothelial growth factor A (VEGF-A). Med Sci Monit. 2016; 22: 2324–34.
  48. Еганян Р.А. Статины в первичной профилактике ишемической болезни сердца (обзор). Профилактическая медицина. 2013; 16(3): 37–43.
  49. Leoncini M. et al. Early high-dose rosuvastatin for contrast-induced nephropathy prevention in acute coronary syndrome: Results from the PRATO-ACS Study (Protective Effect of Rosuvastatin and Antiplatelet Therapy On contrast-induced acute kidney injury and myocardial damage in patients with Acute Coronary Syndrome). J Am Coll Cardiol. 2014; 63(1):71–79. doi: 10.1016/j.jacc.2013.04.105.
  50. Matthew J.F. et al. Do statins reduce the risk of myocardial infarction in patients with heart failure? A pooled individual-level reanalysis of CORONA and GISSI-HF. European Journal of Heart Failure. 2015; 17: 434–41. doi:10.1002/ejhf.247.
  51. Farnier M., Averna M., Missault L., Vaverkova H., Viigimaa M., Massaad R., Vandormael K., Johnson-Levonas A.O., Brudi P. Lipid-altering efficacy of ezetimibe/simvastatin 10/20 mg compared with rosuvastatin 10 mg in high- risk hypercholesterolaemic patients inadequately controlled with prior statin monotherapy — the IN-CROSS study. Int J Clin Pract. 2009; 63(4): 547–59.


Об авторах / Для корреспонденции


Алеся Александровна Хрипунова, к.м.н., доцент кафедры общественного здоровья и здравоохранения, медицинской профилактики и информатики с курсом дополнительного профессионального образования (ДПО) ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Адрес: 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310. Тел.: 8 (8652) 74-85-48. E-mail: [email protected]
Ирина Георгиевна Хрипунова, к.м.н., доцент кафедры терапии с курсом диетологии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 355017, Ставрополь,
ул. Мира, д. 310. Тел.: 8 (9624) 47-75-13. E-mail: [email protected]
Ольга Игоревна Боева, д.м.н., доцент, зав. кафедрой медицинской радиологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 355017, Ставрополь, ул. Мира, д. 310. Тел.: 8 (8652) 35-25-76. E-mail: [email protected]

Анна Солощенко: Так кто же все таки должен принимать статины?

Сегодня на одной из медицинских страничек нашла запутанную статью про то, что сейчас уже совсем по-другому назначают статины. И в коментах к статье — закономерный вопрос «а кто же все таки должен принимать статины?». Вопрос действительно правильный и непростой. Поэтому по горячим следам решила объяснить своим читателям, кому показан прием статинов.

Для начала давайте разберем, а что за зверь такой эти статины. Статины — группа препаратов, которые снижают синтез печенью холестерина. Как они это делают? А просто блокируют фермент, необходимый для реакции синтеза холестерина. Статины не имеют эффекта привыкания, накопительного эффекта. Тут все просто — принимаешь статины — холестерин не синтезируется, перестал принимать — снова налаживается «массовое производство». О том, для чего и почему печень синтезирует холестерин можно напомнить себе, прочитав статью «Откуда берется холестерин?» (см. выше). Препараты этой группы принимаются постоянно, назначать их на короткий курс (часто вижу в рекомендациях) не имеет смысла, так как после прекращения приема все быстро возвращается на свои места — и высокий уровень холестерина, и высокий риск атеросклероза и его последствий (инфарктов, инсультов и тд.). Основными представителями группы статинов, которые назначаются и используются на сегодняшний день, являются розувастатин и аторвастатин. Они самые безопасные и эффективные.

Подписывайтесь на новости “КиевVласть”

 

А теперь давайте перечислим все группы пациентов, которым показан постоянный прием этих препаратов:

1. Пациенты с уровнями холестерина и «тяжелых» липопротеидов выше нормы, у которых правильно назначенные врачом и правильно выполняемые пациентом немедикаментозные методы снижения не дали результата. Обычно своим пациентам с повышенными показателями (нормы еще раз напомню в конце статьи) я разрабатываю индивидуальную схему снижения холестерина, которая включает диету, физ нагрузки и т.д. на 4 месяца. Если через 4 месяца мы не получаем эффекта — начинается прием лекарств.

2. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, независимо от уровней холестерина и фракций.

3. Пациенты с доказанным атеросклерозом, независимо от уровней холестерина и фракций. Например, на УЗД сосудов шеи были обнаружены бляшки или доказана ишемическая болезнь сердца.

4. Пациенты, перенесшие в прошлом инфаркт или инсульт, независимо от уровней холестерина и фракций.

5. Пациенты после постановки стентов или аорто-коронарного шунтирования, независимо от уровней холестерина и фракций

Для того, чтобы понимать, какой холестерин считается повышенным, еще раз напомню цифры.

-уровень общего холестерина должен составлять менее 5,2 ммоль/л

-уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) менее 3,0 ммоль/л

— уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у женщин должен быть не ниже 1,2 ммоль/л, у мужчин – не ниже 1,0 ммоль/л,

— уровень триглицеридов – не выше 1,7 ммоль/л.

Желаю всем не оказываться в группе риска, заботиться о себе и своем здоровье.

Вопросы можно прислать на электронную почту [email protected]

Читайте:

Как “увидеть” атеросклероз 

Откуда берется холестерин (часть2)

Откуда берется холестерин (часть1)

Анализ, который спасает жизнь 

Как узнать, есть ли бляшки в сосудах сердца (часть2) 

Как узнать, есть ли бляшки в сосудах сердца (часть1) 

Анна Солощенко, врач-кардиолог высшей категории в Александровской клинической больнице и клинике «Инго»

КиевVласть

Применение статинов для профилактики мерцательной аритмии

Поскольку ключевой причиной развития некоторых форм ФП (мерцательной аритмии) является воспалительный процесс (у больных наблюдается повышение уровня С-реактивного белка и воспалительных цитокинов), часто требуется применение специфических препаратов наряду с обычной антиаритмической терапией.

Механизмы действия статинов

В профилактике ФП большую роль играют статины – препараты, улучшающие липидный обмен, обладающие противовоспалительным и антиоксидантным действием, способствующие замедлению прогрессирования атеросклероза, улучшению эндотелиальной функции, подавлению активации нейрогуморальных систем, изменению проницаемости мембран и проводимости ионных каналов. Статины участвуют в регуляции активности металлопротеиназ, что важно для контроля процессов структурного ремоделирования тканей при ФП. В экспериментах было выявлено, что статины подавляют структурное и электрическое ремоделирование, препятствуют развитию ФП.

Первичная профилактика

По результатам многочисленных наблюдательных и ретроспективных исследований, применение статинов способно снизить частоту развития впервые выявленной ФП на 20-50 % (в особенности у пациентов с СН и дисфункцией ЛЖ). Менее однозначны результаты изучения пациентов с ИБС, АГ и ОКС, хотя общая тенденция в пользу статинов присутствует. Некоторые исследования (в частности, ARMYDA-3) выявили снижение частоты послеоперационной ФП при лечении аритмии статинами. Кроме того, выявлена зависимость эффективности препаратов от дозы.

Вторичная профилактика

Есть данные о том, что статины более эффективны для профилактики пароксизмальной или недавно развившейся аритмии, чем для рецидивирующей персистирующей формы или рецидива ФП после процедуры аблации. Польза статинов после кардиоверсии не подтверждена. Поскольку данные об эффективности статинов противоречивы, однозначные рекомендации дать нельзя. Не сложилось общего мнения по вопросам длительности и интенсивности лечения статинами.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)

Поскольку ПНЖК являются универсальными компонентами биологических мембран, их прием способствует стабилизации мембран, снижает окислительный стресс, подавляет укорочение рефрактерного периода сердца, снижает флуоресцентную анизотропию мембран.

Обращаем ваше внимание! Эта статья не является призывом к самолечению. Она написана и опубликована для повышения уровня знаний читателя о своём здоровье и понимания схемы лечения, прописанной врачом. Если вы обнаружили у себя схожие симптомы, обязательно обратитесь за помощью к доктору. Помните: самолечение может вам навредить.

статинов для первичной профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в соответствии с 5 основными рекомендациями по чувствительности, специфичности и количеству, необходимому для лечения | Кардиология | JAMA Cardiology

Ключевые моменты

Вопрос Как соотносится количество, необходимое для лечения для предотвращения 1 события атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, среди 5 основных рекомендаций по применению статинов для первичной профилактики?

Выводы В этом когортном исследовании критерии отбора, чувствительности и специфичности статинов заметно различались между руководящими принципами.Тем не менее, хотя Канадское сердечно-сосудистое общество, Американский колледж кардиологии / Американская кардиологическая ассоциация и Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи нацелены на терапию статинами большего числа людей, чем Целевая группа профилактических услуг США и Европейское общество кардиологов / Европейское общество атеросклероза. , количество, необходимое для лечения для предотвращения 1 события, было одинаковым в разных руководствах.

Значение Рекомендации Канадского сердечно-сосудистого общества, Американского колледжа кардиологии / Американской кардиологической ассоциации и Национального института здравоохранения и качества медицинской помощи могут предотвратить большее количество случаев атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, несмотря на то, что для предотвращения 1 события необходимо лечить такое же количество случаев, как Целевая группа профилактических услуг США и рекомендации Европейского общества кардиологов / Европейского общества атеросклероза.

Важность С 2014 года были опубликованы пять основных руководств по использованию статинов для первичной профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ASCVD): Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации (NICE; 2014), Целевая группа профилактических услуг США (USPSTF; 2016), Канадское сердечно-сосудистое общество (CCS; 2016), Европейское общество кардиологов / Европейское общество атеросклероза (ESC / EAS; 2016) и Американский колледж кардиологов / Американская кардиологическая ассоциация (ACC / AHA; 2018).

Цель Сравнить чувствительность, специфичность и расчетное количество, необходимое для лечения (NNT 10 ) для предотвращения 1 события ASCVD за 10 лет в соответствии с критериями статинов из 5 руководящих принципов.

Дизайн, обстановка и участники Современное популяционное когортное исследование. Анализы проводились в рамках Копенгагенского исследования общей популяции со средним сроком наблюдения 10,9 года. Мы включили 45750 человек в возрасте от 40 до 75 лет.Участники были включены в исследование в период с 2003 по 2009 год, и все они изначально не страдали от ASCVD. Данные были проанализированы в период с 1 января 2019 г. по 4 августа 2019 г.

Экспозиции Лечение статинами в соответствии с руководящими критериями. Мы предположили 25% -ное относительное сокращение случаев ASCVD на 38 мг / дл (чтобы преобразовать в миллимоли на литр, умножить на 0,0259) снижение холестерина липопротеинов низкой плотности.

Основные результаты и мероприятия Чувствительность и специфичность для событий ASCVD и NNT 10 для предотвращения 1 события ASCVD в соответствии с критериями руководства.

Результаты Средний возраст при исходном обследовании составлял 56 лет, и 43% участников составляли мужчины (n = 19870 из 45750). Во время наблюдения мы наблюдали 4156 событий ASCVD. В целом, 44% лиц в Копенгагенском общем популяционном исследовании соответствовали критериям статинов с CCS (n = 19953 из 45750), 42% с ACC / AHA (n = 19400 из 45750), 40% с NICE (n = 19 400 из 45750), 31% с USPSTF (n = 13966 из 45750) и 15% с ESC / EAS (n = 6870 из 45750). Чувствительность и специфичность для событий ASCVD составляли 68% (n = 2815 из 4156) и 59% (n = 24456 из 41594) для CCS, 70% (n = 2889 из 4156) и 60% (n = 25083 из 41). 594) для ACC / AHA, 68% (n = 2815 из 4156) и 63% (n = 26213 из 41594) для NICE, 57% (n = 2377 из 4156) и 72% (n = 30005 из 41). 594) для USPSTF и 24% (n = 1001 из 4156) и 86% (n = 35725 из 41594) для ESC / EAS.NNT 10 для предотвращения 1 ASCVD с использованием терапии статинами средней интенсивности и высокой интенсивности, соответственно, составлял 32 и 21 для критериев CCS, 30 и 20 для критериев ACC / AHA, 30 и 20 для критериев NICE, 27 и 18 для Критерии USPSTF и 29 и 20 для критериев ESC / EAS.

Выводы и значимость С аналогичным NNT 10 для предотвращения 1 события рекомендации CCS, ACC / AHA и NICE правильно назначают терапию статинами большему количеству людей, у которых позже развивается ASCVD, по сравнению с рекомендациями USPSTF и ESC / EAS.Таким образом, наши результаты показывают, что рекомендации CCS, ACC / AHA или NICE могут быть предпочтительнее для первичной профилактики.

С 2014 года были опубликованы 5 основных руководств / заявлений по использованию статинов для первичной профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ASCVD): Национальный институт здравоохранения и качества обслуживания Великобритании (NICE; 2014), 1 Заявление Рабочей группы США по профилактическим услугам (USPSTF; 2016, названо утверждение, но в остальной части статьи упоминается как руководство), 2 Канадское сердечно-сосудистое общество (CCS; 2016), 3 Европейское общество кардиологов / Европейское общество атеросклероза (ESC / EAS; 2016), 4 и Американский колледж кардиологов / Американская кардиологическая ассоциация (ACC / AHA; 2018). 5

Хотя эти рекомендации основаны на одних и тех же доказательствах, полученных преимущественно в результате множественных рандомизированных клинических исследований (РКИ) терапии статинами для первичной профилактики ASCVD, их рекомендации относительно того, кого следует лечить статинами, заметно различаются. 6 -9 В частности, в руководстве рекомендуется использовать различные модели прогнозирования для оценки риска ASCVD, а также различные пороги риска и критерии холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) для назначения терапии статинами.Ранее мы сравнивали рекомендации 7 относительно их потенциала для общей профилактики ASCVD в общей популяции, показывая, что рекомендации, рекомендующие большему количеству людей использовать статины для первичной профилактики, предотвратят больше событий, чем рекомендации, рекомендующие использование статинов меньшим числом людей. 7 Однако, насколько нам известно, способность рекомендаций правильно назначать терапию статинами не сравнивалась. Теоретически может быть, что более высокий профилактический потенциал с более либеральными к статинам руководящими принципами имеет обратную сторону лечения многих людей с низким риском ССЗС, что приводит к увеличению числа пациентов, нуждающихся в лечении (ННТ) для предотвращения 1 случая ССЗС по сравнению с более статин-консервативные рекомендации.

В этом исследовании мы поэтому провели сравнение 5 основных рекомендаций относительно их способности правильно назначать терапию статинами, то есть чувствительности и специфичности для событий ASCVD, а также NNT для предотвращения 1 события ASCVD в соответствии с критериями соответствия статинам с каждое руководство. Мы использовали как оценки риска, так и применяемые пороги лечения, чтобы изучить эффективность общего руководства. Таким образом, руководство предназначено для использования, и этот подход дает четкое представление об их потенциальной эффективности.

Копенгагенское исследование населения в целом

Общее популяционное исследование Copehnagen (CGPS) — это продолжающееся проспективное когортное исследование датского населения в целом. 10 -12 Набор начался в ноябре 2003 года, и участники выбирались случайным образом через датскую систему регистрации актов гражданского состояния, чтобы отразить взрослое датское население в целом.CGPS охватывает отдельные регионы Копенгагена, в том числе прилегающие сельские районы, как из районов с низким, так и с высоким уровнем доходов. Были приглашены все люди в возрасте 40 лет и старше из этих регионов, а также случайная выборка из 25% лиц в возрасте от 20 до 39 лет. В это исследование мы включили лиц датского происхождения в возрасте от 40 до 75 лет (лица моложе 40 лет и старше 75 лет были исключены для соблюдения требований), включенных последовательно с 2003 по 2009 год. Мы исключили лиц с ранее существовавшим ASCVD, принимающими статины. , или с отсутствующей информацией при базовом обследовании.Исследование было одобрено больницей Херлев и Гентофте и Датским национальным комитетом по этике медицинских исследований. Письменное информированное согласие было получено от всех лиц.

Рекомендации по терапии статинами в 5 руководствах

Критерии лечения для первичной профилактики статинами в соответствии с 5 руководящими принципами обобщены в таблице 1 и подробно описаны в электронных методах в Приложении.Эти критерии являются строгими или являются рекомендациями класса А.

Поскольку руководства USPSTF, ESC / EAS и ACC / AHA также содержат более слабые рекомендации по терапии статинами класса IIa (ESC / EAS), C (USPSTF) или IIb (ACC / AHA), мы оценили эффективность этих критериев в анализ чувствительности. Рекомендация USPSTF C снижает порог объединенных когортных уравнений (PCE) до 7,5%. Рекомендация ESC / EAS класса IIa снижает порог холестерина ЛПНП как минимум до 70 мг / дл (для преобразования в миллимоли на литр умножьте на 0.0259) для лиц с риском систематической оценки коронарного риска (SCORE) не менее 10% и не менее 97 мг / дл для лиц с риском SCORE от 5% до 10%. 4 Кроме того, хотя рекомендации ESC / EAS не рекомендуют некритическое использование статинов у взрослых старше 60 лет, даже если риск по шкале SCORE очень высок (≥10%), потому что «их возрастной риск обычно находится на этих уровнях, даже если другие уровни сердечно-сосудистых факторов риска «нормальные» », 4 рекомендации ESC / EAS действительно содержат рекомендации класса IIa для пожилых людей (> 65 лет) при наличии гипертонии, курения, дислипидемии или диабета.Наконец, рекомендация ACC / AHA класса IIb снижает порог PCE с 7,5% до 5% (пограничный риск), если присутствуют факторы, повышающие риск (Таблица 1 и Таблица 1 в Приложении). 5 Из факторов, повышающих риск ACC / AHA, информация о преждевременной менопаузе, преэклампсии и хронических воспалительных состояниях не была доступна для этого исследования.

События атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания

Мы определили любые события ASCVD как нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), фатальную ишемическую болезнь сердца (ИБС) и инсульт.Эти исходы были идентифицированы путем привязки к национальному Датскому реестру пациентов, охватывающему все датские больницы, и к национальному датскому реестру причин смерти с использованием следующих кодов Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятая редакция : I21-I22 для нефатального ИМ и I20-I25 для смертельной болезни сердца. Возможные инсульты (среди госпитализированных пациентов) были идентифицированы с помощью Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем , Десятой редакции кодов I60, I61, I63, I64 и G45 и впоследствии индивидуально подтверждены с использованием определения инсульта Всемирной организации здравоохранения. т. е. острое нарушение фокальной или глобальной церебральной функции с симптомами, длящимися более 24 часов или ведущими к смерти, предположительно не имеющим других причин, кроме сосудистого происхождения. 13

Всем лицам в Дании при рождении или иммиграции присваивается личный идентификационный номер, по которому их можно проследить в национальных реестрах; следовательно, последующее наблюдение без потерь. Таким образом, мы наблюдали за каждым человеком с момента участия в популяционном исследовании до тех пор, пока не произошло 1 из следующих событий: ASCVD (n = 2320), смерть (n = 1800), эмиграция (n = 169) или конец наблюдения. вверх (7 декабря 2018 г.).

Анализы выполнены с использованием Stata версии 13.1 SE (StataCorp LP). Базовые характеристики представлены как пропорции для категориальных переменных и как медианы (межквартильный размах) для непрерывных переменных. Уровень значимости P был 0,05, и все значения P были двусторонними.

Во-первых, мы рассчитали события 10-летнего риска ASCVD для каждого человека с использованием моделей прогнозирования, рекомендованных в руководстве, то есть PCE для ACC / AHA и USPSTF, Framingham Risk Score для CCS, QRISK2 для NICE и SCORE для ESC / EAS ( только со смертельным исходом ASCVD).Затем была рассчитана доля лиц, подходящих для терапии статинами согласно руководствам ACC / AHA, NICE, USPSTF, CCS и ESC / EAS с использованием рекомендаций класса I или строгих рекомендаций из каждого руководства (таблица 1).

Во-вторых, чтобы сравнить клиническую эффективность 5 руководств, мы рассчитали чувствительность и специфичность в целом и по пятилетним возрастным группам для событий ASCVD, возникающих во время последующего наблюдения у тех, кто соответствовал критериям назначения статинов и не имел их соответственно. В-третьих, мы оценили NNT через 10 лет (NNT 10 ) для предотвращения 1 события ASCVD посредством назначения статинов в соответствии с каждым руководством.Для этих анализов мы сначала определили общее количество событий среди всех людей в возрасте от 40 до 75 лет, а также среди лиц, подходящих для лечения статинами в соответствии с каждым руководством, используя 10-летние оценки Каплана-Мейера. Для оценки абсолютного снижения риска, достигаемого при соблюдении каждого руководства, мы предположили, что относительное снижение риска / события на 25% на снижение ХС-ЛПНП на 38,7 мг / дл среди лиц без ASCVD. 14 В этом анализе ожидалось, что терапия статинами высокой и средней интенсивности снизит уровень ХС-ЛПНП примерно на 50% и примерно на 30% соответственно. 15 Расчеты снижения относительного риска при снижении ХС-ЛПНП были соответствующим образом масштабированы по шкале натурального логарифма:

Относительное снижение риска = (1 — 0,75 [снижение ХС ЛПНП в мг / дл] / 38,7 )

Затем был рассчитан NNT 10 для предотвращения 1 события ASCVD как величина, обратная разнице абсолютного риска в 10-летней частоте событий. 16 Мы также оценили количество дополнительных случаев диабета, приняв 100 и 200 дополнительных случаев за 10 лет на 10 000 человек, получавших статины средней и высокой интенсивности. 17

Исходные характеристики 45750 человек в возрасте от 40 до 75 лет, включенных в это исследование, представлены в таблице 2, а для мужчин и женщин отдельно в таблицах 2 и 3 Приложения. Все пациенты не получали статины и не принимали ASCVD на исходном уровне. В течение среднего периода наблюдения 10,9 лет мы наблюдали 4156 событий ASCVD.

Приемлемость к применению

статинов была обнаружена для 44% лиц согласно CCS (n = 19953 из 45750), для 42% согласно ACC / AHA (n = 19400 из 45750), для 40% согласно NICE (n = 19400 из 45750), для 31% согласно USPSTF (n = 13966 из 45750) и для 15% согласно ESC / EAS (n = 6870 из 45750) (рисунок 1A).Сходные результаты были получены после исключения людей с диабетом (рис. 1B) и отдельно для мужчин и женщин (см. Рис. 1 в приложении). Перекрытие критериев соответствия статинам между рекомендациями визуализировано на диаграммах Венна на электронном рисунке 2 в Приложении.

Чувствительность и специфичность событий ASCVD

Чувствительность и специфичность будущих событий ASCVD в соответствии с 5 рекомендациями были обратно коррелированы.Общая чувствительность и специфичность для событий ASCVD у тех, кто соответствовал критериям назначения статинов, и не имел их, составляли 68% (n = 2815 из 4156) и 59% (n = 24456 из 41594) для CCS, 70% (n = 2889 из 4156) и 60% (n = 25083 из 41594) для ACC / AHA, 68% (n = 2815 из 4156) и 63% (n = 26213 из 41594) для NICE, 57% (n = 2377 из 4156) и 72% (n = 30005 из 41594) для USPSTF и 24% (n = 1001 из 4156) и 86% (n = 35725 из 41594) для ESC / EAS (рисунок 1). У более молодых людей рекомендации CCS и ACC / AHA имели самую высокую чувствительность (и самую низкую специфичность), в то время как рекомендации ACC / AHA и NICE имели самую высокую чувствительность (и самую низкую специфичность) среди пожилых людей (рисунок 2).Подобные относительные различия между руководящими принципами наблюдались отдельно для мужчин и женщин, хотя рекомендации, как правило, имели более высокую чувствительность (и более низкую специфичность) у мужчин (электронные рисунки 3 и 4 в приложении). Как показано в таблице 4 Приложения, положительные прогностические значения варьировались от 14% (CCS) до 17% (USPSTF), а отрицательные прогностические значения — от 92% (ESC / EAS) до 95% (CCS, ACC / AHA и NICE. ).

Ставки событий и NNT для предотвращения 1 события

Затем мы оценили частоту событий у лиц, имеющих право на статины, а также NNT 10 , чтобы предотвратить 1 случай ASCVD в течение 10 лет.В целом, не было значительных различий в частоте событий у лиц, которым была назначена терапия статинами в соответствии с различными рекомендациями (eTable 5 в Приложении). Соответственно, NNT 10 для предотвращения 1 события ASCVD был одинаковым для разных рекомендаций. При использовании высокоинтенсивных статинов значение NNT 10 варьировалось от 18 согласно рекомендациям USPSTF до 21 согласно рекомендациям CCS. Соответствующие числа для статинов средней интенсивности составляли 27 и 32 соответственно (Рисунок 3 и таблица 6 в Приложении).Важно отметить, что предполагаемое количество предотвращенных событий ASCVD было в несколько раз выше, чем ожидаемое количество дополнительных случаев диабета согласно всем рекомендациям (см. Рисунок 5 в Приложении).

Поскольку рекомендации ACC / AHA в некоторой степени расплывчаты относительно потребности в усилителях риска для соответствия критериям назначения статинов I класса, когда риск PCE составляет от 7,5% до 20%, мы пересчитали результаты для терапии статинами I класса, предполагая, что такие люди должны иметь по крайней мере 1 усилитель риска для получения статинов.Как показано на электронном рисунке 6 в Приложении, приемлемость статинов упала до 33% (-9%), чувствительность упала до 60% (-10%), а специфичность увеличилась до 69% (10%), в то время как ННТ оставались аналогичными основные анализы.

В другой анализ чувствительности мы также включили рекомендации класса IIa и IIb по соответствию статинам с рекомендациями ESC / EAS и ACC / AHA и рекомендацию C с рекомендациями USPSTF. Как показано на электронном рисунке 7 в Приложении, приемлемость статинов увеличилась до 50% (+ 8%) населения с ACC / AHA, до 38% (+ 7%) с USPSTF и до 29% (+ 14%) с ESC. / Руководство EAS.Тем не менее, NNT остались аналогичными основным анализам (см. Рисунок 8 в Приложении).

Наконец, мы выполнили анализ в 2 разных возрастных группах: люди в возрасте от 40 до 65 лет (чтобы соответствовать возрастному диапазону калькулятора ESC / EAS SCORE) и люди в возрасте от 66 до 75 лет. Как видно из электронных таблиц 7 и 8 в Приложении и на электронных рисунках с 9 по 11 в Приложении, NNT в целом были выше у лиц в возрасте от 40 до 65 лет, чем у лиц в возрасте от 66 до 75 лет, но существенной разницы между рекомендациями не обнаружено. .

Насколько нам известно, это первое исследование, в котором сравнивается способность 5 основных рекомендаций по статинам правильно назначать статиновую терапию для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний; то есть руководящие принципы NICE 2014, USPSTF 2016, CCS 2016, ESC / EAS 2016 и ACC / AHA 2018. 1 -5 Наши данные показывают, что, хотя соответствие статинам и чувствительность к событиям ASCVD заметно различаются, расчетное значение NNT 10 для предотвращения 1 события за 10 лет почти идентично для 5 рекомендаций.Эти результаты важны для клинической практики, потому что они демонстрируют, что больший потенциал для снижения бремени ASCVD в популяции с более либеральными в отношении статинов руководящими принципами не нейтрализуется более высокими NNT для предотвращения событий ASCVD по сравнению с более консервативными статинами рекомендациями.

Целью рекомендаций по профилактике статинов является снижение бремени ASCVD среди населения. Поэтому руководства должны содержать рекомендации, нацеленные на лечение как можно большего числа людей, у которых может развиться ASCVD.Во всех 5 руководящих принципах решения о лечении основаны на прогнозируемом абсолютном риске ASCVD и / или на наличии маркеров высокого риска, таких как диабет. 1 -5 Вследствие растущей доказательной базы, документально подтвержденной долгосрочной безопасности и доступных дешевых генериков большинство руководств снизили порог лечения с 2013 года. Несмотря на то, что на основании данных испытаний расширенные показания для статинов могут привести к лечению многих людей с низким риском, теоретически вызывающих высокие NNT для предотвращения 1 события ASCVD (обратное абсолютному снижению риска) по сравнению с более консервативными статинами руководствами.Здесь мы показываем, что это не так.

NNT для предотвращения 1 события — это показатель эффективности лечения, который включает в себя как абсолютное, так и относительное снижение риска, и обычно используется для сравнения стратегий лечения. Несмотря на то, что NNT ранее сообщалось для некоторых рекомендаций, их никогда не сравнивали напрямую в одной и той же общей когорте населения. В самом деле, при сравнении NNT от исследования к исследованию необходимо проявлять осторожность, чтобы указать исследуемую популяцию, а также конечные точки и временные рамки.Возможно, наиболее показательные результаты нашего анализа заключаются в том, что, хотя рекомендации CCS, ACC / AHA и NICE будут относиться к гораздо большему количеству людей, чем рекомендации USPSTF и ESC / EAS, стратегии CCS, ACC / AHA и NICE также будут нацелены на статины. терапии гораздо большего числа людей, у которых развивается ASCVD. В результате, большее количество событий ASCVD предотвращается рекомендациями CCS, ACC / AHA и NICE, что несколько неожиданно приводит к результату NNT 10 , который почти идентичен тем, которые достигаются в соответствии с рекомендациями USPSTF и ESC / EAS.Таким образом, предполагая незначительный вред от терапии статинами и низкую стоимость лекарств, стратегии CCS, ACC / AHA и NICE кажутся лучшими руководящими принципами для клинической практики для первичной профилактики ASCVD.

Расчетный NNT 10 с использованием высокоинтенсивных статинов составлял от 18 до 21 по 5 рекомендациям нашего исследования. Эти NNT ниже, чем в РКИ по первичной профилактике статиновой терапии. Например, 5-летние NNT в исследовании по профилактике коронарных заболеваний на западе Шотландии (WOSCOPS), исследовании по профилактике коронарного атеросклероза ВВС / Техаса (AFCAPS / TexCAPS) и оценке профилактики сердечных исходов-3 (HOPE-3) составили 63,44 балла. , и 100 соответственно. 18 -21 Вероятно, есть несколько причин благоприятных NNT в нашем исследовании. Во-первых, многие люди, включенные в РКИ, относятся к группе низкого риска и не соответствуют критериям лечения. Действительно, используя как мультиэтническое исследование атеросклероза (MESA), так и CGPS, мы ранее показали, что от 23% до 28% участников из этих когорт соответствовали критериям включения по крайней мере в 1 РКИ, но не соответствовали критериям приема статинов ACC / Рекомендации AHA из-за низкого риска ASCVD. 11 , 22 Во-вторых, NNT из РКИ основаны на анализе намерения лечить независимо от того, привержены ли участники лечению. 17 В-третьих, в исследованиях первичной профилактики в основном использовались статины от низкой до средней интенсивности, с меньшим влиянием на профилактику ASCVD, чем статины высокой интенсивности.

Примечательно, что наши оценки для NNT со статинами ниже, чем NNT для предотвращения 1 события для аспирина или гипотензивной терапии, обычно сообщаемых в РКИ по первичной профилактике. 16 , 23 Исследование сердечно-сосудистых событий при диабете (ASCEND) и аспирин в снижении частоты случаев у пожилых людей (ASPREE) поставило под сомнение чистую пользу аспирина у пациентов, получающих первичную профилактику. 24 -26 Хотя было ясно показано, что антигипертензивная терапия снижает риск ASCVD среди пациентов с известным ASCVD, преимущества снижения артериального давления у лиц с легкой гипертензией, получающих первичную профилактику, менее очевидны, поскольку, насколько нам известно, только 1 РКИ (НАДЕЖДА-3) была выполнена в этой популяции. 27 Однако HOPE-3 не продемонстрировал преимущества лечения артериального давления, но это может быть вызвано слабым эффектом снижения артериального давления в группе лечения (на 6 мм рт.ст. ниже в группе лечения по сравнению с группой плацебо). 28 , 29 В метаанализе 30 более ранних РКИ по лечению неосложненной артериальной гипертензии у лиц среднего возраста из группы высокого риска было обнаружено 86 баллов за 5 лет. NNT в нашей когорте строго первичной профилактики аналогичны оценкам в анализе 31 , изучающего влияние нового руководства ACC / AHA по артериальному давлению 2018 года среди людей старше 45 лет с гораздо более высоким риском ASCVD (комбинированная первичная и вторичная профилактика). ).

Ранее мы показали, что потенциальное сокращение случаев ASCVD в популяции является самым высоким для рекомендаций CCS, ACC / AHA и NICE, где можно предотвратить от 32% до 34% всех событий ASCVD по сравнению с 18% до 27% для Руководства ESC / EAS и USPSTF. 7 Наш совершенно новый анализ демонстрирует, что это достигается с помощью NNT, аналогичных тем, которые достигаются при назначении статинов в соответствии с более консервативными в отношении статинов рекомендациями. Таким образом, если брать рекомендации в целом, то, что кажется наиболее эффективным, является комбинация правильно откалиброванной оценки риска, которая учитывает интересующую конечную точку (то есть события ASCVD, а не только смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, как в калькуляторе ESC / EAS SCORE) вместе с пороговыми значениями лечения, основанными на фактических данных и оценках риска / пользы.

Ограничения и сильные стороны

Ограничением нашего исследования является то, что мы изучали только белых европейцев, живущих в стране с высоким уровнем дохода, и экстраполяция наших результатов на людей, живущих в странах с низким и средним доходом, а также на другие этнические группы должна проводиться с осторожностью, потому что их риск уровень фактора может отличаться.Однако нам не известны данные, позволяющие предположить, что этот результат не должен применяться к людям других рас / этнических групп, живущим в стране с высоким уровнем дохода. По сравнению с участниками MESA и «Причины географических и расовых различий в инсульте» (REGARS) участники CGPS ​​имели немного более высокие уровни артериального давления и холестерина (таблица 9 в Приложении). Однако, что важно, калькулятор PCE оказался достаточно хорошо откалиброванным как для популяций REGARDS, так и для CGPS, что указывает на то, что частота событий сопоставима у людей с аналогичными уровнями факторов риска. 10 , 11,32

Кроме того, мы не смогли скорректировать изменения в назначении лекарств во время последующего наблюдения (включая снижение использования статинов), что могло бы снизить количество событий ASCVD, наблюдаемых во время наблюдения, и потенциально по-разному между руководящими принципами. Однако, хотя генерики симвастатина и аторвастатина стали доступны в Дании в 2002 и 2012 годах соответственно, что могло увеличить их использование, одобренные ESC / EAS рекомендации 2013 г. значительно ограничили показания для первичной профилактики статинами, переведя Данию из категории высокого риска в категорию страна с низким уровнем риска и рекомендует использовать калькулятор SCORE с низким уровнем риска.

Основным преимуществом нашего исследования является то, что результаты получены на современной большой популяционной когорте, участники которой не были потеряны для последующего наблюдения. Кроме того, были надлежащим образом идентифицированы события ASCVD, что важно для оценки потенциального воздействия на его профилактику и NNT.

Чувствительность и специфичность для событий ASCVD при назначении терапии статинами в соответствии с 5 основными рекомендациями заметно различаются.По сравнению с рекомендациями USPSTF и ESC / EAS, в рекомендациях CCS, ACC / AHA и NICE статиновая терапия назначается гораздо большему количеству людей, у которых позже разовьется ASCVD. Тем не менее, оценка NNT для предотвращения 1 события ASCVD почти идентична между 5 основными рекомендациями. Таким образом, взятые вместе, наши результаты показывают, что рекомендации CCS, ACC / AHA или NICE должны быть предпочтительны в клинической практике для первичной профилактики, потому что они будут предотвращать большее количество событий ASCVD в NNT, которые аналогичны тем, которые достигаются более консервативными статинами с меньшими затратами. влияние на профилактику ASCVD.

Автор для корреспонденции: Бёрге Грённе Нордестгаард, доктор медицинских наук, отделение клинической биохимии, больница Херлев и Гентофте, университетская больница Копенгагена, Херлев Рингвей 75, 2730 Херлев, Дания ([email protected]).

Принято к публикации: 9 августа 2019 г.

Опубликовано в Интернете: 2 октября 2019 г. doi: 10.1001 / jamacardio.2019.3665

Вклад авторов : Доктор Мортенсен имел полный доступ ко всем данные в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Оба автора.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Оба автора.

Составление рукописи: Мортенсен.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Оба автора.

Статистический анализ: Мортенсен.

Получено финансирование: Nordestgaard.

Административная, техническая или материальная поддержка: Оба автора.

Надзор: Nordestgaard.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Эта работа была поддержана Орхусским университетом, больницей Херлев и Гентофте, университетской больницей Копенгагена и Фондом округа Копенгаген, все из Дании.

Роль спонсора / спонсора: Спонсоры не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

1. Национальный центр клинических рекомендаций. Клиническое руководство CG181 Национального института здравоохранения и медицинского обслуживания (NICE): модификация липидов, оценка сердечно-сосудистого риска и модификация липидов крови для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. https://www.nice.org.uk/guidance/cg181. Опубликовано в июле 2014 г. По состоянию на 28 августа 2019 г. 2. Биббинс-Доминго К., Гроссман Округ Колумбия, Карри SJ, и другие; Целевая группа по профилактическим услугам США.Использование статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых: Рекомендация Рабочей группы США по профилактическим услугам. ЯМА . 2016; 316 (19): 1997-2007. DOI: 10.1001 / jama.2016.15450PubMedGoogle ScholarCrossref 3. Андерсон TJ, Грегуар J, Пирсон ГДж, и другие. Рекомендации Канадского сердечно-сосудистого общества по лечению дислипидемии для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых, 2016 г. Банка J Cardiol . 2016; 32 (11): 1263-1282.DOI: 10.1016 / j.cjca.2016.07.510PubMedGoogle ScholarCrossref 4. Пьеполи MF, Мотыги AW, Agewall S, и другие; Группа научной документации ESC. Европейские руководящие принципы по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике 2016 г .: Шестая совместная рабочая группа Европейского общества кардиологов и других обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (состоящая из представителей 10 обществ и приглашенных экспертов), разработанная с особым вкладом Европейская ассоциация сердечно-сосудистой профилактики и реабилитации (EACPR). Евро Сердце J . 2016; 37 (29): 2315-2381. DOI: 10.1093 / eurheartj / ehw106PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Гранди СМ, Камень Нью-Джерси, Бейли AL, и другие. AHA / ACC / AACVPR / AAPA / ABC / ACPM / ADA / AGS / APhA / ASPC / NLA / PCNA Руководство по управлению холестерином в крови: отчет Американского колледжа кардиологов / Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по клиническим практическим рекомендациям. Джам Колл Кардиол . 2019; 73 (24): 3168. DOI: 10.1016 / j.jacc.2018.11.002PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Мортенсен МБ, Нордестгаард BG. Сравнение пяти основных рекомендаций по применению статинов в первичной профилактике среди современного населения в целом. Энн Интерн Мед. . 2018; 168 (2): 85-92. DOI: 10.7326 / M17-0681PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Pagidipati Нью-Джерси, Навар AM, Малдер H, Снайдерман AD, Петерсон ЭД, Пенцина MJ. Сравнение рекомендованного права на первичную профилактическую терапию статинами на основе рекомендаций Рабочей группы профилактических служб США и рекомендаций ACC / AHA. ЯМА . 2017; 317 (15): 1563-1567. DOI: 10.1001 / jama.2017.3416PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Mortensen МБ, Нордестгаард BG, Афзал S, Фальк E. Рекомендации ACC / AHA превосходят рекомендации ESC / EAS по первичной профилактике статинами у европейцев, не страдающих диабетом: Копенгагенское исследование населения. Евро Сердце J . 2017; 38 (8): 586-594. DOI: 10.1093 / eurheartj / ehw426PubMedGoogle Scholar12.Mortensen МБ, Афзал S, Nordestgaard BG, Фальк Э.Модель SCORE, скорректированная с учетом липопротеинов высокой плотности, ухудшает основанную на SCORE классификацию риска в современной популяции из 30 824 европейцев: исследование Copenhagen General Population Study. Евро Сердце J . 2015; 36 (36): 2446-2453. DOI: 10.1093 / eurheartj / ehv251PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Brøndum-Jacobsen P, Nordestgaard BG, Schnohr П, Бенн М. 25-гидроксивитамин D и симптоматический ишемический инсульт: оригинальное исследование и метаанализ. Энн Нейрол .2013; 73 (1): 38-47. DOI: 10.1002 / ana.23738PubMedGoogle ScholarCrossref 14. Михайлова B, Эмберсон J, Блэквелл L, и другие; Соавторы экспериментаторов по лечению холестерина (CTT). Эффекты снижения холестерина ЛПНП с помощью терапии статинами у людей с низким риском сосудистых заболеваний: метаанализ индивидуальных данных из 27 рандомизированных исследований. Ланцет . 2012; 380 (9841): 581-590. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 60367-5PubMedGoogle ScholarCrossref 16. Ридкер PM, MacFadyen JG, Fonseca FAH, и другие; Исследовательская группа ЮПИТЕР.Количество, необходимое для лечения розувастатином для предотвращения первых сердечно-сосудистых событий и смерти среди мужчин и женщин с низким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности и повышенным уровнем С-реактивного белка высокой чувствительности: обоснование использования статинов для профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина (JUPITER ). Результаты Circ Cardiovasc Qual . 2009; 2 (6): 616-623. doi: 10.1161 / CIRCOUTCOMES.109.848473PubMedGoogle ScholarCrossref 19. JR, Clearfield М, Вайс S, и другие.Первичная профилактика острых коронарных событий с помощью ловастатина у мужчин и женщин со средним уровнем холестерина: результаты AFCAPS / TexCAPS. Исследование профилактики коронарного атеросклероза ВВС / Техаса. ЯМА . 1998; 279 (20): 1615-1622. DOI: 10.1001 / jama.279.20.1615PubMedGoogle ScholarCrossref 20. Ридкер PM, Дэниэлсон E, Fonseca FAH, и другие; Исследовательская группа ЮПИТЕР. Розувастатин для профилактики сосудистых событий у мужчин и женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка. N Engl J Med .2008; 359 (21): 2195-2207. DOI: 10.1056 / NEJMoa0807646PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Mortensen МБ, Будофф MJ, Li D, и другие. Высококачественные исследования статинов подтверждают рекомендации ACC / AHA по холестерину 2013 года после HOPE-3: многоэтнического исследования атеросклероза. Тираж . 2017; 136 (19): 1863-1865. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.029381Google Scholar24.Bowman L, Mafham М., Валлендсюс K, и другие; Совместная исследовательская группа ASCEND. Эффекты аспирина для первичной профилактики у лиц с сахарным диабетом. N Engl J Med . 2018; 379 (16): 1529-1539. DOI: 10.1056 / NEJMoa1804988PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Bress AP, Colantonio LD, Купер Р, и др. Возможные сердечно-сосудистые заболевания предотвращены благодаря принятию рекомендаций по артериальному давлению Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации 2017 года. Тираж . 2019; 139 (1): 24-36. Google Scholar.

Статины для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

  1. Паула Бирн, исследователь службы здравоохранения 1,
  2. Джон Куллинан, старший преподаватель1,
  3. Сьюзан Смит, профессор2
  1. 1 JE Cairnes School of Business and Economics Национальный университет Ирландии Голуэй, Голуэй, Ирландия
  2. 2 Королевский колледж хирургов в Ирландии — общая врачебная практика, Дублин, Ирландия
  1. Для корреспонденции: P Byrne p.byrne13 {at} nuigalway.ie

Паула Бирн , Джон Куллинан и Сьюзан Смит объясняют неуверенность в преимуществах статинов, особенно для людей с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, и потребность в более точных данных для совместного принятия решений

Статины в настоящее время являются наиболее часто используемым лекарством в Великобритании и одним из наиболее часто используемых лекарств в мире.12 Хотя цены упали после истечения срока действия их патентов, статины составляют существенные расходы на лекарства в контексте часто чрезмерно растянуты бюджеты здравоохранения, и к 2020 году прогнозируемые глобальные продажи приблизятся к 1 трлн долларов.3 Использование статинов у людей с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, как правило, не вызывает споров, но остаются споры об их использовании для первичной профилактики у людей без сердечно-сосудистых заболеваний. быть оправданным с социальной точки зрения.

Тем не менее, клинические руководства со временем расширили критерии отбора, и во многих странах большинство людей, принимающих статины, делают это для первичной профилактики.Например, наше исследование национальной когорты людей старше 50 лет в Ирландии показало, что почти две трети тех, кто принимал статины, относились к этой категории, при этом более высокая доля женщин, чем мужчин, принимала их для первичной профилактики (73% женщин против 57%). % мужчин) .4 Подобные результаты были получены и в других странах, включая Данию5.

Полярные дебаты о статинах, возможно, вызвали некоторое замешательство среди пациентов и врачей. Повышение осведомленности об ограниченности наших текущих знаний может облегчить общение, чтобы помочь сделать осознанный выбор, который соответствует предпочтениям и ценностям пациента.Действительно, совместное принятие решений особенно важно в этом контексте. Мы опираемся на результаты наших трех недавних рецензируемых статей о статинах для первичной профилактики, 467–

Аспирин и статины для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин

US Pharm ; 2020; 45 (6): HS-1-HS-10.

РЕФЕРАТ: Болезнь сердца — причина смерти номер один у мужчин. Риск смерти увеличивается с возрастом. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний важна для снижения связанных с ними заболеваемости и смертности.Этого можно достичь путем управления изменяемыми факторами риска или фармакологическими вмешательствами, направленными на первичную профилактику, такими как аспирин и статины. Поскольку данные в этой области постоянно меняются, важно быть в курсе текущих рекомендаций. Фармацевты могут помочь пациентам с рекомендациями по этим вмешательствам для снижения их сердечно-сосудистого риска.

РЕФЕРАТ: Болезни сердца — причина смерти номер один у мужчин.Риск смерти увеличивается с возрастом. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний важна для снижения связанных с ними заболеваемости и смертности. Этого можно достичь путем управления изменяемыми факторами риска или фармакологическими вмешательствами, направленными на первичную профилактику, такими как аспирин и статины. Поскольку данные в этой области постоянно меняются, важно быть в курсе текущих рекомендаций. Фармацевты могут помочь пациентам с рекомендациями по этим вмешательствам для снижения их сердечно-сосудистого риска.

Болезни сердца — основная причина смерти мужчин. 1 В Национальном отчете по статистике естественного движения населения за 2017 год указано, что 24,2% всех смертей среди мужчин могут быть связаны с сердечными заболеваниями. 1 Риск смертности увеличивается у пациентов мужского пола в возрасте 45 лет и старше (РИСУНОК 1) . 1 Факторы риска сердечных заболеваний включают курение табака, отсутствие физической активности, неправильное питание, ожирение, дислипидемию, гипертонию, сахарный диабет, метаболический синдром и заболевание почек. 2


Около 17,5% взрослого мужского населения курят табак. 2 Риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) снижается с прекращением курения, независимо от того, было ли у пациента диагностировано ССЗ. 2 Отсутствие физической активности является еще одним изменяемым фактором риска. 2 Была выявлена ​​корреляция между увеличением продолжительности малоподвижного образа жизни и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. 2 В Руководстве по физической активности для американцев рекомендуется, чтобы взрослые занимались аэробными упражнениями средней интенсивности не менее 150 минут в неделю и упражнениями для укрепления мышц не менее 2 дней в неделю. 3,4 Согласно Национальному опросу о состоянии здоровья, проведенному в 2016 году, около 26% мужчин сообщили, что соблюдают эти правила. 2 Плохие пищевые привычки, такие как высокое потребление натрия и низкое потребление овощей, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями. 2 Чуть менее 50% смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин связано с неоптимальной диетой. 2 Плохое питание и малоподвижный образ жизни повышают риск ожирения (еще один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний), из которых 40% мужчин в возрасте 20 лет и старше классифицируются. 2

Артериальная гипертензия — фактор риска номер один для сердечно-сосудистых заболеваний. 2 Устранение гипертонии может снизить смертность мужчин на 30%. 2 Распространенность гипертонии у мужчин снизилась с 33% в 1980 году до 29% в 2008 году. 2 У пациентов с сахарным диабетом основной причиной заболеваемости и смертности являются сердечно-сосудистые заболевания. 5 Сахарный диабет считается независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. 2 Распространенность диабета среди мужчин растет, и последний отчет указывает на рост на 119% в период с 1990 по 2016 год. 2 Хотя относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, выше у женщин, он все еще присутствует у мужчин. 2 По оценкам, около 24% мужского населения страдают метаболическим синдромом. 2 Хроническая болезнь почек (ХБП) — еще один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. 2 У пациентов в возрасте 66 лет и старше ССЗ присутствовали почти у двух третей пациентов с ХБП. 2 Пациенты с ХБП чаще умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, чем переходят в терминальную стадию почечной недостаточности. 2 Другим значительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний является дислипидемия, преимущественно связанная с холестерином липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). 2,6 Тридцать процентов мужчин в возрасте 20 лет и старше имеют ХС ЛПНП 130 мг / дл или выше. 2

Целью первичной профилактики является снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов, у которых еще не было сердечно-сосудистых событий. Большинство данных по первичной профилактике связано с использованием аспирина и статинов. Данные по первичной профилактике постоянно меняются, и первостепенное значение имеет постоянное обновление текущих рекомендаций.

АСПИРИН ДЛЯ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

Аспирин необратимо подавляет образование тромбоксана А2, предотвращая агрегацию тромбоцитов. 7 В течение многих лет считалось, что ежедневный прием низких доз аспирина может предотвратить тромботические явления, такие как инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Данные относительно эффективности аспирина при этом показании неоднозначны, и это ставит медицинских работников, в том числе фармацевтов, в затруднительное положение.Твердое понимание имеющихся данных и текущих рекомендаций жизненно важно для определения того, оправдано ли использование этой терапии.

Имеется несколько руководств, в которых даются рекомендации по применению аспирина для первичной профилактики. Последние рекомендации Целевой группы по профилактическим услугам США (USPSTF) были опубликованы в 2016 году и рекомендуют использовать низкие дозы аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых в возрасте от 50 до 59 лет, если их 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний составляет ³10%. В нем также говорится, что пациент должен быть готов принимать аспирин не менее 10 лет, чтобы получить пользу.Для пациентов в возрасте от 60 до 69 лет с 10-летним риском сердечно-сосудистых заболеваний ≥10% рекомендация более слабая: она советует принимать решение о применении аспирина в индивидуальном порядке. Для пациентов моложе 50 лет или лиц в возрасте 70 лет и старше в нем говорится, что оценка соотношения пользы и риска аспирина не может быть определена из-за недостатка данных. Кроме того, USPSTF выявляет пациентов с повышенным риском кровотечения, включая пожилой возраст, мужской пол и страдающий диабетом. 8 (USPSTF в настоящее время обновляет эти рекомендации.)

Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике 2016 г. рекомендуют не использовать аспирин у пациентов без документально подтвержденных ССЗ из-за повышенного риска кровотечений. 9 Американский колледж кардиологии (ACC) 2019 года опубликовал руководство по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в 2019 году. В нем говорится, что низкие дозы аспирина можно рассматривать у пациентов в возрасте от 40 до 70 лет, у которых риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) выше, чем их риск кровотечения.Они также рекомендуют избегать приема аспирина пациентам старше 70 лет. 10 К сожалению, ни в одном из этих руководств не указано, как эти рекомендации применимы к пациентам в зависимости от пола. Хорошо известно, что пациенты мужского пола имеют более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с женщинами. 2,11 Чтобы определить, как применить эти рекомендации к пациенту мужского пола, мы должны погрузиться в литературу и оценить, что мы знаем об использовании аспирина для первичной профилактики у мужчин.

Использование аспирина для первичной профилактики изучается на протяжении десятилетий.Два крупнейших испытания, оценивающих его использование для первичной профилактики, дали смешанные результаты. Каждое из этих исследований включало только пациентов мужского пола. Исследование здоровья врачей США, опубликованное в 1989 году, показало снижение ИМ, но увеличение кровотечений у здоровых врачей-мужчин, принимавших аспирин по 325 мг через день в течение 5 лет. 12 Тем не менее, годом ранее британское исследование врачей не обнаружило пользы от приема аспирина у врачей-мужчин, принимающих аспирин в дозе 500 мг в день в течение 6 лет. 13

В течение следующих двух десятилетий было опубликовано множество других исследований с неоднозначными результатами.Исследование HOT показало, что аспирин снижает частоту серьезных сердечно-сосудистых событий, в частности ИМ. Не было обнаружено различий в частоте инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Несмертельные большие и незначительные кровотечения чаще наблюдались при приеме аспирина. 14 Около половины пациентов в этом испытании составляли мужчины. В исследовании PPP оценивалось использование аспирина в дозе 100 мг в день или плацебо у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по крайней мере, с одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, таким как гипертония, дислипидемия или диабет; чуть более 40% пациентов составляли мужчины. Средний возраст составлял 64 года, около 70% страдали гипертонией, около 40% страдали дислипидемией и 17% страдали диабетом.Около 70% пациентов имели два или более фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Аспирин приводил к меньшему количеству сердечно-сосудистых событий и смертей. При индивидуальной оценке различий по ИМ и инсульту обнаружено не было. Более высокие показатели желудочно-кишечных кровотечений и заболеваний желудочно-кишечного тракта наблюдались при приеме аспирина. 15 К сожалению, ни одно исследование не оценивало влияние аспирина в зависимости от пола.

Поскольку данные противоречат друг другу, было проведено несколько метаанализов. В 2006 году Бергер и его коллеги опубликовали метаанализ, включающий результаты оценки по гендерному признаку.В этот анализ были включены шесть испытаний с применением аспирина в дозах от 75 до 500 мг в день. У пациентов мужского пола аспирин уменьшал частоту сердечно-сосудистых событий за счет уменьшения ИМ. Не было обнаружено преимуществ в отношении инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Аспирин усиливал кровотечение и геморрагический инсульт. 16 Метаанализ ATT включал шесть исследований, в которых оценивали дозу аспирина от 75 до 500 мг в день в исследованиях с участием пациентов мужского пола. Аспирин уменьшал сосудистые осложнения за счет уменьшения ИМ. Разницы в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или смерти от всех причин не наблюдалось.Когда сосудистые события оценивались на основании пола, пациенты мужского пола получали пользу от приема аспирина с меньшим количеством серьезных сосудистых событий. При оценке, основанной на 5-летнем риске сердечно-сосудистых заболеваний, у пациентов с оценкой риска более 10% наблюдалось большее снижение сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами с более низким риском. Разницы в инсульте не обнаружено. Аспирин увеличивает желудочно-кишечный тракт и экстракраниальное кровотечение. 17

С 2018 года были опубликованы три хорошо спланированных испытания, оценивающих эффективность и безопасность аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.В исследовании ARRIVE наблюдали за пациентами в течение 5 лет и включали мужчин в возрасте не менее 55 лет с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В исследование также были включены женщины, но более 70% из них были мужчинами. Исключались пациенты, страдающие диабетом. В среднем пациенты были в возрасте около 64 лет, большинство из них были белыми, более половины страдали гипертонией и дислипидемией, а 29% пациентов курили. Средний балл по ASCVD составил 17,3%. Пациенты получали аспирин по 100 мг в день или плацебо. Было обнаружено снижение ИМ при приеме аспирина (0,98% против 1,84% (количество, необходимое для лечения [NNT] = 116) без какого-либо снижения смертности или инсульта.Это преимущество было замечено только у пациентов, которые надежно ежедневно принимали аспирин (согласно протоколу). Это преимущество произошло за счет увеличения желудочно-кишечных кровотечений (0,97% против 0,46% (число, необходимое для нанесения вреда [NNH] = 196). Никаких различий в зависимости от пола обнаружено не было. 18

В исследование ASCEND были включены пациенты в возрасте 40 лет и старше с диабетом. Пациенты наблюдались в течение 7,4 лет. Более 60% пациентов составляли мужчины. В среднем пациенты были в возрасте около 63 лет, большинство из них были белыми, более половины страдали гипертонией и дислипидемией, а около 8% были курильщиками. .При оценке 40,5%, 42,3% и 17,2% имели низкий, средний и высокий сосудистый риск соответственно. Пациенты получали аспирин по 100 мг в день или плацебо. Комбинация нефатального ИМ, нефатального инсульта, транзиторной ишемической атаки или смерти от любой сосудистой причины была ниже при приеме аспирина (8,5% против 9,6%, NNH = 91). Эта конечная точка была обусловлена ​​снижением количества серьезных сосудистых событий без разницы в ИМ или инсульте. Это преимущество было достигнуто за счет увеличения серьезного желудочно-кишечного кровотечения (1,8% против 1,3%, NNH = 200) и большого кровотечения (4.1% против 3,2%, NNH = 111). Польза от аспирина была выше у пациентов с более высоким риском ССЗС на исходном уровне. Аспирин был связан с уменьшением количества серьезных сосудистых событий или реваскуляризации у мужчин. 19

В исследовании ASPREE оценивали пациентов, получавших аспирин в дозе 100 мг в день или плацебо для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в течение 4,7 лет. Пациенты были включены, если они были в возрасте 70 лет и старше (или в возрасте 65 лет и старше, если они были афроамериканцами или латиноамериканцами). Разницы в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний не обнаружено; однако было обнаружено увеличение смертности от всех причин у пациентов, принимавших аспирин (5.9% против 5,2%, NNH = 142). При оценке на основе пола было обнаружено, что пациенты мужского пола имеют увеличение общей смертности при приеме аспирина. Большинство смертей у пациентов, принимавших аспирин, были результатом рака, а не сердечно-сосудистых заболеваний или кровотечений. 20

Мета-анализ 2019 года, проведенный Гельбенеггером и его коллегами, включал 13 испытаний с участием более 160 000 пациентов, включая три испытания, которые только что обсуждались. Средний возраст пациентов составлял 62 года, за ними наблюдали в течение 6,4 года. Дозы аспирина варьировались от 75 до 500 мг в сутки.Аспирин снизил количество серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 0,052% (NNT = 1 908) и ИМ на 0,041% (NNT = 2452). Аспирин увеличивал риск большого кровотечения на 0,077% ([NNH] = 1,295), причем наиболее распространенными были экстракраниальные и желудочно-кишечные кровотечения. Не было обнаружено различий по внутричерепному кровотечению или геморрагическому инсульту. Этот анализ также оценил чистую клиническую пользу аспирина. При сопоставлении пользы и риска авторы определили, что аспирин не принес чистой клинической пользы. В девяти исследованиях оценивалась эффективность аспирина у мужчин.MACE был снижен у пациентов мужского пола; однако инфаркта миокарда и инсульта не было. 21

К сожалению, несмотря на более свежие данные, четкая роль аспирина в первичной профилактике ССЗ не может быть определена; однако можно видеть, что риск действительно существует. Похоже, что гораздо меньше пациентов, чем мы когда-то думали, могут быть кандидатами на прием аспирина. Таким образом, решение о применении аспирина у пациента мужского пола для первичной профилактики должно приниматься в индивидуальном порядке. Для пациентов из группы низкого риска без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний риск приема аспирина перевешивает пользу.Пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, особенно с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, можно рассмотреть возможность лечения аспирином. Его следует использовать только пациентам, желающим принимать лекарство не менее 5 лет, и пациентам, соблюдение которых можно гарантировать. Эти пациенты не должны принимать другие лекарства, повышающие риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП] или антикоагулянты).

СТАТИНЫ ДЛЯ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

В отличие от данных об аспирине, которые противоречивы, данные о статинах показывают последовательные результаты, подтверждающие его использование в первичной профилактике, как указано в рекомендациях.Хотя данные о статинах не выявляют различий, характерных для использования у мужчин и женщин, большинство населения в клинических испытаниях составляли мужчины, что усиливает внешнюю достоверность этих данных для мужского населения. 22-24 Еще одно заметное отличие состоит в том, что мужчины реже страдают миалгиями по сравнению с женщинами. 25 Рекомендации Американской кардиологической ассоциации (AHA) / ACC по контролю холестерина в крови 2018 г. группируют пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний от приема статинов. 6 Из этих четырех групп, пользующихся статинами, три являются первичной профилактикой: 1) тяжелая гиперхолестеринемия; 2) сахарный диабет у взрослых в возрасте от 40 до 75 лет с ХС ЛПНП 70-189 мг / дл; 3) первичная профилактика на протяжении всей жизни. 6

Тяжелая гиперхолестеринемия

Пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП 190 мг / дл или выше) рекомендуется высокоинтенсивный статин (ТАБЛИЦА 1) . 6 Использование статинов в этой популяции пациентов показало снижение частоты смерти от инфаркта миокарда и сердечно-сосудистых заболеваний.Если пациент не переносит статины высокой интенсивности, следует назначить максимально переносимые статины. Расчет риска ASCVD не требуется для этой популяции пациентов из-за высокого риска ASCVD в течение жизни. 6


Сахарный диабет у взрослых в возрасте 40-75 лет с ХС-ЛПНП 70-189 мг / дл

Следующая группа, пользующаяся статинами, включает пациентов в возрасте от 40 до 75 лет с сахарным диабетом и ХС-ЛПНП от 70 до 189 мг / дл.Этим пациентам следует назначать статины умеренной интенсивности, независимо от их 10-летней оценки риска развития ССЗС. Значительное снижение частоты возникновения ССЗС было продемонстрировано при лечении статинами средней интенсивности, что означает снижение риска на 25%. Это преимущество было замечено у обоих пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа. Некоторым пациентам в этой группе может быть полезен статин высокой интенсивности (ТАБЛИЦА 2). 6


Первичная профилактика на протяжении всей жизни

Пациенты, которые не попадают в вышеупомянутые группы и не имеют клинического ASCVD, должны быть стратифицированы по возрасту и другим факторам риска, чтобы определить, есть ли статины будут полезны.Пациенты в возрасте от 0 до 19 лет должны получать статины только в том случае, если у них диагностирована семейная гиперхолестеринемия или если у них постоянно повышен уровень ХС-ЛПНП ³190 мг / дл и они не реагируют адекватно на изменения образа жизни. 6

Оценка пожизненного риска ASCVD должна быть рассчитана для пациентов в возрасте от 20 до 39 лет. Программа ASCVD Risk Estimator Plus доступна по адресу http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus. Статины можно рассматривать в этой возрастной группе, если у пациента в семейном анамнезе имеется ASCVD, преждевременный ASCVD и уровень LDL-C 160 мг / дл или выше. 6

Когда мы рассматриваем возрастную группу от 40 до 75 лет (ХС ЛПНП 70–189 мг / дл без сахарного диабета), все становится сложнее. Оценка 10-летнего риска ASCVD определит следующие шаги для этой группы пациентов (РИСУНОК 2) . 6


У всех пациентов в возрасте 75 лет и старше необходимо провести клиническую оценку и обсудить риски, чтобы определить необходимость терапии статинами. Из-за ограниченного объема данных рекомендации для этой группы пациентов сформулированы как предложения.Статины средней интенсивности рекомендуются, если ХС-ЛПНП составляет от 70 до 189 мг / дл. Предложение отменить назначение также сделано для пациентов с функциональным снижением, немощью, мультиморбидностью или уменьшенной продолжительностью жизни. 6

Роль фармацевта

Фармацевты, являясь одними из наиболее доступных поставщиков медицинских услуг, играют жизненно важную роль в правильном применении аспирина и статинов. Что еще более важно, поскольку аспирин является безрецептурным продуктом, некоторые пациенты могут не осознавать важность информирования своих поставщиков о его использовании.Независимо от того, работает ли фармацевт в стационаре или амбулаторно, он или она может выполнить согласование лекарств. Собрав надежный и полный список лекарств, фармацевт может определить, есть ли какие-либо лекарства, повышающие риск кровотечения у пациента, которые могут предотвратить прием аспирина или привести к взаимодействию лекарства со статином. Кроме того, фармацевты должны консультировать пациентов о важности соблюдения режима лечения. Как видно из данных об аспирине и рекомендаций USPSTF (а также данных о статинах), преимущества этих методов лечения проявляются при ежедневном использовании в течение многих лет.Пациентов следует проинформировать об этой продолжительности терапии.

Фармацевты также могут оценить риск сердечно-сосудистых заболеваний и кровотечений у пациента. Используя проверенные инструменты оценки, такие как ASCVD Risk Estimator Plus, фармацевты могут информировать пациентов об их риске сердечно-сосудистых заболеваний и уравновешивать его с потенциальным вредом. 26 Управление медикаментозной терапией — отличная возможность для фармацевтов определить, попадает ли пациент в группу, получающую статины. В этом случае фармацевт может проинформировать пациента и связаться с врачом, выписывающим лекарства, в рамках комплексного обзора лекарств.

Еще одним полезным инструментом является Руководство по аспирину (доступно на www.aspiringuide.com/nav/1). Этот инструмент рассчитывает 10-летнюю оценку риска ASCVD пациента, а также оценку риска кровотечения. Эти значения можно взвесить, чтобы оценить риск по сравнению с пользой. Поскольку нет прямых, четких рекомендаций или данных, подтверждающих использование аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, фармацевты должны обсудить соотношение риска и пользы с каждым пациентом. Если установлено, что использование аспирина является оправданным для первичной профилактики, фармацевты должны рекомендовать соответствующую дозу 81 мг в день.

Наконец, фармацевты могут использовать мотивационное интервью и процесс ухода за пациентами фармацевта, чтобы гарантировать, что при взаимодействии с пациентами будут предприняты соответствующие шаги. 27 Поскольку аспирин и статины редко заставляют пациента чувствовать себя иначе или лучше, несоблюдение режима лечения является распространенной проблемой. Мотивационное интервью может помочь фармацевту узнать мнение и цели пациента. Эта информация может быть использована для индивидуального консультирования, чтобы повысить заинтересованность пациентов и укрепить отношения.Все эти стратегии увеличивают вероятность достижения пациентом терапевтических целей, установленных как пациентом, так и медицинскими работниками.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Heron M. Смерти: основные причины на 2017 год. Natl Vital Stat Rep . 2019; 68 (6): 1-77.
2. Бенджамин Э.Дж., Мунтнер П., Алонсо А. и др. Статистика сердечных заболеваний и инсульта — Обновление 2019 г .: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж . 2019; 139 (10).
3. Рекомендации по физической активности для американцев, 2008 г.https://health.gov/our-work/physical-activity/previous-guidelines/2008-physical-activity-guidelines
4. Рекомендации по физической активности для американцев, 2-е издание. https://health.gov/our-work/physical-activity/current-guidelines
5. Американская диабетическая ассоциация. Сердечно-сосудистые заболевания и управление рисками: Стандарты медицинской помощи при диабете —2020. Уход за диабетом. 2020; 43 (Приложение 1): S111-S134.
6. Гранди С.М., Стоун Н.Дж., Бейли А.Л. и др. Руководство AHA / ACC / AACVPR / AAPA / ABC / ACPM / ADA / AGS / APhA / ASPC / NLA / PCNA по контролю холестерина в крови 2018 г. J Am Coll Cardio л. 2019; 73 (24): e285-e350.
7. DailyMed. BAYER – таблетка аспирина. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=7f5d9ebe-8119-49a2-9380-eca18a5e5e85. По состоянию на 7 апреля 2020 г.
8. Использование аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака: рекомендации Целевой группы профилактических служб США. Энн Интерн Мед. 2016; 164 (12).
9. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике 2016 г .: Шестая совместная рабочая группа Европейского общества кардиологов и других обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (состоит из представителей 10 обществ и приглашенных экспертов) Разработано с особым вкладом Европейская ассоциация сердечно-сосудистой профилактики и реабилитации (EACPR). Eur Heart J . 2016; 37 (29): 2315-2381.
10. Арнетт Д.К., Блюменталь Р.С., Альберт М.А. и др. Руководство ACC / AHA по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 2019 г .: отчет Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по клиническим практическим рекомендациям. Джам Колл Кардиол . 2019; 74 (10): e177-e232.
11. CDC. Факты о сердечных заболеваниях. Центры по контролю и профилактике заболеваний. www.cdc.gov/heartdisease/facts.htm. Опубликовано 2 декабря 2019 г. Проверено 7 апреля 2020 г.
12. Руководящий комитет Исследовательской группы по изучению здоровья врачей. Заключительный отчет по аспириновому компоненту текущего исследования здоровья врачей. N Engl J Med . 1989; 321 (3): 129-135.
13. Пето Р., Грей Р., Коллинз Р. и др. Рандомизированное испытание ежедневного профилактического приема аспирина с участием британских врачей-мужчин. Br Med J Clin Res Ed . 1988; 296 (6618): 313-316.
14. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Эффекты интенсивного снижения артериального давления и низких доз аспирина у пациентов с гипертонией: основные результаты рандомизированного исследования оптимального лечения гипертонии (HOT).HOT Study Group. Ланцет Лондон Англ. . 1998; 351 (9118): 1755-1762.
15. де Гаэтано Г., Совместная группа Проекта первичной профилактики. Низкие дозы аспирина и витамина Е у людей с сердечно-сосудистым риском: рандомизированное исследование в общей практике. Совместная группа проекта первичной профилактики. Ланцет Лондон Англ. . 2001; 357 (9250): 89-95.
16. Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, et al. Аспирин для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у женщин и мужчин: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований с учетом пола. JAMA. 2006; 295 (3): 306-313.
17. Baigent C, Blackwell L, et al. Сотрудничество Antithrombotic Trialists (ATT). Аспирин в первичной и вторичной профилактике сосудистых заболеваний: совместный метаанализ данных отдельных участников рандомизированных исследований. Ланцет Лондон Англ. . 2009; 373 (9678): 1849-1860.
18. Газиано Дж. М., Бротонс С., Копполеккиа Р. и др. Использование аспирина для снижения риска начальных сосудистых событий у пациентов с умеренным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ARRIVE): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет Лондон Англ. . 2018; 392 (10152): 1036-1046.
19. Совместная исследовательская группа ASCEND, Bowman L, Mafham M, et al. Эффекты аспирина для первичной профилактики у лиц с сахарным диабетом. N Engl J Med . 2018; 379 (16): 1529-1539.
20. McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Влияние аспирина на общую смертность у здоровых пожилых людей. N Engl J Med. 2018; 379 (16): 1519-1528.
21. Гельбенеггер Г., Постула М., Пецен Л. и др. Аспирин для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ с особым вниманием к подгруппам. BMC Med . 2019; 17 (1): 198.
22. Даунс Дж. Р., Клирфилд М., Вейс С. и др. Первичная профилактика острых коронарных событий с помощью ловастатина у мужчин и женщин со средним уровнем холестерина: результаты AFCAPS / TexCAPS. ЯМА . 1998; 279 (20): 1615-1622.
23. Ридкер П.М., Дэниэлсон Э., Фонсека Ф.А. и др. Розувастатин для профилактики сосудистых событий у мужчин и женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка. N Engl J Med . 359 (2008): 2195-2207.
24. Бейджент С., Блэквелл Л., Эмберсон Дж. И др.Эффективность и безопасность более интенсивного снижения холестерина ЛПНП: метаанализ данных 170 000 участников 26 рандомизированных исследований. Ланцет . 2010; 376 (9753): 1670-1681.
25. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Безопасность статинов и связанные с ними побочные эффекты: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Артериосклер Тромб Vasc Biol . 2019; 39: e38-e81.
26. Ллойд-Джонс Д.М., Хаффман М.Д., Кармали К.Н. и др. Оценка продольных рисков и преимуществ профилактической терапии сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов Medicare: Инструмент оценки риска ASCVD «Миллион сердец»: специальный отчет Американской кардиологической ассоциации и Американского колледжа кардиологов. Джам Колл Кардиол . 2017; 69 (12): 1617-1636.
27. Процесс обслуживания пациентов фармацевтами — JCPP. https://jcpp.net/patient-care-process/. По состоянию на 9 апреля 2020 г.

Чтобы прокомментировать эту статью, обращайтесь по адресу [email protected]

Информация, содержащаяся в этой статье, предназначена только для информационных целей. Содержание не предназначено для замены профессиональной консультации. Вы полагаетесь на любую информацию, представленную в этой статье, исключительно на свой страх и риск.

NICE рекомендует шире использовать статины для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний | Новости и особенности | Новости

Краткий обзор

  • Врачи общей практики должны предлагать аторвастатин 20 мг для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний людям, у которых риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в течение следующих 10 лет составляет 10% или выше.
  • Пациентам с сахарным диабетом 1 или 2 типа следует предлагать аторвастатин в дозе 20 мг для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
  • Пациентам с установленным ССЗ может потребоваться 80 мг аторвастатина
  • Врачи общей практики должны обсудить с пациентами преимущества изменения образа жизни до начала лечения статинами.
  • Риск развития ССЗ следует оценивать с помощью инструмента оценки QRISK2.
  • NICE не считает, что новое руководство увеличит рабочую нагрузку для врачей общей практики.

Новые рекомендации означают, что еще 4,5 миллиона человек могут иметь право на лечение статинами, что поможет предотвратить до 28 000 сердечных приступов и 16 000 инсультов ежегодно.

Выявление пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

В руководстве рекомендуется, чтобы врачи общей практики применяли систематическую стратегию выявления людей, подверженных риску сердечно-сосудистых заболеваний.

Люди должны иметь приоритет для оценки на основе оценки риска их сердечно-сосудистых заболеваний на основе факторов, уже задокументированных в электронных медицинских записях.Лица в возрасте старше 40 лет должны проходить постоянную оценку сердечно-сосудистого риска в зависимости от их оценки риска ССЗ.

Для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний для первичной профилактики врачи общей практики должны использовать калькулятор риска QRISK2 для пациентов в возрасте до 84 лет включительно.

Алгоритм QRISK2 рассчитывает риск сердечного приступа или инсульта в течение следующего десятилетия на основе таких факторов, как статус курения и диабета, этническая принадлежность и социальное происхождение.

Перед началом терапии модификации липидов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний необходимо взять по крайней мере 1 образец липида для измерения полного липидного профиля.Это должно включать измерение общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина не-ЛПВП и концентрации триглицеридов. Образец натощак не нужен.

Профилактическое лечение — сначала подумайте об изменении образа жизни

Для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний врачи общей практики должны предлагать аторвастатин в дозе 20 мг людям, у которых 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний составляет 10 или более процентов.

Однако, прежде чем предлагать статины для первичной профилактики, терапевты должны обсудить преимущества изменения образа жизни и, если возможно, оптимизировать все другие поддающиеся изменению факторы сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациентов, которым может потребоваться поддержка для изменения образа жизни, следует направлять в такие программы, как схемы направления к специалистам по физическим упражнениям.

Затем им следует предложить возможность повторно оценить риск сердечно-сосудистых заболеваний после того, как они попытались изменить свой образ жизни. NICE рекомендует изменить образ жизни, в том числе стать более активным, бросить курить, сократить потребление алкоголя, более здоровое питание и похудеть.

Профессор Марк Бейкер, директор Центра клинической практики, сказал: «Чтобы добиться прогресса в борьбе с сердечными заболеваниями и инсультом, мы должны поощрять физические упражнения, еще больше улучшать свой рацион, бросать курить и, где это уместно, предлагать статины людям в риск.

«Врачи назначают статины« здоровым людям »с тех пор, как NICE впервые выпустил руководство по этому вопросу в 2006 году. Сейчас мы рекомендуем снизить пороговое значение. Подавляющее количество доказательств поддерживает их использование даже у людей с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Эффективность этих лекарств сейчас хорошо доказана, и их стоимость снизилась.

«Масса доказательств ясно показывает, что статины безопасны, клинически и экономически эффективны для использования у людей с 10-процентным риском сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет.

«Мы не говорим, что всем с 10-процентным или более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет необходимо принимать статины. В руководстве признается важность выбора в профилактике ССЗ и что при этом следует руководствоваться информацией о соотношении преимуществ и рисков ».

Комментируя, создадут ли новые рекомендации дополнительную рабочую нагрузку для врачей общей практики, профессор Бейкер добавил: «Большинство пациентов уже будут находиться под наблюдением своих терапевтов, поэтому это не добавит дополнительной нагрузки.Но вы можете провести оценку риска QRISK2 самостоятельно. Это можно сделать онлайн или через приложение, поэтому врачу не нужно делать это самостоятельно ».

Д-р Лиам Смит, врач общей практики и профессор клинической эпидемиологии Лондонской школы гигиены и тропической медицины, сказал: «Рекомендация NICE расширить круг людей, которым следует предлагать статины в рамках NHS, приветствуется, потому что это поможет сократить количество людей, перенесших сердечные приступы и инсульты.

«Важно, чтобы людям была предоставлена ​​возможность пройти оценку риска сердечно-сосудистых заболеваний и чтобы люди с повышенным риском получили соответствующую информацию об их риске заболевания и способах его снижения, в том числе о назначении статинов.”

Систематический обзор и мета-анализ

Цель . Цель этого метаанализа состояла в том, чтобы проанализировать преимущества и вред от лечения статинов у тех, у кого средний уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) находится в диапазоне от почти оптимального (от 100 до 129 мг / дл) до пограничного высокого уровня. (От 130 до 159 мг / дл) и без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Методы . Мы провели поиск в базах данных PubMed, PubMed Central, Cochrane Library и Google Scholar на предмет рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), опубликованных в период с 1994 по июль 2020 года.Мы включили РКИ, в которых более 90% участников не страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями. Два рецензента независимо друг от друга проверили статьи с помощью программного обеспечения Covidence, оценили методологическое качество, используя инструмент риска систематической ошибки 2, и проанализировали данные с помощью программного обеспечения RevMan 5.4. Результатов . Было включено одиннадцать испытаний. Терапия статинами была связана со снижением риска инфаркта миокарда (RR = 0,56, 95% CI: 0,47-0,67), серьезных цереброваскулярных событий (RR = 0,78, 95% CI: 0,63-0,96), серьезных коронарных событий (RR = 0.67, 95% ДИ: от 0,57 до 0,80), комбинированный сердечно-сосудистый исход (ОР = 0,71, 95% ДИ: от 0,62 до 0,82), реваскуляризации (ОР = 0,65, 95% ДИ: от 0,57 до 0,74), стенокардия (ОР = 0,76, 95 % ДИ: от 0,63 до 0,92) и госпитализацию по поводу сердечно-сосудистых причин (ОР = 0,74, 95% ДИ: от 0,64 до 0,86). Не было отмечено никаких преимуществ, связанных с терапией статинами, в отношении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и ишемической болезни сердца. Улучшение общей смертности при терапии статинами наблюдалось в популяции с диабетом и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.Терапия статинами не ассоциировалась со значительным повышением риска миалгии, повышения уровня креатинкиназы, рабдомиолиза, миопатии, заболеваемости любым раком, заболеваемостью диабетом, отменой препарата из-за побочных эффектов, серьезных побочных эффектов, смертельным раком и аномалиями ферментов печени. Заключение . Терапия статинами была связана со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний и процедур без повышенного риска причинения вреда в популяциях со средним уровнем ХС ЛПНП в диапазоне от близкого к оптимальному до пограничного высокого и без предшествующего атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

1. Введение

Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (ASCVD) включает четыре основных заболевания, включая ишемическую болезнь сердца (CHD), цереброваскулярное заболевание, заболевание периферических артерий (PAD) и атеросклероз аорты. Согласно отчету, совместно представленному Всемирным экономическим форумом и Гарвардской школой общественного здравоохранения в сентябре 2011 года на Совещании высокого уровня Организации Объединенных Наций по неинфекционным заболеваниям (НИЗ), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) были самой крупной причиной смерти во всем мире. , на которые приходится 30% всех смертей и около 50% смертей от НИЗ [1].В 2008 г. ССЗ явились причиной 17 миллионов смертей и 151 миллиона лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY) [1]. В отчете оценивается глобальная стоимость сердечно-сосудистых заболеваний в 2010 году примерно в 863 миллиарда долларов США, а в 2030 году она вырастет до 1044 миллиарда долларов США, предполагая рост стоимости на 22% [1]. Следовательно, сердечно-сосудистые заболевания оказывают значительное глобальное влияние как на смертность, так и на заболеваемость. Согласно текущему сценарию, сердечно-сосудистые заболевания достигли своего пика как растущее бремя даже в странах с низким и средним уровнем доходов, которые традиционно подчеркивали недоедание и инфекционные заболевания.

Сердечно-сосудистые заболевания имеют разные факторы риска. Из них средний уровень холестерина в конкретной популяции является очень важным фактором, определяющим риск ССЗС в этой популяции [2]. Предыдущие проспективные обсервационные исследования показали, что взаимосвязь между холестерином в сыворотке и ИБС является непрерывно градуированной, а не просто пороговой, и градиент риска должен быть непрерывным во всем диапазоне концентраций холестерина [3]. Исследование, проведенное в Шанхае, Китай, показало, что холестерин по-прежнему является важной причиной ИБС, где средняя исходная концентрация холестерина в сыворотке считается нормальной или низкой концентрацией по западным стандартам [4].Исследование, проведенное в Индии, показало, что низкий уровень холестерина в сыворотке имеет сильную положительную связь с ишемической болезнью сердца. Он не показал никаких доказательств наличия порога. Он пришел к выводу, что может быть польза, если уровень холестерина в сыворотке будет ниже диапазона, который считается желательным в развитых странах [5]. Следовательно, важно изучить влияние снижения уровня холестерина на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний в группах населения с низким средним уровнем холестерина.

Среди различных типов холестерина холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) играет решающую роль в развитии ССЗС.ХС-ЛПНП отвечает за развитие и прогрессирование атеромы и бляшек, которые при разрыве приводят к катастрофическим сердечно-сосудистым событиям (ССЭ) [2]. Статины — это препараты, снижающие уровень холестерина, которые снижают концентрацию ХС-ЛПНП, уменьшая его синтез в печени и увеличивая его удаление из кровотока [6]. Существуют четкие доказательства того, что статины предотвращают сердечно-сосудистые события (ССС) или смертность у тех, у кого были ССЗ в анамнезе, и у тех, у кого был высокий уровень холестерина, но без ССЗ.В этих популяциях преимущества могут быть хорошо объяснены снижающим уровень холестерина эффектом статинов, а также группой «холестерин-независимых» или «плейотропных» эффектов, которые включают улучшение функционирования эндотелиальных клеток, повышение стабильности атеросклеротических бляшек. , снижение окислительного стресса и воспаления, ингибирование пролиферации гладких мышц сосудов и агрегации тромбоцитов [7]. Однако имеется ограниченное количество данных о роли статинов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и смертности в популяции со средним уровнем холестерина от почти оптимального (ХС ЛПНП: от 100 до 129 мг / дл) до пограничного высокого уровня (ХС ЛПНП: От 130 до 159 мг / дл).

Основная цель этого метаанализа состояла в том, чтобы проанализировать пользу и вред лечения популяции без ССЗ, со средним уровнем ХС ЛПНП в диапазоне от почти оптимального до пограничного высокого, и предоставить четкие доказательства его роли в этой популяции для научное сообщество. Этот метаанализ, основанный на первичных профилактических рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) статинов, будет полезен разработчикам рекомендаций и клиницистам, чтобы узнать о последствиях лечения населения статинами для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, даже если у населения есть среднее значение ХС-ЛПНП в диапазоне от почти оптимального до пограничного высокого.

2. Методы

При проведении метаанализа мы следовали рекомендациям Предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA 2009) [8].

2.1. Протокол исследования

Мы провели предварительный поиск и обзоры литературы по нашему вопросу исследования. Затем мы подготовили наш протокол в соответствии с рекомендациями «Предпочтительных элементов отчетности для систематического обзора и протоколов мета-анализа 2015» (PRISMA-P 2015). Мы опубликовали наш протокол в Реестре исследований 13 июля 2020 года с уникальным идентификационным номером: reviewregistry946.

2.2. Стратегия поиска

Мы использовали электронные базы данных, такие как PubMed, Cochrane Library, PubMed Central (PMC) и Google Scholar, для поиска соответствующих статей, чтобы ответить на наш исследовательский вопрос с 1 января 1994 года по июль 2020 года. Мы настроили наш поиск, включив в него любые клинические данные. статьи в исследованиях или обзорах, в которых говорилось о роли статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий или смертности. Мы искали исследования английского языка, проводимые с участием людей. Стратегии поиска для различных электронных баз данных показаны в дополнительном материале 1.

2.3. Выбор исследования

После завершения поиска мы импортировали все статьи в программу Mendeley. Мы удалили дубликаты в программе Mendeley и экспортировали файл. Затем этот файл был импортирован в программное обеспечение Covidence. Программное обеспечение Covidence также удалило дубликаты. Два рецензента (Б.М.С. и Х.К.Л.) независимо проверяли статьи на основе их названий и аннотаций. Те же рецензенты снова провели полнотекстовый просмотр независимо. Заголовки, аннотации и полнотекстовый просмотр были выполнены с использованием программного обеспечения Covidence.Все конфликты разрешались другими авторами (П.А. и С.С.С.). На каждом этапе мы использовали наши критерии отбора для отбора и, наконец, выбрали исследования, включенные в наш метаанализ. Критерии включения были следующими: (i) рандомизированное клиническое исследование, сравнивающее статины с плацебо, стандартной терапией или отсутствием лечения; (ii) наблюдение продолжительностью не менее одного года; (iii)> 90% участников, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, чтобы обеспечить эффект лечения для популяции первичной профилактики, или исследования, в которых представлены данные отдельно в подгруппе, у которых не было сердечно-сосудистых заболеваний, и указаны конкретные числа участников и событий в этой подгруппе; (iv) средний уровень ХС-ЛПНП у участников от 100 до 159 мг / дл; (v) не менее 100 участников в группе вмешательства; и (vi) исследования, сообщающие об одном или нескольких из следующих исходов: сердечно-сосудистые события (ССЭ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) или смерть, смертность от всех причин, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (летальный или нефатальный), инсульт или преходящий ишемическая атака (смертельная или нефатальная), хирургическая или чрескожная реваскуляризация и сердечная недостаточность.Критерии исключения были следующими: (i) исследования, не включающие РКИ; (ii) исследования, в которых изучались и сообщались только связанные со статинами доклинические и промежуточные суррогатные конечные точки, такие как изменения толщины интима-медиа сонных артерий, уровни липидов или ангиографические исходы; (iii) исследования, проведенные на конкретных группах, таких как поздняя хроническая болезнь почек (ХБП), трансплантация почки, гемодиализ, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или пациенты со стенозом аорты; (iv) исследования, проведенные на пациентах с диабетом с гликированным гемоглобином (HbA1C)> 12%, участниками, чей прогнозируемый 10-летний риск серьезного коронарного события или инсульта превышал примерно 20%, а также исследования, в которых предварительно проверяли участников на атеросклероз с помощью ультразвука; (v) отсутствие в дизайне исследования контрольной группы, не содержащей статины, по сравнению со статинами в высоких и низких дозах; и (vi) исследования, не сообщающие о доле участников, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.Из-за наших критериев ХС-ЛПНП мы также исключили исследования, проведенные с участием субъектов с семейной гиперлипидемией.

2.4. Извлечение данных

Мы извлекли следующие данные из исследований, включенных в наш метаанализ: (i) год публикации; (ii) участники статинов и контрольных групп; (iii) продолжительность наблюдения; (iv) процент участников с предшествующими сердечно-сосудистыми заболеваниями; (v) характеристики участников, такие как средний возраст, процент диабета, процент курильщиков в настоящее время, процент женщин, средний индекс массы тела, раса и среднее САД / ДАД; (vi) тип и доза статина; (vii) средний исходный уровень общего холестерина (TC), LDL-C; (viii) процент участников с семейным анамнезом преждевременной ИБС; (ix) целевая группа населения; (x) дизайн исследования; (xi) метод и режим статистического анализа; (xii) конечные точки исследования; и (xiii) побочные эффекты, отмеченные среди участников.Мы также извлекли данные для различных заранее определенных показателей результатов. Три рецензента (B. M. S., H. K. L. и D. B. S.) извлекали данные независимо, и любые конфликты в процессе извлечения данных разрешались другими авторами (P. A. и S. S. S.).

2.5. Показатели результатов

Первичными исходами были инфаркт миокарда (ИМ), серьезные цереброваскулярные и коронарные события, смертность от всех причин, комбинированные сердечно-сосудистые исходы, смертность от ИБС, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, побочные эффекты, связанные с мышцами, частота любого рака и заболеваемость диабетом .Вторичными исходами были реваскуляризация, стенокардия, госпитализация по сердечно-сосудистым причинам, отмена препарата из-за побочных эффектов, серьезные побочные эффекты, смертельный рак и аномалии ферментов печени.

2.6. Оценка качества

Мы оценили качество включенных исследований с помощью Кокрановского инструмента оценки качества для РКИ [9]. Мы проанализировали риск систематической ошибки в каждом рандомизированном контролируемом исследовании, используя инструмент риска систематической ошибки 2 (RoB 2) под следующими заголовками: генерация случайной последовательности (систематическая ошибка отбора), сокрытие последовательности распределения (систематическая ошибка выбора), ослепление участников и персонала (систематическая ошибка производительности). , слепая оценка результатов (систематическая ошибка обнаружения), неполные данные результатов (систематическая ошибка отсева), выборочная отчетность по результатам (систематическая ошибка отчетности) и другие потенциальные источники систематической ошибки.В зависимости от риска систематической ошибки инструмент оценил РКИ как «Низкий риск», «Неясный риск» и «Высокий риск». Два рецензента (Б.М.С. и Х.К.Л.) независимо оценили риск систематической ошибки с помощью инструмента RoB 2. Любые разногласия разрешались другими авторами (П.А. и С.С.С.).

2.7. Статистический анализ

Мы рассчитали отношения рисков (RR), отношение шансов (OR) и 95% доверительный интервал (CI) событий, происходящих в группах статинов и плацебо, в соответствии с заранее определенными исходами в нашем протоколе.Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения RevMan 5.4. Мы использовали статистический метод Mantel-Haenszel для измерения величины эффекта. Мы использовали модель фиксированных / случайных эффектов для объединения исследований в соответствии с неоднородностью. Мы оценили неоднородность с помощью теста I -squared ( I 2 ) и использовали Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств для интерпретации теста I -squared ( I 2 ) следующим образом: «От 0% до 40%: может быть неважно; От 30% до 60%: может представлять умеренную неоднородность; От 50% до 90%: может представлять значительную неоднородность; От 75% до 100%: значительная неоднородность.«Когда присутствовала значительная неоднородность, мы исследовали причины, анализируя клинические характеристики участников, дизайн исследования и вмешательства включенных РКИ. Мы также пытались объяснить неоднородность результатов, по возможности выполняя анализ чувствительности. Мы провели дополнительный анализ чувствительности, чтобы определить влияние на размер эффекта результатов на основе следующих критериев: (i) повторение анализа отдельно для популяции со средним уровнем ХС ЛПНП в почти оптимальном и погранично высоком диапазоне, (ii) ) повторение анализа отдельно для испытаний с участниками> 3000 и <3000, (iii) повторение анализа отдельно для испытаний с адекватной и неадекватной рандомизацией, (iv) повторение анализа отдельно для испытаний со слепыми и неслепыми участниками, и (v) повторение анализ отдельно для исследований со средним периодом наблюдения> 3.5 лет и <3,5 года. Мы проверили предвзятость публикации, нарисовав воронку для результатов, которые включали десять или более РКИ. Мы визуально исследовали любую асимметрию графика воронки.

2,8. Сила совокупности доказательств

Мы оценили качество доказательств для важных исходов, используя метод оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE). Мы оценили качество доказательств в таких областях, как риск систематической ошибки, последовательность, прямота, точность и систематическая ошибка публикации.Мы оценили силу доказательств важных результатов с помощью программного обеспечения GRADEpro GDT. Основываясь на результатах, мы оценили нашу уверенность в оценке размера эффекта для исходов как высокую (дальнейшие исследования вряд ли повлияют на нашу уверенность), умеренную (дальнейшие исследования могут иметь важное влияние), низкую (дальнейшие исследования, скорее всего, будут иметь большое значение). важное воздействие) или очень слабое (очень неопределенное в оценке воздействия).

3. Результаты
3.1. Результаты поиска

Наша стратегия поиска первоначально выявила 16575 статей (5362 из PMC, 4911 из PubMed, 5002 из Кокрановской библиотеки, 1297 из Google Scholar и 3 статьи из клинической конференции).Мы импортировали все статьи в программу Mendeley. Мы удалили 450 повторяющихся статей и 1126 нерелевантных статей с помощью программного обеспечения Mendeley. Мы импортировали 14999 статей в программу Covidence. Программное обеспечение Covidence удалило 235 дубликатов. Мы отобрали 14764 статьи по заголовкам и аннотациям и удалили 13848 нерелевантных статей. Для полнотекстового просмотра было отобрано 916 статей. Мы использовали программное обеспечение Covidence для просмотра заголовков, аннотаций и полных текстов. Значения пропорционального согласования для заголовка, аннотации и полнотекстового просмотра были равны 0.95 и 0,99 соответственно. Мы получили полный текст 916 статей и проверили их соответствие критериям включения и исключения в протоколе. Мы исключили 905 статей, которые не соответствовали нашим критериям отбора, и, наконец, 11 РКИ были включены как для качественного, так и для количественного анализа [10–20]. На рисунке 1 показана блок-схема PRISMA процесса поиска исследования.


3.2. Характеристики включенных исследований

В обзор были включены одиннадцать РКИ с 58504 участниками (29235 в группе статинов и 29269 контрольных): HYRIM [10] (исследование высокого риска гипертонии), PREVEND IT [11] (Профилактика конечных стадий заболеваний почек и сосудов). Intervention Trial), Beishuizen et al.[12], CARDS [13] (совместное исследование диабета с аторвастатином), AFCAPS / TexCAPS [14] (исследование по профилактике коронарного атеросклероза, проведенное ВВС США / Техас), ALLHAT-LLT [15] (антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для предотвращения сердечного приступа) , TRACE RA [16] (Испытание аторвастатина для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий при ревматоидном артрите), MEGA [17] (Управление повышенным холестерином в группе первичной профилактики среди взрослых японцев), JUPITER [18] (Обоснование использования статинов в профилактике: исследование вмешательства по оценке розувастатина), PROSPER [19] (проспективное исследование правастатина у пожилых людей из группы риска) и исследование HOPE-3 [20] (оценка профилактики сердечных исходов).Самое короткое наблюдение было в исследовании JUPITER [18] со средним значением 1,9 года, а самое длительное наблюдение было в исследовании HOPE-3 [20] со средним значением 5,6 года. В дополнительной таблице 1 представлена ​​информация об исходных демографических характеристиках участников, а также вмешательства, использованные во включенных испытаниях. В дополнительной таблице 2 представлен дизайн исследования и целевая группа различных испытаний, включенных в этот количественный анализ.

3.3. Оценка риска предвзятости

Все одиннадцать испытаний были полностью или частично поддержаны различными фармацевтическими компаниями.Два испытания, ALLHAT-LLT [15] и MEGA [17], не ослепили участников и исследовательский персонал. В двух испытаниях, AFCAPS / TexCAPS [14] и HYRIM [10], четко не сообщалось о последовательности рандомизации и сокрытии распределения. В Beishuizen et al. Наблюдался значительный отказ от последующего наблюдения [12]. Не обо всех нежелательных явлениях сообщалось в исследовании MEGA [17]. На рис. 2 показано качество включенных исследований, оцененное с помощью инструмента «риск систематической ошибки 2» (RoB 2) [9].


3.4. Основные результаты
3.4.1. Инфаркт миокарда

Это комбинированный исход, который включал любой ИМ, фатальный ИМ или нефатальный ИМ. В шести испытаниях [13,14,16–18,20] сообщалось об этом исходе. Всего в этих испытаниях участвовало 50784 человека, что составляло 86,8% населения всех включенных испытаний. AFCAPS / TexCAPS [14] сообщил о фатальном и нефатальном ИМ, CARDS [13] сообщил о возникновении первого события как фатальный или нефатальный ИМ, HOPE-3 [20] сообщил о ИМ, JUPITER [18] сообщил о любом ИМ, MEGA [17] сообщил MI и TRACE RA [16] сообщили только о нефатальном ИМ.В CARDS [13] сообщалось о смертельном и нефатальном ИМ отдельно в зависимости от наступления первого события. В течение периода наблюдения у 194/25364 (0,76%) развился ИМ в группе статинов по сравнению с 346/25420 (1,36%) в контрольной группе. Участники в группе статинов имели более низкую частоту ИМ по сравнению с таковыми из контрольной группы (RR = 0,56, 95% CI: 0,47-0,67, I 2 = 0%), как видно на рисунке 3. .


3.4.2. Основные цереброваскулярные события

Этот комбинированный результат включал в себя любой инсульт, фатальный или нефатальный инсульт в совокупности.Девять испытаний [11,13–20] сообщили об этом исходе. Всего в этих испытаниях приняли участие 57754 человека, что составило 98,7% населения всех включенных испытаний. AFCAPS / TexCAPS [14] сообщил о смертельном и нефатальном инсульте, ALLHAT-LLT [15] сообщил о смертельном и нефатальном инсульте, CARDS [13] сообщил об инсульте, HOPE-3 [20] сообщил о инсульте, JUPITER [18] сообщил о любом инсульте, MEGA [ 17] сообщили об инсульте, PREVEND IT [11] сообщили о госпитализации по поводу нарушения мозгового кровообращения, PROSPER [19] сообщил о летальном и нефатальном инсульте, а TRACE RA [16] сообщил о предполагаемом ишемическом инсульте.В течение периода наблюдения у 329/28849 (1,14%) развился инсульт в группе статинов по сравнению с 419/28905 (1,45%) в контрольной группе. У участников в группе статинов частота инсульта была значительно ниже по сравнению с таковыми из контрольной группы (RR = 0,78, 95% CI: 0,63–0,96, I 2 = 47%), как видно на рисунке. 4.


3.4.3. Основные коронарные события

Этот исход был определен как смерть от ишемической болезни сердца (ИБС) и нефатальный ИМ.В восьми испытаниях [13–20] сообщалось об этом исходе. Всего в этих испытаниях участвовало 56890 участников, что составляло 97,2% населения всех включенных испытаний. В течение периода наблюдения у 437/28416 (1,54%) участников развились серьезные коронарные события в группе статинов по сравнению с 623/28474 (2,19%) в контрольной группе. Примечательно, что участники в группе статинов имели более низкую частоту серьезных коронарных событий по сравнению с таковыми из контрольной группы (RR = 0,67, 95% CI: 0,57-0,80, I 2 = 44%), как это может быть см. в дополнительном материале 4 (дополнительный рисунок 1).

3.4.4. Комбинированный результат по сердечно-сосудистой системе

Этот результат включал основные конечные точки большинства исследований, включенных в метаанализ. Однако Beishuizen et al. [12] и HYRIM [10] в качестве основных конечных точек использовали доклинические исходы. В первичном превентивном анализе ALLHAT-LLT [15] исходы не указывались как первичные и вторичные. Мы включили острые коронарные события в составной исход для CARDS [13], так как в исследовании сообщалось об анализе подгрупп, основанном на возрасте для этого исхода.Все одиннадцать испытаний [10–20] сообщили об этом исходе. Всего в этих испытаниях приняли участие 58504 человека. Значительная неоднородность ( I 2 = 55%) была замечена в этом исходе, поэтому для этого результата был проведен анализ чувствительности. В течение периода наблюдения 956/29235 (3,27%) участников развили комбинированные сердечно-сосудистые исходы в группе статинов по сравнению с 1331/29269 (4,55%) в контрольной группе. Значительная разница существовала в обеих группах, и статины продемонстрировали очевидное снижение частоты возникновения комбинированного сердечно-сосудистого исхода (RR = 0.71, 95% ДИ: от 0,62 до 0,82), как можно увидеть в дополнительном материале 4 (дополнительный рисунок 2).

3.4.5. Смертность от ИБС

Этот исход был определен как фатальный ИМ, другие случаи смерти от острой ИБС, смерти от коронарной артерии или смертельные случаи ИБС. В пяти испытаниях [13–17] сообщалось об этом исходе. Всего в этих испытаниях участвовало 23144 человека, что составляло 39,6% населения всех включенных испытаний. В течение периода исследования 84/1156 (0,73%) умерли от ишемической болезни сердца по сравнению с 95/11575 (0,82%) в контрольной группе.Метаанализ показал отсутствие статистически значимой разницы в смертности от ИБС между группами статинов и контрольной группой (ОР = 0,86, 95% ДИ: 0,64–1,15, I 2 = 0%), что можно увидеть на Дополнительный материал 4 (Дополнительный рисунок 3).

3.4.6. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний

Этот исход был определен как смерть от любых сердечно-сосудистых причин в течение периода наблюдения. В восьми испытаниях [11,13–18,20] сообщалось о смерти от сердечно-сосудистых причин.Всего в этих испытаниях приняли участие 54515 человек, что составило 93,2% населения всех включенных испытаний. В испытаниях, включенных в этот исход, период наблюдения варьировался от медианы 1,9 года (JUPITER) [18] до медианы 5,6 лет (испытание HOPE-3) [20]. В течение периода исследования 341/27264 (1,25%) умерли от сердечно-сосудистых причин в группе статинов по сравнению с 377/27251 (1,38%) в контрольной группе. Статистически значимой разницы в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний между группами статинов и контрольной группой не было (RR = 0.90, 95% ДИ: от 0,78 до 1,04, I 2 = 0%), как видно на рисунке 5.


3.4.7. Смертность от всех причин

Этот исход был определен как смерть от любой причины в течение периода наблюдения. Во всех одиннадцати испытаниях [10–20] сообщалось о смертности от всех причин. Всего в этих испытаниях приняли участие 58504 человека. Продолжительность наблюдения варьировала от 1,9 года до 5,6 года. За период наблюдения 1169/29235 (3,99%) умерли в группе статинов по сравнению с 1259/29269 (4.30%) в контрольной группе. Мета-анализ не выявил какой-либо статистически значимой разницы в смертности от всех причин между группами статинов и контрольной группой (ОР = 0,92, 95% ДИ: 0,83–1,02, I 2 = 25%), как можно видеть. на рисунке 6.


3.4.8. Побочные эффекты, связанные с мышцами

В шести испытаниях [12–14,16,18,20] сообщалось о миалгии. Всего в испытаниях, сообщающих о миалгии, участвовало 43134 человека, что составляло 73,7% населения всех включенных испытаний.В четырех испытаниях [10,13,14,17] сообщалось о повышении уровня креатинкиназы (КК) в 10 или более чем в 10 раз по сравнению с верхним пределом нормы. В общей сложности в испытаниях, в которых сообщалось о повышении уровня креатинкиназы (КК), участвовало 17264 участника, что составляло 29,5% населения всех включенных испытаний. В трех испытаниях [14,18,20] сообщалось о рабдомиолизе. В общей сложности в испытаниях, в которых сообщалось о рабдомиолизе, участвовало 37112 человек, что составляло 63,4% населения всех включенных испытаний. В трех испытаниях [13,18,20] сообщалось о миопатии (мышечные симптомы + КК> 10 раз выше верхней границы нормы).В общей сложности в испытаниях, в которых сообщалось о миопатии, участвовало 33365 человек, что составляло 57% населения всех включенных испытаний. Как показано в дополнительном материале 4 (дополнительный рисунок 4), не было статистически значимых различий в побочных эффектах, связанных с мышцами, между статиновой и контрольной группами.

3.4.9. Заболеваемость раком

В восьми испытаниях [12–18,20] сообщалось о возникновении любого рака среди участников. Всего в этих испытаниях приняли участие 53830 участников, что составило 92% населения всех включенных испытаний.1168/26931 (4,34%) участников в группе статинов сообщили о раке по сравнению с 1204/26899 (4,48%) в контрольной группе. Мета-анализ не выявил какой-либо статистически значимой разницы в заболеваемости раком между группами статинов и контрольной группой (RR = 0,97, 95% CI: 0,89–1,05, I 2 = 0%), как показано в дополнительных материалах. 4 (дополнительный рисунок 5).

3.4.10. Случай Диабет

В четырех испытаниях [14,17,18,20] сообщалось о заболеваемости сахарным диабетом среди участников.Всего в этих испытаниях участвовало 42804 участника, что составляло 73,2% населения всех включенных испытаний. 746/21369 (3,49%) участников в группе статинов сообщили о диабете по сравнению с 680/21435 (3,17%) участников в контрольной группе. Метаанализ не выявил статистически значимых различий между группами статинов и контрольной группой в частоте возникновения сахарного диабета (ОР = 1,10, 95% ДИ: от 0,99 до 1,22, I 2 = 6%), как это может быть см. в дополнительном материале 4 (дополнительный рисунок 5).

3.5. Вторичные результаты
3.5.1. Реваскуляризация

Этот результат включает реваскуляризацию, коронарную реваскуляризацию или артериальную реваскуляризацию. В семи испытаниях [13,14,16–20] сообщалось о реваскуляризации. Всего в этих испытаниях приняли участие 54023 участника, что составило 92,3% населения всех включенных испытаний. В течение периода наблюдения 342/26949 (1,27%) участников прошли процедуры реваскуляризации в группе статинов по сравнению с 533/27074 (1.97%) участников контрольной группы. У участников в группе статинов было значительно меньшее количество процедур реваскуляризации по сравнению с участниками в контрольной группе (RR = 0,65, 95% CI: 0,57–0,74, I 2 = 0%), как можно увидеть в Дополнительных материалах. Материал 4 (дополнительный рисунок 6).

3.5.2. Стенокардия

Это комбинированный исход, который включал нестабильную стенокардию, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии или стенокардию. В пяти испытаниях [13,14,17,18,20] сообщалось о стенокардии.Всего в этих испытаниях приняли участие 47782 участника, что составило 81,7% населения всех включенных испытаний. В течение периода исследования у 185/23860 (0,78%) участников в группе статинов развилась стенокардия по сравнению с 244/23922 (1,02%) в контрольной группе. У участников в группе статинов была значительно более низкая частота стенокардии по сравнению с участниками контрольной группы (ОР = 0,76, 95% ДИ: от 0,63 до 0,92, I 2 = 0%), как можно увидеть в дополнительных материалах. 4 (дополнительный рисунок 7).

3.5.3. Госпитализация по сердечно-сосудистым причинам

В трех испытаниях [11,18,20] были представлены данные о госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. В общей сложности в этих испытаниях участвовал 31371 участник, что составляло 53,6% населения всех включенных испытаний. В течение периода исследования 305/15695 (1,94%) участников в группе статинов были госпитализированы по поводу сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с 411/15676 (2,62%) в контрольной группе. Примечательно, что у участников группы статинов было значительно меньше госпитализаций по сравнению с участниками контрольной группы (ОР = 0.74, 95% ДИ: от 0,64 до 0,86, I 2 = 0%), как можно увидеть в дополнительном материале 4 (дополнительный рисунок 8).

3.5.4. Отмена препарата из-за нежелательных явлений

В шести испытаниях [11,13,14,16,17,20] сообщалось об отмене препарата из-за нежелательных явлений. Всего в этих испытаниях приняли участие 33846 участников, что составило 57,9% населения всех включенных испытаний. 1417/16896 (8,39%) участников в группе статинов прекратили прием препарата по сравнению с 1521/16950 (8.97%) участников контрольной группы. Статистически значимой разницы между группой статинов и контрольной группой при отмене препарата из-за побочных эффектов не было, но наблюдалась значительная гетерогенность (ОР = 0,91, 95% ДИ: 0,69–1,18, I 2 = 90% ), как показано в дополнительном материале 4 (дополнительный рисунок 5).

3.5.5. Серьезные нежелательные явления

В пяти испытаниях [13,14,16,18,20] сообщалось о серьезных нежелательных явлениях. Всего в этих испытаниях приняли участие 42952 участника, что составляет 73 человека.4% населения от всех включенных испытаний. 2615/21498 (12,16%) участников имели серьезные побочные эффекты в группе статинов по сравнению с 2639/21454 (12,30%) участников в контрольной группе. Мета-анализ не выявил каких-либо различий в серьезных нежелательных явлениях между группами статинов и контрольной группой (ОР = 0,99, 95% ДИ: 0,95–1,04, I 2 = 0%), как можно увидеть в дополнительных материалах. 4 (дополнительный рисунок 5).

3.5.6. Фатальный рак

В четырех испытаниях [13,14,18,20] сообщалось о смертельном раке.Всего в этих испытаниях приняли участие 39950 человек, что составило 68,3% населения всех включенных испытаний. В течение периода наблюдения у 211/19994 (1,06%) участников был смертельный рак в группе статинов по сравнению с 236/19956 (1,18%) в контрольной группе. Тем не менее, не было статистически значимой разницы в показателях смертельного рака между группами статинов и контрольной группой (ОР = 0,87, 95% ДИ: от 0,61 до 1,23, I 2 = 66%), как можно увидеть в дополнительном материале 4 ( Дополнительный рисунок 5).

3.5.7. Нарушения ферментов печени

Этот результат был определен как повышение уровня АСТ / АЛТ в два или более раза по сравнению с верхним пределом нормы. В шести испытаниях [12–14,16–18] сообщалось о нарушениях ферментов печени. Всего в этих испытаниях приняли участие 38146 человек, что составило 65,2% населения всех включенных испытаний. 256/19044 (1,34%) участников в группе статинов имели аномалии ферментов печени по сравнению с 215 из 19102 (1,13%) участников в контрольной группе. Мета-анализ не выявил статистически значимых различий в аномалиях ферментов печени между группами статинов и контрольной группой (RR = 1.20, 95% ДИ: от 1 до 1,43, I 2 = 0%), как можно увидеть в дополнительном материале 4 (дополнительный рисунок 5).

3.6. Анализ чувствительности

Мы провели анализ чувствительности, основанный на количестве участников (> 3000 и <3000), продолжительности наблюдения (> 3,5 года и <3,5 года), статусе рандомизации в исследовании (адекватный и неадекватный), статус ослепления участников (слепые и неслепые) и средний уровень ХС ЛПНП участников (близкий к оптимальному и погранично высокий диапазон), как показано в дополнительном материале 3 (дополнительная таблица 3).Мы обнаружили, что оценка величины эффекта была однородной для всех этих групп, за исключением исходов, серьезных цереброваскулярных событий и смертности от всех причин. Величина эффекта этих исходов была чрезвычайно значительной для группы испытаний, в которых средний уровень ХС-ЛПНП участников находился в почти оптимальном диапазоне (100–129 мг / дл). Мы создали группу, в которую вошли испытания или подгруппы испытаний, в которых все участники имели уровень ХС-ЛПНП ≤160 мг / дл, и рассчитали объединенную оценку отношения рисков (ОР). Мы обнаружили, что соотношение риска статистически значимо для следующих исходов: комбинированный сердечно-сосудистый исход, ИМ, серьезные цереброваскулярные события, серьезные коронарные события, смертность от всех причин и реваскуляризации.

Мы создали группу для включения испытаний или подгрупп испытаний, в которых все участники страдали диабетом, и рассчитали объединенную оценку разницы рисков (RD), как показано в дополнительном материале 3 (дополнительная таблица 4). ИМ, серьезные цереброваскулярные события, серьезные коронарные события и смертность от всех причин были исходами, которые имели статистически значимые различия в риске. Затем мы сравнили точку оценки RD для этих исходов с точкой оценки RD для соответствующих исходов всех испытаний и обнаружили больший эффект в группе диабетиков.

Среди различных медиаторов системного воспаления С-реактивный белок (СРБ) получил широкое признание в качестве потенциального независимого индикатора риска сердечно-сосудистых событий в будущем [21]. Таким образом, мы создали группу, в которую вошли JUPITER [18] (где все участники имели СРБ с высокой чувствительностью ≥ 2 мг / л), подгруппу исследования HOPE-3 [20] (где все участники имели СРБ с высокой чувствительностью> 2). мг / л) [20] и TRACE RA [16] (где все участники имели воспалительное состояние ревматоидный артрит), как показано в дополнительном материале 3 (дополнительная таблица 4).Следовательно, у всех участников этой группы был повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Мы рассчитали объединенную оценку RD для этой группы, и величина эффекта была значимой для следующих исходов: комбинированный сердечно-сосудистый исход, ИМ, основные цереброваскулярные события, серьезные коронарные события, смертность от всех причин и реваскуляризации. Сравнивая точку оценки RD для этих исходов с точкой оценки RD для соответствующих исходов всех испытаний, мы обнаружили превосходную оценку эффекта для основных цереброваскулярных событий и смертности от всех причин.

3,7. Ошибка публикации

Мы оценили систематическую ошибку публикации, построив график воронки для результатов, которые включали десять или более испытаний. Поэтому мы создали график воронки для комбинированного сердечно-сосудистого исхода и общей смертности. Мы проверили систематическую ошибку публикации, изучив форму воронки на наличие асимметрии. В дополнительном материале 4 (рисунок приложения 9) показан график воронки для комбинированного сердечно-сосудистого исхода, а на рисунке 7 показан график воронки для смертности от всех причин.


3.8. КЛАСС доказательств

Мы оценили качество доказательств для важных исходов с помощью подхода GRADE с использованием программного обеспечения GRADEpro GDT. Большинство исходов имели умеренные оценки. У других были высокие баллы, а у одного результата — низкий балл. Непоследовательность, отсутствие отчетов об исходах в некоторых исследованиях и неточная оценка величины эффекта были причинами умеренной и низкой оценки. Качество сводных данных по важным исходам по шкале GRADE показано в дополнительном материале 3 (дополнительная таблица 5).

4. Обсуждение

Мы провели метаанализ 11 рандомизированных контролируемых испытаний, чтобы найти доказательства роли статинов в первичной профилактике атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, а также вреда в популяции, чей исходный средний уровень ХС-ЛПНП находился в диапазоне от — от оптимального до пограничного высокого уровня в стандартной практике. Мета-анализ исследований статинов показал их преимущества в отношении смертности, сердечно-сосудистых заболеваний и процедур [22,23]. Существующие руководящие принципы адаптированы к данным включенных исследований и рекомендуют статины для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, не ограничивая статины как гиполипидемические средства [24].Исследования первичной профилактики и метаанализы свидетельствуют в пользу статинов [25–30]. Однако существующие метаанализы включали испытания, в которых более 10% населения имели сердечно-сосудистые заболевания или субклинический атеросклероз или имели исходный средний уровень ХС-ЛПНП от почти оптимального до высокого уровня [25–30]. Метаанализ, включавший исследования первичной и вторичной профилактики, показал улучшение общей и сердечно-сосудистой смертности при исходном уровне ХС ЛПНП более 100 мг / дл [22]. Существует пробел в знаниях о первичной профилактической роли статинов в популяциях с исходным средним уровнем ХС-ЛПНП в диапазоне от почти оптимального до пограничного высокого.Мы включили новое испытание [16], чтобы найти новейшие доказательства, и проанализировали испытания, в которых почти все популяции не имели предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний и со средним исходным уровнем ХС-ЛПНП менее 160, среди которых два испытания и подгруппа в исследование были включены все участники с уровнем ХС ЛПНП менее / равным 160 мг / дл.

Мы обнаружили снижение сердечно-сосудистых заболеваний и процедур реваскуляризации без увеличения побочных эффектов. Наши результаты согласуются с другими метаанализами, за исключением Chen et al.[25], которые не нашли терапию статинами для уменьшения коронарной реваскуляризации. Терапия статинами не снизила общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от ИБС. Только исследование JUPITER [18] обнаружило значительное снижение риска смертности от всех причин. В других метаанализах были противоречивые данные о смертности от всех причин; Chou et al. [26], Brugts et al. [30], а также Тейлор и др. [28] сообщили в пользу терапии статинами, тогда как Chen et al. [25], Thavendiranathan et al. [29], а также Ли и др.[27] не сообщили о значительном эффекте. Chou et al. [26] и Thavendiranathan et al. [29] обнаружили, что статины снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, но Li et al. [27] обнаружили противоречивые доказательства, согласно которым значительное снижение, наблюдаемое при анализе фиксированных эффектов, было потеряно при анализе случайных эффектов. Мы не предполагаем никакой пользы от терапии статинами в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в популяции с исходным средним уровнем ХС ЛПНП в диапазоне от почти оптимального до погранично высокого, что согласуется с результатами девяти испытаний, в которых сообщалось о результатах.Статины не снижали смертность от ИБС, что подтверждается шестью исследованиями, в которых были представлены результаты и метаанализ, проведенный Thavendiranathan et al. [29] и Ли и др. [27].

Исследование JUPITER [18] показало повышенный риск сахарного диабета II типа и снижение риска смертельного рака. Исследование HOPE-3 [20] показало повышенный риск миалгии, но Beishuizen et al. [12] показали снижение риска. Исследование CARDS [13] показало снижение риска повышения уровня креатинкиназы. Мы не обнаружили риска каких-либо побочных эффектов при терапии статинами, с неоднородностью, наблюдаемой в миалгии, нарушениях ферментов печени или смертельном раке.Другие метаанализы [25,26,29,30] подтверждают наши выводы, тогда как Taylor et al. [28] и Ли и др. [27] возражают против наших выводов и поддерживают исследование JUPITER [18], которое обнаружило повышенный риск сахарного диабета. Отмена из-за побочных эффектов не была связана с терапией статинами, но наблюдалась значительная неоднородность. В исследовании MEGA [17] было обнаружено усиление синдрома отмены в группе статинов, а в исследовании HOPE-3 [20] выявлено усиление синдрома отмены в контрольной группе. Наш вывод согласуется с выводами Chou et al.[26].

При анализе чувствительности терапия статинами оставалась последовательной в снижении сложных сердечно-сосудистых исходов и инфаркта миокарда независимо от количества участников, качества испытаний (рандомизация или слепые), исходного среднего уровня ХС-ЛПНП и продолжительности терапии статинами. Тем не менее, количество участников определяло несколько исходов, таких как серьезные цереброваскулярные события, реваскуляризация и стенокардия, где испытания с менее чем 3000 участников не показали какой-либо пользы, что оставалось согласованным в объединенных оценках этих испытаний.Качество испытаний было важным для нескольких исходов, потому что испытания с умеренным качеством (нечеткая рандомизация и раскрытие информации) не смогли продемонстрировать снижение основных цереброваскулярных событий, серьезных коронарных событий и стенокардии, но наша объединенная оценка показала явное преимущество. Более короткие испытания (менее 3,5 лет) не смогли продемонстрировать преимущества статинов при серьезных цереброваскулярных событиях, серьезных коронарных событиях и стенокардии, но наша объединенная оценка показала явное преимущество. Однако преимущества, очевидные в снижении смертности от всех причин в более крупных испытаниях (> 3000 участников) и испытаниях хорошего качества (слепые), сомнительны, поскольку наша объединенная оценка не обнаружила положительных результатов.JUPITER [18], успешное исследование первичной профилактики, и метаанализ Chou et al. [26], Brugts et al. [30], а также Тейлор и др. [28] также возражают против наших выводов и предоставляют доказательства снижения смертности от всех причин. Таким образом, преимущество статинов в снижении смертности от всех причин остается непоследовательным и требует более крупных (> 3000) и высококачественных исследований для получения более достоверных доказательств. Снижение смертности от ИБС было показано в исследовании ALLHAT-LLT [15] и MEGA [17], но оба исследования не были слепыми, поэтому польза от них все еще сомнительна, поскольку наш метаанализ не подтвердил ее.

Наш анализ испытаний или подгрупп испытаний, в которые были включены все участники с сахарным диабетом, соответствовал нашей общей сводной оценке, но снижение риска ИМ, серьезных сердечно-сосудистых событий и серьезных коронарных событий было лучше в диабетической популяции. Кроме того, снижение смертности от всех причин было очевидным в популяции диабетиков, чего не было в нашем общем метаанализе включенных испытаний. Таким образом, снижение смертности от всех причин очевидно при терапии статинами в популяции диабетиков.В отличие от наших результатов, польза от комбинированного сердечно-сосудистого исхода не была замечена в популяции диабетиков, но присутствовала значительная неоднородность, что делало вывод сомнительным. Отсутствие пользы от реваскуляризации и стенокардии в популяции диабетиков могло быть связано только с CARDS [13], что способствовало открытию, которое было недостаточно убедительным из-за того, что только 2838 участников с 58 и 16 событиями реваскуляризации и стенокардии, соответственно; наша объединенная оценка испытаний с участниками менее 3000 также не смогла найти значимости для реваскуляризации и уменьшения стенокардии.Преимущество статиновой терапии в снижении ИМ, очевидное в нашем метаанализе, согласуется с популяцией диабетиков, которая в настоящее время считается явным фактором риска ССЗС [24]. Преимущество снижения смертности от ИБС среди диабетической популяции противоречило нашим выводам и показало, что статины имеют преимущество в снижении смертности от ИБС в диабетической популяции.

В нашем анализе испытаний или подгруппы испытаний, где у всех участников был повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний на основании высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP) ≥ 2 мг / л (JUPITER [18] и подгруппа HOPE-3) исследование [20]) и участников, страдающих ревматоидным артритом (TRACE RA [16]), результаты согласуются с выводами нашего метаанализа с превосходным снижением риска по сравнению с общей популяцией с дополнительным преимуществом в снижении смертности от всех причин, за исключением того, что преимущество в уменьшении стенокардии было утрачено, что внесло вклад только JUPITER [18], который прервал лечение раньше с медианной 1.9 лет; это согласуется с нашим выводом о том, что более короткие испытания (период наблюдения <3,5 лет) не показали положительного эффекта в снижении частоты стенокардии. В текущих руководствах Hs-CRP признан фактором риска ASCVD, и наши выводы о пользе в этой популяции согласуются с рекомендациями [24].

В нашем анализе испытаний или подгрупп испытаний со всеми участниками, имеющими ХС ЛПНП ≤ 160 мг / дл, наши результаты согласуются и демонстрируют лучшее снижение риска в этой популяции. Дополнительное преимущество смертности от всех причин присутствует в этой популяции по сравнению с нашими выводами общего анализа.Утрата эффекта от стенокардии, вероятно, связана с тем, что в исследовании CARDS [13] участвовало менее 3000 человек, а в исследовании JUPITER [18] наблюдалось <3,5 года, что согласуется с нашим анализом влияния на стенокардию количества участников в исследованиях. (менее 3000) и продолжительность обучения (менее 3,5 лет). Люди южноазиатского происхождения уже признаны усилителями риска ASCVD, и мы обнаружили преимущество статиновой терапии у участников с исходным уровнем ХС ЛПНП ≤ 160 мг / дл. Текущие рекомендации рекомендуют терапию статинами после оценки 10-летнего риска развития ССЗС в южноазиатской этнической группе с ХС ЛПНП ≥ 70 мг / дл и <190 мг / дл.Рекомендация нуждается в рассмотрении для этой этнической группы, потому что у населения в регионах Южной Азии средний уровень холестерина ниже западных стандартов [5], поэтому они могут быть лишены преимуществ статинов, учитывая данные о положительном влиянии статинов на ЛПНП для сердечно-сосудистой системы. -C в нашем метаанализе находится в диапазоне от 100 до 159 мг / дл.

Средний уровень холестерина в разных группах населения значительно различается, и из многих факторов основным является диета. У населения, в котором наблюдается высокое потребление насыщенных жиров и более низкое потребление полиненасыщенных жиров, наблюдается более высокий уровень холестерина [2].Поскольку связь между уровнем холестерина в крови и риском сердечно-сосудистых заболеваний кажется непрерывной без какого-либо порога, если порог для «высокого холестерина» установлен на уровне более 147 мг / дл, то это может привести к 4,4 миллионам смертей и 40,4 миллионам жизней с поправкой на инвалидность. лет (DALY) во всем мире [2].

Сотрудничество исследователей по лечению холестерина (CTT), метаанализ 2010 показал, что снижение уровня ХС-ЛПНП на 1 ммоль / л снижает ежегодную частоту серьезных сосудистых событий чуть более чем на пятую часть, а снижение ХС-ЛПНП на 2-3 ммоль. / L дополнительно снизит риск примерно на 40-50% [23].Таким образом, метаанализ CTT Collaboration 2010 показал, что ХС-ЛПНП является важным фактором риска серьезных сосудистых событий [23]. В рекомендациях Американского колледжа кардиологов и Американской кардиологической ассоциации (ACC / AHA) от 2019 г. есть липидные критерии для начала терапии статинами, если уровень холестерина ЛПНП ≥ 190 мг / дл [24]. Тем не менее, наш метаанализ обнаружил доказательства пользы без увеличения риска вреда в популяции с ХС ЛПНП ниже 190 мг / дл и некоторыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Население со средним уровнем ХС-ЛПНП от почти оптимального до пограничного высокого не получает преимуществ от терапии статинами в соответствии с руководящими принципами, если не соблюдаются 10-летние критерии риска ССЗС, что может быть важно для населения Южной Азии, которое уже принято. имеют повышенный риск ASCVD и население, у которого средний уровень ХС-ЛПНП низок по сравнению с западными стандартами [5].В нашем метаанализе мы обнаружили общую пользу для сердечно-сосудистой системы при лечении населения с исходным средним уровнем ХС-ЛПНП в диапазоне от почти оптимального до пограничного высокого, и больше пользы проявляется у пациентов, имеющих традиционные факторы риска ССЗ. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для анализа экономической эффективности и соотношения риска и пользы, чтобы рассмотреть возможность начала терапии статинами в популяции со средним исходным уровнем ХС-ЛПНП в диапазоне от почти оптимального до пограничного высокого и с низким риском ССЗС в соответствии с действующими рекомендациями [24].Кроме того, в рекомендациях ACC / AHA от 2019 г. установлены критерии для начала терапии статинами в возрастной группе 20–39 лет при наличии в семейном анамнезе преждевременного ASCVD и холестерина ЛПНП ≥ 160 мг / дл [24]. Однако наш метаанализ показал общую пользу сердечно-сосудистой системы при лечении диапазона ХС-ЛПНП в диапазоне 100–159 мг / дл, и следование этим липидным критериям в группах населения, где средний уровень холестерина ниже западного стандарта, по-видимому, исключает доступ этих групп к сердечно-сосудистой Польза статинов.

5.Ограничения

Это исследование имеет несколько ограничений. Нам удалось включить только данные пробного уровня. Данные на уровне пациентов позволили бы нам включить участников, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, поскольку в немногие испытания включались участники с предшествующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это исследование включало испытания со средним исходным уровнем ХС-ЛПНП в исследуемой популяции менее 160 мг / дл, поэтому участники с еще более высоким исходным уровнем ХС-ЛПНП могли способствовать полученным результатам, но мы провели анализ чувствительности испытаний и подгрупп испытаний с у всех участников уровень ХС-ЛПНП ≤ 160 мг / дл.В это исследование были включены участники с гетерогенными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (гипертония, диабет и повышенный уровень hs-CRP), что могло способствовать разнородности эффекта, но наблюдалась значительная неоднородность результатов: комбинированные сердечно-сосудистые исходы, миалгия, аномалии ферментов печени, абстинентный синдром. из-за неблагоприятных событий и смертельного рака. Мы провели анализ чувствительности, основанный на участниках и характеристиках исследования, чтобы проверить единообразие величины эффекта в разных когортах участников и качества исследований.Терапия статинами в испытаниях варьировалась по типу статинов, дозировке или режиму терапии (фиксированная или титрованная доза): в двух испытаниях применялись статины высокой интенсивности [16,18], в шести — статины средней интенсивности [11–13,15,19]. , 20], два — с низкой [10,17] и один со статинами низкой и средней интенсивности [14]. Испытания в исследовании включали популяцию в возрасте старше 18 лет, а средний возраст участников всех испытаний был выше 40 лет, поэтому данное исследование ограничено в выявлении преимуществ у более молодого населения младше 40 лет.Мы включили опубликованные данные только на английском языке, что могло привести к потере испытаний, опубликованных на других языках. Все испытания в той или иной форме финансировались фармацевтическими препаратами, что могло привести к смещению отчетности или смещению выбытия в меньшем количестве испытаний, особенно в отношении побочных эффектов терапии статинами.

6. Выводы

В этом исследовании мы обнаружили преимущество статиновой терапии в сокращении сердечно-сосудистых заболеваний и процедур без повышенного риска причинения вреда в популяции с исходным средним значением ХС-ЛПНП в диапазоне от почти оптимального до пограничного высокого без предварительного атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание.Однако мы не обнаружили никакой пользы от терапии статинами в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС. Улучшение общей смертности наблюдалось у населения с диабетом и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Доступность данных

В статье представлены данные, использованные для подтверждения результатов исследования.

Конфликты интересов

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Материалы авторов

Санджай С.Шриватса и Прабхат Адхикари предоставили рекомендации для этого систематического обзора и метаанализа. Бишну М. Сингх и Хари К. Ламичхейн написали основную рукопись и дополнительные материалы. Санджай С. Шриватса, Прабхат Адхикари, Бишну М. Сингх и Хари К. Ламичхейн провели поиск литературы, отбор исследований, оценку риска систематической ошибки и оценку качества доказательств с помощью подхода GRADE. Бишну М. Сингх, Хари К. Ламичхейн и Дхан Б. Шреста провели извлечение данных. Хари К. Ламичхане, Бишну М.Сингх, Бикаш Дж. Кшетри и Сиджан Хативада провели статистический анализ и интерпретацию данных. Все авторы активно участвовали в подготовке и рецензировании рукописей. Бишну М. Сингх и Хари К. Ламичхейн внесли равный вклад в эту работу.

Дополнительные материалы

Было четыре дополнительных материала. Первый — это «стратегии поиска по различным электронным базам данных», второй — «Контрольный список PRISMA», а третий — таблицы приложений 1–5.Таблица дополнения 1: исходные характеристики пациентов и вмешательства, использованные во включенных испытаниях. Таблица дополнений 2: дизайн исследования и целевая группа включенных испытаний. Дополнение к таблице 3: анализ чувствительности, стратифицированный характеристиками испытания. Дополнительная таблица 4: анализ чувствительности, стратифицированный по типу населения. Дополнение к таблице 5: степень доказательности. Четвертый дополнительный материал — это дополнительные рисунки 1–9. Дополнение к рисунку 1: метаанализ основных коронарных событий.Дополнение к рисунку 2: метаанализ комбинированного сердечно-сосудистого исхода. Дополнение к рисунку 3: метаанализ смертности от ишемической болезни сердца. Дополнение Рисунок 4: метаанализ побочных эффектов, связанных с мышцами. Дополнение к рисунку 5: метаанализ частоты других нежелательных явлений. Дополнение Рисунок 6: метаанализ реваскуляризаций. Дополнение Рисунок 7: метаанализ стенокардии. Приложение Рисунок 8: метаанализ госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам. Дополнение к рисунку 9: график воронки для композитных сердечно-сосудистых исходов. (Дополнительные материалы)

Статины и профилактика венозной тромбоэмболии: миф или реальность?

Резюме

Плейотропные эффекты статинов, помимо их холестеринснижающих свойств, широко обсуждаются. При первичной профилактике несколько наблюдательных когортных исследований и исследований случай-контроль показали, что статины снижают частоту венозной тромбоэмболии примерно на 30%. В одном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (JUPITER), в котором участвовало 17000 пациентов, розувастатин в дозе 20 мг / день снижал риск венозной тромбоэмболии на 43%.Однако эти пациенты имели низкий риск венозной тромбоэмболии, и частота этого явления была, в принципе, низкой. Что касается вторичной профилактики, несколько обсервационных исследований и ретроспективный анализ рандомизированных клинических исследований показали, что статины могут предотвращать рецидив венозной тромбоэмболии. Однако ни одно из этих исследований не имело достаточного научного веса, чтобы служить основанием для рекомендации использовать статины для вторичной профилактики. Предполагаемый профилактический эффект статинов, по-видимому, не зависит от концентрации холестерина в плазме и может быть фармакологическим свойством класса статинов, хотя взаимосвязь доза-эффект не была продемонстрирована.Считается, что механизм, с помощью которого статины могут предотвращать венозный тромбоз, включает их противовоспалительные и антиоксидантные эффекты или, возможно, более специфическое действие, блокируя деградацию антитромботических белков. Механизм, включающий действие статинов на взаимодействие между факторами риска атеросклероза и венозной тромбоэмболии, подтверждается некоторыми исследованиями, но не всеми. Ввиду отсутствия убедительных доказательств статины в настоящее время не могут быть рекомендованы для первичной или вторичной профилактики венозной тромбоэмболии.

Résumé

Au-delà de la réduction du taux de cholestérol Plasmatique, les effets pléiotropes des statines sont discutés. Primaire prevention, plusieurs études наблюдения de type registres or études cas-temoins semblent montrer un effet réducteur des statines d’environ 30% sur la féquence de la maladie veineuse thromboembolique. Un seul essai Clinique Contrôlé et randomisé (JUPITER), сравнительный анализ розувастатина в дозе 20 мг в день с плацебо и другим пациентам, включая 17 000 пациентов, выявление риска заболевания венозной тромбоэмболией на 43% в группе статинов.Il s’agissait, cependant, de members à faible risque de maladie thromboembolique veineuse chez lesquels la fréquence de l’évènement était a priori basse. В ходе вторичной профилактики, quelques études monitoringnelles или post-hoc d’essais клинических исследований, случайным образом наводящих на мысль о возможном профилактическом эффекте статических заболеваний по лечению болезни венозной тромбоэмболии. Cependant, aucune de ces études n’avait le poids scientifique permettant de Recommander l’utilisation des statines en prevention secondaire.L’effet preventif possible des statines paraît независимые от taux Plasmatiques du cholestérol et pourrait être relié à la class Pharmacologique elle-même sans qu’une Relationship-effet puisse être construite. Le mécanisme préventif des statines sur le thrombus veineux ferait intervenir les effets anti-influenmatoires и anti-oxydants des statines, voire une action plus spécifique bloquant la degradation des protéines anti-thrombotiques. Une action des statines via des liens entre les facteurs de risque de l’athérosclérose et la maladie thromboembolique veineuse est discutée.Aujourd’hui, en l’absence de preuves fermement établies, les statines ne peuvent être Recommandées en prevention primaire or secondaire de la maladie thromboembolique veineuse.

Ключевые слова венозный тромбоз

Статины гидроксиметилглутарил-CoA редуктазы ингибиторы

Обзор Mots CLES

Maladie thromboembolique veineuse

статины Inhibiteurs де l’гидроксиметилглутарил-CoA редуктазы

Ревю де ла Littérature

Аббревиатуры

hs-CRP

высокочувствительный C-реактивный белок

VTE

венозная тромбоэмболия

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Просмотреть аннотацию

Copyright © 2015 Elsevier Masson SAS.Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Использование статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых: Вмешательство CDS с привлечением клинициста

Вмешательство

DISPLAY уведомление провайдеру:


1) Если оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний> = 7,5% и <10% (степень C):
Рекомендация: Обсудить начало гиполипидемической терапии низкой или средней интенсивности
Обоснование: USPSTF обнаружила достаточные доказательства того, что использование низкой — статины в умеренных дозах снижают вероятность сердечно-сосудистых событий и смертности, по крайней мере, на небольшую величину у взрослых в возрасте от 40 до 75 лет, которые имеют 1 или несколько факторов риска ССЗ (дислипидемия, диабет, гипертония или курение) и рассчитанное 10- год риск сердечно-сосудистых заболеваний 7.От 5% до 10%.


2) Если оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний> = 10% (степень B):
Рекомендация: Начать гиполипидемическую терапию низкой или средней интенсивности на основе результатов совместного принятия решений пациентом и поставщиком медицинских услуг
Обоснование: USPSTF нашли достаточные доказательства того, что использование статинов в низких и средних дозах снижает вероятность сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда или ишемического инсульта) и смертности, по крайней мере, на умеренную величину у взрослых в возрасте от 40 до 75 лет, у которых есть 1 или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (дислипидемия). , диабет, гипертония или курение) и рассчитанный 10-летний риск сердечно-сосудистых событий 10% или выше.


3) Если не соответствует критериям включения:
Рекомендация: Рекомендация USPSTF не предоставляется, поскольку пациент не соответствует критериям включения
Обоснование: руководство USPSTF применяется к взрослым в возрасте от 40 до 75 лет, у которых есть 1 или более ССЗ факторы риска (дислипидемия, о чем свидетельствует ЛПНП> 130 мг / дл или ЛПВП <40 мг / дл, диабет, гипертония или курение) и рассчитанный 10-летний риск ССЗ> = 7,5% (степень C) или> = 10 % (марка Б)


4) Исключено:
Рекомендация: Рекомендация USPSTF не предоставляется, поскольку пациент соответствует критериям исключения
Обоснование: Это руководство USPSTF не должно использоваться для пациентов с любым из следующего: ЛПНП> 190 мг / дл, предыдущее сердечно-сосудистое заболевание диагноз или процедура, семейная гиперхолестеринемия, терминальная стадия почечной недостаточности, цирроз печени, недавний диализ или пациенты, которые беременны, кормят грудью или в настоящее время принимают статины.