20Фев

Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска: Human Papillomavirus высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68), Digene-тест

Содержание

ВПЧ тип 16 (вирус папилломы человека), высокого онкогенного риска

Как вас зовут * :

Специалист * : Аблаеев Рифкат Равилевич (Врач ультразвуковой диагностики.) Аблаеев Рифкат Равилевич (Врач ультразвуковой диагностики.) Аблаеев Рифкат Равилевич (Врач ультразвуковой диагностики.) Аблаеев Рифкат Равилевич (Врач ультразвуковой диагностики.) Абрамидзе Александра Исааковна (Пульмонолог) Адамова Лина Юрьевна (Педиатр, специалист ультразвуковой диагностики) Адамова Лина Юрьевна (Педиатр, специалист ультразвуковой диагностики) Адамова Лина Юрьевна (Педиатр, специалист ультразвуковой диагностики) Адамова Лина Юрьевна (Педиатр, специалист ультразвуковой диагностики) Адамова Лина Юрьевна (Педиатр, специалист ультразвуковой диагностики) Адамова Лина Юрьевна (Педиатр, специалист ультразвуковой диагностики) Адамова Лина Юрьевна (Педиатр, специалист ультразвуковой диагностики) Адьякимова Светлана Николаевна (Невролог) Акулов Геннадий Михайлович (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Акулов Геннадий Михайлович (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Акулов Геннадий Михайлович (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Акулов Геннадий Михайлович (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Антипина Ирина Юрьевна (Кардиолог. Терапевт, врач ультразвуковой диагностики.) Антипина Ирина Юрьевна (Кардиолог. Терапевт, врач ультразвуковой диагностики.) Антипина Ирина Юрьевна (Кардиолог. Терапевт, врач ультразвуковой диагностики.) Антипина Ирина Юрьевна (Кардиолог. Терапевт, врач ультразвуковой диагностики.) Аржевитина Мария Александровна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Аржевитина Мария Александровна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Аржевитина Мария Александровна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Ахметов Эдуард Айратович (Стоматолог-хирург) Баженова Елена Викторовна (Невролог) Балобанов Владимир Юрьевич (Гастроэнтеролог. Кандидат медицинских наук.) Бегишев Георгий Николаевич (Невролог. Заслуженный работник здравоохранения. Первая квалификационная категория.) Бегишев Георгий Николаевич (Невролог. Заслуженный работник здравоохранения. Первая квалификационная категория.) Бегматов Ихтиёр Кимсанбоевич (Врач-стоматолог) Бейлина Татьяна Анатольевна (Специалист ультразвуковой диагностики) Бейлина Татьяна Анатольевна (Специалист ультразвуковой диагностики) Белых Анна Николаевна (Невролог, детский невролог) Бурова Татьяна Владимировна (Эндокринолог) Бусарева Марина Евгеньевна (Терапевт. Кардиолог.) Бусарева Марина Евгеньевна (Терапевт. Кардиолог.) Вайсерман Светлана Андреевна (Эндокринолог, диетолог, детский эндокринолог) Вайсерман Светлана Андреевна (Эндокринолог, диетолог, детский эндокринолог) Васильева Ирина Александровна (Терапевт, нефролог) Васильева Татьяна Владимировна (Пульмонолог, педиатр.) Вахрушев Сергей Иванович (Гинеколог-эндокринолог, специалист ультразвуковой диагностики) Вахрушев Сергей Иванович (Гинеколог-эндокринолог, специалист ультразвуковой диагностики) Вахрушева Елена Витальевна (Невролог.) Вахрушева Наталья Николаевна (Отоларинголог) Веретенникова Татьяна Викторовна (Специалист ультразвуковой диагностики. Гастроэнтеролог. Высшая квалификационная категория.) Веретенникова Татьяна Викторовна (Специалист ультразвуковой диагностики. Гастроэнтеролог. Высшая квалификационная категория.) Веретенникова Татьяна Викторовна (Специалист ультразвуковой диагностики. Гастроэнтеролог. Высшая квалификационная категория.) Вихарева Ирина Николаевна (Педиатр) Ворончихина Татьяна Геннадьевна (Дерматовенеролог) Ворончихина Татьяна Геннадьевна (Детский дерматовенеролог) Габбасова Юлия Николаевна (Гинеколог-эндокринолог. Детский гинеколог.) Габбасова Юлия Николаевна (Гинеколог-эндокринолог. Детский гинеколог.) Габушева Наталья Станиславовна (Кардиолог-аритмолог. Высшая квалификационная категория) Габушева Наталья Станиславовна (Кардиолог-аритмолог. Высшая квалификационная категория) Гарабажиу Татьяна Владимировна (Оториноларинголог) Гареева Альфия Рашидовна (Нефролог. Высшая квалификационная категория.) Гизатуллина Ирина Владимировна (Врач УЗД) Гизатуллина Ирина Владимировна (Врач ультразвуковой диагностики) Гизатуллина Ирина Владимировна (Врач ультразвуковой диагностики) Гизатуллина Ирина Владимировна (Врач ультразвуковой диагностики) Глазьев Артём Борисович (Терапевт) Гордеев Альберт Юрьевич (Оториноларинголог ) Гордеев Альберт Юрьевич (Оториноларинголог ) Гулько Александр Геннадьевич (Специалист ультразвуковой диагностики. Уролог. Репродуктолог. Высшая квалификационная категория.) Гулько Александр Геннадьевич (Специалист ультразвуковой диагностики. Уролог. Репродуктолог. Высшая квалификационная категория.) Гулько Александр Геннадьевич (Специалист ультразвуковой диагностики. Уролог. Репродуктолог. Высшая квалификационная категория.) Гулько Александр Геннадьевич (Специалист ультразвуковой диагностики. Уролог. Репродуктолог. Высшая квалификационная категория.) Гулько Александр Геннадьевич (Специалист ультразвуковой диагностики. Уролог. Репродуктолог. Высшая квалификационная категория.) Гулько Александр Геннадьевич (Специалист ультразвуковой диагностики. Уролог. Репродуктолог. Высшая квалификационная категория.) Гулько Александр Геннадьевич (Специалист ультразвуковой диагностики. Уролог. Репродуктолог. Высшая квалификационная категория.) Гусманова Эльгиза Хадисовна (Детский эндокринолог) Давыдов Пётр Алексеевич (Эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Давыдов Пётр Алексеевич (Эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Давыдов Пётр Алексеевич (Эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Давыдов Пётр Алексеевич (Эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Дудорова Ирина Николаевна (Профпатолог) Дудорова Ирина Николаевна (Терапевт. Профпатолог.) Дудорова Ирина Николаевна (Терапевт. Профпатолог.) Дьяконова Ирина Николаевна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Дьяконова Ирина Николаевна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Дьяконова Ирина Николаевна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Дьяконова Ирина Николаевна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Дьяконова Ирина Николаевна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Ежов Сергей Борисович (Невролог.) Елмашев Юрий Владимирович (Эндоскопист) Ерохин Олег Александрович (Уролог-онколог) Ерохин Олег Александрович (Уролог-онколог) Жихарев Дмитрий Алексеевич (Стоматолог) Жуковская Инна Геннадьевна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Доктор медицинских наук. Высшая квалификационная категория.) Жуковская Инна Геннадьевна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Доктор медицинских наук. Высшая квалификационная категория.) Жуковская Инна Геннадьевна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Доктор медицинских наук. Высшая квалификационная категория.) Завалина Татьяна Геннадьевна (Эндокринолог) Загребин Сергей Геннадьевич (Стоматолог) Загребина Ольга Олеговна () Зайцева Юлия Олеговна (Педиатр) Зайцева Юлия Олеговна (Педиатр) Зайцева Юлия Олеговна (Педиатр) Зайцева Юлия Олеговна (Педиатр) Зеленин Борис Павлович (Терапевт) Зеленин Константин Андреевич (Кардиолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Зеленин Константин Андреевич (Кардиолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Зеленин Константин Андреевич (Кардиолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Зеленин Константин Андреевич (Кардиолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Зеленина Анна Михайловна (Акушер-гинеколог) Зеленина Анна Михайловна (Акушер-гинеколог, специалист ультразвуковой диагностики.) Зеленина Валентина Николаевна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Зеленина Валентина Николаевна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Земан Надежда Яковлевна (Гинеколог-эндокринолог, специалист ультразвуковой диагностики) Земан Надежда Яковлевна (Гинеколог-эндокринолог, специалист ультразвуковой диагностики) Земан Надежда Яковлевна (Гинеколог-эндокринолог, специалист ультразвуковой диагностики) Зернов Владимир Германович (Эндоскопист) Зернов Владимир Германович (Эндоскопист) Ивакина Елена Витальевна (Эндокринолог) Иванова Елена Олеговна (Невролог) Иванова Наталья Леонидовна (Гинеколог-эндокринолог) Иванова Наталья Леонидовна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики) Иванова Наталья Леонидовна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики) Игонина Светлана Валерьевна (Акушер-гинеколог) Игонина Светлана Валерьевна (Акушер-гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Игонина Светлана Валерьевна (Акушер-гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Исламов Эмиль Францевич (Травматолог-ортопед) Исламов Эмиль Францевич (Травматолог-ортопед) Исхакова Эльмира Фаридовна (Ревматолог) Ичетовкина Наталья Валентиновна (Невролог, детский невролог) Кайсина Екатерина Петровна (Терапевт) Калинкина Кристина Андреевна (Врач ультразвуковой диагностики. Терапевт. ) Калинкина Кристина Андреевна (Врач ультразвуковой диагностики. Терапевт. ) Калинкина Кристина Андреевна (Врач ультразвуковой диагностики. Терапевт. ) Калинкина Кристина Андреевна (Врач ультразвуковой диагностики. Терапевт. ) Калинкина Кристина Андреевна (Врач ультразвуковой диагностики. Терапевт. ) Касаткина Мария Всеволодовна (Кардиолог) Кедров Юрий Николаевич (Врач ультразвуковой диагностики.) Кедров Юрий Николаевич (Врач ультразвуковой диагностики.) Киреева Екатерина Владимировна (Специалист УЗД) Киреева Екатерина Владимировна (Специалист ультразвуковой диагностики.) Киреева Екатерина Владимировна (Специалист ультразвуковой диагностики.) Киреева Екатерина Владимировна (Специалист ультразвуковой диагностики.) Кислицын Алексей Станиславович (Врач-хирург) Клековкина Елена Анисимовна (Гинеколог. Маммолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Клековкина Елена Анисимовна (Врач-гинеколог. Маммолог. Высшая квалификационная категория.) Клековкина Елена Анисимовна (Врач-гинеколог. Маммолог. Высшая квалификационная категория.) Клековкина Елена Анисимовна (Гинеколог. Маммолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Коба Светлана Владимировна (Пульмонолог) Козленкова Ирина Николаевна (Врач ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Козленкова Ирина Николаевна (Врач ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Козленкова Ирина Николаевна (Врач ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Комарова Елена Леонидовна (Гинеколог-эндокринолог) Комарова Елена Леонидовна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Кондратьева Ирина Николаевна (Гинеколог) Коробкова Юлия Александровна (Акушер-гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Косарева Татьяна Сергеевна (Гематолог) Красноперова Наталья Анатольевна (Гинеколог-эндокринолог, специалист УЗД, акушер-гинеколог) Крекнин Юрий Владимирович (Флеболог. Сердечно-сосудистый хирург. Специалист ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Крекнин Юрий Владимирович (Флеболог. Сердечно-сосудистый хирург. Специалист ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Кропотина (Иванова) Алёна Викторовна (Врач-акушер-гинеколог) Кузнецов Вадим Николаевич (Уролог) Кузнецова Ирина Анатольевна (Врач функциональной диагностики. Кандидат медицинских наук.) Кузнецова Ирина Анатольевна (Врач функциональной диагностики. Кандидат медицинских наук.) Курочкина Наталья Викторовна (Аллерголог-иммунолог.) Курочкина Наталья Викторовна (Аллерголог-иммунолог.) Кутузова Ирина Ивановна (Гинеколог, врач УЗД) Кутузова Ирина Ивановна (Гинеколог, врач УЗД) Кутузова Ирина Ивановна (Гинеколог, врач УЗД) Ларченкова Ольга Владимировна (Терапевт. Флеболог. Сердечно-сосудистый хирург. Специалист ультразвуковой диагностики.) Ларченкова Ольга Владимировна (Терапевт. Флеболог. Сердечно-сосудистый хирург. Специалист ультразвуковой диагностики.) Ларченкова Ольга Владимировна (Терапевт. Флеболог. Сердечно-сосудистый хирург. Специалист ультразвуковой диагностики.) Латыпова Гульнара Флюровна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Латыпова Гульнара Флюровна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Латыпова Гульнара Флюровна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Латыпова Гульнара Флюровна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Латыпова Гульнара Флюровна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Ленцов Иван Петрович (Уролог) Леонтьева Мария Васильевна (Невролог-паркинсонолог) Лисаковская Екатерина Валентиновна (Гинеколог-эндокринолог, гинеколог-онколог, гинеколог, специалист ультразвуковой диагностики. Врач первой категории.) Лисаковская Екатерина Валентиновна (Гинеколог-эндокринолог, гинеколог-онколог, гинеколог, специалист ультразвуковой диагностики. Врач первой категории.) Лисаковская Екатерина Валентиновна (Гинеколог-эндокринолог, гинеколог-онколог, гинеколог, специалист ультразвуковой диагностики. Врач первой категории.) Лисаковская Екатерина Валентиновна (Гинеколог-эндокринолог, гинеколог-онколог, гинеколог, специалист ультразвуковой диагностики. Врач первой категории.) Ложкина Екатерина Петровна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Ложкина Екатерина Петровна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Ложкина Екатерина Петровна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Ложкина Екатерина Петровна (Гинеколог-эндокринолог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Лукина Ольга Геннадьевна (Дерматовенеролог) Лукиных Татьяна Олеговна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Лукиных Татьяна Олеговна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Лукиных Татьяна Олеговна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Максимова Мария Викторовна (Специалист ультразвуковой диагностики) Маркова Наталья Семеновна (Специалист УЗД) Метелева Юлия Игоревна (Терапевт.) Метелева Юлия Игоревна (Терапевт) Михайлова Ираида Геннадьевна (Педиатр) Михайлова Ираида Геннадьевна (Педиатр) Михайлова Ираида Геннадьевна (Педиатр) Михайлова Ираида Геннадьевна (Педиатр) Михайлова Светлана Семеновна (Кардиолог. Эндокринолог. Терапевт.) Могунова Екатерина Александровна (Специалист ультразвуковой диагностики. Сердечно-сосудистый хирург, врач-маммолог, врач-онколог) Могунова Екатерина Александровна (Специалист ультразвуковой диагностики. Сердечно-сосудистый хирург, врач-маммолог, врач-онколог) Могунова Екатерина Александровна (Специалист ультразвуковой диагностики. Сердечно-сосудистый хирург, врач-маммолог, врач-онколог) Монашова Татьяна Владимировна (Акушер-гинеколог) Монашова Татьяна Владимировна (Детский эндокринолог) Монашова Татьяна Владимировна (Акушер-гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Мухаметзянова Рита Раульевна (Стоматолог-терапевт.) Мухаметзянова Рита Раульевна (Стоматолог-терапевт.) Назаров Сергей Борисович (Ангиохирург. Флеболог. Сердечно-сосудистый хирург. Высшая квалификационная категория. Кандидат медицинских наук.) Наймушина Вероника Александровна (Терапевт) Негметзянова Елена Сергеевна (Ревматолог ) Никитина Асия Флеровна (Врач ультразвуковой диагностики. Врач первой квалификационной категории.) Никитина Асия Флеровна (Врач ультразвуковой диагностики. Врач первой квалификационной категории.) Никифорова Елена Александровна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Никифорова Елена Александровна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Никифорова Елена Александровна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Никифорова Елена Александровна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Никонова Нина Александровна (Невролог) Огородников Никита Александрович (Оториноларинголог) Осипов Андрей Владимирович (Уролог) Перевозчиков Николай Геннадьевич (Кардиолог) Перевозчиков Николай Геннадьевич (Терапевт. Кардиолог.) Перевозчикова Мария () Перевозчикова Ольга Викторовна (Акушер-гинеколог) Петров Александр Генрихович (Кардиолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Кандидат медицинских наук.) Петров Александр Генрихович (Кардиолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Кандидат медицинских наук.) Петров Александр Генрихович (Кардиолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Кандидат медицинских наук.) Петров Александр Генрихович (Кардиолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Кандидат медицинских наук.) Петров Александр Генрихович (Кардиолог. Специалист ультразвуковой диагностики. Кандидат медицинских наук.) Петрунина Дарья Сергеевна (Офтальмолог) Петухова Валентина Алексеевна (Кардиолог. Ревматолог. Врач высшей квалификационной категории. Заслуженный врач Российской Федерации.) Петухова Валентина Алексеевна (Кардиолог. Ревматолог. Врач высшей квалификационной категории. Заслуженный врач Российской Федерации. ) Пичугина Елена Борисовна (Гинеколог-эндокринолог. Высшая квалификационная категория.) Пичугина Елена Борисовна (Гинеколог-эндокринолог. Высшая квалификационная категория.) Пичугина Елена Борисовна (Гинеколог-эндокринолог. Высшая квалификационная категория.) Пичугина Елена Борисовна (Гинеколог-эндокринолог. Высшая квалификационная категория.) Пичугина Елена Борисовна (Гинеколог-эндокринолог. Высшая квалификационная категория.) Пичугина Елена Борисовна (Гинеколог-эндокринолог. Высшая квалификационная категория.) Пономарева Наталья Владимировна (Гастроэнтеролог, детский гастроэнтеролог) Попова Милана Олеговна (Профпатолог) Попова Милана Олеговна (Профпатолог) Прозорова Лариса Евгеньевна (Гинеколог) Радаева Оксана Викторовна (Заведующая отделением. Кардиолог. Гастроэнтеролог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Радаева Оксана Викторовна (Заведующая отделением. Кардиолог. Гастроэнтеролог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Решетникова Ольга Александровна (Педиатр) Решетникова Ольга Александровна (Педиатр) Решетникова Ольга Александровна (Педиатр) Рублев Сергей Георгиевич (Врач ультразвуковой диагностики) Сапегина Ольга Дмитриевна (Врач функциональной диагностики) Семенова Ольга Геннадьевна (Гинеколог-эндокринолог, акушер-гинеколог.) Сивенцева Рамзалия ( ) Симагина Наталья Валерьевна (Эндокринолог) Симагина Наталья Валерьевна (Детский эндокринолог) Скорнякова Ольга Геннадьевна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Скорнякова Ольга Геннадьевна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Скорнякова Ольга Геннадьевна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Снигирева Наталья Николаевна (Ревматолог-кардиолог. Высшая квалификационная категория. ) Снигирева Наталья Николаевна (Ревматолог-кардиолог. Высшая квалификационная категория. ) Снигирева Наталья Николаевна (Ревматолог-кардиолог. Высшая квалификационная категория. ) Соловьева Александра Николаевна (Терапевт) Сохина Алевтина Михайловна (Пульмонолог) Старостин Сергей Вячеславович (Терапевт, гастроэнтеролог, врач функциональной диагностики. ) Старостин Сергей Вячеславович (Терапевт, гастроэнтеролог, врач функциональной диагностики. ) Сташкова Лариса Ивановна (Офтальмолог) Сташкова Лариса Ивановна (Офтальмолог) Стрелкова Диана Михайловна (Оториноларинголог) Сунцов Андрей Евгеньевич (Психиатр-нарколог.) Сунцов Андрей Евгеньевич (Психиатр-нарколог.) Сухолита Леонид Григорьевич (Специалист ультразвуковой диагностики.) Сухолита Леонид Григорьевич (Специалист ультразвуковой диагностики.) Сухолита Леонид Григорьевич (Специалист ультразвуковой диагностики.) Сухолита Леонид Григорьевич (Специалист ультразвуковой диагностики.) Сухолита Леонид Григорьевич (Специалист ультразвуковой диагностики.) Тарасов Сергей Вениаминович (Специалист УЗД) Татаркина Екатерина Дмитриевна (Терапевт) Тесля Алёна Александровна (Терапевт) Тихонова Галина Николаевна (Детский хирург) Третьяков Евгений Васильевич (Эндоскопист. Кандидат медицинских наук.) Третьяков Евгений Васильевич (Эндоскопист. Кандидат медицинских наук.) Третьякова Людмила Викторовна (Оториноларинголог) Тройникова Юлия Анатольевна (Врач функциональной диагностики. Высшая квалификационная категория.) Тройникова Юлия Анатольевна (Врач функциональной диагностики. Высшая квалификационная категория.) Усманова Татьяна Ивановна (Дерматовенеролог) Файзрахманова Адель Альбертовна (Терапевт) Файзуллина Алина Айратовна (Терапевт) Федоров Руслан Владиславович (Оториноларинголог) Федоров Руслан Владиславович (Оториноларинголог) Федоров Руслан Владиславович (Оториноларинголог) Филатова Светлана Владимировна (Невролог. ) Филатова Светлана Владимировна (Невролог. ) Филиппова Елена Сергеевна (Акушер-гинеколог) Хасанова Алия Ильшатовна (Педиатр) Хасанова Алия Ильшатовна (Педиатр) Хасанова Алия Ильшатовна (Педиатр) Хузина Ильнара Аликова (Терапевт) Хузина Ильнара Аликова (Терапевт) Черепанова Надежда Николаевна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики. ) Черепанова Надежда Николаевна (Гинеколог. Специалист ультразвуковой диагностики.) Чернова Ирина Михайловна (Пульмонолог) Чухланцева Наталья Демьяновна (Гастроэнтеролог.) Чухланцева Наталья Демьяновна (Гастроэнтеролог.) Шадрина Ольга Александровна (Специалист УЗД) Шайдуллин Азат Ахатович (Онколог, онколог-маммолог) Шайдуллин Азат Ахатович (Онколог, онколог-маммолог) Шаймуллина Розалия Рустамовна (Терапевт, кардиолог.) Шамшурина Евгения Николаевна (Врач ультразвуковой диагностики) Шарипов Наиль Ильдусович (Ангиохирург-флеболог. Сердечно-сосудистый хирург.) Шмакова Марина Линаровна (Врач ультразвуковой диагностики. Высшая квалификационная категория.) Шмыкова Елена Михайловна (Дерматовенеролог. Трихолог) Шмыкова Елена Михайловна (Дерматовенеролог. Трихолог) Шмыкова Елена Михайловна (Дерматовенеролог. Трихолог) Шокуев Эльдар Мухамедович (Детский уролог-андролог) Щус Николай Иванович (Врач ультразвуковой диагностики.) Щус Николай Иванович (Врач ультразвуковой диагностики.) Щус Николай Иванович (Врач ультразвуковой диагностики.)

Контактный телефон * :

  • Любой медицинский центр
  • Ижевск, ул. Весенняя 6
  • Ижевск, ул. Зои Космодемьянской, 15
  • Ижевск, ул. Петрова 33 Б
  • Ижевск, ул. 30 лет Победы, 43
  • Ижевск, ул. Кунгурцева, 6
  • Ижевск, ул. Ленина, 146
  • Ижевск, ул. Красноармейская, 86а
  • Ижевск, ул. Пушкинская, 254
  • Сарапул, ул. Дубровская, 61
  • Воткинск, ул. 1 Мая, 74
  • Можга, ул. Наговицына, 162
  • Глазов, ул. Комсомольская,16
  • Глазов, ул. Парковая 36
  • Якшур-Бодья, ул. Пушиной, д.109
  • Малая Пурга, площадь Победы, 2
  • Ува, ул. Пушкина, 36
  • Игра, мкр. Нефтяников, дом 1
  • Камбарка, ул. Советская, 23
  • Яр, Школьная, 10
  • Чайковский, приморский бульвар, 51

Записаться на прием

Мы сами перезвоним вам в течение 1 рабочего часа, ответим на вопросы или запишем на приём.

Клиника Фомина — сеть многопрофильных клиник

В 2018 году ВЦИОМ выяснил, что о вирусе папилломы человека слышало меньше половины россиян — всего 44%. О том, что заражение ВПЧ способно привести к онкологическим заболеваниям, знает еще меньше людей — всего 39%. В этой статье мы рассказываем, что такое вирус папилломы человека, к чему может привести заражение, как избежать встречи с вирусом и что делать, если вы подозреваете инфекцию у себя или у близкого человека.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — общее название более чем 200 типов вирусов, которые иногда вызывают бородавки на коже и на гениталиях. При этом большинство людей даже не подозревают, что у них может быть ВПЧ. И это очень плохо — доказано, что заражение некоторыми типами ВПЧ увеличивает вероятность развития рака.

Вирусы папилломы человека предпочитают жить и размножаться в плоских эпителиальных клетках. Большинство людей заражаются, когда вирус попадает в кожу через трещинки и микротравмы на слизистой или коже. Поэтому проще всего получить вирус от полового партнера — при вагинальном, анальном и даже оральном сексе.

Все ВПЧ делятся на две большие группы:

ВПЧ низкого риска — к этой группе относятся десять типов вируса, но чаще всего упоминают типы 6 и 11. Редко вызывают тяжелые заболевания. Чаще всего вирусы из этой группы приводят к бородавкам в области рта, на шее, на половых органах и вокруг ануса. 

Правда, совсем уж безвредными эти бородавки назвать тоже нельзя. Если бородавки появляются на слизистых горла, может развиться рецидивирующий респираторный папилломатоз — состояние, которое способно привести к доброкачественным опухолям дыхательных путей и потребовать неоднократных операций. 

ВПЧ высокого риска — к этой группе относится около 14 типов вирусов, но большинство случаев рака вызывает только 2 типа: 16 и 18. У женщин эти вирусы чаще всего провоцируют рак шейки матки, вульвы и влагалища, а у мужчин — рак полового члена. У людей обоих полов эти вирусы могут вызвать орофарингеальный рак (рак гортани).

По некоторым данным, вирус можно найти у 11,7% людей по всему миру, по другим — что в определенный момент жизни вирусом заражается 80% людей. А поскольку пик заболеваемости приходится на молодой возраст, в котором люди чаще всего занимаются сексом, велик шанс, что у человека старше 25 лет вирус ВПЧ уже есть или когда-то был.

«Подхватить» ВПЧ может любой человек, у которого есть половой партнер, уже зараженный вирусом. К сожалению, презерватив нельзя считать 100% защитой. Вирус может пробраться в человеческий организм с любого инфицированного участка кожи — в том числе с неприкрытого презервативом. Тем не менее, при правильном использовании мужские презервативы уменьшают вероятность заражения. 

Однако самый надежный способ избежать вирусной инфекции — вовремя привиться от ВПЧ. С этой целью за рубежом действуют программы вакцинации. К сожалению, в России в Национальный календарь профилактических прививок вакцинация от ВПЧ не входит. В нашей стране сделать прививку можно в частной клинике за деньги, или в рамках бесплатных программ вакцинации, которые проходят в некоторых городах.

В нашей стране зарегистрированы две вакцины от ВПЧ: «Гардасил» защищает и от провоцирующих рак вирусов типа 16 и 18, и от вызывающих бородавки вирусов 6 и 11, а «Церварикс» — только от типов 16 и 18.

Мировые рекомендации по прививкам от ВПЧ расходятся. Согласно американской практике, оптимальное время для прививки — 11-12 лет, то есть до начала половой жизни. Причем прививать рекомендуют и мальчиков, и девочек. 

Девочек прививка убережет от заражения опасным типом ВПЧ. Привитые мальчики, во-первых, получат защиту от некоторых видов рака, а, во-вторых, не смогут стать носителями вируса и инфицировать своих партнеров. Это поможет внести вклад в коллективный иммунитет.

Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует прививать только девочек в возрасте 9-14 лет. Однако эта рекомендация, скорее всего, связана с экономическими, а не эпидемиологическими причинами.  

Долгое время считалось, что вакцинация от ВПЧ оправдана в возрасте до 27 лет. Однако с тех пор появились данные о том, что вакцинация от ВПЧ эффективна и безопасна для женщин в возрасте 25-45 лет.

Даже если у женщины уже есть вирус ВПЧ, все равно имеет смысл привиться. Прививка защитит от других типов ВПЧ, при этом не ускорит и не осложнит то заболевание, которое уже есть.

Плохая новость: лечения от ВПЧ не существует. Все, что мы можем — вовремя выявлять заболевания, которые может спровоцировать вирус, и начать лечение уже от них.

Важно! ВПЧ не вызывает воспаление на шейке матки и выделений из влагалища. Тем не менее, при подобных симптомах нужно как можно скорее обратиться к гинекологу.

Хорошая новость: как правило, за два года после заражения организм побеждает вирус папилломы человека, так что большинство людей к 30 годам выздоравливают сами. Правда, после этого человек может заразиться снова — переболев ВПЧ, мы не приобретаем к нему иммунитета.

ВПЧ — основной фактор риска развития рака шейки матки, потому что вирус провоцирует до 99% всех случаев болезни. Самая уязвимая группа по этому раку — женщины в возрасте 25-35 лет. Однако сдавать анализ на вирус ВПЧ нужно далеко не всем, ведь большинство самостоятельно справляется с вирусом еще до 30 лет.

Согласно международным рекомендациям, чтобы избежать рака шейки матки, нужно обследоваться:

с 21 года до 30 лет — каждые 3-5 лет сдавать ПАП-тест (PAP-тест, или мазок по Папаниколау). Если есть возможность выбрать, предпочтительнее, чтобы тест делали методом жидкостной цитологии. Такой анализ проще стандартизировать, поэтому он дает более надежный результат, чем «классический» мазок, который исследуют под микроскопом.

с 30 до 65 лет — каждые 3-5 лет нужно делать ПАП-тест и сдавать анализ на ВПЧ. Это должен быть мазок из влагалища, который будут исследовать методом ПЦР на 16 и 18 типы ВПЧ.

Что будет, если найдут ВПЧ опасного типа

Это зависит от того, насколько вирус успел повредить клеткам. Возможно три исхода:

ВПЧ есть, а изменений в клетках нет. Женщину отнесут к группе риска. Делать ничего не нужно — требуется только регулярно сдавать анализы, проходить обследования и наблюдать.

ВПЧ есть, и есть ранние изменения клеток LSILs (или CIN-1). Женщину отнесут к группе риска. Как правило, в этой ситуации тоже ничего делать не надо — в большинстве случаев такие изменения проходят сами собой. Скорее всего, врач порекомендует повторно обследоваться через 1 год, или предложит пройти кольпоскопию — осмотр шейки матки, входа и стенок влагалища при помощи прибора, похожего на микроскоп.

ВПЧ есть, и есть заметные изменения клеток HSILs (или CIN-2 — CIN-3). В этой ситуации, скорее всего, обойтись только кольпоскопией не получится. Потребуется биопсия — процедура, при которой врач заберет подозрительные клетки на анализ и отправит их в лабораторию. 

Дальнейшие действия зависят от результатов анализа. Если обнаружатся злокачественные клетки, их потребуется удалить. Конкретный метод удаления опасных клеток должен предложить лечащий врач — онколог.

Считается, что до 21 года сдавать ПАП-тесты и анализы на ВПЧ не имеет смысла. После 65 лет, если предыдущие тесты были отрицательные, обследоваться на рак шейки матки уже не нужно. Мужчинам анализы на ВПЧ сдавать не надо.

  1. Заражение вирусом папилломы человека увеличивает риск развития онкологических заболеваний. Особенно рискуют женщины — доказано, что 99% случаев заболеваний рака шейки матки связано с заражением ВПЧ.

  2. Лучший способ предотвратить заражение ВПЧ — вакцинация в возрасте 11-12 лет. Женщинам имеет смысл вакцинироваться до 45 лет — даже в том случае, если у них уже есть вирус папилломы человека.

  3. Лекарства от ВПЧ нет. Однако, если женщины  с ВПЧ в возрасте 21-65 лет будут регулярно обследоваться, можно вовремя выявить и вылечить рак шейки матки.

Тест на ВПЧ у женщин – Сдать анализ на вирус папилломы человека, цена в клинике KDL

Вирусы папилломы человека широко распространены в человеческом обществе, большинство из них неопасны. Исследование направлено на выявление типов ВПЧ высокого канцерогенного риска, способных при длительном воздействии приводить к дисплазии (предраковое состояние) и раку шейки матки. Изменения, предшествующие раку, протекают бессимптомно. Основная цель ВПЧ теста – выявить клинически значимые уровни вирусной нагрузки, своевременно назначить лечение и наблюдать женщину в динамике, чтобы не допустить развития опухоли.

В каких случаях обычно назначают ВПЧ тест?

  • как скрининг рака шейки матки и предраковых изменений
  • для выявления/исключения ВПЧ высокого онкогенного риска
  • если при цитологическом исследовании обнаружены характерные признаки, указывающие на наличие ВПЧ

Что именно определяется в процессе исследования?

Исследование выполняется с помощью автоматического анализатора ROCHE COBAS 4800 методом ПЦР. Определяется клинически значимая концентрация ВПЧ, ответ представлен в качественном формате (обнаружено/не обнаружено). Самые опасные типы – 16 и 18 – определяются по отдельности, остальные высокоонкогенные типы (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) в виде суммарного ответа.

Что означают результаты теста?

Ответ «обнаружено» означает обнаружение ВПЧ в клинически значимой концентрации, которая требует лечения и наблюдения.

Обычный срок выполнения анализа

Результат будет получен в течение 5-6 дней.

Какой биоматериал используется для ВПЧ теста?

Для исследования берётся смешанный соскоб с шейки матки и из цервикального канала специальной щеткой Cervex-Brush или Cervex-Brush Combi. Использование этих щеточек позволяет достичь зоны трансформации (стыка эпителия) – места, где чаще всего  локализуется вирус.

Условия подготовки к исследованию

Соскоб не берётся во время менструации. Перед исследованием необходимо исключить применение местных препаратов, мазей, смазок, спринцеваний. За 48 часов исключается половой акт. Для повторного исследования важно соблюдать интервал не менее 7дней. Эффективность лечения оценивается не ранее чем через месяц после его окончания.

Вирус папилломы человека низкого онкогенного риска — типы 6, 11

Описание

Вирусы папилломы человека низкого онкогенного риска — типы 6, 11

Папилломавирусная инфекция  относится к инфекциям, передаваемым половым путем. Вирус папилломы человека (ВПЧ) является эпителиотропным, он способен поражать клетки кожи, слизистых половых органов, ротовой полости. Инфицирование ВПЧ  широко распространено и является важной проблемой здравоохранения.

По степени злокачественности папилломавирусы подразделяют на 2 группы:

ВПЧ низкого онкогенного риска, к ним относятся 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 типы вируса, которые вызывают развитие  кондилом гениталий, респираторного папилломатоза.

ВПЧ высокого онкогенного риска, которые являются причиной  развития интраэпителиальной дисплазии и рака шейки матки. На сегодняшний день охарактеризовано 15 генотипов  ВПЧ высокого канцерогенного риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 типы.

С  ВПЧ высокого онкогенного риска связано 95,3% случаев заболеваний рака шейки матки. Рак шейки матки, по данным ВОЗ, занимает второе место в мире по распространенности среди злокачественных заболеваний женщин.

У инфицированной женщины вирус может в течение многих лет находится в латентной форме, не вызывая изменений в клетках. У большинства женщин инфицирование может пройти транзиторно,  в течение 9-15 месяцев может произойти самоизлечение.

Длительное носительство ВПЧ приводит к дисплазии легкой степени, затем средней и тяжелой, которая заканчивается развитием инвазивного рака шейки матки. Вероятность развития интраэпителиальной дисплазии и рака шейки матки более чем в 300 раз выше у женщин с персистирующей инфекцией ВПЧ высокого онкогенного риска.

С помощью микроскопического метода можно предположить наличие ВПЧ при обнаружении характерных  изменений в клетках эпителия – «койлоцитарная атипия», определить различные степени дисплазии эпителия. Чувствительность данного метода диагностики составляет 51-60%.

Анализ hpv 6; 11 низкого; 16; 18 высокого онкогенного риска (скрининг) (с определением типа)

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — наиболее распространенный вирус, передающийся половым путем. ВПЧ представляют собой группу из более чем 200 родственных вирусов, более 40 типов ВПЧ могут быть легко переданы через прямой сексуальный контакт, с кожи и слизистых оболочек инфицированных людей на кожу и слизистые оболочки их партнеров. Они могут распространяться посредством вагинального, анального и орального секса.
Типы ВПЧ, передающиеся половым путем, делятся на две категории:
1. ВПЧ с низким онкогенным риском, которые не ассоциированы с развитием опухоли, но могут вызывать бородавки на коже (кондиломы) на или вокруг гениталий и заднего прохода. Снижение иммунитета приводит к разрастанию и распространению кондилом.
2. ВПЧ высокого риска, которые могут вызвать опухолевое перерождение.
Заражение большинством ВПЧ высокого онкогенного риска протекает без каких-либо симптомов, вирус исчезает в течение 1-2 лет и не вызывают рак. Однако в некоторых случаях вирус сохраняется в течение многих лет, персистируя и приводя к опухолевой трансформации ткани. Среди папилломавирусов высокой степени риска развития онкологических заболеваний наиболее часто выявляются ВПЧ 16 и 18 типов. Выявление ДНК ВПЧ 16 или 18 типов свидетельствует о наличии возбудителя, требует мониторинга, но не является непременным условием опухолевого перерождения. Дифференциальная диагностика позволяет выбрать направление лечения.

Запрещается использование местных лекарственных форм не менее, чем за 24 часа до проведения процедуры. Мужчинам воздержаться от мочеиспускания за 2 часа до взятия соскоба из уретры.

Соскоб с шейки матки, цервикального канала, уретры (мужчины), кондилом
Недопустимые примеси: слизь, гной.

 Подтверждение инфекции (присутствует/отсутствует)

Дифференцированное определение ДНК ВПЧ (Вирус папилломы человека, Human papillomavirus, HPV) высокого онкогенного риска 2-х типов (16 , 18) + КВМ в Коломне. Диагностика и лечение

ФИО*:

Телефон*:

Необходимая услуга или врач: Приём аллергологаПриём врача УЗД (УЗИ)Приём гастроэнтерологаПриём гинекологаПриём дерматологаПриём детского аллергологаПриём детского гастроэнтерологаПриём детского гинекологаПриём детского кардиологаПриём детского психиатраПриём детского психологаПриём детского пульмонологаПрием детского стоматологаПриём детского урологаПриём детского хирургаПриём кардиологаПриём косметологаПриём логопедаПриём массажистаПриём неврологаПриём онкологаПриём ортодонтаПриём ортопедаПриём отоларингологаПриём офтальмологаПрием педиатраПриём проктологаПриём профпатологаПриём психиатра-наркологаПрием психотерапевтаПриём пульмонологаПриём ревматологаПриём сосудистого хирургаПриём стоматологаПриём терапевтаПриём трихологаПриём урологаПриём физиотерапевтаПриём хирургаПриём эндонкринологаАбдулов Игорь АнатольевичАбдулова Валентина ИвановнаАвдеев Иван ВикторовичАкимова Нина ВикторовнаАксенов Кирилл СергеевичАлексеенко Мария НиколаевнаАннаев Максат ГеокчаевичБакунина Наталья НиколаевнаБалашов Александр ВячеславовичБатова Елена ВикторовнаБелкина Анжелика СтаниславовнаБелуха Дмитрий ВасильевичБеляков Алексей СергеевичБойкова Мария ОлеговнаБондаренко Марина ВалерьевнаБосых Владимир ГеоргиевичБрага Раиса ИвановнаБулатов Дмитрий АлександровичБурбот Любовь ВикторовнаБыстрова Ольга АнатольевнаВасильев Александр ВикторовичВдовина Елена ВитальевнаВиноградова Оксана НиколаевнаВласова Светлана АлександровнаГауст Анисья РадифовнаГвозденко Сергей ФедоровичГерасимчук Виталий ВитальевичГерук Марина ВалентиновнаГорбачев Илья СергеевичГордеева Евгения ВасильеваГригорьев Сергей АлексеевичГригорьева Анна БорисовнаДавыдова Елена ЮрьевнаДавыдова Надежда ВасильевнаДевяткина Варвара ПавловнаДеменкова Виктория ВладимировнаДинамарка Карина ФернандовнаДобко Зоя ГригорьевнаДустаметова Сабина ДустаметовнаЕгоренко Елена АнатольевнаЕжова Любовь ГеннадьевнаЖаров Сергей ВладимировичЖуков Семен АндреевичЗамостян Анна ДмитриевнаЗейналов Эльмар Кафар оглыЗинченко Светлана ИвановнаЗмановская Татьяна ЛеонидовнаИванов Александр АлександровичИвашкина Екатерина ДмитриевнаИкромов Сухробжон НасруллоевичИркова Ирина АнатольевнаИшутин Сергей ВикторовичКабочкин Андрей АлександровичКазимиров Александр ПетровичКалашникова Елена ПетровнаКалинина Анна СергеевнаКандрашкина Екатерина ЕвгеньевнаКасумов Шамиль ГюльмамедовичКиселев Игорь ЕвгеньевичКиселева Наталия СтаниславовнаКозлова Инна ИвановнаКокорина Оксана ВалериевнаКолодина Юлия МихайловнаКольдин Алексей ВладимировичКорнев Алексей ВячеславовичКорнев Евгений ИгоревичКорсакова Наталья СерафимовнаКорчагина Антонина НиколаевнаКосарев Сергей СергеевичКострюкова Лариса НиколаевнаКочин Дмитрий ВикторовичКравцова Марина ЮрьевнаКрасулина Ольга АлександровнаКрюкова Оксана АндреевнаКудеева Оксана ВикторовнаКузнецова Анна БорисовнаКузьмина Елена НиколаевнаКулагина Татьяна СтаниславовнаКурудимова Людмила ГеоргиевнаКутлахметов Айрат АзгаровичЛихачев Никита ЕвгеньевичЛогинов Никита ВадимовичЛогинов Виталий АлександровичЛоктюшова Виктория СергеевнаЛукьянова Екатерина ЮрьевнаМакаркин Владимир СергеевичМальцев Максим ЮрьевичМарченко Лилия ВладимировнаМатях Игорь ИгоревичМаханов Рустам ХамиджоновичМаханова Ольга БазаровнаМережко Вероника ИгоревнаМерзова Фируза РафиковнаМещеряков Михаил ВикторовичМиронова Марина АнатольевнаМихайлов Дмитрий ВладимировичМолчанова Надежда ПетровнаМугдусиева Татьяна КонстантиновнаНазарчук Светлана НиколаевнаНайман Сергей ПавловичНикулин Павел НиколаевичНовиков Алексей НиколаевичНовиков Олег ЛеонидовичНовикова Ирина ВладимировнаНовикова Елена ВячеславовнаОдинец Лидия ФедоровнаОленич Валентина АндреевнаОрлова Ольга АлександровнаОхотина Инна ИгоревнаПавлов Владимир СергеевичПанченко Ирина АнатольевнаПапин Александр ГеоргиевичПеренижко Татьяна ВладимировнаПоздняков Евгений ГеннадьевичПопов Сергей ВикторовичПоспелова Рита АнатольевнаПучкова Наталья АлександровнаРепин Павел НиколаевичРешетникова Татьяна ПетровнаРогожин Павел СергеевичРогожина Екатерина ГеннадьевнаРожкова Ирина ЕвгеньевнаРостиков Олег ВячеславовичРудаева Любовь МихайловнаРыкова Марина ВладимировнаСаберзанова Маргарита ЮрьевнаСаттаров Замирбек АбдигапаровичСвешникова Елена ЕвгеньевнаСкорнякова Ирина ИгоревнаСмирнова Людмила АлександровнаСоколова Татьяна ФедоровнаСорокина Елена КонстантиновнаСтепанова Виктория СергеевнаСтепашкина Анастасия СергеевнаСтикина Юлия ВикторовнаСтроганова Тамара ИвановнаСычева Полина АлександровнаТарарышкин Дмитрий АлександровичТарахтиева Наталья ВасильевнаТерехина Наталья ВладимировнаТестовый Врач КлиникиТетерина Елена ВалерьевнаТихонов Алексей ВладимировичТутукова Елена АлександровнаТутунина Елена ВладимировнаФанина Эльвира РинатовнаФедосеева Надежда ВикторовнаФокина Алена АлексеевнаХажметова Мадина ХасановнаХалушева Баина БудаевнаХарламов Павел ВикторовичХаюрина Лиана ШахболтовнаЧапчикова Ольга АлександровнаЧервонцева Эвелина ВладимировнаЧеремина Виктория ВикторовнаЧернецкая Инесса ИвановнаЧернова Любовь ВладимировнаЧижов Михаил СергеевичЧичерина Валентина ВикторовнаШаповалова Нина БорисовнаШкурлатов Сергей НиколаевичШтейн Юлия СергеевнаЩекочихина Тамара ВикторовнаЩепетов Георгий ИгоревичЩербак Валерия НиколаевнаЩукина Наталья СветлановнаЯгодина Екатерина Антоновна

Клиника Все клиникиДетская поликлиника «Живица+»Многопрофильная клиника «Живица+»Медицинский центр «Живица+» в ГолутвинеМедицинский центр «Живица+» на Окском

Предпочтительное время приема:

 

Детский врач Принимает детей

Отправляя заявку, вы даете согласие на обработку
персональных данных в соответствии с политикой конфиденциальности

Определение ДНК и типа вируса папилломы человека (Papilloma virus) высокого канцерогенного риска в отделяемом (соскобе) из цервикального канала методом ПЦР — Исследования методом ПЦР

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — наиболее распространенная инфекция, преимущественно передаваемая половым путем, у мужчин и женщин во всем мире.

На сегодняшний день насчитывается около 150 типов папилломавируса.

Особое место среди них занимают типы, способные привести к развитию злокачественных заболеваний.

По риску развития онкогенных заболеваний эти типы можно разделить на 3 группы:
Высокий риск — 16, 18, 45 и 56 ( типы ВПЧ )
Средний риск — 30,31,33,35,39,51,52,58,66 ( типы ВПЧ )
Низкий риск — 6, 11, 42, 43, 44, 53, 54, 55 ( типы ВПЧ )

ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ 16 типа, ВПЧ 18 типа, ВПЧ 45 типа, ВПЧ 56 типа) могут быть причиной раковых заболеваний шейки матки, влагалища, вульвы, пениса, ануса, орофарингеальной области.

ВПЧ низкого риска вызывает аногенитальные бородавки, а также кондиломы гортани и дыхательных путей.

Известно, что в стадии начальных проявлений ВПЧ-ассоциированные заболевания могут не сопровождаться характерными симптомами и не являются клинически значимыми, но хроническая инфекция (персистенция) может привести к тяжелым поражениям и раку.

При выявлении любого типа ВПЧ необходимо обратиться к специалисту и пройти полный курс лечения.

В силу тяжести исходов заболевания большое внимание привлекает поражение ВПЧ шейки матки, которое может приводить к формированию предраковых процессов и рака шейки матки.

Информация об инфицировании человека может быть получена с помощью метода ПЦР.

Этот метод обладает высокой специфичностью (точность 100%) и чувствительностью, которая позволяет выявлять в исследуемых образцах даже единичные микроорганизмы. ПЦР в реальном времени (Real-time PCR) включает в себя одновременно детекцию и количественное определение микроорганизма.

Преимущество ПЦР-диагностики в том, что этот метод позволяет определить возбудителя заболевания, используя любой биологический материал, и вести диагностику инфекционных болезней на самых разных стадиях заболевания, то есть – это один из самых современных и надежных методов диагностики.

Онкогенный потенциал вируса папилломы человека (ВПЧ) и его связь с раком шейки матки

Резюме

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее частой причиной рака шейки матки. Рак шейки матки является вторым по распространенности раком после рака легкого, поражающим женщин разных возрастных групп; имеет распространенность около 20% среди молодых сексуально активных женщин. Среди различных типов ВПЧ, ВПЧ16, основной штамм, вызывающий этот рак и передающийся половым путем, оставался незамеченным в течение десятилетий.Принимая во внимание многочисленные факторы риска, связанные с раком шейки матки, такие как ранняя половая жизнь, подростковая беременность, курение, использование оральных контрацептивов, наличие нескольких половых партнеров, заместительная гормональная терапия и различные другие неизвестные факторы, приводят к возникновению заболевания. Осведомленность о различных диагностических процедурах, таких как скрининг мазка Папаниколау, оказывается эффективным способом искоренения онкогенного потенциала ВПЧ.

История вопроса

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) представляют собой небольшие вирусы без оболочки, содержащие двухцепочечную ДНК в качестве генетического материала, и имеют размер около 55 нм.В их геноме есть три функциональных кодирующих участка; E: ген, кодирующий раннюю вирусную функцию, L: ген, кодирующий позднюю вирусную функцию, и LCR: длинная контрольная область, которая лежит между E и L. Они, по-видимому, проявляют сходство с вирусами плиомы и состоят примерно из 72 капсомеров. Вирусы папилломы и их вирусная природа были впервые обнаружены в бородавках человека в 1907 году, а первый вирус папилломы был выделен от кролика, который был идентифицирован Ричардом Шоппом в 1983 году. Даже это было ранним началом обнаружения вирусов папилломы человека. ; эта тема оставалась закрытой до 1970-х гг.Исследования, связанные с папилломавирусами, получили дальнейшее развитие только тогда, когда была доказана близость рака шейки матки к ВПЧ и возросло его значение в области молекулярной вирусологии [1].

Известно, что вирус папилломы человека является основной причиной рака шейки матки. Еще в 1976 г. было замечено участие ВПЧ в успешном развитии опухолей шейки матки, и с тех пор это наблюдение подтверждается различной эпидемиологической и биологической статистикой [2]. Вирусы ВПЧ являются одними из наиболее распространенных вирусов, которые передаются половым путем и обнаруживаются как у мужчин, так и у женщин.Его соотношение намного выше в западных странах по сравнению с другими регионами мира.

Распространенность и заболеваемость

Рак шейки матки как наиболее распространенный вид рака у женщин в ближайшие годы станет основной причиной смерти, особенно среди молодых женщин. Его соотношение варьируется во всем мире, но в западных странах наблюдается значительно более высокое соотношение. Статистический и географический анализ показывает, что у индейских женщин он выше, чем у женщин европеоидной расы. Он также был обнаружен у латиноамериканских и афроамериканских женщин [3].По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется около 500 000 новых случаев, из которых 250 000 заканчиваются летальным исходом. Эта тревожная ситуация с папилломавирусами в ближайшие годы побудила молекулярных вирусологов во всем мире углубиться в патогенез и найти решения для его терапевтического потенциала [4]. Согласно самым последним сообщениям, в Соединенных Штатах Америки (США) женщины подвержены этой инфекции в два раза больше, чем мужчины во всех регионах мира, включая США, и распространенность ВПЧ среди женщин намного выше, чем среди мужчин.Зарегистрированный общий уровень распространенности ВПЧ среди женщин, независимо от расы, составил 17,9%, в то время как у мужчин этот показатель был сравнительно ниже — 8%. Соотношение афроамериканцев к европеоидам составляло от 20 до 29%, а уровень их распространенности, как известно, составлял около 12,5%. Люди, у которых было несколько половых партнеров в течение жизни, подвергались более высокому риску заражения ВПЧ, поскольку частота ВПЧ составляла 20,1% по сравнению с 7% у тех пациентов, у которых был только один сексуальный партнер на протяжении всей их половой жизни [5].

Различные типы ВПЧ

Известно около 100 различных подтипов ВПЧ с выраженными вариациями генетического и онкогенного потенциала.Подтипы, которые специфически поражают аногенитальный тракт, представляют собой подтипы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 66 и 69 [3]. Эти конкретные подтипы могут быть дополнительно классифицированы или описаны в рамках параметров высокого и низкого риска. Эти специфические подтипы обладают замечательной способностью вызывать злокачественные новообразования и играют ключевую роль в развитии различных опухолей [2]. Типы ВПЧ 6 и 11 считаются генитальными типами низкого риска, в то время как, с другой стороны, ВПЧ 16 и 18 способствуют развитию злокачественных новообразований и относятся к генитальным типам высокого риска [6].Перед подтвержденным злокачественным новообразованием шейки матки появляется цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN), которая может указывать на ВПЧ высокого риска, и эта инфекция представляет собой фактически длительный интервал со специфическими симптомами до развития опухоли [2]. В настоящее время установлено, что папилломавирусы обладают высокой видоспецифичностью.

Структура ВПЧ 16

ВПЧ16 является одним из наиболее известных штаммов ВПЧ, который, как упоминалось ранее, обычно классифицируется как инфекция высокого риска.Это связано с дополнительными инфекциями, а именно склерозом лихена, и не только приводит к раку шейки матки, но также связано с раком влагалища, вульвы, анального канала и полового члена или доброкачественными новообразованиями, особенно в этих областях, но наиболее заметные и опасные повреждения, вызванные штаммом ВПЧ 16 является рак шейки матки [7]. ВПЧ 16 представляет собой небольшой вирус без оболочки, содержащий двухцепочечную ДНК в качестве генетического материала. Его геном имеет семь функциональных кодирующих областей; E1/E2: кодирует белки, которые контролируют функцию генов E6 и E7, E4: ген, кодирующий белок, функция которого в значительной степени неизвестна, но может контролировать высвобождение вируса из клетки, E5: кодирует гидрофобный белок, который усиливает иммортализацию клетка, E6: ген, кодирующий белки, которые ингибируют негативные регуляторы клеточного цикла и дополнительно ингибируют p53, который является фактором транскрипции для апоптоза, E7: кодирует вирусный белок, который связывается с белками-супрессорами опухоли ретинобластомы, тем самым позволяя клетке проходить через клеточный цикл в отсутствие нормальных митогенных сигналов, L1/L2: код структурных белков для поздней вирусной функции и образования полных вирусных частиц и LCR: длинная контрольная область, расположенная между E и L, необходимая для нормальной репликации вируса и контроля экспрессии генов (рис. ).

На рисунке показано расположение основных открытых рамок считывания, которые обладают способностью кодировать белки, и длинных контрольных областей, которые обладают способностью контролировать транскрипцию и репликацию элементов (адаптировано из Molecular biologist for Oncologist. 1996, 2 nd ). изд., редакторы издательства «J.R.Yarnold, M.R.Stratton, T.J.McmMillan», Chapman and Hall) .

Патогенез ВПЧ 16 и его репликация

Репликация ВПЧ 16 инициируется репликацией вирусной ДНК, в отличие от клеточных хромосом.В этом процессе деления одна дочерняя клетка отделяется от базальной пластинки, чтобы пройти дифференцировку. Инфекция в базальной мембране может сохраняться годами из-за ограничения продукции вирионов только дифференцированными клетками. Предполагается, что белки E 1 и E 2 являются факторами распознавания и регуляторами ранней вирусной транскрипции. Икосаэдрический капсид для генерации вирионов образован L 1 и L 2 [1].

ВПЧ 16 поражает примерно 20% взрослого населения, особенно в западных странах [8].Иногда это вызывает плоские бородавки, называемые плоской кондиломой, и они кажутся менее заметными. Другие включают бородавки, похожие на цветную капусту, которые чаще всего встречаются в области гениталий [9]. Три основных онкобелка, которые приобрели значение для ВПЧ и его связи с раком шейки матки, — это Е 5 , Е 6 , Е 7 соответственно. Эти белки ассоциированы с раком шейки матки, изучены как in vitro , так и in vivo [10]. Белки E 6 и E 7 важны для ингибирования генов-супрессоров опухолей, а именно p53 и pRb [11].Что касается E 5 , то известно, что он обладает слабыми онкогенными свойствами, которые приводят к повышению активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и тем самым к ингибированию экспрессии главного комплекса гистосовместимости [11]. Для инициации решающего шага в канцерогенезе очень необходимо, чтобы вирусная ДНК интегрировалась в геном хозяина. Чтобы понять эту концепцию интеграции, ведущей к злокачественным новообразованиям, очень важно отметить, что E 2 и E 1 — это два белка, которые играют ведущую роль в контроле транскрипции и репликации, а также в отсутствии или потере активности этими белками происходит нарушение регуляции онкобелков E 6 и E 7 [12].

ВПЧ I6 E 6 белок состоит примерно из 151 аминокислоты, эти белки ограничены ядерным матриксом и неядерной мембранной фракцией. Их основная функция заключается в связывании цинка. Этот белок E 6 связан с ВПЧ высокого риска, связанным с белком-супрессором опухоли р53 дикого типа. Для связывания с p53 белку E 6 необходим клеточный белок массой около 100 кДа, он известен как E 6 -AP [13]. Белок E 6 способствует аномальному росту клеток за счет процесса связывания и быстрого нацеливания на белок p53 [14].Этот белок p53 демонстрирует деградацию убиквитиновым путем, и клетка может выйти из связанного с p53 отрицательного контроля роста [15]. Комплекс E 6 -E 6 AP специфически нацелен на субстраты-мишени убиквитина. Он также показывает разрушение р53 и опосредованный р53 апоптоз [16]. Белки HPV E 7 представляют собой небольшие белки, состоящие из 98 аминокислот и цинксвязывающих фосфопротеинов, заключенных в ядре. Этот белок HPV E 7 высокого риска обладает более высокой аффинностью связывания с белком pRb [17].

Мутационный анализ показывает, что белок E7 играет главную роль в трансформации и доказал свою способность вмешиваться в функцию pRb. Это вмешательство белка Е7 в функцию pRb способствует развитию злокачественных новообразований. pRb также является геном-супрессором опухоли и представляет собой основной мутантный аллель Rb, присутствующий в зародышевой линии человека, который связан с предрасположенностью к опухоли сетчатки [18]. Основное открытие того, как pRb действует в контроле роста, связано с доказательством его связывающей способности и ингибирования различных факторов транскрипции, а именно E 2 F-1 и белков cMyc.Эти белки cMyc и E 2 F-1 активируют некоторые важные гены, необходимые для синтеза ДНК. Инфицированная ВПЧ клетка обычно показывает, что pRb неактивен на всем протяжении в связи со связыванием белков E 7 . Это сниженное или неадекватное высвобождение факторов транскрипции способствует нарушению регуляции экспрессии генов, связанных с нормальным контролем и делением клеток [19].

Еще более поразительным доказательством, полученным в нескольких исследованиях, является то, что E 7 обладает способностью преодолевать вызванную повреждением ДНК p53-зависимую остановку G 1 .В предраковых поражениях потеря контрольной точки способствует и позволяет клеткам с поврежденной ДНК вступать в нормальное клеточное деление, инициируя раковые или опухолегенные мутации. Это доказательство мутаций хорошо подтверждается недавними сообщениями о нарушении регуляции экспрессии E 2 F в фибробластах крыс, что приводит к вступлению в S-фазу клеточного цикла и апоптозу в p53 [20]. Более того, экспрессия онкогенов ВПЧ высокого риска в этой реакции на повреждение ДНК, скорее всего, нарушена или нарушена в двух точках.Во-первых, белок E 6 путем нацеливания на белок p53 для деградации ингибирует транскрипционную активацию ингибитора киназы, а во-вторых, экспрессия белков E 7 может привести к конститутивной инактивации pRb и, следовательно, к нарушению регуляции E 2 . F 1 имеет место [20].

Многие обзоры и исследования были сосредоточены на механизмах и важных свойствах белков E 6 и E 7 , и очень важно представить подробный анализ этих исследований конкретных областей HPV16 E 7 . белки [6].Для картирования вклада этих конкретных событий в белковую последовательность использовали точечные мутации и делеции. Исследования in vitro показали, что биологические свойства HPV16 E 7 также связаны с функциями in vivo , которые включают иммортализацию и трансформацию отдельно или в сотрудничестве с ras .

Причины HPV16

Что касается причин HPV16/HPV18, то сексуальное поведение является самым сильным фактором для этой растущей злокачественности.Несмотря на сексуальное поведение, другие факторы также могут быть вовлечены в его заражение. Важно отметить, что все инфекции ВПЧ не приводят к злокачественному новообразованию, однако два штамма ВПЧ, ВПЧ16 и ВПЧ18, в основном способствуют развитию рака шейки матки. Другие факторы включают курение, широкое использование оральных контрацептивов и наличие венерических заболеваний в анамнезе [21]. Мутации в ras , fos и других родственных онкогенах также были обнаружены в клеточных линиях рака шейки матки, но их роль in vivo и их пролиферация до сих пор неизвестны [21].

Другие факторы, способствующие развитию рака шейки матки, включают нарушение иммунного ответа, персистенцию вируса, курение и введение стероидных гормонов [21]. Потеря генов-супрессоров опухолей и активация онкогенов также могут играть важную роль. Для цервикального канцерогенеза стероидные гормоны (эстрогены и прогестерон) играют роль в инициации и успешном развитии прогрессирования заболевания. Сообщалось, что у женщин, принимающих эстрадиол, развиваются поражения HSIL, которые в конечном итоге приводят к прогрессированию [22,23].Эстроген также влияет на иммунный ответ [24,25].

Гаптоглобулин, представляющий собой гликопротеин острой фазы, присутствующий в жидкостях организма, связан с опухолью и инфекцией, которые модулируют ответ Th2/Th3 [26-29]. Те же факторы считаются ответственными за иммунную толерантность, связанную с фертильностью человека [26,27,30]. Помимо этих механизмов, генетический полиморфизм Hp значительно повышает восприимчивость женщин к ВПЧ-инфекции шейки матки и новообразованиям, но также демонстрирует относительную реакцию на кофакторы окружающей среды, такие как прием половых стероидных гормонов, которые могут принимать форму как заместительной гормональной терапии, так и оральных контрацептивов. 26,27].Принимая во внимание другие связанные факторы, наиболее важными доказательствами рака шейки матки, о которых сообщают 80% исследований, являются сексуальное поведение и изменения, связанные с сексуальным поведением. Фактор сексуального поведения страдает недостатком данных, но, согласно опубликованным данным по этому вопросу, отмечается повышенный коэффициент заболеваемости КИН среди женщин в возрасте от 25 до 39 лет. Это может быть связано с резкими изменениями в иммиграции, смешением моделей населения, миграцией населения и экономической миграцией [28].

ВПЧ 16 среди мужчин

ВПЧ поражает не только женщин, этим вирусом заражаются даже мужчины. Мужчины действительно могут передавать его, но, в отличие от женщин, у мужчин нет такого подтвержденного лабораторного теста, например, у женщин есть мазок Папаниколау [31].

ВПЧ16 среди женщин

ВПЧ16, который в конечном итоге приводит к раку шейки матки, остается и инкубирует в организме в течение длительного периода времени до возникновения злокачественного рака шейки матки [32]. Иногда он остается в организме годами.Причина развития рака шейки матки заключается в том, что кератиноциты, инфицированные ВПЧ16, не обладают способностью дифференцироваться, как нормальные клетки, и имеют близкое сходство только с предраковыми поражениями шейки матки, что подтверждает связь между инфекцией определенными типами ВПЧ высокого риска и предраковыми поражениями. . Предполагается, что эти клетки не всегда являются злокачественными или обладают онкогенным потенциалом, но их индукция, приводящая к злокачественности путем активации определенных онкогенов, может привести к злокачественности [33].В настоящее время известно, что они являются наиболее распространенными этиологическими агентами цервикальных и различных других аногенитальных злокачественных новообразований. Вирусы папилломы человека специфически высвобождаются слущивающимися поверхностными кератиноцитами инфицированного многослойного эпителия [34]. Его передача может варьироваться в таких аспектах, как прямой контакт и косвенный контакт. Прямой контакт может быть результатом контакта с инфицированной тканью, а непрямой контакт может быть результатом контакта с зараженными предметами или поверхностями, например, со стенками бассейна.Передача генитального ВПЧ связана именно с половым контактом. Попадание вируса приводит к латентной инфекции, которая развивается в течение первых трех месяцев или может оставаться незамеченной в течение многих лет. Поражения должны распространяться из-за инфицированных клеток [35].

Рак шейки матки 2

nd наиболее злокачественное заболевание и его связь с HPV16

Рак шейки матки также может быть определен как рак, возникающий при открытии матки, который постепенно мигрирует на всю шейку матки [36].Известно, что HPV16 вызывает рак шейки матки и составляет большинство карцином шейки матки в США и Европе [36,37]. HPV16 встречается примерно в половине случаев рака шейки матки, и их белки широко обнаруживаются в HPV16 и находятся под наблюдением. ВПЧ 16 является одной из ВПЧ-инфекций с высоким риском, в частности, и вызывает поражения шейки матки. Двумя белками, которые играют важную роль в возникновении этого злокачественного новообразования, являются белки E 6 и E 7 , и их экспрессия наблюдалась в клеточных линиях [37].Антитела IgG и IgA связаны с ВПЧ16 и обнаруживаются в ЦИН в соотношении примерно 50-75%. Очень мало антител выявляется у пациенток с предраковым поражением шейки матки.

Еще в 1977 г. статистические данные свидетельствовали о присутствии вирусов ВПЧ в эпителии шейки матки [38]. В различных мазках и биоптатах шейки матки от женщин с ЦИН были отмечены койлоциты, что доказывало связь антигена вируса бородавок и ДНК ВПЧ ядер эпителиальных клеток шейки матки с раком шейки матки.Эти наблюдения создают основу для дальнейших исследований в этой области [39]. Предраковые поражения CIN2 и CIN3 показали положительные результаты для вирусов высокого риска ВПЧ, которые развиваются в инвазивный рак. Помимо ВПЧ 16 и ВПЧ18, другие штаммы, такие как ВПЧ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68, постепенно приводят к инвазивному раку шейки матки, тогда как в основном типы ВПЧ низкого риска могут приводить к кондиломам. Анализ нескольких недавних отчетов показывает, что ВПЧ 16/18 обладают замечательной способностью увековечивать кератиноциты и демонстрировать резкий характер дифференцировки.

Наиболее поразительные и многообещающие доказательства того, что вирусы папилломы человека играют ключевую роль в онкогенезе, основаны на различных образцах ДНК ВПЧ в клетках шейки матки и ее интеграции. Результатом интеграции является нарушение экспрессии генов Е 1 и Е 2 , которые контролируют гены, и дерегуляция открытых рамок считывания Е 6 и Е 7 . Нормальная функция генов-супрессоров опухолей р53 и Rb блокируется продуктами кодирующих областей Е 6 и Е 7 [40].В результате этого блокирования происходит неконтролируемая клеточная пролиферация, позволяющая обойти контрольные точки клеточного цикла в точках G 1 и G 2 . Эти данные подтвердили, что HPV16 предоставил убедительные доказательства его развития при инвазивном раке шейки матки. ДНК ВПЧ была обнаружена и присутствует примерно в 90% всех случаев рака шейки матки [41].

Факторы риска

Принимая во внимание связь между ВПЧ и раком шейки матки, считается, что ранний возраст является основным фактором заражения ВПЧ.Его вероятность увеличивается с увеличением количества сексуальных партнеров в любой момент жизни этого человека. Эпидемиологические данные показывают, что экзогенные и эндогенные половые гормоны также делают женщин более склонными к развитию рака шейки матки в сочетании с ВПЧ-инфекцией [42]. Анализируя различные данные о раке шейки матки, на это указывает проверка количества половых партнеров и возраста при доношенной беременности (FTP). Рак шейки матки чаще встречается на ранних сроках беременности [43], а многоплодие демонстрирует изменения женских гормонов во время беременности, что свидетельствует о высоком риске рака шейки матки у женщин с высоким паритетом.С другой стороны, подавление иммунитета, связанное с беременностью, имело большее сходство с риском новых инфекций ВПЧ, чем при беременности; организм не в состоянии устранить уже существующие инфекции, что делает его более уязвимым для риска прогрессирования новообразований.

Фактор риска рака шейки матки также увеличивается с увеличением использования оральных контрацептивов (лекарств, принимаемых внутрь с целью контроля над рождаемостью). У женщин, применяющих оральные контрацептивы более 5 лет, частота развития рака шейки матки выше в 3 раза, чем у тех, кто не использует такие препараты для контроля над рождаемостью.В довершение всего, согласно эпидемиологическим исследованиям, заболеваемость раком шейки матки и повышенный риск у различных женщин и у женщин, применяющих гормональные контрацептивы в течение длительного времени, были постоянными и подтверждали гипотезу о том, что женские гормоны благоприятствуют риску рака шейки матки. Это было более распространено у женщин, которые избегали мазка Папаниколау, а также у женщин, которые придерживались ортодоксальных религиозных убеждений, таких как прихожане [44,45].

Сперма человека также считается основной биологической основой сексуального поведения, которое способствует инфицированию ВПЧ и раку шейки матки.Хроническое воспаление шейки матки связано с локальными клеточными и молекулярными изменениями, которые, как сообщается, вызываются многократным воздействием спермы [46,47]. Сперма человека также взаимодействует с эпителиальной выстилкой и клетками шейки матки, что в конечном итоге влияет на синтез цитокинов/хемокинов, участвующих в иммунном ответе [48]. Наиболее известный простагландин PGE2, обнаруживаемый в сперме, играет роль общего медиатора воспаления. Эти простагландины обнаруживаются в 10 000 раз более высокой концентрации в месте воспаления [46,47,49].Повышенная регуляция PGE2 считается наиболее благоприятным возможным промотором канцерогенеза шейки матки. Несколько исследований показали, что сперма курильщиков содержит канцерогены, связанные с табаком, и играет роль в возникновении рака шейки матки [50,51]. Процедуры контроля рождаемости, такие как перевязка маточных труб и внутриматочные устройства, оказались одними из наиболее убедительных методов, вызывающих 80% случаев рака шейки матки, особенно в развивающихся странах [52,53].

Диагностика

Инфекция ВПЧ может быть клинически диагностирована по наличию бородавок у типов с низким риском.Генитальные бородавки, передающиеся половым путем, могут быть представлены в виде цветной капусты, как гладкие популярные, небольшие приподнятые бородавки. Прогрессирующее заболевание шейки матки начинается как доброкачественное неинвазивное плоскоклеточное интраэпителиальное поражение или CIM. Дифференциальную диагностику можно проводить с помощью трех процедур молекулярных анализов, а именно: амплификация сигнала, амплификация мишени, анализ гибридизации без амплификации [54]. Мазок Папаниколау является наиболее часто используемой диагностической процедурой для женщин. Цитологические изменения при ВПЧ-инфекции, которые тесно связаны со скринингом папаниклавовых мазков, забором клеток шейки матки и проверкой на признаки злокачественности [54].При Пап-диагностике атипичные плоскоклеточные клетки имеют неопределенное значение (ASCUS) во время скрининга шейки матки. Хотя этот диагноз показывает клеточную аномалию и недостаточен для окончательного диагноза плоскоклеточного интраэпителиального поражения. Кольпоскопическая биопсия показана женщинам с этими типами аномалий [55].

Вакцинация

В настоящее время хорошо известно, что рак шейки матки вызывается инфекцией ВПЧ, передающейся половым путем. Рак шейки матки занимает второе место среди наиболее распространенных видов рака у женщин во всем мире.Это многофакторное заболевание. В развитии рака шейки матки участвуют различные факторы, такие как курение, сексуальное поведение, возраст и количество половых партнеров [56-64]. Инфекция тесно связана с половой жизнью с разными партнерами. Генитальные инфекции, связанные с ВПЧ, являются наиболее распространенными инфекциями, передающимися половым путем, в различных странах, включая США [65,66].

Риск заражения ВПЧ прямо пропорционален возрасту. Установлено, что профилактические вакцины против ВПЧ эффективны при лечении ВПЧ-инфекции, что подтверждается рядом рандомизированных клинических испытаний [67-69].Гардасил, профилактическая вакцина, проявляет максимальную эффективность, если она используется девочками до контакта с ВПЧ. Профилактические вакцины против ВПЧ связаны с VLP и в настоящее время состоят из белков HPV L 1 . Как и VLP, не имеет вирусной ДНК, поэтому они не связаны с развитием инфекции, хотя их структура морфологически подобна реальному вирусу. При внутримышечной (в/м) инъекции высокие уровни системных антител к ВПЧ L 1 , иммуноглобулина G образуются благодаря ВПЧ [70].

Профилактические вакцины против ВПЧ, нацеленные на вирусный белок L 1 , которые демонстрируют повышенную эффективность и в основном используются. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) подростки, не вступившие в половую жизнь, должны регулярно проходить вакцинацию. Эти вакцины могут оказаться эффективными для будущих инфекций, а не для ранее подвергшихся воздействию людей. Поскольку папилломавирус является нелитическим вирусом и может делиться только в эпителиальных кератиноцитах, профилактические вакцины кажутся неэффективными при неоплазии ВПЧ. Тип ВПЧ коррелирует с клиническим исходом инфекции.Для некоторых инфекций иммунная система хозяина достаточно сильна, чтобы уничтожить их, и они исчезают мгновенно.

Несколько испытаний вакцинации показали, что как бивалентная вакцина против ВПЧ 16, 18, так и четырехвалентная вакцина против ВПЧ 16, 18, 6 и 11 демонстрируют выраженный иммунологический ответ, связанный с почти 100% эффективностью в течение максимум 5 лет у ранее не получавших вакцинацию женщин [71-75 ]. Коллективный иммунитет важен для выявления эффектов вакцины у непривитых женщин и у тех, кто не хочет проходить скрининг шейки матки и вакцинироваться в очень молодом возрасте.Из-за такого поведения около 50% населения Европы, прошедшего скрининг, составляют около 50% населения, прошедшего скрининг [76-80], и на них приходится более 50% случаев рака шейки матки [81-85]. Таким образом, следует сосредоточить внимание на тех, кто не оказывает ответных мер, которые не могут получить медицинские услуги, чтобы увеличить пользу для общественного здравоохранения от профилактической вакцинации в Европе. Конечная цель состоит в том, чтобы получить комбинированную выгоду от профилактической вакцинации и услуг экономически эффективным способом с максимальной пользой для человечества.

Журнал болезней нижних отделов половых путей

Цель

Текущие руководства рекомендуют включать 13 или 14 типов вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого риска для сортировки атипичных плоскоклеточных клеток неопределенного значения (ASC-US) цервикального цитологического исследования; однако по крайней мере 13 дополнительных типов считаются потенциально онкогенными.Мы оценили эффект от включения в тестовую панель возможных онкогенных типов ВПЧ.

Методы

Были проанализированы результаты для всех женщин в возрасте 30 лет и старше с ASC-US и положительным тестом на ВПЧ, которым была проведена кольпоскопическая биопсия в клиниках, связанных с Медицинским центром Вашингтонского университета, в период с 2010 по 2011 год. Мы сравнили результаты биопсии между случаями, которые были положительными по ВПЧ только для 1 или более из 13 возможных онкогенных типов (26/53/55/62/64/67/69/71/73/82/83/84/IS39) по сравнению с 1 или больше из 14 установленных типов высокого риска (16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68).Мы использовали точный тест Фишера для сравнения диагнозов цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени или выше (CIN2+) между группами риска ВПЧ.

Результаты 

Было выявлено 326 результатов цитологического исследования шейки матки с положительным результатом ASC-US на ВПЧ, 170 из которых были связаны с последующими результатами биопсии шейки матки. Среди 51 случая, положительных только на возможно онкогенные типы, 31 (61%) не имели неоплазии, 20 (39%) имели CIN1 и ни один не имел CIN2+. Среди 119 контролей, положительных хотя бы на один установленный тип высокого риска, 64 (53%) не имели неоплазии, 42 (35%) имели CIN1 и 13 (11%) имели CIN2+ ( p = .01 для сравнения диагнозов CIN2+ между группами).

Выводы

Включение возможно онкогенных типов ВПЧ в панель тестирования привело к дополнительному 51 кольпоскопическому биопсии (увеличение на 33%), без дополнительных случаев CIN 2+. Наши результаты показывают, что включение возможно онкогенных типов ВПЧ увеличивает количество биопсий при кольпоскопии с минимальными улучшениями в обнаружении CIN2+.

Роль вирусов папилломы человека в развитии рака

  • 1.Муньос Н., Бош Ф.Х., де Санхосе С., Эрреро Р., Кастельсаге Х., Шах К.В., Снайдерс П.Дж., Мейер С.Дж.; Международное агентство по изучению рака Многоцентровая группа по изучению рака шейки матки. Эпидемиологическая классификация типов вируса папилломы человека, связанных с раком шейки матки. N Engl J Med 2003; 348: 518-27.

    DOIPubMed
  • 2. Шиффман М., Клиффорд Г., Буонагуро Ф.М. Классификация слабоканцерогенных типов вируса папилломы человека: устранение пределов эпидемиологии на грани.Infect Agent Cancer 2009; 4:8.

    DOI PMC
  • 3. Hafkamp HC, Manni JJ, Speel EJ. Роль вируса папилломы человека в развитии плоскоклеточного рака головы и шеи. Acta Otolaryngol 2004;124:520-6.

    DOIPubMed
  • 4. Деварадж К., Гиллисон М.Л., Ву Т.С. Разработка вакцин против ВПЧ для плоскоклеточного рака головы и шеи, ассоциированного с ВПЧ. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14: 345-62.

    DOIPubMed
  • 5. Bernard HU, Burk RD, Chen Z, van Doorslaer K, zur Hausen H, de Villiers EM.Классификация папилломавирусов (PV) на основе 189 типов PV и предложение таксономических поправок. Вирусология 2010;401:70-9.

    DOIPubMed PMC
  • 6. Дорбар Дж. Молекулярная биология папилломавирусной инфекции человека и рака шейки матки. Clin Sci (Лондон) 2006; 110: 525-41.

    DOIPubMed
  • 7. Bosch FX, Burchell AN, Schiffman M, Giuliano AR, de Sanjose S, Bruni L, Tortolero-Luna G, Kjaer SK, Muñoz N. Эпидемиология и естественное течение папилломавирусных инфекций человека и типоспецифические последствия при неоплазии шейки матки.Вакцина 2008;26 Приложение 10:K1-16.

  • 8. Экстрем Дж., Бжалава Д., Свенбак Д., Форслунд О., Дилнер Дж. Высокопроизводительное секвенирование выявляет разнообразие вирусов папилломы человека в кожных поражениях. Int J Рак 2011; 129: 2643-50.

    DOIPubMed
  • 9. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Классификация папилломавирусов. Вирусология 2004;324:17-27.

    DOIPubMed
  • 10. Дорбар Дж., Квинт В., Бэнкс Л., Браво И.Г., Столер М., Брокер Т.Р., Стэнли М.А.Биология и жизненный цикл вирусов папилломы человека. Вакцина 2012;30 Приложение 5:F55-70.

  • 11. Цур Хаузен Х. Вирусы папилломы человека в патогенезе аногенитального рака. Вирусология 1991;184:9-13.

    DOI
  • 12. Biedermann K, Dandachi N, Trattner M, Vogl G, Doppelmayr H, More E, Staudach A, Dietze O, Hauser-Kronberger C. Сравнение гибридизации in situ с усиленным сигналом ПЦР в реальном времени и обычной ПЦР для обнаружения и количественного определения вируса папилломы человека в архивной ткани рака шейки матки.J Clin Microbiol 2004;42:3758-65.

    DOIPubMed PMC
  • 13. Миддлтон К., Пех В., Южный С., Гриффин Х., Сотлар К., Накахара Т., Эль-Шериф А., Моррис Л., Сет Р., Хибма М., Дженкинс Д., Ламберт П., Коулман Н., Дорбар J. Организация продуктивного цикла вируса папилломы человека при опухолевой прогрессии дает основание для выбора диагностических маркеров. Дж. Вирол 2003; 77:10186-201.

    DOIPubMed PMC
  • 14. Cogliano V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F, Международное агентство ВОЗ по изучению рака.Канцерогенность вирусов папилломы человека. Ланцет Онкол 2005;6:204.

    DOI
  • 15. Ниндл И., Готтшлинг М., Стокфлет Э. Вирусы папилломы человека и немеланомный рак кожи: основные вирусологические и клинические проявления. Dis Markers 2007; 23: 247-59.

    DOIPubMed PMC
  • 16. Gottschling M, Göker M, Köhler A, Lehmann MD, Stockfleth E, Nindl I. Котанеотропные бета-/гамма-папилломавирусы человека редко передаются членам семьи. J Invest Dermatol 2009;129:2427-34.

    DOIPubMed
  • 17. Bottalico D, Chen Z, Dunne A, Ostoloza J, McKinney S, Sun C, Schlecht NF, Fatahzadeh M, Herrero R, Schiffman M, Burk RD. Полость рта содержит большое количество известных и новых вирусов папилломы человека из родов Betapapillomavirus и Gammapapillomavirus. J Infect Dis 2011; 204:787-92.

    DOIPubMed PMC
  • 18. Chow KY1, Brotin é, Ben Khalifa Y, Carthagena L, Teissier S, Danckaert A, Galzi JL, Arenzana-Seisdedos F, Thierry F, Bachelerie F.Ключевая роль передачи сигналов CXCL12 в опосредованной ВПЧ трансформации кератиноцитов: ключ к пониманию патогенеза ВПЧ при синдроме WHIM. Клеточный микроб-хозяин 2010; 8: 523-33.

    DOI
  • 19. Лазарчик М., Кассонне П., Понс С., Джейкоб И., Фавр М. Белки EVER как естественный барьер против папилломавирусов: новый взгляд на патогенез папилломавирусных инфекций человека. Microbiol Mol Biol Rev 2009;73:348-70.

    DOIPubMed PMC
  • 20. Гулино А.В. Синдром WHIM: генетическое нарушение транспорта лейкоцитов.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:443-50.

    DOIPubMed
  • 21. Ортак Т., Уйсал А.С., Алагоз М.С., Орбай Х., Сенсоз О. Бородавчатая эпидермодисплазия: необычная картина. Дерматол Сург 2006;32:302-6.

    DOI
  • 22. Вудман С.Б., Коллинз С.И., Янг Л.С. Естественная история ВПЧ-инфекции шейки матки: нерешенные вопросы. Nat Rev Рак 2007; 7:11-22.

    DOIPubMed
  • 23. Howard JD, Chung CH. Биология рака ротоглотки, связанного с вирусом папилломы человека.Семин Радиат Онкол 2012;22:187-93.

    DOIPubMed PMC
  • 24. Beutner KR, Tyring S. Вирусы папилломы человека и болезни человека. Am J Med 1997; 5:9-15.

  • 25. Кьяер С.К., Чакерян Б., ван ден Брюле А.Дж., Сваре Э.И., Полл Г., Уолбомерс Дж.М., Шиллер Дж.Т., Бок Дж.Е., Шерман М.Е., Лоуи Д.Р., Мейер КЛ. Вирус папилломы человека высокого риска передается половым путем: данные последующего исследования девственниц, начинающих половую жизнь (половой акт). Рак эпидемиол биомаркеры Prev 2001;10:101-6.

  • 26. Кастельсаге X, Гаффари А., Даниэль Р.В., Bosch FX, Му-оз Н., Шах К.В. Распространенность ДНК вируса папилломы полового члена у мужей женщин с неоплазией шейки матки и без нее: исследование в Испании и Колумбии. J Infect Dis 1997;176:353-61.

    DOIPubMed
  • 27. Bosch FX, Castellsagué X, Mu-oz N, de Sanjosé S, Ghaffari AM, Gonzalez LC, Gili M, Izarzugaza I, Viladiu P, Navarro C, Vergara A, Ascunce N, Guerrero E, Shah КВ. Мужское сексуальное поведение и ДНК вируса папилломы человека: ключевые факторы риска рака шейки матки в Испании.J Natl Cancer Inst 1996;88:1060-7.

    DOIPubMed
  • 28. Кейсон Дж. Перинатальное заражение папилломавирусами, ассоциированными с раком шейки матки. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:853-8.

    DOIPubMed
  • 29. Фавр М., Маевски С., Де Хесус Н., Малейчик М., Орт Г., Яблонска С. Возможная вертикальная передача генотипов вируса папилломы человека, связанная с бородавчатой ​​эпидермодисплазией. J Invest Dermatol 1998;111:333-6.

    DOIPubMed
  • 30. Bosch FX, Qiao YL, Castellsagué X.Эпидемиология папилломавирусной инфекции человека и ее связь с раком шейки матки. Int J Gynecol Obstet 2006;94:S8-21.

  • 31. Штерн П.Л., Эйнштейн М.Х. От инфекции ВПЧ к онкогенезу: краткий обзор сложных иммунобиологических явлений. Curr Cancer Ther Rev 2010: 110-6.

  • 32. ван дер Бург С.Х., Мелиеф С.Дж. Мелиеф, Терапевтическая вакцинация против злокачественных новообразований, вызванных вирусом папилломы человека. Curr Opin Immunol 2011;23:252-7.

    DOIPubMed
  • 33.Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Отличительные признаки рака: следующее поколение. Сотовый 2011; 144: 646-74.

    DOIPubMed
  • 34. Лаффор С., Ле Деист Ф., Фавр М., Кайлат-Зукман С., Рэдфорд-Вайс И., Дебре М., Фрайтаг С., Бланш С., Каваццана-Кальво М., де Сен-Басиль Г., де Вильяртай Ж.П., Джилиани С., Орт Г., Казанова Дж. Л., Бодемер С., Фишер А. Тяжелое кожное папилломавирусное заболевание после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, вызванным общей субъединицей гамма-цитокинового рецептора или дефицитом JAK-3.Ланцет 2004;363:2051-4.

    DOI
  • 35. Гевирцман А., Бартлетт Б., Тайринг С. Бородавчатая эпидермодисплазия и вирус папилломы человека. Curr Opin Infect Dis 2008; 21: 141-6.

    DOIPubMed
  • 36. Дубина М., Гольденберг Г. Вирусассоциированный немеланомный рак кожи: обзор. Am J Dermatopathol 2009;31:561-73.

    DOIPubMed
  • 37. Weissenborn S, Neale RE, Waterboer T, Abeni D, Bavinck JN, Green AC, Harwood CA, Euvrard S, Feltkamp MC, de Koning MN, Naldi L, Quint WG, Tessari G, Proby CM, Виланд У, Пфистер Х; Группа EPI-HPV-UV-CA.ДНК бета-папилломавируса загружается в волосяные фолликулы иммунокомпетентных людей и реципиентов трансплантированных органов. Med Microbiol Immunol 2012;201:117-25.

    DOIPubMed
  • 38. Канодиа С., Фэйи Л.М., Каст В.М. Механизмы, используемые вирусами папилломы человека для ухода от иммунного ответа хозяина. Curr Cancer Drug Targets 2007; 7:79-89.

    DOIPubMed
  • 39. O’Brien PM, Saveria Campo M. Уклонение от иммунитета хозяина непосредственно за счет белков, кодируемых папилломавирусом. Вирус Res 2002; 88: 103-17.

    ДОИ
  • 40.де Санхос С., Квинт В.Г., Алемани Л., Гераэтс Д.Т., Клаустермайер Х.Е., Лловерас Б., Тоус С., Феликс А., Браво Л.Е., Шин Х.Р., Вальехос К.С., де Руис П.А., Лима М.А., Гимера Н., Клаверо О., Алехо М., Лломбарт-Бош А., Ченг-Янг С., Татти С.А., Касамацу Э., Ильязович Э., Одида М., Прадо Р., Сеуд М., Грсе М., Усубутун А., Джейн А., Суарес Г.А., Ломбарди Л.Е., Банджо А., Менендес С., Доминго Э.Дж., Веласко Дж., Несса А., Чихареон С.К., Цяо Ю.Л., Лерма Э., Гарланд С.М., Сасагава Т., Феррера А., Хаммуда Д., Мариани Л., Пелайо А., Штайнер И., Олива Э., Мейер С.Дж., Аль-Джассар В.Ф., Круз Э, Райт Т.С., Пурас А., Ллаве С.Л., Царди М., Агорастос Т., Гарсия-Барриола В., Клавель С., Орди Дж., Андухар М., Кастельсаге Х., Санчес Г.И., Новаковский А.М., Борнштейн Дж., Мю-оз Н., Бош Ф.Х. ; Ретроспективное международное исследование и Группа изучения временных тенденций ВПЧ.Атрибуция генотипа вируса папилломы человека при инвазивном раке шейки матки: ретроспективное перекрестное всемирное исследование. Ланцет Онкол 2010;11:1048-56.

    DOI
  • 41. Ryser MD, Myers ER, Durrett R. Очистка от ВПЧ и пренебрегаемая роль стохастичности. PLoS Comput Biol 2015;11:e1004113.

  • 42. Стерн П.Л., ван дер Бург С.Х., Хэмпсон И.Н., Брокер Т.Р., Фиандер А., Лейси С.Дж., Китченер Х.К., Эйнштейн М.Х. Терапия заболеваний, связанных с вирусом папилломы человека. Вакцина 2012;30 Приложение 5:F71-82.

  • 43. Исследовательская группа Future II. Четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека для профилактики тяжелых поражений шейки матки. N Engl J Med 2007; 356: 1915-27.

    DOIPubMed
  • 44. Гарланд С.М., Эрнандес-Авила М., Уилер С.М., Перес Г., Харпер Д.М., Леодольтер С., Танг Г.В., Феррис Д.Г., Стебен М., Брайан Дж., Таддео Ф.Дж., Рейлкар Р., Эссер М.Т., Сингс Х.Л. , Нельсон М., Бослего Дж., Саттлер С., Барр Э., Коутский Л.А.; Женщины объединились, чтобы в одностороннем порядке уменьшить эндо/эктоцервикальное заболевание (БУДУЩЕЕ) I Исследователи.Четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека для профилактики аногенитальных заболеваний. N Engl J Med 2007;356:1928-43.

    DOIPubMed
  • 45. Choi YH, Chapman R, Gay N, Jit M. Потенциальная переоценка воздействия вакцины против ВПЧ из-за разоблачения невакцинных типов: количественная оценка с использованием многотипной математической модели. Вакцина 2012;30:3383-8.

    DOIPubMed
  • 46. Wheeler CM, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Perez G, Brown DR, Koutsky LA, Tay EH, García P, Ault KA, Garland SM, Leodolter S, Olsson SE , Танг Г.В., Феррис Д.Г., Паавонен Дж., Стебен М., Бош Ф.Х., Диллнер Дж., Джоура Э.А., Курман Р.Дж., Маевски С., Му-оз Н., Майерс Э.Р., Вилла Л.Л., Таддео Ф.Дж., Робертс С., Тадесс А., Брайан Дж. , Лупиначчи Л.С., Джаколетти К.Е., Джеймс М., Вуоколо С., Хесли ТМ, Барр Э.Влияние четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18) с вирусоподобными частицами L1 на инфекцию и заболевание, вызванное онкогенными невакцинными типами ВПЧ, у сексуально активных женщин в возрасте 16-26 лет. J Infect Dis 2009;199:936-44.

    DOIPubMed
  • 47. Аггарвал П. Рак шейки матки: можно ли его предотвратить? World J Clin Oncol 2014; 5:775-80.

  • 48. Schiller JT, Castellsagué X, Garland SM. Обзор клинических испытаний профилактических вакцин против вируса папилломы человека.Вакцина 2012;30 Дополнение 5:F123-38.

  • 49. Донован Б., Франклин Н., Гай Р., Грулич А.Е., Реган Д.Г., Али Х., Ванд Х., Фэрли К.К. Четырехвалентная вакцинация против папилломавируса человека и тенденции остроконечных кондилом в Австралии: анализ данных национального дозорного эпиднадзора. Ланцет Infect Dis 2011;11:39-44.

    DOI
  • 50. Исследовательская группа Future II. Четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека для профилактики тяжелых поражений шейки матки. N Engl J Med 2007; 356: 1915-27.

    DOIPubMed
  • 51.Кьер С.К., Фредериксен К., Мунк С., Ифтнер Т. Долгосрочный абсолютный риск цервикальной интраэпителиальной неоплазии 3 степени или хуже после инфицирования вирусом папилломы человека: роль персистенции. J Natl Cancer Inst 2010;102:1478-88.

    DOIPubMed PMC
  • 52. Forman D, de Martel C, Lacey CJ, Soerjomataram I, Lortet-Tieulent J, Bruni L, Vignat J, Ferlay J, Bray F, Plummer M, Franceschi S. Глобальное бремя вируса папилломы человека и сопутствующие заболевания. Вакцина 2012;30 Приложение 5:F12-23.

  • 53.де Санхосе С. Вирус папилломы человека и рак. Эпидемиология и профилактика. 4-я монография Испанского общества эпидемиологии. Барселона, Испания: Испанское общество эпидемиологии; 2006. стр. 143–7.

  • 54. zur Hausen H. Папилломавирусы как причина рака человека – краткий исторический очерк. Вирусология 2009;384:260-5.

    DOIPubMed
  • 55. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ, Mu-oz N. Вирус папилломы человека является необходимой причиной инвазивного рака шейки матки во всем мире. .Дж. Патол 1999; 189:12-9.

    DOI
  • 56. Abramowitz L, Jacquard AC, Jaroud F, Haesebaert J, Siproudhis L, Pradat P, Aynaud O, Leocmach Y, Soubeyrand B, Dachez R, Riethmuller D, Mougin C, Pretet JL, Denis Human. Распределение генотипов папилломавируса при анальном раке во Франции: исследование EDiTH V. Int J Рак 2011; 129: 433-9.

    DOIPubMed
  • 57. De Vuyst H, Clifford GM, Nascimento MC, Madeleine MM, Franceschi S. Распространенность и типовое распределение вируса папилломы человека при карциноме и интраэпителиальной неоплазии вульвы, влагалища и заднего прохода: метаанализ.Int J Рак 2009; 124: 1626-36.

    DOIPubMed
  • 58. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, Castellsagué X, Bosch FX, de Sanjosé S. Распространенность вируса папилломы человека и распределение типов при карциноме полового члена. Дж. Клин Патол 2009; 62: 870-8.

    DOIPubMed
  • 59. St Guily JL, Jacquard AC, Pretet JL, Haesebaert J, Beby-Defaux A, Clavel C, Agius G, Birembaut P, Okaïs C, Léocmach Y, Soubeyrand B, Pradat P, Riethmuller D, Mougmuller D C, Денис Ф. Распределение генотипов вируса папилломы человека при раке ротоглотки и полости рта во Франции — исследование EDiTH VI.Дж. Клин Вирол 2011; 51:100-4.

    DOIPubMed
  • 60. Грейсон В., Ремтула Х.А., Тейлор Л.Ф., Аллард Ю., Тилтман А.Дж. Выявление вируса папилломы человека при крупноклеточном нейроэндокринном раке шейки матки: исследование 12 случаев. Дж. Клин Патол 2002; 55: 108–14.

    DOIPubMed PMC
  • 61. Gravitt PE, Lacey JV Jr, Brinton LA, Barnes WA, Kornegay JR, Greenberg MD, Greene SM, Hadjimichael OC, McGowan L, Mortel R, Schwartz PE, Zaino R, Hildesheim A. Оценка Самостоятельно собранные образцы клеток шейки матки для тестирования на вирус папилломы человека с помощью полимеразной цепной реакции.Рак эпидемиол биомаркеры Prev 2001;10:95-100.

  • 62. Бувар В., Баан Р.А., Гросс Ю., Лауби-Секретан Б., Эль Гиссасси Ф., Бенбрахим-Таллаа Л., Гуха Н., Страйф К.; Рабочая группа по монографии Международного агентства ВОЗ по изучению рака. Канцерогенность малярии и некоторых полиомавирусов. Ланцет Онкол 2012;13:339-40.

    DOI
  • 63. Эгава К. Нацелены ли вирусы папилломы человека на эпидермальные стволовые клетки? Дерматология 2003;207:251-4.

  • 64.Шмитт А., Рочат А., Зельтнер Р., Боренштейн Л., Баррандон Ю., Веттштейн Ф.О., Ифтнер Т. Первичные клетки-мишени вируса папилломы кролика высокого риска совместно локализуются со стволовыми клетками волосяного фолликула. Дж. Вирол 1996; 70:1912-22.

  • 65. Ким К., Ламберт П.Ф. Белок E1 бычьего папилломавируса 1 не требуется для поддержания репликации вирусной плазмидной ДНК. Вирусология 2002;293:10-4.

    DOIPubMed
  • 66. Анджелетти П.С., Ким К., Фернандес Ф.Дж., Ламберт П.Ф. Стабильная репликация геномов папилломавирусов в Saccharomyces cerevisiae.Дж. Вирол 2002; 76:3350-8.

    DOIPubMed PMC
  • 67. Макбрайд А.А. Репликация и разделение геномов папилломавирусов. Adv Virus Res 2008; 72: 155-205.

    DOI
  • 68. Blakaj DM, Fernandez-Fuentes N, Chen Z, Hegde R, Fiser A, Burk RD, Brenowitz M. Эволюционные и биофизические отношения между белками папилломавируса E2. Front Biosci (Landmark Ed) 2009; 14: 900-17.

    DOI PMC
  • 69. Chung CH, Gillison ML. Вирус папилломы человека при раке головы и шеи: его роль в патогенезе и клиническое значение.Clin Cancer Res 2009; 15:6758-62.

    DOIPubMed
  • 70. Valencia C, Bonilla-Delgado J, Oktaba K, Ocádiz-Delgado R, Gariglio P, Covarrubias L. Онкогены вируса папилломы человека E6/E7 способствуют регенерации уха мыши за счет увеличения скорости реэпителизации раны и эпидермального рост. J Invest Dermatol 2008;128:2894-903.

    DOIPubMed
  • 71. Klingelhutz AJ, Roman A. Клеточная трансформация вирусами папилломы человека: уроки, извлеченные из сравнения вирусов высокого и низкого риска.Вирусология 2012;424:77-98.

    DOIPubMed PMC
  • 72. фон Кнебель Дебериц М. Новые маркеры дисплазии шейки матки для визуализации геномного хаоса, созданного аберрантными онкогенными папилломавирусными инфекциями. Eur J Рак 2002; 38: 2229-42.

    DOI
  • 73. Moody CA, Laimins LA. Онкопротеины вируса папилломы человека: пути трансформации. Nat Rev Рак 2010; 10: 550-60.

    DOIPubMed
  • 74. Agger K, Cloos PA, Rudkjaer L, Williams K, Andersen G, Christensen J, Helin K.Деметилаза h4K27me3 JMJD3 способствует активации локуса INK4A-ARF в ответ на индуцированное онкогеном и стрессом старение. Гены Дев 2009; 23:1171-6.

    DOIPubMed PMC
  • 75. Баррадас М., Андертон Э., Акоста Дж. К., Ли С., Банито А., Родригес-Ниденфюр М., Мартенс Г., Банк М., Чжоу М. М., Уолш М. Дж., Петерс Г., Гил Дж. Гистондеметилаза JMJD3 способствует к эпигенетическому контролю INK4a/ARF со стороны онкогенной РАС. Гены Дев 2009; 23:1177-82.

    DOIPubMed PMC
  • 76.Гонсалес С.Л., Стремлау М., Хе X, Базиль Дж. Р., Мюнгер К. Деградация опухолевого супрессора ретинобластомы онкобелком E7 вируса папилломы человека типа 16 важна для функциональной инактивации и отделена от протеасомной деградации E7. Дж. Вирол 2001; 75:7583-91.

    DOIPubMed PMC
  • 77. Дуэнсинг С., Мюнгер К. Механизмы геномной нестабильности при раке человека: результаты исследований онкобелков вируса папилломы человека. Int J Рак 2004; 109: 157-62.

    DOIPubMed
  • 78.Лоуи Д.Р., Шиллер Дж.Т. Снижение заболеваемости раком, связанным с ВПЧ, во всем мире. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5:18-23.

    DOIPubMed PMC
  • 79. Wikström A, Hedblad MA, Syrjänen S. Интраэпителиальная неоплазия полового члена: гистопатологическая оценка, типирование ВПЧ, клиническая картина и лечение. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:325-30.

    DOIPubMed
  • 80. Сильва Р.Дж., Кассеб Дж., Андреоли М.А., Вилла Л.Л. Персистенция и клиренс ВПЧ из полового члена мужчин, инфицированных и не инфицированных ВИЧ.J Med Virol 2011;83:127-31.

    DOIPubMed
  • 81. Сентирмай З., Полус К., Тамаш Л., Сенткути Г., Курчич Дж., Чернак Э., Тот Э., Каслер М. Вирус папилломы человека при раке головы и шеи: молекулярная биология и клинико-патологические корреляции. Метастаз рака, ред. 2005; 24:19-34.

    DOIPubMed
  • 82. Syrjänen K, Syrjänen S, Lamberg M, Pyrhönen S, Nuutinen J. Морфологические и иммуногистохимические данные, свидетельствующие о причастности вируса папилломы человека (ВПЧ) к плоскоклеточному канцерогенезу полости рта.Int J Oral Surg 1983; 12:418-24.

    DOI
  • 83. Harper DM, Demars LR. Первичные стратегии профилактики ВПЧ-инфекции и рака шейки матки. Clin Obstet Gynecol 2014;57:256-78.

    DOIPubMed
  • 84. Bosch FX, Broker TR, Forman D, Moscicki AB, Gillison ML, Doorbar J, Stern PL, Stanley M, Arbyn M, Poljak M, Cuzick J, Castle PE, Schiller JT, Markowitz LE, Fisher В.А., Канфелл К., Денни Л.А., Франко Э.Л., Стебен М., Кейн М.А., Шиффман М., Мейер С.Дж., Санкаранараянан Р., Кастельсаге Х., Ким Дж.Дж., Бротонс М., Алемани Л., Альберо Г., Диаз М., де Санхосе С.Комплексный контроль папилломавирусных инфекций и связанных с ними заболеваний. Вакцина 2013;31 Приложение 8:I1-31.

  • 85. Bosch FX, Лоринц А., Му-оз Н., Мейер С.Дж., Шах К.В. Причинно-следственная связь между вирусом папилломы человека и раком шейки матки. Дж. Клин Патол 2002; 55: 244–65.

    DOIPubMed PMC
  • 86. Шиффман М., Кьяер С.К. Глава 2: Естественная история аногенитальной папилломавирусной инфекции и неоплазии. J Natl Cancer Inst Monogr 2003: 14-9.

  • 87.Вэнь Л.М., Эсткорт К.С., Симпсон Дж.М., Миндел А. Факторы риска приобретения генитальных бородавок: защищают ли презервативы? Sex Transm Infect 1999; 75: 312-6.

  • 88. Мюнгер К., Хоули П.М. Функции иммортализации и трансформации вируса папилломы человека. Вирус Res 2002; 89: 213-28.

    DOI
  • 89. Klaes R, Woerner SM, Ridder R, Wentzensen N, Duerst M, Schneider A, Lotz B, Melsheimer P, von Knebel Doeberitz M. Обнаружение внутриэпителиальной неоплазии шейки матки высокого риска и рака шейки матки путем амплификации транскрипты, полученные из интегрированных онкогенов папилломавируса.Рак Res 1999; 59: 6132-6.

  • 90. Li K, Jin X, Fang Y, Wang C, Gong M, Chen P, Liu J, Deng D, Ai J. Корреляция между физическим статусом вируса папилломы человека и канцерогенезом шейки матки. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci 2012; 32: 97-102.

    DOI
  • 91. Baseman JG, Koutsky LA. Эпидемиология папилломавирусной инфекции. J Clin Virol 2005;32 Suppl 1:S16-24.

  • 92. Мельшаймер П., Винокурова С., Венценсен Н., Бастерт Г., фон Кнебель Дебериц М.Анеуплоидия ДНК и интеграция онкогенов вируса папилломы человека типа 16 е6/е7 при интраэпителиальной неоплазии и инвазивном плоскоклеточном раке шейки матки. Clin Cancer Res 2004; 10:3059-63.

    DOIPubMed
  • 93. Häfner N, Driesch C, Gajda M, Jansen L, Kirchmayr R, Runnebaum IB, Dürst M. Интеграция генома HPV16 не всегда приводит к высоким уровням транскриптов вирусных онкогенов. Онкоген 2008;27:1610-7.

    DOIPubMed
  • 94. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmeron J, Wheeler CM, Chow SN, Apter DL, Kitchener HC, Castellsague X, de Carvalho NS, Skinner SR, Harper DM, Hedrick JA, Джайсамрарн У, Лимсон Г.А., Дионн М., Квинт В., Списсенс Б., Петерс П., Стройф Ф., Витинг С.Л., Лехтинен М.О., Дубин Г.; Исследовательская группа HPV PATRICIA.Эффективность профилактической адъювантной бивалентной вакцины на основе вирусоподобных частиц L1 против инфекции вирусами папилломы человека типов 16 и 18 у молодых женщин: промежуточный анализ двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования III фазы. Ланцет 2007;369:301-14.

    DOI
  • 95. Паавонен Дж., Науд П., Салмерон Дж., Уилер С.М., Чоу С.Н., Аптер Д., Китченер Х., Кастельсаге Х., Тейшейра Дж.К., Скиннер С.Р., Хедрик Дж., Джайсамрарн У., Лимсон Г., Гарланд С., Шаревски А., Романовский Б., Аоки Ф.Ю., Шварц Т.Ф., Поппе В.А., Бош Ф.Х., Дженкинс Д., Хардт К., Захаф Т., Декамп Д., Стройф Ф., Лехтинен М., Дубин Г.; Исследовательская группа HPV PATRICIA.Эффективность вакцины с адъювантом вируса папилломы человека (ВПЧ)-16/18 AS04 против инфекции шейки матки и предрака, вызванного онкогенными типами ВПЧ (PATRICIA): окончательный анализ двойного слепого рандомизированного исследования у молодых женщин. Ланцет 2009;374:301-14.

    DOI
  • 96. Шаревски А., Поппе В.А., Скиннер С.Р., Уилер К.М., Паавонен Дж., Науд П., Салмерон Дж., Чоу С.Н., Аптер Д., Китченер Х., Кастельсаге Х., Тейшейра Дж.К., Хедрик Дж., Джайсамрарн У., Лимсон Г., Гарланд С., Романовски Б., Аоки Ф.Ю., Шварц Т.Ф., Бош Ф.Х., Харпер Д.М., Хардт К., Захаф Т., Декамп Д., Стройф Ф., Лехтинен М., Дубин Г.; Исследовательская группа HPV PATRICIA.Эффективность вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ)-16/18 с адъювантом AS04 у женщин в возрасте 15–25 лет с серологическими признаками предыдущего контакта с ВПЧ-16/18 и без них. Int J Рак 2012; 131: 106-16.

    DOIPubMed
  • 97. Quint W, Jenkins D, Molijn A, Struijk L, van de Sandt M, Doorbar J, Mols J, Van Hoof C, Hardt K, Struyf F, Colau B. Один вирус — одно поражение — отдельные компоненты поражений CIN содержат определенный тип HPV. Дж. Патол 2012; 227:449-65.

    DOIPubMed
  • 98.Гарильо П., Гутьеррес Дж., Кортес Э., Васкес Дж. Роль дефицита ретиноидов и эстрогенов как кофакторов рака шейки матки. Arch Med Res 2009;40:449-65.

    DOIPubMed
  • 99. Ding DC, Chiang MH, Lai HC, Hsiung CA, Hsieh CY, Chu TY. Метилирование длинной контрольной области HPV16 связано с тяжестью неоплазии шейки матки. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;147:215-29.

    DOIPubMed
  • 100. van de Nieuwenhof H.P., Massuger LF, van der Avoort IA, Bekkers RL, Casparie M, Abma W, van Kempen LC, de Hullu JA.Развитие плоскоклеточного рака вульвы после диагностики ВИН увеличивается с возрастом. Eur J Рак 2009;45:851-6.

    DOIPubMed
  • 101. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D, Консенсусная конференция, спонсируемая Американским обществом кольпоскопии и патологии шейки матки, 2006 г. Согласованные рекомендации 2006 г. по ведению женщин с аномальными результатами скрининговых тестов на рак шейки матки. Am J Obstet Gynecol 2007;197:346-55.

  • 102. Амброзио М.Р., Онорати М., Рокка Б.Дж., Сантопьетро Р.Рак вульвы и ВПЧ-инфекция: анализ 22 случаев. Pathologica 2008;100:405-7.

  • 103. Гормли Р.Х., Коварик КЛ. Заболевание половых органов, связанное с вирусом папилломы человека, у хозяина с ослабленным иммунитетом: Часть I. J Am Acad Dermatol 2012;66:867.e1-14; викторина 881-2.

  • 104. Bosch FX, Broker TR, Forman D, Moscicki AB, Gillison ML, Doorbar J, Stern PL, Stanley M, Arbyn M, Poljak M, Cuzick J, Castle PE, Schiller JT, Markowitz LE, Fisher WA , Canfell K, Denny LA, Franco EL, Steben M, Kane MA, Schiffman M, Meijer CJ, Sankaranarayanan R, Castellsagué X, Kim JJ, Brotons M, Alemany L, Albero G, Diaz M, de Sanjosé S, авторы ICO Монография «Комплексный контроль инфекций ВПЧ и сопутствующих заболеваний, вакцина», том 30, приложение 5, 2012 г.Комплексный контроль папилломавирусных инфекций и связанных с ними заболеваний. Вакцина 2013;31 Приложение 7:h2-31.

  • 105. Антонссон А., Спурр Т.П., Чен А.С., Фрэнсис Г.Д., Макмиллан Н.А., Сондерс Н.А., Лоу М., Беннетт И.С. Высокая распространенность вирусов папилломы человека в свежезамороженных образцах рака молочной железы. J Med Virol 2011;83:2157-63.

    DOIPubMed
  • 106. Хан Н.А., Кастильо А., Корияма С., Кидзима Ю., Умекита Ю., Охи Ю., Хигаси М., Сагара Ю., Йошинака Х., Цудзи Т., Нацугоэ С., Доучи Т., Эйзуру Ю., Акиба С.Вирус папилломы человека обнаружен в женских карциномах молочной железы в Японии. Бр Дж Рак 2008;99:408-14.

    DOIPubMed PMC
  • 107. Крупис С., Марку А., Вурлидис Н., Дионисиу-Астериу А., Лианиду Э.С. Наличие последовательностей вируса папилломы человека высокого риска в тканях рака молочной железы и связь с гистопатологическими характеристиками. Клин Биохим 2006;39:727-31.

    DOIPubMed
  • 108. Lawson JS, Gunzburg WH, Whitaker NJ. Вирусы и рак молочной железы человека. Future Microbiol 2006; 1:33-51.

    DOIPubMed
  • 109. Frega A, Lorenzon L, Bononi M, De Cesare A, Ciardi A, Lombardi D, Assorgi C, Gentile M, Moscarini M, Torrisi MR, French D. Оценка экспрессии мРНК Е6 и Е7 при ВПЧ ДНК-положительный рак молочной железы. Eur J Gynaecol Oncol 2012;33:164-7.

  • 110. Джемал А., Брей Ф., Центр М.М., Ферлей Дж., Уорд Э., Форман Д. Глобальная статистика рака. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.

    DOIPubMed
  • 111. Чатурведи А.К., Энгельс Э.А., Пфайффер Р.М., Эрнандес Б.Я., Сяо В., Ким Э., Цзян Б., Гудман М.Т., Сибаг-Сэйбер М., Козен В., Лю Л., Линч С.Ф., Венценсен Н., Джордан Р.С. , Альтекрусе С., Андерсон В.Ф., Розенберг П.С., Гиллисон М.Л.Вирус папилломы человека и рост заболеваемости раком ротоглотки в США. Дж. Клин Онкол 2011; 29:4294-301.

    DOIPubMed PMC
  • 112. Arbyn M, de Sanjosé S, Saraiya M, Sideri M, Palefsky J, Lacey C, Gillison M, Bruni L, Ronco G, Wentzensen N, Brotherton J, Qiao YL, Denny L, Bornstein J , Абрамовиц Л., Джулиано А., Томмазино М., Монсонего Дж. Дорожная карта EUROGIN 2011 по профилактике и лечению заболеваний, связанных с ВПЧ. Int J Рак 2012; 131: 1969-82.

    DOIPubMed PMC
  • 113.Leemans CR, Braakhuis BJ, Brakenhoff RH. Молекулярная биология рака головы и шеи. Nat Rev Рак 2010; 11: 9-22.

    DOIPubMed
  • 114. Psychogios G, Alexiou C, Agaimy A, Brunner K, Koch M, Mantsopoulos K, Tomppert A, Iro H. Эпидемиология и выживаемость рака миндалин, связанного с ВПЧ. Cancer Med 2014; 3: 652-9.

    DOIPubMed PMC
  • 115. ван Сетерс М., ван Берден М., тен Кейт Ф.Дж., Бекманн И., Юинг П.С., Эйкеманс М.Дж., Каги М.Дж., Мейер С.Дж., Ааронсон Н.К., Кляйнджан А., Хейманс-Антониссен С., Зийлстра Ф.Дж., Бургер Ф.Дж. член парламента, Хельмерхорст Т.Дж.Лечение внутриэпителиальной неоплазии вульвы местным имиквимодом. N Engl J Med 2008;358:1465-73.

    DOIPubMed
  • 116. Фахри С., Вестра В.Х., Ли С., Чмелак А., Ридж Дж.А., Пинто Х., Форастьер А., Гиллисон М.Л. Повышение выживаемости пациентов с положительной на вирус папилломы человека плоскоклеточной карциномой головы и шеи в проспективном клиническом исследовании. J Natl Cancer Inst 2008;100:261-9.

    DOIPubMed
  • 117. Schache AG, Liloglou T, Risk JM, Filia A, Jones TM, Sheard J, Woolgar JA, Helliwell TR, Triantafyllou A, Robinson M, Sloan P, Harvey-Woodworth C, Sisson D, Shaw RJ .Оценка диагностического тестирования вируса папилломы человека при плоскоклеточной карциноме ротоглотки: чувствительность, специфичность и прогностическая дискриминация. Clin Cancer Res 2011;17:6262-71.

    DOIPubMed PMC
  • 118. Браун Л.М., Чек Д.П., Девеса С.С. Тенденции заболеваемости раком ротоглотки: уменьшение расовых различий. Контроль над причинами рака 2011; 22:753-63.

    DOIPubMed
  • 119. Моршед К. Связь между папилломавирусной инфекцией человека и плоскоклеточным раком гортани.J Med Virol 2010;82:1017-23.

    DOIPubMed
  • 120. Rodrigo JP, Hermsen MA, Fresno MF, Brakenhoff RH, García-Velasco F, Snijders PJ, Heideman DA, García-Pedrero JM. Распространенность вируса папилломы человека при плоскоклеточном раке гортани и гортани в северной Испании. Эпидемиология рака 2015; 39:37-41.

    DOIPubMed
  • 121. Hernandez BY, Goodman MT, Lynch CF, Cozen W, Unger ER, Steinau M, Thompson T, Saber MS, Altekruse SF, Lyu C, Saraiya M; Рабочая группа по типированию ВПЧ рака.Распространенность вируса папилломы человека при инвазивном раке гортани в США. PLoS One 2014;9:e115931.

  • 122. Syrjänen S, Lodi G, von Bültzingslöwen I, Aliko A, Arduino P, Campisi G, Challacombe S, Ficarra G, Flaitz C, Zhou HM, Maeda H, Miller C, Jontell M. Вирусы папилломы человека в полости рта карцинома и потенциально злокачественные заболевания полости рта: систематический обзор. Oral Dis 2011;17 Suppl 1:58-72.

  • 123. Нильсен Х., Норрильд Б., Ведтофте П., Преториус Ф., Рейбель Дж., Холмструп П.Вирус папилломы человека в предраковых поражениях полости рта. Eur J Cancer B Oral Oncol 1996; 32B: 264-70.

  • 124. Szarka K, Tar I, Fehér E, Gáll T, Kis A, Tóth ED, Boda R, Márton I, Gergely L. Прогрессирующее увеличение частоты носительства вируса папилломы человека при потенциально злокачественных и злокачественных заболеваниях полости рта с увеличением злокачественности потенциал. Oral Microbiol Immunol 2009;24:314-8.

    DOIPubMed
  • 125. Welters MJ, Kenter GG, Piersma SJ, Vloon AP, Löwik MJ, Berends-van der Meer DM, Drijfhout JW, Valentijn AR, Wafelman AR, Oostendorp J, Fleuren GJ, Offringa CJ, Melief R, Melief ван дер Бург Ш.Индукция опухолеспецифического CD4+ и CD8+ Т-клеточного иммунитета у больных раком шейки матки с помощью вакцины с длинными пептидами вируса папилломы человека типа 16 Е6 и Е7. Clin Cancer Res 2008; 14:178-87.

    DOIPubMed
  • 126. Tseng CW, Hung CF, Alvarez RD, Trimble C, Huh WK, Kim D, Chuang CM, Lin CT, Tsai YC, He L, Monie A, Wu TC. Предварительное лечение цисплатином усиливает E7-специфический CD8+ Т-клеточно-опосредованный противоопухолевый иммунитет, индуцированный вакцинацией ДНК. Clin Cancer Res 2008; 14:3185-92.

    DOIPubMed PMC
  • 127.Tseng CW, Trimble C, Zeng Q, Monie A, Alvarez RD, Huh WK, Hoory T, Wang MC, Hung CF, Wu TC. Низкие дозы радиации усиливают терапевтическую вакцинацию ДНК ВПЧ у носителей опухоли. Рак Иммунол Иммунотер 2009;58:737-48.

    DOIPubMed PMC
  • 128. Хаас А.Р., Сан Дж., Вачани А., Уоллес А.Ф., Сильверберг М., Капур В., Альбельда С.М. Ингибирование циклоксигеназы-2 повышает эффективность противораковой вакцины. Clin Cancer Res 2006; 12:214-22.

    DOIPubMed
  • 129. Чатурведи А.К., Энгельс Э.А., Андерсон В.Ф., Гиллисон М.Л.Тенденции заболеваемости плоскоклеточным раком полости рта, связанным и не связанным с вирусом папилломы человека, в Соединенных Штатах. Дж. Клин Онкол 2008; 26: 612-9.

    DOIPubMed
  • 130. Hammarstedt L, Lindquist D, Dahlstrand H, Romanitan M, Dahlgren LO, Joneberg J, Creson N, Lindholm J, Ye W, Dalianis T, Munck-Wikland E. Вирус папилломы человека как фактор риска рост заболеваемости раком миндалин. Int J Рак 2006; 119: 2620-3.

    DOIPubMed
  • 131. Марур С., Д’Суза Г., Вестра В.Х., Форастьер А.А.Рак головы и шеи, связанный с ВПЧ: эпидемия рака, связанного с вирусом. Ланцет Онкол 2010;11:781-9.

    DOI
  • 132. Крюгер М., Пабст А.М., Вальтер С., Сагеб К., Гюнтер С., Блатт С., Вайс К., Аль-Навас Б., Зибарт Т. Распространенность инфекций, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), в плоскоклеточных оральных клетках карциномы: ретроспективный анализ 88 пациентов и обзор литературы. J Craniomaxillofac Surg 2014;42:1506-14.

    DOIPubMed
  • 133. Ружевик Дж., Оливи А., Вестра В.Х. Метастатическая плоскоклеточная карцинома в головной мозг: нераспознанная картина отдаленного распространения у пациентов с раком головы и шеи, связанным с ВПЧ.Дж. Нейронкол 2013; 112:449-54.

    DOIPubMed PMC
  • 134. Вуд М.Е., Келли К., Маллино Л.Г., Банн П.А., мл. Наследственный характер рака легких: экспериментальное исследование. Рак легких 2000;30:135-44.

    DOI
  • 135. Матакиду А., Эйзен Т., Хоулстон Р.С. Полиморфизмы TP53 и риск рака легких: систематический обзор и метаанализ. Мутагенез 2003;18:377-85.

    DOIPubMed
  • 136. Syrjänen K. Папилломавирусные инфекции и рак Папилломавирусы и болезни человека, под ред.К. Сирьянен, Л. Гиссманн, Л. Г. Косс. 1987, Гейдельберг: Springer-Verlag.

  • 137. Сырьянен К.Ю. Эпителиальные поражения, свидетельствующие о кондиломатозном происхождении, тесно связаны с инвазивным плоскоклеточным раком бронхов. Дыхание 1980;40:150-60.

    DOIPubMed
  • 138. Трилло А, Гуха А. Солитарные кондиломатозные папилломы бронхов. Arch Pathol Lab Med 1988; 112: 731-3.

  • 139. Стремлау А., Гиссманн Л., Икенберг Х., Старк М., Баннаш П., цур Хаузен Х.ДНК, родственная вирусу папилломы человека типа 16, при анапластической карциноме легкого. Рак 1985; 55:1737-40.

    DOI
  • 140. Бирн Дж. К., Цао М. С., Фрейзер Р. С., Хоули П. М. ДНК вируса папилломы человека-11 у больного хроническим ларинготрахеобронхиальным папилломатозом и метастатическим плоскоклеточным раком легкого. N Engl J Med 1987; 317:873-8.

    DOIPubMed
  • 141. Сырьянен К.Дж. Инфекции ВПЧ и рак легких. Дж. Клин Патол 2002; 55: 885–91.

    DOIPubMed PMC
  • 142.Горгулис В.Г., Захаратос П., Коцинас А., Кируди А., Рассидакис А.Н., Икономопулос Дж.А., Барбатис С., Херрингтон С.С., Киттас С. Вирус папилломы человека (ВПЧ), возможно, участвует в канцерогенезе гортани, но не в легких. Human Pathol 1999;30:274-83.

    DOI
  • 143. Резазаде А., Лабер Д.А., Гим С.Дж., Дженсон А.Б., Клокер Г. Роль вируса папилломы человека в развитии рака легких: обзор доказательств. Am J Med Sci 2009; 338: 64-7.

    DOIPubMed
  • 144. Стори Р., Джо Дж., Квон А., Дженсон А.Б., Гим С.Дж., Клокер Г.Х.Обнаружение иммуноглобулина G против Е7 вируса папилломы человека при немелкоклеточном раке легкого. Дж. Онкол 2013; 2013:240164.

    DOIPubMed PMC
  • 145. Иса С.И., Курахара Ю., Ямамото С., Тамия А., Омачи Н., Асами К., Окисио К., Утсуми Т., Ито Н., Юн Х.Е., Мацумура А., Атаги С., Кавагути Т. Молекулярный анализ вирус папилломы человека у никогда не куривших с немелкоклеточным раком легкого. Oncol Lett 2015;9:927-9.

    DOIPubMed PMC
  • 146. Рагин С., Обикоя-Маломо М., Ким С., Чен З., Флорес-Обандо Р., Гиббс Д., Корияма С., Агуайо Ф., Кошиол Дж., Капорасо Н.Е., Карпаньяно Г.Э., Чотти М., Досака- Акита Х., Фукаяма М., Гото А., Спандидос Д.А., Горгулис В., Хайдеман Д.А., ван Бурдонк Р.А., Хиросима К., Ивакава Р., Кастринакис Н.Г., Киношита И., Акиба С., Ланди М.Т., Юджин Лю Х., Ван Дж.Л., Мехра Р., Хури Ф.Р., Лим В.Т., Овоникоко Т.К., Рамалингам С., Сарчианаки Э., Сирьянен К., Цао М.С., Сайкс Дж., Хи С.В., Йокота Дж., Заравинос А., Тайоли Э.Рак легких, связанный с ВПЧ: международный объединенный анализ. Канцерогенез 2014;35:1267-75.

    DOIPubMed PMC
  • 147. Чжай К., Дин Дж., Ши Х.З. ВПЧ и риск рака легких: метаанализ. Дж. Клин Вирол, 2015; 63C: 84–90.

  • 148. Сюэ пр. Вирус папилломы человека, остроконечные кондиломы и вакцины. J Microbiol Immunol Infect 2009;42:101-6.

  • 149. Деркей CS. Целевая группа по рецидивирующим респираторным папилломам. Предварительный отчет. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995;121:1386-91.

  • 150. Омланд Т., Ли К.А., Акре Х., Сэндли Л.Е., Джебсен П., Сандвик Л., Нимоен Д.А., Бжалава Д., Дилнер Дж., Брондбо К. Рецидивирующий респираторный папилломатоз: генотипы ВПЧ и риск неоплазии гортани высокой степени . PLoS One 2014;9:e99114.

  • 151. Майор Т., Шарка К., Шиклай И., Гергели Л., Чегледи Дж. Характеристики ДНК вируса папилломы человека при раке головы и шеи и папилломах. Дж. Клин Патол 2005; 58:51-5.

    DOIPubMed PMC
  • 152.Бхарти А.Х., Чоталия К., Марфатия Ю.С. Обновленная информация об оральной папилломавирусной инфекции. Indian J Sex Transm Dis 2013; 34: 77-82.

    DOIPubMed PMC
  • 153. Gallagher TQ, Derkay CS. Фармакотерапия рецидивирующего респираторного папилломатоза: мнение специалистов. Экспертное заключение Pharmacother 2009;10:645-55.

    DOIPubMed
  • 154. Kitamura T, Yogo Y, Ueki T, Murakami S, Aso Y. Наличие генома вируса папилломы человека типа 16 в карциноме мочевого пузыря in situ у пациента с легким иммунодефицитом.Рак Res 1988;48:7207-11.

  • 155. Гутьеррес Дж., Хименес А., де Диос Луна Дж., Сото М.Дж., Сорлозано А. Метаанализ исследований, анализирующих взаимосвязь между раком мочевого пузыря и инфекцией вирусом папилломы человека. Дж. Урол 2006; 176: 2474-81.

    DOIPubMed
  • 156. Griffiths TR, Mellon JK. Вирус папилломы человека и урологические опухоли: II. Роль в раке мочевого пузыря, простаты, почек и яичек. BJU Int 2000; 85: 211-7.

    DOIPubMed
  • 157.Юшья С., Пурди К., Брейер Дж., Проби С., Шиф М.Т., Оливер Р.Т., Байтун С. Играет ли роль вирус папилломы человека в развитии переходно-клеточного рака мочевого пузыря? Сравнение ПЦР и иммуногистохимического анализа. Дж. Клин Патол 2005; 58: 207-10.

    DOIPubMed PMC
  • 158. Лопес-Бельтран А., Эскудеро А.Л., Висиозо Л., Му-оз Э., Карраско Дж.К. ДНК вируса папилломы человека как фактор, определяющий выживаемость больных раком мочевого пузыря. Бр Дж Рак 1996;73:124-7.

    DOIPubMed PMC
  • 159.Сано Т., Сакураи С., Фукуда Т., Накадзима Т. Неудачная попытка обнаружить ДНК вируса папилломы человека при раке мочевого пузыря с помощью полимеразной цепной реакции и гибридизации in situ. Pathol Int 1995;45:506-12.

    DOIPubMed
  • 160. Li N, Yang L, Zhang Y, Zhao P, Zheng T, Dai M. Папилломавирусная инфекция человека и риск рака мочевого пузыря: метаанализ. J Infect Dis 2011; 204: 217-23.

    DOIPubMed PMC
  • 161. Хименес-Пачеко А., Экспозито-Руис М., Аррабаль-Поло М.А., Лопес-Луке А.Дж.Метаанализ исследований, анализирующих роль вируса папилломы человека в развитии карциномы мочевого пузыря. Корейский J Urol 2012; 53: 240-7.

    DOIPubMed PMC
  • 162. Tenti P, Zappatore R, Romagnoli S, Civardi E, Giunta P, Scelsi R, Stella G, Carnevali L. Сверхэкспрессия p53 и инфицирование вирусом папилломы человека при переходно-клеточной карциноме мочевого пузыря: корреляция с гистологическим параметры. Дж. Патол 1996; 178:65-70.

    DOI
  • 163. Шигехара К., Сасагава Т., Кавагути С., Накашима Т., Шимамура М., Маэда Й., Конака Х., Мизоками А., Кох Э., Намики М.Этиологическая роль папилломавирусной инфекции при раке мочевого пузыря. Рак 2011;117:2067-76.

    DOIPubMed
  • 164. Moonen PM, Bakkers JM, Kimeney LA, Schalken JA, Melchers WJ, Witjes JA. ДНК вируса папилломы человека и анализ мутаций p53 в смывах мочевого пузыря в связи с клиническим исходом рака мочевого пузыря. Евр Урол 2007;52:464-8.

    DOIPubMed
  • 165. Kamel D, Pääkkö P, Pöllänen R, Vähäkangas K, Lehto VP, Soini Y. ДНК вируса папилломы человека и аномальная экспрессия p53 при карциноме мочевого пузыря.АПМИС 1995;103:331-8.

    DOIPubMed
  • 166. Steinestel J, Cronauer MV, Müller J, Al Ghazal A, Skowronek P, Arndt A, Kraft K, Schrader M, Schrader AJ, Steinestel K. Сверхэкспрессия p16(INK4a) при уротелиальной карциноме in situ маркер МАРК-опосредованного эпителиально-мезенхимального перехода, но не связан с папилломавирусной инфекцией человека. PLoS One 2013;8:e65189.

  • 167. Kim SH, Joung JY, Chung J, Park WS, Lee KH, Seo HK. Выявление папилломавирусной инфекции и иммуногистохимическая экспрессия p16 при раке мочевого пузыря с плоскоклеточной дифференцировкой.PLoS One 2014;9:e93525.

  • 168. Шигехара К., Сасагава Т., Дорбар Дж., Кавагути С., Кобори Й., Накашима Т., Шимамура М., Маэда Й., Мияги Т., Китагава Й., Кадоно Й., Конака Х., Мизоками А., Кох Э., Намики М. , Этиологическая роль папилломавирусной инфекции при инвертированной папилломе мочевого пузыря. J Med Virol 2011;83:277-85.

    DOIPubMed
  • 169. Shaker OG, Hammam OA, Wishahi MM. Есть ли связь между ВПЧ и раком мочевого пузыря? Биомед Фармакотер 2013;67:183-91.

  • 170. Александр Р.Э., Дэвидсон Д.Д., Лопес-Бельтран А., Монтирони Р., Макленнан Г.Т., Комперат Э., Идрис М.Т., Эмерсон Р.Е., Ченг Л. Вирус папилломы человека не является этиологическим агентом уротелиальных инвертированных папиллом. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1223-8.

    DOIPubMed
  • 171. Alexander RE, Davidson DD, Lopez-Beltran A, Montironi R, MacLennan GT, Compérat E, Idrees MT, Emerson RE, Cheng L. Паттерны экспрессии p53 и p16 и анализ возможной роли ВПЧ при первичной аденокарциноме мочевого пузыря.PLoS One 2014;9:e95724.

  • 172. Бадави Х., Ахмед Х., Исмаил А., Диаб М., Мубарак М., Бадави А., Сабер М. Роль вирусов папилломы человека типов 16, 18 и 52 в рецидивирующем цистите и раке мочевого пузыря у египетских пациентов. Medscape J Med 2008; 10:232.

  • 173. Накашима К., Шигехара К., Кавагути С., Вакацуки А., Кобори Й., Накашима К., Исии Й., Симамура М., Сасагава Т., Китагава Й., Мизоками А., Намики М. Распространенность папилломавирусной инфекции в ротоглотке и мочи у сексуально активных мужчин: сравнительное исследование зараженности папилломавирусом и другими микроорганизмами, включая Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp.и Ureaplasma spp. BMC Infect Dis 2014;14:43.

    DOIPubMed PMC
  • 174. Barghi MR, Rahjoo T, Borghei M, Hosseini-Moghaddam SM, Amani D, Farrokhi B. Связь между доказательствами инфицирования вирусом папилломы человека при переходно-клеточном раке мочевого пузыря у мужчин и дисплазией шейки матки у их супругов . Arch Iran Med 2012; 15: 572-4.

  • 175. Беррада Н., Аль-Бузиди А., Амер А., Аббар М., Эль-Мзибри М., Амезиан-Эль-Хассани Р., Бенбасер Л., Хьятти М., Кмичу З., Амзази С., Атталеб М.Обнаружение вируса папилломы человека у марокканских пациентов с раком мочевого пузыря. J Infect Dev Ctries 2013; 7: 586-92.

    DOIPubMed
  • 176. Castellsagué X, Bosch FX, Mu-oz N, Meijer CJ, Shah KV, de Sanjose S, Eluf-Neto J, Ngelangel CA, Chichareon S, Smith JS, Herrero R, Moreno V, Franceschi S ; Международное агентство по изучению рака Многоцентровая группа по изучению рака шейки матки. Мужское обрезание, папилломавирусная инфекция полового члена и рак шейки матки у партнеров-женщин. N Engl J Med 2002;346:1105-12.

    DOIPubMed
  • 177. Безерра С.М., Шо А., Болл М.В., Фарадж С.Ф., Мунари Э., Гонсалес-Ройбон Н., Шарма Р., Бивалакуа Т.Дж., Бернетт А.Л., Нетто Г.Дж. Папилломавирусная инфекция человека и иммуногистохимическая экспрессия p16 как предикторы исхода плоскоклеточного рака полового члена. Хум Патол 2015; 46: 532-40.

    , DOIPubMed
  • ,
  • ,

    .Арка Вирхова 2015; 466: 323-31.

    DOIPubMed
  • 179. Рубин М.А., Клетер Б., Чжоу М., Аяла Г., Кубилла А.Л., Квинт В.Г., Пирог Э.С. Обнаружение и типирование ДНК вируса папилломы человека при карциноме полового члена: свидетельство множественных независимых путей канцерогенеза полового члена. Ам Дж. Патол 2001; 159:1211-8.

    DOI
  • 180. Giuliano AR, Nielson CM, Flores R, Dunne EF, Abrahamsen M, Papenfuss MR, Markowitz LE, Smith D, Harris RB. Оптимальные анатомические участки для отбора проб гетеросексуальных мужчин для обнаружения вируса папилломы человека (ВПЧ): исследование обнаружения ВПЧ у мужчин.J Infect Dis 2007; 196:1146-52.

    DOIPubMed PMC
  • 181. Schwartz RA, Janniger CK. Бовеноидный папулез. J Am Acad Dermatol 1991; 24:261-4.

    DOI
  • 182. Chao MW, Gibbs P. Плоскоклеточный рак, возникающий в гигантской остроконечной кондиломе (опухоль Бушке-Левенштейна). Азиатский J Surg 2005; 28: 238-40.

    DOI
  • 183. Handisurya A, Rieger A, Bago-Horvath Z, Schellenbacher C, Bankier A, Salat A, Stingl G, Kirnbauer R. Быстрое прогрессирование анальной опухоли Бушке-Левенштейна в метастазирующий плоскоклеточный рак в ВИЧ-инфицированный пациент.Инфекция секс-трансформации 2009; 85: 261-3.

    DOIPubMed PMC
  • 184. Далинг Дж.Р., Шерман К.Дж. Взаимосвязь между папилломавирусной инфекцией и опухолями аногенитальных участков, отличных от шейки матки. IARC Sci Publ 1992;(119):223-41.

  • 185. Форслунд О., Ифтнер Т., Андерссон К., Линделоф Б., Градил Э., Нордин П., Стенквист Б., Кирнбауэр Р., Диллнер Дж., де Вильерс Э.М.; Учебная группа Вираскина. Кожные вирусы папилломы человека, обнаруженные на коже, подвергающейся воздействию солнца: Бета-папилломавирус вида 2 преобладает в плоскоклеточной карциноме.J Infect Dis 2007;196:876-83.

    DOIPubMed PMC
  • 186. Tschandl P, Rosendahl C, Kittler H. Кожная папилломавирусная инфекция человека: проявления и диагностика. Курс Пробл Дерматол 2014;45:92-7.

    DOIPubMed
  • 187. Кобб М.В. Папилломавирусная инфекция человека. J Am Acad Dermatol 1990;22:547-66.

    DOI
  • 188. Уоллес Н.А., Робинсон К., Хоуи Х.Л., Галлоуэй Д.А. HPV 5 и 8 E6 аннулируют активность ATR, что приводит к повышенной стойкости повреждения ДНК, вызванного УФ-В.PLoS Pathog 2012;8:e1002807.

  • 189. Iftner T, Elbel M, Schopp B, Hiller T, Loizou JI, Caldecott KW, Stubenrauch F. Взаимодействие белка E6 папилломавируса с репарацией однонитевых разрывов путем взаимодействия с XRCC1. EMBO J 2002; 21:4741-8.

    DOIPubMed PMC
  • 190. Iftner A, Klug SJ, Garbe C, Blum A, Stancu A, Wilczynski SP, Iftner T. Преобладание генотипов вируса папилломы человека при немеланомном раке кожи у людей без иммунодепрессии позволяет выявить генитальные типы высокого риска как возможные факторы риска.Рак Res 2003;63:7515-9.

  • 191. Андерссон К., Уотербур Т., Кирнбауэр Р., Слупецки К., Ифтнер Т., де Вильерс Э.М., Форслунд О., Павлита М., Дилнер Дж. Серореактивность к вирусам папилломы кожи человека у пациентов с немеланомным раком кожи или доброкачественными поражениями кожи. Рак эпидемиол биомаркеры Prev 2008;17:189-95.

    DOIPubMed
  • 192. Scarbrough Lefebvre CD, Van Kriekinge G, Goncalves MA, de Sanjose S. Оценка бремени генитальных бородавок с точки зрения здравоохранения и индивидуального пациента.Общественное здравоохранение 2011;125:464-75.

    DOIPubMed
  • 193. Grce M, Husnjak K, Skerlev M, Lipozencić J, Pavelić K. Обнаружение и типирование вирусов папилломы человека с помощью полимеразной цепной реакции и полиморфизма длин фрагментов в поражениях мужских половых органов. Anticancer Res 2000;20:2097-102.

  • 194. Бхатия Н., Линде С., Вендер Р., Бурсье М. Понимание генитальных бородавок: эпидемиология, патогенез и бремя болезни, вызванной вирусом папилломы человека. J Cutan Med Surg 2013;17 Suppl 2:S47-54.

  • 195. Лин М.Р. Терапия генитальных папилломавирусных инфекций человека. Часть I: Показания и обоснование терапии. Int J Dermatol 1992;31:682-6.

  • 196. Лейси С.Дж., Лаундс К.М., Шах К.В. Глава 4: Бремя и лечение незлокачественных состояний, связанных с ВПЧ: болезнь ВПЧ-6/11. Вакцина 2006;24 Дополнение 3:S3/35-41.

  • 197. Любоевич С., Скерлев М. ВПЧ-ассоциированные заболевания. Клин Дерматол 2014;32:227-34.

    DOIPubMed
  • 198.Фатхи Р., Цукас М.М. Генитальные бородавки и другие инфекции ВПЧ: известные и новые методы лечения. Клин Дерматол 2014;32:299-306.

    DOIPubMed
  • 199. Gnanamony M, Peedicayil A, Abraham P. Обзор вирусов папилломы человека и современных стратегий вакцинации. Indian J Med Microbiol 2007; 25:10-7.

    DOIPubMed
  • 200. Remy-Ziller C, Germain C, Spindler A, Hoffmann C, Silvestre N, Rooke R, Bonnefoy JY, Preville X. Иммунологическая характеристика модифицированного вектора вируса осповакцины Ankara, экспрессирующего белок E1 вируса папилломы человека 16.Clin Vaccine Immunol 2014; 21:147-55.

    DOIPubMed PMC
  • Статус инфекции ВПЧ высокого риска позволяет прогнозировать смертность от рака шейки матки

    По данным шведского анализа, наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого риска является самым сильным предиктором смертности от инвазивного рака шейки матки в течение 15 лет после постановки диагноза.

    Результаты, опубликованные 25 января в журнале Journal of Clinical Oncology , показывают, что у пациентов с положительными опухолями на любой из 13 типов ВПЧ с высоким риском избыточная смертность на 43% ниже, чем у пациентов с высоким риском. ВПЧ-отрицательный.

    «Женщины с [инвазивным раком шейки матки], чья опухоль не содержит [высокого риска] ВПЧ, должны рассматриваться как пациенты с повышенным риском плохого клинического исхода», — ведущий автор Джиаяо Лей, доктор философии, и его коллеги из Института Каролинкса, Стокгольм, Швеция. , сделать вывод.

    Хотя предыдущие исследования показывают, что обнаружение ВПЧ при инвазивном раке шейки матки тесно связано с прогнозом, в этих исследованиях не учитывались усилия по секвенированию. Авторы предполагают, что опухоли шейки матки, которые дают отрицательный результат на ВПЧ при стандартных анализах, на самом деле не могут быть ВПЧ-отрицательными.

    Исследователи провели всесторонний анализ ткани рака шейки матки у 2845 пациенток с инвазивным заболеванием и наблюдали за этими женщинами с момента постановки диагноза до декабря 2016 года. После ПЦР-тестирования 2456 пациенток дали положительный результат на ВПЧ. Среди тех, кто был ВПЧ-отрицательным, еще 169 дали положительный результат после секвенирования РНК.

    В целом, после ПЦР или секвенирования РНК исследователи обнаружили, что около 92% пациентов были ВПЧ-позитивными для любого из 37 типов ВПЧ, а 8% были ВПЧ-отрицательными.Дальнейший анализ показал, что 88,7% (n = 2524) случаев были положительными для любого из 13 типов ВПЧ с наиболее высоким онкогенным риском и около 11,3% (n = 321) были отрицательными.

    По сравнению с общей женской популяцией 5-летняя кумулятивная относительная выживаемость составила 0,45 среди ВПЧ-отрицательных пациентов высокого риска и 0,74 среди ВПЧ-положительных пациентов через 15 лет после постановки диагноза, с поправкой на возраст, время с момента постановки диагноза, стадию, гистологию и уровень образования.

    Эти соотношения означают снижение избыточной смертности на 43% в группе высокого риска с положительным результатом на ВПЧ (коэффициент избыточной опасности, 0.57).

    При сравнении типов ВПЧ, ВПЧ-18-положительные случаи были связаны с избыточной смертностью на 55% выше, чем ВПЧ-16-положительные случаи.

    «Мы демонстрируем значительно лучший прогноз у женщин с [инвазивным раком шейки матки], у которых в опухоли обнаружена инфекция наиболее онкогенными типами ВПЧ», — заключают авторы. «Величина эффекта связи между статусом ВПЧ и прогнозом настолько велика, что потребовался бы очень сильный неизмеренный фактор, чтобы исказить наши выводы.»

    Авторы также отмечают, что будущая работа должна быть сосредоточена на объяснении «потенциальных биологических механизмов, стоящих за этим открытием, и изучении того, как мы можем лучше всего ввести и использовать врВПЧ в качестве биомаркера для руководства обычной клинической практикой».

    Это исследование было поддержано Центром инновационной медицины, Мемориальным фондом Класа Грощинского, Шведским медицинским обществом, Шведским фондом стратегических исследований и Каролинским институтом. Лей не раскрыл никаких соответствующих финансовых отношений .

    J Clin Oncol. Опубликовано в сети 25 января 2022 г. Аннотация

    Шэрон Вустер — отмеченный наградами медицинский журналист в MDedge News, входящей в профессиональную сеть Medscape.

    Чтобы узнать больше об онкологии Medscape, присоединяйтесь к нам на Twitter и Facebook

    границ | Вирус папилломы человека E6 и E7: признаки рака шейки матки и мишени для терапии

    Введение

    Рак шейки матки продолжает расти как глобальная проблема: в 2018 году было диагностировано около 570 000 случаев и зарегистрировано 311 000 смертей (Bray et al., 2018). Эта форма рака, хотя и начала снижаться в развитых странах, по-прежнему является причиной максимального числа смертей от рака среди женщин примерно в 43 менее развитых странах (Torre et al., 2017). Около 85% всех смертей от рака шейки матки приходится на эти страны с низким уровнем дохода, что в 18 раз выше, чем в развитых странах (LaVigne et al., 2017). Это несоответствие в уровне смертности между развитыми и развивающимися/слаборазвитыми странами связано с отсутствием надлежащей осведомленности, программ скрининга, недоступностью надлежащей диагностики и эффективных процедур лечения, а также повышенным воздействием факторов риска, ведущих к раку шейки матки.Помимо основного фактора риска — инфекции папилломавируса человека (ВПЧ), плохие гигиенические условия, курение, использование оральных контрацептивов, воздействие диэтилстилбестрола (ДЭС) и генетическая предрасположенность особенно распространены среди женщин из низкого социально-экономического положения (Американское онкологическое общество, 2018 г.). ). Такой клинический сценарий определенно требует недорогого и доступного целевого терапевтического подхода. Целевой терапевтический подход нацелен на основной фактор, ответственный за рак шейки матки, т. е. инфекцию ВПЧ.Хотя ВПЧ-инфекция не может сама по себе индуцировать канцерогенез шейки матки, она является основным условием для большинства случаев рака шейки матки. В этом обзоре подробно обсуждается геном вируса папилломы человека и его основных онкогенов E6 и E7, т. е. создателей шести признаков рака, а также более глубокое понимание клинических последствий разрушения E6 и E7 с помощью современных методов редактирования генома или фитотерапевтических методов. . Таким образом, в этой статье делается попытка охватить все структурные особенности и биологические функции онкогенов Е6 и Е7, а также их роль в качестве терапевтической мишени, помогая собрать всесторонние знания о Е6 и Е7.

    Вирус папилломы человека и рак шейки матки

    Вирусы папилломы человека из семейства Papillomaviridae относятся к категории мелких безоболочечных кольцевых двухцепочечных ДНК-вирусов диаметром 50–55 нм (Doorbar et al., 2016). Категория включает 300 различных генотипов, из которых 200 известны как вредные для человечества (Serrano et al., 2017). На основании сравнения нуклеотидной последовательности ORF L1 118 типов папилломавирусов группа de Villiers et al. классифицировала папилломавирусы.(2004) на роды, виды, типы и подтипы. Включая модификации, предложенные Bernard et al. (2010), папилломавирусы человека были сгруппированы в пять родов: альфа (65 типов, включая HPV16, 18, 31, 33 и т. д.), бета (53 типа, включая HPV5, 9, 49 и т. д.), гамма (98 типов включая HPV4, 48, 50 и т. д.), mu (3 типа, включая HPV1, HPV63 и HPV 204) и nu (HPV41; www.hpvcenter.se, по состоянию на 19 декабря 2019 г.). Среди них альфа-папилломавирусы являются наиболее часто используемой группой папилломавирусов, поскольку известно, что они несут ответственность за 5% случаев рака во всем мире (Egawa and Doorbar, 2017).Далее они подразделяются на типы кожи или слизистых оболочек в зависимости от их способности инфицировать эпителиальные клетки кожи или внутреннюю выстилку тканей, соответственно, и типы низкого или высокого риска в зависимости от их связи с раком шейки матки или предраковыми поражениями. ВПЧ высокого риска включают ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59 рода альфа-типа слизистой оболочки, классифицируемые как канцерогены группы 1; в то время как HPV68 считается вероятным канцерогеном для человека в группе 2A с ограниченными данными для человека.С другой стороны, ВПЧ 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85 и 97 считаются возможными канцерогенами группы 2B Международным агентством по изучению рака (IARC) с ограниченными эпидемиологическими отчетами. (Бувар и др., 2009). Среди типов высокого риска ВПЧ 16, несомненно, является наиболее часто выявляемым генотипом в 60,5% случаев рака шейки матки, за ним следует ВПЧ 18 (Serrano et al., 2017).

    К счастью, рак, инфицированный ВПЧ, стал предотвратимым благодаря открытию профилактических вакцин.В аптеке доступны три такие вакцины, в том числе Церварикс (GlaxoSmithKline), Гардасил (Merck Inc.) и Гардасил 9 (Merck Inc.), которые могут воздействовать на 2, 4 или 9 различных типов ВПЧ соответственно. В то же время диаграмма смертности от рака шейки матки, однако, не отражает клинического успеха такого процесса вакцинации. Вероятным объяснением является недоступность этих вакцин в слаборазвитых странах, которые являются основными странами, увеличивающими процент смертности.Кроме того, женщины из финансово неблагополучной части населения не проходят достаточного обследования и диагностических процедур из-за большого социально-культурного и финансового бремени. Поскольку профилактические вакцины могут работать только на ранних стадиях, они не могут предотвратить развитие рака шейки матки у такой неблагополучной категории населения из-за поздней диагностики. Таким образом, научное сообщество сосредотачивается на разработке методов лечения рака шейки матки, которые уже зарекомендовали себя в женском организме.Этому можно способствовать путем нацеливания на основные онкогены канцерогенеза, вызванного ВПЧ, то есть E6 и E7. Ингибирование E6 и E7 может помочь подавить развитие рака шейки матки даже на поздних стадиях.

    Геном папилломавируса человека и его интеграция в клеточный геном хозяина

    Структура генома ВПЧ и онкогены обсуждались в этом разделе со ссылкой на тип ВПЧ16 высокого риска (рис. 1). Геном HPV16 представляет собой нуклеотидный пояс длиной 7,9 т.п.н., разделенный на три участка: ранний участок, кодирующий ген (E), участок, кодирующий поздний ген (L), и длинный контрольный участок (LCR), также называемый не- кодирующая область (NCCR) или вышестоящая регуляторная область (URR).Эти генные сегменты разделены двумя сайтами полиаденилирования (pA): ранним pA (A E ) и поздним pA (A L ). 5′-конец начинается с области, кодирующей ранний ген, которая имеет шесть открытых рамок считывания, названных E1, E2, E4, E5, E6 и E7. Известно, что Е1 и Е2 регулируют репликацию вирусного генома и транскрипцию ранних белков, а Е5-Е7 индуцируют онкогенез. Известно, что E5 помогает в дифференцировке кератиноцитов и уклонении от иммунитета на более поздних стадиях, в то время как E6 и E7 берут на себя ответственность за несколько клеточных контрольных точек для установления признаков рака.Следовательно, в этом обзоре основное внимание уделяется значимости только онкобелков E6 и E7, которые в этом обзоре называются «онкоплеерами». Секция позднего кодирования гена состоит из двух частей: L1 и L2. L1 кодирует основной белок вирусного капсида, а L2 кодирует второстепенную структуру вирусного капсида. Хотя участок LCR длиной 850 п.н. не содержит какой-либо последовательности, кодирующей белок, он содержит точку начала репликации и многочисленные сайты связывания факторов транскрипции для облегчения транскрипции РНК-полимеразой II.

    Рисунок 1 . (A) Структура и организация генома HPV16. (B) Интеграция генома ВПЧ в геном хозяина посредством нарушения гена Е2, приводящего к экспрессии онкогенов Е6 и Е7. (C) Структура онкопротеина Е6. (D) Структура онкопротеина Е7.

    ВПЧ-инфекция начинается в базальном слое многослойного плоского эпителия, где первоначально E1 и E2 берут на себя ответственность за репликацию вирусной ДНК с низким числом копий.Позже, когда базальные клетки дифференцируются с образованием эпителиального супрабазального слоя, репликация вирусного генома переключается в режим высокой копийности. Затем вирионы высвобождаются при десквамации эпителия, вызывая инфекцию в соседних клетках. Геном ВПЧ может либо интегрироваться с геномом хозяина, либо оставаться в эписомной форме, при этом 83% ВПЧ-положительных случаев рака шейки матки демонстрируют признаки интеграции генома ВПЧ в клетку-хозяина (Burk et al., 2017). В случае интеграции генома вируса с геномом хозяина это часто приводит к нарушению сайта гена Е2.Ген E2 отвечает за репрессию E6 и E7, что приводит к активации E6 и E7 при интеграции вирусного генома в геном хозяина. На протяжении всей инфекции активность Е6 и Е7 отвечает за размножение вирусного генома с помощью клеточного механизма, что было выявлено несколькими интерактомными анализами (Neveu et al., 2012; White et al., 2012a,b). . Они могут обмануть клетки, чтобы они стали онкогенными в процессе репликации вируса. Таким образом, опосредованное ВПЧ развитие опухоли можно определить как побочный эффект вирусной инфекции.

    Вирус папилломы человека E6 и E7 – онкоплееры

    Вирусные онкопротеины Е6 и Е7 ВПЧ играют ключевую роль в подталкивании клеток к онкогенезу. В процессе репликации вирусного генома они могут индуцировать все признаки раковой клетки, то есть неконтролируемую клеточную пролиферацию, ангиогенез, инвазию, метастазирование и неограниченную активность теломеразы наряду с уклонением от апоптоза и активностью супрессоров роста. Несколько исследований in vitro и ксенотрансплантатов также показали, что раковые клетки стареют или подвергаются апоптозу в отсутствие активности E6 и E7 (Yamato et al., 2008; Jabbar et al., 2009), тем самым доказывая абсолютную потребность в E6 и E7 для персистенции рака, опосредованного ВПЧ.

    И Е6, и Е7 транскрибируются полицистронно с одного промотора, расположенного на 3′-конце вышестоящей регуляторной области (URR). Транскрипция E6/E7 регулируется несколькими факторами транскрипции, такими как AP1 и SP1, которые функционируют путем связывания с областью URR.

    E7 был первым обнаруженным онкогеном среди всех онкогенов ВПЧ. Это относительно небольшой фосфопротеин, состоящий примерно из 100 аминокислот, с тремя консервативными областями 1/2/3 (CR1/2/3).Небольшая часть CR1 и почти весь CR2 от аминоконца имеет сходство последовательностей с белками E1A аденовируса (Ad) и большим Т-антигеном SV40 (Phelps et al., 1988). Домен CR2 состоит из плохо консервативной последовательности, за которой следует участок CR3. Область CR3 на карбоксильном конце консервативна и кодирует домен цинковых пальцев, содержащий два мотива CXXC, разделенных 29 аминокислотными остатками (Barbosa et al., 1990; McIntyre et al., 1993). Он отвечает за цинк-зависимую димеризацию и за опосредование взаимодействия Е7 с клеточными белками, ответственными за регуляцию клеточного цикла и апоптоз (p21 и pRb; Ohlenschlager et al., 2006).

    С другой стороны, E6 представляет собой относительно более крупный белок, содержащий 150–160 аминокислот, кодирующий белок массой 18 кДа (Zanier et al., 2012). Он организован в два домена связывания цинковых пальцев с помощью четырех мотивов Cys-X-X-Cys, которые, как было установлено, ответственны за онкогенность белка (Nomine et al., 2006). Карбоксильный концевой домен содержит PDZ-связывающий мотив, ответственный за взаимодействие с несколькими клеточными белками (Thomas et al., 2002). Из всех типов клеточных взаимодействий, которым подвергаются онкобелки, наиболее значительным является взаимодействие, при котором E6 может разрушать p53, а в случае E7 — ингибирование белка pRb.

    Помимо Е6 и Е7, Е5 также играет жизненно важную роль в процессе онкогенеза. Е5 представляет собой гидрофобный белок, ассоциированный с мембраной, состоящий из 83 аминокислот, связанный с эндоплазматическим ретикулумом. Первоначально E5 от BPV был идентифицирован как онкоген; позже было доказано, что HPV16 E5 также является онкогенным, который может индуцировать канцерогенную трансформацию наряду с E6. Известно, что он вызывает аберрантную клеточную пролиферацию посредством лиганд-опосредованной активации EGFR, ингибирует апоптоз посредством деградации рецепторов Fas и предотвращения образования домена смерти, а также помогает канцерогенным клеткам избежать иммунной ловушки и прогрессировать в направлении злокачественности (обзор Venuti et al., 2011).

    Манипулирование признаками рака

    E6 и E7 могут подтолкнуть клетку к злокачественному новообразованию, внося свой вклад в шесть основных признаков рака несколькими молекулярными путями. Подробное понимание путей, на которые нацелены онкогены E6 и E7, чтобы вызвать каждый из фенотипических признаков рака, было описано в этом разделе.

    Уклонение от подавителей роста

    Как E6, так и E7 способствуют достижению неконтролируемой пролиферации за счет дерегуляции супрессоров роста.E6 нацелен на важный супрессор роста, p53, в то время как pRb является одной из основных мишеней E7 среди немногих других. Схематично это показано на рисунке 2.

    Рисунок 2 . Опосредованное E6 манипулирование p53 и опосредованное E7 ингибирование белка pRb приводит к устойчивой клеточной пролиферации и устойчивости к апоптотическому барьеру.

    E6-опосредованное ингибирование p53 позволяет нескольким клеточным изменениям превратить клетку в онкогенную, одним из которых является индукция неконтролируемой клеточной пролиферации путем уклонения от клеточных контрольных точек.Белок с молекулярной массой 53 кДа, p53, на сегодняшний день является наиболее хорошо охарактеризованным белком-супрессором опухоли, и его часто называют «стражем генома», поскольку он решает судьбу клетки в стрессовых условиях. Когда клетка испытывает стресс в виде окислительного повреждения или других форм, она действует как фактор транскрипции, чтобы транскрибировать гены, необходимые либо для остановки клеточного цикла, либо для апоптоза (Pflaum et al., 2014). С другой стороны, гомолог мышиной двойной минуты 2 (MDM2), убиквитинлигаза E3, помогает поддерживать его на базальном уровне в здоровой клетке.Таким образом, возмущение р53 под действием Е6 важно для обеспечения непрерывной клеточной пролиферации.

    Было обнаружено, что

    Е6 разрушает р53 посредством убиквитинирования с помощью Е6АР (Е6-ассоциированный белок, также известный как UBE3A; Scheffner et al., 1990, 1993). HPV E6 может связываться с консенсусной последовательностью LxxLL в консервативном домене E6AP с образованием гетеротримерного комплекса E6/E6AP/p53, что в конечном итоге приводит к деградации p53. Это заставляет клетки проходить через неконтролируемое клеточное деление, обходя превентивные контрольные точки.Несколько экспериментов in vivo с показали, что взаимодействие с E6AP абсолютно необходимо для развития туморогенности при некоторых опухолевых формах (Nguyen et al., 2002; Kelley et al., 2005).

    Аналогичным образом, E7-опосредованное ингибирование белка ретинобластомы (pRb) также является важным шагом к достижению неограниченной клеточной пролиферации. Взаимодействие pRb-E2F является обязательной контрольной точкой для прохождения клетками фазового перехода G1-S. Когда клетки не готовы к переходу в S-фазу, белок pRb остается связанным с факторами транскрипции семейства E2F, чтобы они не могли транскрибировать гены, необходимые в S-фазе.В клетках, инфицированных ВПЧ, E7 нацелен на pRb для убиквитинирования, что приводит к высвобождению факторов транскрипции E2F, которые транскрибируют циклин E, циклин A и p16 INK4A , ингибитор CDK4/6, заставляя клетки преждевременно вступать в S-фазу. Бойер и др., 1996). Ингибитор CDK p16 INK4A (белок-супрессор опухоли) является важной мишенью HPV E7 для регуляции клеточного цикла. HPV E7 запускает экспрессию p16 INK4A не только за счет распада pRb, но и за счет эпигенетической дерепрессии посредством KDM6B (h4K27-специфическая деметилаза 6B; McLaughlin-Drubin et al., 2013).

    Также известно, что

    HPV-E7 взаимодействует с комплексом DREAM (партнер по димеризации, RB-подобный, E2F4 и MuyB) и действует после пути p53 (Rashid et al., 2011, 2015). Комплекс DREAM помогает подавлять активность генов, связанных с клеточным циклом, когда это не требуется (Sadasivam and DeCaprio, 2013). Мотив LxCxE в HPV E7 может связываться с p130 комплекса DREAM, вызывая протеасомную деградацию комплекса DREAM (Zhang et al., 2006). Следовательно, это опосредованное E7 нарушение комплекса DREAM необходимо для прогрессирования клеточного цикла при раке шейки матки (Rashid et al., 2011).

    ВПЧ-инфицированных клеток демонстрируют коэкспрессию Е6 и Е7, что создает идеальную среду для устойчивой пролиферативной передачи сигналов. Аномальный стимул роста, созданный E7-опосредованным распадом pRb, может быть стабилизирован p53, которому также препятствует E6, что приводит к уклонению от всех противоопухолевых контрольных точек, чтобы бесконтрольно управлять клетками через клеточное деление.

    HPV E6 и E7 нацелены на другой жизненно важный онкоген, c-myc, который считается маркерным белком для нескольких форм рака, включая рак шейки матки.Было обнаружено, что при разрушении Е6/Е7 нарушается пролиферация клеток, апоптоз и клеточная трансформация. Питер и др. (2006) продемонстрировали наиболее примечательный факт, что интеграция генома ВПЧ происходит в пределах локуса MYC (хромосомная полоса 8q24) посредством экспериментов FISH (флуоресценция in situ гибридизация). По этой причине экспрессия c-myc часто изменяется в инфицированных ВПЧ клетках рака шейки матки. Нарушение регуляции c-myc приводит к нарушению Cdks, циклинов и факторов транскрипции E2F, поскольку myc способен индуцировать комплексы циклин/Cdk с помощью киназы, активирующей Cdk (CAK) и фосфатаз Cdc25.Кроме того, обнаружено, что Myc обращает ингибирующую Cdk активность p21 и p27 (Bretones et al., 2015). Кроме того, как E6, так и E7 могут взаимодействовать с c-myc, вызывая активацию промотора hTERT, тем самым способствуя бессмертию раковых клеток (Veldman et al., 2003; Liu et al., 2007).

    Чтобы обеспечить непрерывную пролиферацию клеток, ВПЧ-инфицированные клетки также должны обойти контрольную точку митотического веретена, что также осуществляется Е6 и Е7 вместе (Thomas and Laimins, 1998). E6 зависит от p53-зависимого пути, в то время как E7 обходит контрольную точку веретена независимым от p53 образом, прибегая к помощи pRb.Это было доказано Khan и Wahl (1998), где он показал, что клетки с дефицитом Rb остаются задержанными в контрольной точке сборки веретена.

    В результате изменения нескольких регуляторов клеточного цикла комплексы Cyclin-CDK являются основными участниками клеточного цикла, который резко трансформируется в инфицированных ВПЧ клетках рака шейки матки. Ассоциации Cyclin D1-CDK4 и Cyclin D1-CDK2 снижаются в клетках, экспрессирующих E6, и полностью исчезают в клетках, экспрессирующих как E6, так и E7. Это было связано со сниженным уровнем p21 и активированным уровнем p16 (Xiong et al., 1996).

    Сопротивление гибели клеток

    Когда клетка сталкивается с любой неизлечимой формой клеточного повреждения из-за внешних или внутренних факторов, клетки выбирают гибель либо запрограммированным образом (т. е. апоптоз), либо незапрограммированным образом (т. е. аутофагия или некроз и т. д.). Это часть естественной защитной меры, применяемой иммунной системой организма для уничтожения раковых клеток. Следовательно, чтобы установить злокачественность, инфицированные ВПЧ клетки полагаются на E6 вместе с E7, чтобы избежать апоптотической защиты.

    На молекулярном уровне апоптоз представляет собой взаимодействие двух групп белков: проапоптотических и антиапоптотических белков, которые функционируют по двум взаимосвязанным путям: внешнему и внутреннему пути апоптоза. Онкопротеины ВПЧ нарушают или модулируют эти пути, чтобы помочь раковой клетке избежать врожденной иммунной защиты. Было обнаружено, что E6 блокирует апоптоз как р53-зависимым (Garnett and Duerksen-Hughes, 2006), так и р53-независимым образом. E6 не только ВПЧ высокого риска, но также ВПЧ низкого риска или кожные ВПЧ могут напрямую взаимодействовать с BAK, что приводит к деградации BAK in vivo (Thomas and Banks, 1999).Более того, BAK-опосредованный внутренний способ апоптоза также может быть заблокирован с помощью E6 посредством взаимодействия p53-E6AP (Garnett and Duerksen-Hughes, 2006). Исследование, проведенное в 1999 г., показало, что когда Е6 замалчивается, уровни р53 увеличиваются, что приводит к активации промотора PUMA, что заставляет Bax вести клетку к апоптозу за счет потери потенциала митохондриальной мембраны (Thomas and Banks, 1999). Также отмечается, что E6 функционирует независимо от p53, поскольку он также может препятствовать TNF-опосредованному внешнему способу апоптоза через PDZ-домен E6, который может связываться с TNFR1 и предотвращать взаимодействие с ним TRADD (Filippova et al., 2002). E6 может вмешиваться в запрограммированный путь апоптоза через несколько других мишеней, таких как FADD и caspase-8, которые напрямую нацелены на убиквитинирование (Yuan et al., 2012). Другой поразительной активностью Е6 была активация промотора сурвивина, который также может предотвращать апоптоз (Borbély et al., 2006). Было обнаружено, что HPV E7 не оказывает такого эффекта; вместо этого он показал минимальную проапоптотическую активность, которая была сведена на нет сильными антиапоптотическими последствиями активности Е6 (Aguilar-Lemarroy et al., 2002). Помимо апоптотической модуляции, важное наблюдение было сделано Shankar et al. (2017), где было обнаружено, что редактирование HPV E7 на основе TALEN вызывает некроз в клетках рака шейки матки, что, как было доказано, обеспечивает лучший терапевтический ответ.

    Устойчивая пролиферативная сигнализация

    Нормальная клетка входит и проходит через фазы клеточного цикла и деления в ответ на несколько стимулирующих рост сигналов, которые продуцируются и высвобождаются контролируемым образом.Эти сигналы воспринимаются рецепторными киназами, присутствующими на клеточной поверхности, и передаются внутрь клеток несколькими разветвленными путями. Эти пути являются средством регулирования клеточной динамики, связанной с выживанием или энергетическим обменом. В случае раковой клетки эти сигнальные пути дерегулируются несколькими способами, что приводит к поддержанию неограниченной пролиферации. Один такой важный сигнальный путь, помогающий выживанию и пролиферации клеток, опосредован онкогенным Ras.Мутированная версия Ras помогает подтолкнуть клетки к прогрессированию опухоли через нижестоящие эффекторные пути, такие как пути PI3K (фосфор-инозитол-3киназа)-PKB (протеинкиназа B)/Akt и MAPK (MAP-киназа). Было обнаружено, что E6 активирует путь MAPK с помощью иммуногистохимического анализа органотипических культур рафтов (Chakrabarti et al., 2004). Кроме того, было обнаружено, что E6 и E7 имеют глубокое влияние на путь mTOR, регулируя пролиферацию клеток. Было обнаружено, что клетки, экспрессирующие HPV16 E7, подвергаются аутофагии даже в условиях, богатых питательными веществами (Zhou and Munger, 2009).Когда питательные вещества были ограничены, клетки, экспрессирующие E7, в отличие от нормальных клеток, все еще продолжали бы пролиферировать и в конечном итоге приводили к каспазо-независимой гибели клеток, процессу, называемому «трофический дозорный ответ» (Eichten et al., 2004). Но в присутствии E6 этого можно избежать, поскольку известно, что E6 активирует передачу сигналов mTORC1 для увеличения синтеза белка даже в отсутствие факторов роста (Zhou et al., 2009; Spangle and Munger, 2010). Даже в отсутствие достаточных сигналов питательных веществ E6 может активировать mTORC1 посредством вышестоящих киназ PDK1 и mTORC2.PDK1 расположена ниже сигнального пути PI3K и активируется через несколько ассоциированных с мембраной рецепторов, таких как ERBB, INSR (рецептор инсулина), IGFR (рецептор инсулиноподобного фактора роста) и RPTKs (рецептор протеинтирозинкиназы). Затем эти рецепторы взаимодействуют с несколькими сигнальными адаптерными белками, такими как GRB2 (белок 2, связанный с рецептором фактора роста) и SHC (домен 2 гомологии Src), чтобы запустить нижестоящий каскад AKT и mTORC1. В отчете Spangle and Munger (2013) показано, что клетки, экспрессирующие E6, гиперактивируют и увеличивают интернализацию фосфорилированных RPTK даже в отсутствие питательных факторов.Это приводит к увеличению mTORC1-зависимого клеточного роста и пролиферации даже в отсутствие факторов роста, что способствует успешному прогрессированию опухоли.

    Включение репликативного бессмертия

    С каждым новым циклом репликации теломеры укорачиваются в длину в результате клеточного старения. Следовательно, в случае раковой клетки клетки должны предотвратить укорачивание теломер, чтобы поддерживать прогрессирование опухоли. Теломераза – это фермент, отвечающий за репликацию конца хромосомы; таким образом, он сверхэкспрессирован в случае раковой клетки и неактивен в нормальной здоровой клетке.При раке шейки матки, инфицированном ВПЧ, онкопротеины E6 и E7 способны конститутивно экспрессировать hTERT (обратная транскриптаза теломеразы человека — каталитическая единица фермента теломеразы), чтобы установить репликативное бессмертие. Сообщалось, что E6 активирует промотор hTERT с помощью клеточной убиквитинлигазы-E6AP вместе с c-myc, Sp1 и NFX1 (Liu et al., 2009). NFX1 является негативным репрессором hTERT и поэтому подвергается деградации под действием E6/E6AP для активации промотора hTERT (Gewin et al., 2004; Liu et al., 2009), в то время как остальные два, т. е. c-myc и Sp1, функционируют как позитивный регулятор и, таким образом, активируются E6 (Liu et al., 2009). E6-опосредованная конститутивная экспрессия hTERT также устанавливается посредством эпигенетической регуляции. Некоторыми гистонметилазами и деметилазами соответственно манипулируют, чтобы увеличить активирующую метку h4K4Me3 и уменьшить репрессивную метку h4K9Me2 (Zhang et al., 2017). Заслуживающее внимания исследование также показало, что E6 увеличивает фосфорилирование серина 2 РНК-полимеразы II, чтобы способствовать транскрипции hTERT, которая, как обнаружено, в отсутствие E6 остается репрессированной с помощью USF1/USF2 (McMurray and McCance, 2003).

    Индукция ангиогенеза

    Основным условием онкогенеза является рекрутирование кровообращения к трансформирующимся клеткам из существующей сосудистой сети, процесс, называемый «ангиогенезом». Этот акт поддерживается равновесием между индукторами ангиогенеза и ингибиторами ангиогенеза. E6 и E7 помогают инфицированным ВПЧ клеткам получать питание и кислород из окружающих тканей посредством ангиогенеза, регулируя экспрессию и активность индукторов и ингибиторов.Было обнаружено, что основное заслуживающее внимания изменение экспрессии опухолевого супрессора p53 и pRb на E6 и E7, соответственно, связано с модуляторами ангиогенеза. Анализ микрочипов Toussaint-Smith et al. (2004) показали, что три гена, регулируемые р53, изменяют свою экспрессию в клетках, трансформированных Е6 и Е7, включая тромбоспондин-1, маспин (ингибиторы ангиогенеза) и VEGF (фактор роста эндотелия сосудов — индуктор ангиогенеза). Тромбоспондин-1 и маспин действуют как ингибиторы ангиогенеза и положительно регулируются р53.Таким образом, поскольку р53 успешно расщепляется Е6, ингибиторы ангиогенеза не действуют. VEGF является хорошо известным индуктором ангиогенеза, который негативно регулируется p53 через HIF-1α, а в отсутствие p53 (т.е. опосредованно E6) он активируется и способствует ангиогенезу. В том же отчете Toussaint-Smith et al. было обнаружено, что IL-8 (интерлейкин-8) увеличивает ответ на экспрессию E6 и E7. (2004). Известно, что ИЛ-8 является основным индуктором ангиогенеза. Регуляция VEGF с помощью Е6 может происходить по р53-независимому механизму посредством активации фактора транскрипции Sp1 (Lopez-Ocejo et al., 2000). Промотор VEGF содержит сайт связывания AP1, который может быть активирован E7 (Tischer et al., 1991). Недавний отчет Wang et al. (2014) также показали активацию RRM2 с помощью E7, который функционирует для индукции ангиогенеза посредством ROS-ERK1/2-HIF-1α-VEGF.

    Активация вторжения и метастазирования

    Было обнаружено, что

    онкогенов E6 и E7 индуцируют эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), процесс, необходимый для проникновения опухолевых клеток в кровоток и метастазирования в другие места тела.Используя эпителиальную клеточную линию MDCK в качестве модели in vitro , исследование Kim et al. (2013) показали, что эктопическая экспрессия E6/E7 может индуцировать образование эпителиальных клеток в форме булыжника из мезенхимальных клеток в форме веретена. Более того, они также показали, что E6 и E7 могут активировать индуцирующие EMT транскрипционные факторы, такие как Slug, Twist, ZEB1 и ZEB2, с последующим увеличением миграционного и инвазивного потенциалов клеток. Было обнаружено, что маркеры EMT, такие как E-кадгерин (маркер эпителиальных клеток), снижаются (D’costa et al., 2012), тогда как N-кадгерин, фибронектин и виментин, мезенхимальные маркеры, увеличиваются в ответ на E6 и E7 (Hellner et al., 2009). Сообщалось, что в дополнение к E6 и E7, E5 также активирует VEGF через EGFR, MEK/ERK1 и 2 вместе с PI3K/Akt, что вызывает клеточную инвазию и метастазирование (Kim et al., 2006).

    Терапевтические средства для онкоплееров E6 и E7

    Как обсуждалось в предыдущем сегменте, E6 и E7 являются основными онкоигроками, управляющими процессом опосредованного ВПЧ онкогенеза шейки матки посредством установления всех шести признаков рака.Таким образом, E6 и E7 представляют собой наиболее эффективные мишени для терапевтических средств, поскольку они могут обеспечить уничтожение всех клеток рака шейки матки, подавляя любые или все признаки рака. В следующем разделе этого обзора обсуждаются несколько подходов, используемых в текущих клинических исследованиях для нацеливания на E6/E7 для эффективного и более безопасного лечения рака шейки матки, что графически представлено на рисунке 3.

    Рисунок 3 . Различные терапевтические подходы, используемые для нацеливания на экспрессию и активность E6/E7, чтобы предотвратить появление признаков рака шейки матки.

    Вакцины против вируса папилломы человека E6/E7

    В дополнение к профилактическим вакцинам, которые могут активировать иммунную систему организма для предотвращения возникновения рака шейки матки, современные клинические исследования сосредоточены на разработке терапевтических вакцин, которые можно использовать для лечения рака даже на поздних злокачественных стадиях. В отличие от профилактических вакцин, разработанных против капсидных белков L1 или L2, которые инактивируются или удаляются во время интеграции генома ВПЧ в клеточный геном, терапевтические вакцины нацелены на онкопротеины Е6 и Е7, которые экспрессируются в течение более длительного периода жизни. цикла ВПЧ и представляют собой наиболее важный признак любой ВПЧ-инфицированной клетки.Таким образом, профилактические вакцины перестают работать, как только ВПЧ закрепляется, но терапевтические вакцины могут воздействовать на них даже на самых поздних стадиях. Терапевтические вакцины предназначены для придания клеточно-опосредованного иммунитета для уничтожения инфицированных клеток вместо введения в систему нейтрализующих антител, как профилактические вакцины. Терапевтические вакцины можно разделить на категории в зависимости от их источника развития, например, живой бактериальный или вирусный вектор, пептид или белок, а также на основе нуклеиновой кислоты или клетки (обзор Chabeda et al., 2018). Несколько таких вакцин исследуются и в настоящее время проходят клинические испытания (фаза I/II/III) для лечения рака шейки матки. Были подготовлены вакцины, такие как ADXS11-OO1 (Lm-LLo-E7), INO-3112, HPV16-SLP и TA-CIN + GPI-0100, нацеленные на белки HPV16/18 E6/E7 для лечения рака шейки матки на поздних стадиях. Они либо проходят клинические испытания, либо завершили их. Некоторые вакцины также были приготовлены специально для персистирующей ВПЧ-инфекции и плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени, например PDS0101 и ProCervix, или специально для цервикального интраэпителиального поражения (CIN)/плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени, например GX-188E, pNGVL4a-CRT/E7. (детокс), Пепкан + Кандин и др.(обзор Янга и др., 2016 г.).

    Технологии редактирования генома для E6/E7

    С появлением инструментов редактирования генома области HPV-E6/E7 генома HPV или их соответствующие мРНК могут быть специально нацелены на лечение рака шейки матки. Методы редактирования генов, используемые для терапевтических подходов, начались с использования антисмысловых олигонуклеотидов, рибозимов, ДНКзимов, siRNA (малая интерферирующая РНК), shRNA (короткая шпилька РНК) и так далее. В недавних исследованиях были разработаны более эффективные методы эффективного подавления экспрессии E6/E7, такие как нуклеазы цинковых пальцев (ZFN), эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN), и короткие палиндромные повторы, ассоциированные с кластерами РНК (CRISPR/Cas9). -управляемая эндонуклеаза.Это может помочь снизить уровень смертности от рака шейки матки, поскольку на поздних стадиях рака, которые несут интегрированный геном ВПЧ и не поддаются лечению, теперь можно бороться с помощью передовых технологий манипулирования генами.

    Терапия на основе нуклеиновых кислот

    Терапия на основе нуклеиновых кислот основана на использовании антисмысловых молекул ДНК или РНК для прерывания экспрессии и/или активности генов E6 и E7, что может предотвратить прогрессирование такого рака. Они включают использование антисмысловых олигонуклеотидов, каталитических олигонуклеотидов и интерференцию РНК.С одной стороны, каталитические олигонуклеотиды (например, ДНКзимы и рибозимы) могут расщеплять мРНК-мишень, в то время как антисмысловые олигонуклеотиды и малые интерферирующие молекулы РНК (миРНК) приводят к ингибированию трансляции транскриптов-мишеней.

    Рибозимы

    Рибозимы представляют собой РНК-ферменты, способные гибридизоваться с последовательностью-мишенью и расщеплять ее с помощью своего каталитического ядра. Хотя они в изобилии присутствуют в природе, их можно искусственно синтезировать для специфического воздействия на гены, вызывающие заболевания, такие как E6/E7.Присутствует несколько их форм, но синтезированные рекомбинантные обычно представляют собой рибозимы в виде шпилек или рибозимов в виде головки молотка. Например, исследования (Zheng et al., 2002, 2004) показали, что рибозимы типа «головка молотка», нацеленные на транскрипты HPV16 E6/E7, приводят к потере клеточного роста in vitro и росту опухоли у голых мышей in vivo после апоптоза. Другое исследование показало, что рибозим, нацеленный на E6AP в клетках HeLa, усиливает апоптотический ответ и индуцированное митомицином-C повреждение ДНК (Kim et al., 2003).

    Антисмысловые олигонуклеотиды

    Антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой последовательность длиной около 20 нуклеотидов, синтезированную комплементарно мРНК-мишени. Это приводит к ингибированию трансляции, чтобы предотвратить синтез белка, усиливающего заболевание. Эти антисмысловые олигонуклеотиды могут либо физически разрушать связь между рибосомой и мРНК, либо активировать эндогенную РНКазу Н для расщепления мРНК-мишени. Было предпринято несколько попыток синтезировать эффективные антисмысловые олигонуклеотиды, такие как фосфодиэфирные антисмысловые олигонуклеотиды или аналоги тиофосфатов с последующей модификацией метилфосфонатной, этилфосфонатной или пептидной связи в начальный период, которые показали большую чувствительность к нуклеазам.Таким образом, современная наука разработала высокоэффективные антисмысловые олигонуклеотиды, устойчивые к действию нуклеаз, включая пептидные нуклеиновые кислоты (ПНК), фосфородиамидатные морфолиноолигомеры (ФМО) и закрытые нуклеиновые кислоты (ЗНК), которые восстанавливают способность рекрутирования РНКазы Н. В нескольких исследованиях сообщалось об использовании антисмысловых олигонуклеотидов, нацеленных на различные области транскриптов E6/E7, с различными методами доставки, которые показали многообещающие результаты в ингибировании прогрессирования рака как in vitro , так и in vivo (обзор Bharti et al., 2018). Было показано, что они индуцируют апоптоз за счет активации p53 и pRb, что приводит к уменьшению неопластических проявлений. Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на участки E6AP, также продемонстрировали потенциал ингибирования опухоли (Beer-Romero et al., 1997). В новом исследовании был разработан антисмысловой олигонуклеотид в сочетании с фотореактивным комплексом Ru (рутениев), который может нацеливаться на E6 в клетках SiHa, инфицированных HPV 16, что приводит к эффективному ингибированию роста клеток как в монослойных, так и в трехмерных культурах (Reschner et al., 2013).

    РНК-интерференция

    РНК-интерференция представляет собой сравнительно продвинутый способ редактирования генома, в котором используются двухцепочечные молекулы РНК (называемые малыми интерферирующими РНК-миРНК или короткой шпилькой РНК-кшРНК) для подавления онкогенов-мишеней E6 и E7. Несколько подходов использовали эту технику для частичного или полного молчания E6/E7, что вызывало старение клеток за счет клеточного накопления p53, гипофосфорилирования pRb, ингибирования роста клеток в монослоях и независимого от прикрепления роста, приводящего к апоптотическим исходам.Сходные результаты также наблюдались в исследовании in vivo , в котором рост опухоли уменьшался при подавлении E6/E7. ShRNA HPV16-E7 при программировании индуцировала деградацию транскриптов и белков E6 и E7, что приводило к накоплению клеточных p53, p21 и гипофосфорилированию pRb. В конечном итоге потеря E6 и E7 приводит к апоптозу (Sima et al., 2008). Также было обнаружено, что siRNA-опосредованный нокдаун E6/E7 делает клетки чувствительными к цисплатин-индуцированной гибели клеток (Tan et al., 2012). Обзор Togtema et al.(2018) проанализировали более 25 экспериментальных данных, проанализировав более 60 синтетически полученных siRNAs, нацеленных на HPV16 E6, все из которых оказались эффективными в ингибировании роста опухоли как in vitro , так и in vivo . Процент нокдауна E6 варьировался (от ~ 10% до примерно 80%) в зависимости от последовательности целевых онкогенов, молярной концентрации используемой миРНК, способа клеточной доставки, клеточной модели, использованной для исследования, и так далее ( Тогтема и др., 2018).

    Таким образом, все формы терапии на основе нуклеиновых кислот, когда они нацелены на онкогены E6 и E7, приводят к эффективному снижению прогрессирования рака шейки матки за счет сходных путей ингибирования роста клеток и апоптоза.

    Редактирование генома с помощью программируемых нуклеаз

    Программируемые нуклеазы, включая нуклеазы с цинковыми пальцами (ZFN), эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN) и системы CRISPR-Cas9, могут быть использованы для нацеливания на онкогены, вызывающие заболевания, такие как E6 и E7, чтобы полностью отменить их активность, чтобы ограничить и замедлить рост опухоли шейки матки.Редактирование генома с использованием любой из вышеперечисленных процедур включает использование ДНК-связывающих доменов, специфичных к последовательности, объединенных с неспецифическими единицами расщепления ДНК, что приводит к точным изменениям в интересующем гене. Эффективность используемой технологии зависит от специфичности последовательности и аффинности нуклеаз, которые можно соответствующим образом запрограммировать.

    Нуклеазы цинковых пальцев

    Нуклеазы цинковых пальцев (ZFN) представляют собой искусственные эндонуклеазы, запрограммированные путем слияния ДНК-связывающих белков цинковых пальцев с доменом расщепления ДНК FokI (Kim et al., 1996). Когда две искусственно запрограммированные ZFN димеризуются при связывании с ДНК, они образуют активную нуклеазу FokI, которая может расщеплять целевую последовательность посредством индукции двухцепочечного разрыва. Вносимые двухцепочечные разрывы могут либо приводить к гибели клеток через запрограммированный путь апоптоза, либо приводить к активации механизма репарации ДНК. Обычно рекрутируется негомологичное соединение концов, которое вносит несколько мутаций в гены-мишени. Это приводит к регрессии заболевания, вызванного генами-мишенями.ZFN были впервые использованы против гена HPV E2, что предотвратило репликацию вируса внутри клетки-хозяина (Mino et al., 2009, 2013). Позднее ZFN были адаптированы для нацеливания на ген HPV-E7, который успешно разрушал ДНК HPV, ингибировал рост HPV 16/18 положительных клеток рака шейки матки in vitro и, как было обнаружено, подвергался апоптозу. Кроме того, было доказано, что они более эффективны в клиническом отношении, поскольку их терапевтический эффект также может проявляться в модели ксенотрансплантата на мышах (Ding et al., 2014). Шанкар и др. (2018) сообщили, что им не удалось успешно ингибировать экспрессию и активность E6 с помощью ZFN, поскольку с помощью общедоступного компьютерного программного обеспечения не удалось получить подходящую последовательность-мишень. Таким образом, они использовали ТАЛЕНЫ вместо той же цели.

    Эффекторная нуклеаза, подобная активатору транскрипции

    Эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN), представляют собой программируемые слитые белки, состоящие из N-концевой области транслокации, центральных повторяющихся сегментов из 33–35 остатков, которые могут связываться с ДНК специфичным для последовательности образом, и С-концевой единицы. который несет сигнал ядерной локализации (NLS) вместе с эндонуклеазой FokI 8 (Wyman and Kanaar, 2006; Gaj et al., 2013; Ку и др., 2013). В 2015 году группа под руководством Hu et al. (2015) впервые сообщили о том, что TALEN-опосредованное редактирование генома онкогенов ВПЧ E6/E7 может успешно подавлять рост опухоли, индуцировать апоптоз и снижать онкогенную способность инфицированных ВПЧ клеток как in vitro , так и in vivo . Они обнаружили аналогичные результаты в клетках, инфицированных HPV16 (SiHa) и HPV18 (HeLa) in vitro . Далее Шанкар и соавт. (2017) провели скрининг пар TALEN для нацеливания на экзон E7 генома ВПЧ с использованием программного обеспечения SAPTA.Пара TALEN, которая была секвенирована и синтезирована, нацеливалась с 44-го положения на 103-й нуклеотид, охватывающий начальную область экзона I E7, и имела 19 сайтов связывания по обе стороны от спейсерной области. Выбранные пары TALEN эффективно редактировали геном HPV E7 инфицированных HPV16 клеток SiHa, что было обнаружено на уровне транскриптов и белков. Это привело к соответствующему увеличению количества pRb и уменьшению p14ARF, нижестоящих мишеней после некротического пути гибели клеток, как показано через активацию RIP-1, циклофилина A и LDH-A.Со временем другое исследование Shankar et al. (2018) сообщили, что TALEN-опосредованное редактирование HPV16 E6 не приводит к какой-либо активности редактирования, в то время как E7 может быть успешно нокдаун в инфицированных HPV16 клетках CasKi. TALEN, нацеленный на E6, состоял из 18 модулей на обоих плечах, разделенных участком из 19 нуклеотидов, в то время как TALEN, нацеленный на E7, содержал 18 модулей на обоих концах, разделенных промежутком в 21 нуклеотид. Следовательно, программируемые нуклеазы должны быть разработаны так, чтобы иметь эффективную способность нокаута в зависимости от специфичности последовательности и так, чтобы нецелевые эффекты были сведены к минимуму, чтобы установить их огромный терапевтический потенциал.

    Сгруппированные регулярно расположенные короткие палиндромные повторы-Cas9

    Короткие палиндромные повторы с регулярно расположенными кластерами (CRISPR)-Cas9 — это новый инструмент редактирования генома, который первоначально наблюдался как часть адаптивной иммунной системы в бактериальных системах для борьбы с чужеродными нуклеиновыми кислотами (Hsu et al., 2014; Makarova et al., 2015). ; Райт и др., 2016). В отличие от систем ZFN и TALEN, в которых необходимо манипулировать белковыми доменами, системы CRISPR-Cas сравнительно проще, поскольку они включают использование однонаправленной РНК, которая может направлять эндонуклеазу Cas9 для введения двухцепочечных разрывов в определенный ген-мишень. что приводит к нокдауну гена за счет использования механизма ремонта клетки-хозяина.Таким образом, терапевтически он эволюционировал, чтобы привлечь внимание ученых к лечению прогрессирования рака, инфицированного ВПЧ. В нескольких исследованиях сообщалось об использовании CRISPR-Cas9-опосредованного сайленсинга E6/E7 для регрессии прогрессирования рака шейки матки. Направляющие РНК могут быть запрограммированы таким образом, чтобы нацеливаться на определенные экзонные сегменты онкогенов E6/E7. Таким образом, опосредованное CRISPR-Cas9 подавление онкогенов E6 и E7 в клетках SiHa/CasKi, инфицированных HPV 16, и клетках HeLa, инфицированных HPV 18, приводило к ингибированию роста, остановке клеточного цикла и гибели клеток посредством восстановления p53 и pRb (Hsu et al., 2014; Кеннеди и др., 2014). Позже Йошиба и др. (2018) попытались нацелить E6 с помощью системы CRISPR-Cas9, доставленной через вектор AAV типа 2, и им удалось ввести несколько мутаций в онкоген E6. E6 при молчании приводил к снижению роста опухоли как in vitro , так и in vivo , наряду с увеличением статуса p53, что в конечном итоге приводило к апоптотическому типу гибели клеток.

    Несмотря на то, что эти передовые технологии редактирования генома обладают огромным терапевтическим потенциалом, они не всегда доступны по цене.Более того, системы доставки также остаются серьезным препятствием из-за отрицательного заряда, большого размера и низкой проникающей способности через мембрану (Bharti et al., 2018). Поскольку рак шейки матки в основном поражает женщин из малоразвитых слоев населения, применимость этих методов редактирования генома в клинической терапии остается серьезным вопросом. Поиск эффективных недорогих терапевтических средств по-прежнему является основным направлением исследований, направленных на помощь людям с бедными финансовыми слоями, то есть тем, которые обычно страдают от рака шейки матки.

    Иммунотерапевтическое нацеливание на E6/E7

    Идеальная среда для прогрессирования опухоли требует инактивации естественной иммунной системы организма, которая включает снижение количества Т-клеток и их подавленную активность, а также изменения экспрессии цитокинов и дефектную презентацию антигена (Varilla et al., 2013; Sun et al., 2014; Мандал и др., 2016). E6- и E7-специфические клеточные и гуморальные иммунные ответы являются клинически успешными благодаря постоянной активности этих онкогенов на протяжении всего прогрессирования заболевания.Синтетические последовательности ДНК HPV 16/18 E6 и E7 были введены для активации иммунной системы с использованием новой плазмиды VGX-3100 (Inovio Pharmaceuticals; Bagarazzi et al., 2012; Trimble et al., 2015). После этого в пилотном исследовании у пациентов были введены CD8+ Т-клетки, что привело к гистопатологической регрессии и элиминации ВПЧ 16/18 (Bagarazzi et al., 2012; Trimble et al., 2015). Комбинация синтетических плазмид, названная MEDI0457 (ранее называвшаяся INO-3112), была создана для нацеливания на антигены HPV16 и HPV18 E6/E7 вместе с рекомбинантным IL-12 (интерлейкин-12) в качестве молекулярного адъюванта (INO-9012).Известно, что IL-12 способствует созреванию и активности Т-клеток, что усиливает иммунную активность. Было обнаружено, что MEDI0457 индуцирует долгоживущие ответы антител, устойчивую продукцию гамма-интерферона, специфичного для ВПЧ, из Т-клеток и продукцию антиген-специфических цитотоксических Т-клеток. Таким образом, такой улучшенный клеточный и гуморальный иммунный ответ в сочетании с другими методами лечения снижал местное рецидивирование и скорость метастазирования. Джин и др. (2018) также сообщили, что Т-клетки могут быть генетически модифицированы для нацеливания на HPV16 E7, что может привести к регрессии рака шейки матки, инфицированного HPV16, в модели ксенотрансплантированных мышей.HPV16 E6 также может быть нацелен на генетически модифицированные Т-клетки, имеющие аналогичный результат (Draper et al., 2015). Также сообщалось о полной регрессии метастатического рака шейки матки в ответ на единичную инфильтрацию Т-клеток, нацеленных на HPV16 E6/E7 (Stevanovic et al., 2015). Адаптивная Т-клеточная терапия является многообещающим направлением; использование генетического программирования для нацеливания на онкоплееров ВПЧ с использованием Т-клеток может расширить сферу иммунотерапии, помогая целенаправленно воздействовать на онкогены без побочных эффектов.

    Фитотерапия, нацеленная на E6 и E7

    Фитотерапевтический подход основан на использовании натуральных продуктов для лечения нескольких смертельных форм рака, одной из которых является рак шейки матки. Множество различных форм противоопухолевых препаратов, используемых в современной химиотерапии, получают либо непосредственно из природных источников, либо из их модифицированных версий, включая хорошо известные винкристин, подофиллотоксин, камптотецин, винбластин, паклитаксел, доцетаксел, гомохаррингтонин и так далее.В дополнение к этому, несколько растительных соединений или растительных экстрактов показали многообещающие противораковые эффекты в клеточных линиях рака шейки матки in vitro и in vivo . Среди них было обнаружено, что многие различные природные соединения напрямую подавляют активность HPV-E6/E7, которые перечислены в таблице 1. Такие соединения являются важными кандидатами в лекарственные средства для исследований, поскольку они обладают потенциалом прямого нокдауна онкоплееров и помогают при раке шейки матки. регресс. Кроме того, был идентифицирован ряд флавоноидов, которые могут связываться с Е6 и ингибировать деградацию р53, что приводит к снижению жизнеспособности инфицированных ВПЧ клеток рака шейки матки (Cherry et al., 2013). В дополнение к лютеолину в процессе также было идентифицировано несколько новых флавоноидов с многообещающей терапевтической ролью при раке шейки матки. Несколько растительных экстрактов и продуктов, таких как латекс из Ficus carica , масло семян льна или экстракты стеблей Cudrania tricuspidata , также продемонстрировали антионкогенный потенциал, поскольку они могут снижать экспрессию транскриптов и белков E6 и E7 с сопутствующий апоптотический вывод (Kwon et al., 2016; Deshpande et al., 2019; Ганбари и др., 2019). Использование натуральных продуктов обещает сравнительно более безопасный альтернативный терапевтический подход к раку шейки матки. Средство на основе натуральных продуктов предлагает более простой, доступный и недорогой метод лечения по сравнению с технологиями редактирования генома или иммунотерапевтическим методом. Профилактические и терапевтические вакцины, или терапия на основе Т-клеток, или несколько методов редактирования генома слишком дороги, чтобы их могла позволить себе финансово бедная часть населения, и самый примечательный факт указывает на то, что эти экономически отсталые люди наиболее часто целевая группа людей с раком шейки матки, как обсуждалось ранее.

    Таблица 1 . Фитосоединения с антионкогенной активностью для Е6 и Е7.

    Заключение

    Е6 и Е7, правильно названные «онкоплеерами ВПЧ», являются основной движущей силой канцерогенеза шейки матки. Они несут ответственность от точки инициации развития опухоли, включая поддержание непрерывной пролиферативной передачи сигналов, ускользание опухолевых супрессоров и активацию теломеразы, до индукции ангиогенеза и инвазии до метастатических стадий.Это шесть основных признаков любой формы рака, установленных Ханаханом и Вайнбергом (2000). E6 и E7 по отдельности берут на себя ответственность за все шесть признаков, чтобы установить и помочь в успешном прогрессировании рака шейки матки. Таким образом, в этом обзоре была предпринята попытка учесть значение этих онкогенов ВПЧ во всех сферах активности раковых клеток, а также их терапевтическую роль. Поскольку эти онкогены являются основными канцерогенными факторами, конкретное нацеливание на клетки рака шейки матки может быть достигнуто с помощью нацеливания на Е6 и Е7.Это делает их наиболее эффективными лекарственными препаратами для лечения рака, инфицированного ВПЧ, включая рак шейки матки. Было изучено и опробовано несколько форм терапии с использованием нацеливания на E6 и E7, каждая из которых имеет свои достоинства и недостатки. Комбинаторный подход является новейшей формой клинической практики, которая может привести к более эффективным способам борьбы с высоким индексом смертности от рака шейки матки во всем мире.

    Вклад авторов

    AP и RK разработали структуру статьи, исследовали экспериментальные публикации и обсудили итоговую идею обзорной статьи.AP написал и отредактировал рукопись. РК просмотрел рукопись перед отправкой.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Авторы выражают признательность факультету ботаники Центра перспективных исследований Калькуттского университета. AP хотела бы отметить Комиссию по университетским грантам (UGC) правительства Индии за исследовательскую стипендию.

    Ссылки

    Aguilar-Lemarroy, A., Gariglio, P., Whitaker, N.J., Eichhorst, S.T., Zur Hausen, H., Krammer, P.H., et al. (2002). Восстановление экспрессии р53 повышает чувствительность иммортализованных кератиноцитов человека папилломавируса типа 16 к CD95-опосредованному апоптозу. Онкоген 21, 165–175. doi: 10.1038/sj.onc.1204979

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Багарацци, М.Л., Ян, Дж., Морроу, М.П., ​​Шен, X., Паркер, Р.L., Lee, J.C., et al. (2012). Иммунотерапия против ВПЧ16/18 вызывает мощный Th2- и цитотоксический клеточный иммунный ответ. Науч. Перевод Мед. 4:155ra138. doi: 10.1126/scitranslmed.3004414

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Barbosa, M.S., Edmonds, C., Fisher, C., Schiller, J.T., Lowy, D.R., and Vousden, K.H. (1990). Область онкобелка HPV E7, гомологичного аденовирусу E1a и большому T-антигену SV40, содержит отдельные домены для связывания Rb и фосфорилирования казеинкиназы II. EMBO J. 9, 153–160. doi: 10.1002/j.1460-2075.1990.tb08091.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Беер-Ромеро, П., Гласс, С., и Рольфе, М. (1997). Антисмысловое нацеливание на E6AP повышает уровень p53 в инфицированных ВПЧ клетках, но не в нормальных клетках. Онкоген 14, 595–602. doi: 10.1038/sj.onc.1200872

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бернард, Х. У., Берк, Р. Д., Чен, З., ван Дорслер, К., Цур Хаузен, Х., и де Вильерс, Э. М. (2010). Классификация папилломавирусов (PV) на основе 189 типов PV и предложение таксономических поправок. Вирусология 401, 70–79. doi: 10.1016/j.virol.2010.02.002

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бхарти А.С., Сингх Т., Бхат А., Панде Д. и Джадли М. (2018). Терапевтические стратегии для папилломавирусной инфекции человека и связанных с ним видов рака. Перед. Бионауч. 10, 15–73. дои: 10.2741/е808

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Борбели, А. А., Мурваи, М., Конья, Дж., Бек, З., Гергели, Л., Ли, Ф., и др. (2006). Влияние онкобелков вируса папилломы человека 16 типа на экспрессию гена сурвивина. Дж. Генерал Вирол. 87, 287–294. doi: 10.1099/vir.0.81067-0

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Bouvard, V., Baan, R., Straif, K., Grosse, Y., Secretan, B., Ghissasi, F.E., et al. (2009). Обзор канцерогенов человека — часть B: биологические агенты. Ланцет Онкол. 10, 321–322. дои: 10.1016/S1470-2045(09)70096-8

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бойер, С. Н., Вазер, Д. Е., и Бэнд, В. (1996). Белок E7 вируса папилломы человека16 индуцирует деградацию белка ретинобластомы через убиквитин-протеасомный путь. Рак Res. 56, 4620–4624.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Брей, Ф., Ферлей, Дж., Соержоматарам, И., Сигел, Л., Торре, Л.А.и Джемаль, А. (2018). Глобальная статистика рака 2018: GLOBOCAN оценивает заболеваемость и смертность во всем мире от 36 видов рака в 185 странах. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424. doi: 10.3322/caac.21492

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Burk, R.D., Chen, Z., Saller, C., Tarvin, K., Carvalho, A.L., Scapulatempo-Neto, C., et al. (2017). Комплексная геномная и молекулярная характеристика рака шейки матки. Природа 543, 378–384.doi: 10.1038/nature21386

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чабеда А., Янез Р. Дж. Р., Лампрехт Р., Мейерс А. Э., Рыбицки Э. П. и Хитцерот И. И. (2018). Терапевтические вакцины для заболеваний высокого риска, связанных с ВПЧ. Рез. папилломавируса. 5, 46–58. doi: 10.1016/j.pvr.2017.12.006

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чакрабарти О., Вирарагхавалу К., Тергаонкар В., Лю Ю., Андрофи Э.J., Stanley, M.A., et al. (2004). Варианты аминокислоты 83 E6 вируса папилломы человека типа 16 усиливают E6-опосредованную передачу сигналов MAPK и по-разному регулируют онкогенез с помощью передачи сигналов Notch и онкогенного Ras. Дж. Вирол. 78, 5934–5945. doi: 10.1128/ОВИ.78.11.5934-5945.2004

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Cherry, J.J., Rietz, A., Malinkevich, A., Liu, Y., Xie, M., Bartolowits, M., et al. (2013). Структурная идентификация и характеристика флавоноидов, которые нарушают функцию E6 вируса папилломы человека-16. PLoS One 8:e84506. doi: 10.1371/journal.pone.0084506

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Д’коста, З. Дж., Джолли, К., Андрофи, Э. Дж., Мерсер, А., Мэтьюз, К. М., и Хибма, М. Х. (2012). Транскрипционная репрессия E-кадгерина вирусом папилломы человека типа 16 E6. PLoS One 7:e48954. doi: 10.1371/journal.pone.0048954

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    де Вильерс, Э. М., Фоке, К., Брокер Т.Р., Бернард Х.У. и Хаузен Х.З. (2004). Классификация папилломавирусов. Вирусология 324, 17–27. doi: 10.1016/j.virol.2004.03.033

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Дешпанде Р., Райна П., Шинде К., Мансара П., Карандикар М. и Каул-Ганекар Р. (2019). Льняное масло уменьшало рост опухоли, модулировало иммунные реакции и снижало экспрессию онкопротеинов ВПЧ E6 и E7 в мышиной модели эктопического рака шейки матки. Простагландины Другие липиды Медиат. 143:106332. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2019.04.002

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Дин, В., Ху, З., Чжу, Д., Цзян, X., Ю, Л., Ван, X., и другие. (2014). Нуклеазы цинковых пальцев, нацеленные на онкоген Е7 вируса папилломы человека, индуцируют разрушение Е7 и трансформированный фенотип в HPV16/18-положительных клетках рака шейки матки. клин. Рак рез. 20, 6495–6503. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0250

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Дивья, К.С. и Пиллаи, М. Р. (2006). Противоопухолевое действие куркумина в клетках, ассоциированных с вирусом папилломы человека, включает подавление вирусных онкогенов, предотвращение транслокации NFkB и AP-1 и модуляцию апоптоза. Мол. Карциног. 45, 320–332. doi: 10.1002/mc.20170

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Дорбар, Дж., Эгава, Н., Гриффин, Х., Краньец, К., и Мураками, И. (2016). Молекулярная биология вируса папилломы человека и ассоциация заболеваний. Rev. Med. Вирол. 25, 2–23. doi: 10.1002/rmv.1822

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Дрейпер Л.М., Квонг М.Л., Грос А., Стеванович С., Тран Э., Керкар С. и др. (2015). Нацеливание на эпителиальные раковые клетки HPV16+ Т-клетками с генной инженерией TCR, направленными против E6. клин. Рак Рез. 21, 4431–4439. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3341

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Эйхтен А., Руд Д.С., Грейс М., Пибуннийом С.О., Закни В. и Мангер К. (2004). Молекулярные пути, реализующие «трофический дозорный» ответ в нормальных диплоидных фибробластах человека, экспрессирующих HPV16 E7, при депривации фактора роста. Вирусология 319, 81–93. doi: 10.1016/j.virol.2003.11.008

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Филиппова, М., Сонг, Х., Коннолли, Дж. Л., Дермоди, Т. С., и Дюрксен-Хьюз, П. Дж. (2002). Белок Е6 вируса папилломы человека16 связывается с фактором некроза опухоли (ФНО) R1 и защищает клетки от апоптоза, индуцированного ФНО. Дж. Биол. хим. 277, 21730–21739. doi: 10.1074/jbc.M200113200

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гай, Т., Герсбах, К.А., и Барбас, К.Ф. III (2013). Методы геномной инженерии на основе ZFN, TALEN и CRISPR/Cas. Тенденции биотехнологии. 31, 397–405. doi: 10.1016/j.tibtech.2013.04.004

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гао П., Чжай Ф., Гуань Л. и Чжэн Дж. (2010). Нордигидрогваяретовая кислота ингибирует рост SiHa-клеток рака шейки матки, активируя p21. Онкол. лат. 2, 123–128. doi: 10.3892/ol.2010.205

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Гевин, Л., Майерс, Х., Киёно, Т., и Галлоуэй, Д. А. (2004). Идентификация нового репрессора теломеразы, который взаимодействует с комплексом E6/E6-AP вируса папилломы человека типа 16. Гены Дев. 18, 2269–2282. doi: 10.1101/gad.1214704

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ганбари А., Гресли А. Л., Нотон Д., Кунерт, Н., Сирбу, Д., и Ашрафи, Г. Х. (2019). Биологическая активность латекса Ficus carica для потенциальных терапевтических средств при раке шейки матки, связанном с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Науч. Респ. 9:1013. doi: 10.1038/s41598-018-37665-6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хеллнер, К., Мар, Дж., Фанг, Ф., Квакенбуш, Дж., и Мангер, К. (2009). Экспрессия онкогена HPV 16 E7 в нормальных эпителиальных клетках человека вызывает молекулярные изменения, свидетельствующие об эпителиально-мезенхимальном переходе. Вирусология 391, 57–63. doi: 10.1016/j.virol.2009.05.036

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Hu, Z., Ding, W., Zhu, D., Yu, L., Jiang, X., Wang, X., et al. (2015). Опосредованное TALEN нацеливание на онкогены ВПЧ улучшает течение злокачественных новообразований шейки матки, связанных с ВПЧ. Дж. Клин. Инвестировать. 125, 425–436. дои: 10.1172/JCI78206

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Джаббар С. Ф., Абрамс Л., Глик А. и Ламберт П.Ф. (2009). Персистенция дисплазии шейки матки высокой степени и рака шейки матки требует постоянной экспрессии онкогена вируса папилломы человека типа 16 Е7. Рак Res. 69, 4407–4414. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0023

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Jin, B.Y., Campbell, T.E., Draper, L.M., Stevanovic, S., Weissbrich, B., Yu, Z., et al. (2018). Сконструированные Т-клетки, нацеленные на E7, опосредуют регрессию рака папилломавируса человека в мышиной модели. Дж. Клин. расследование Insight 3, pii: 99488. doi: 10.1172/jci.insight.99488

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Kelley, M.L., Keiger, K.E., Lee, C.J., and Huibregtse, J.M. (2005). Глобальные транскрипционные эффекты белка E6 вируса папилломы человека в клеточных линиях карциномы шейки матки опосредованы убиквитинлигазой E6AP. Дж. Вирол. 79, 3737–3747. doi: 10.1128/ОВИ.79.6.3737-3747.2005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кеннеди, Э.М., Корнепати А.В.Р., Гольдштейн М., Богерд Х.П., Полинг Б.К. и Уиснант А.В. (2014). Инактивация гена E6 или E7 вируса папилломы человека в клетках карциномы шейки матки с помощью бактериальной эндонуклеазы, управляемой CRISPR/Cas РНК. Дж. Вирол. 88, 11965–11972. doi: 10.1128/ОВИ.01879-14

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хан, С.Х., и Валь, Г.М. (1998). P53 и pRb предотвращают повторную репликацию в ответ на ингибиторы микротрубочек, опосредуя обратимую остановку G1. Рак Res. 58, 396–401.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Ким, М.С., Бак, Ю., Пак, Ю.С., Ли, Д.Х., Ким, Дж.Х., Канг, Дж.В., и др. (2013). Вогонин индуцирует апоптоз, подавляя экспрессию Е6 и Е7 и активируя внутренние сигнальные пути в клетках рака шейки матки HPV16. Клеточная биология. Токсикол. 29, 259–272. doi: 10.1007/s10565-013-9251-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ким Ю., Кэрнс М.Дж., Мароуга Р. и Сан Л.К. (2003). Подавление и характеристика гена E6AP с помощью отобранных in vitro рибозимов типа «головка молотка». Ген рака Тер. 10, 707–716. doi: 10.1038/sj.cgt.7700623

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ким, Ю. Г., Ча, Дж., и Чандрасегаран, С. (1996). Гибридные ферменты рестрикции: слияния цинковых пальцев с доменом расщепления Fok I. Проц. Натл. акад. науч. США 93, 1156–1160. doi: 10.1073/pnas.93.3.1156

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Ким, С.H., Junn, Y.S., Kang, S., Park, S.W., Sung, M.W., Bang, Y.J., et al. (2006). Вирус папилломы человека 16 E5 повышает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов посредством активации рецептора эпидермального фактора роста, MEK/ERK1, 2 и PI3K/Akt. Сотовый. Мол. Жизнь наук. 63, 930–938. doi: 10.1007/s00018-005-5561-x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Квон, С.Б., Ким, М.Дж., Ян, Дж.М., Ли, Х.П., Хонг, Дж.Т., Чон, Х.С., и др.(2016). Экстракт стебля Cudrania tricuspidata индуцирует апоптоз по внешнему пути в клетках рака шейки матки SiHa. PLoS One 11:e0150235. doi: 10.1371/journal.pone.0150235

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    ЛаВинь А.В., Тридман С.А., Рэндалл Т.С., Тримбл Э.Л. и Вишванатан А.Н. (2017). Рак шейки матки в странах с низким и средним уровнем доходов: устранение препятствий для проведения лучевой терапии. Гинекол. Онкол.Респ. 22, 16–20. doi: 10.1016/j.gore.2017.08.004

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Lee, H.G., Yu, K.A., Oh, W.K., Baeg, T.W., Oh, H.C., Ahn, J.S., et al. (2005). Ингибирующее действие жацеозидина, выделенного из Artemisia argyi , на функцию онкобелков Е6 и Е7 ВПЧ16. J. Этнофармакол. 98, 339–343. doi: 10.1016/j.jep.2005.01.054

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Лю, Х., Дакич А., Чжан Ю., Дай Ю., Чен Р. и Шлегель Р. (2009). Белок HPV E6 физически и функционально взаимодействует с клеточным теломеразным комплексом. Проц. Натл. акад. науч. США 106, 18780–18785. doi: 10.1073/pnas.07106

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Лю, X., Дисброу, Г. Л., Юань, Х., Томаик, В., и Шлегель, Р. (2007). Гены Myc и вируса папилломы человека типа 16 E7 взаимодействуют, чтобы увековечить кератиноциты человека. Дж. Вирол. 81, 12689–12695.doi: 10.1128/ОВИ.00669-07

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Лопес-Осехо, О., Вилория-Пети, А., Беке-Ромеро, М., Мухопадхьяй, Д., Рак, Дж., и Кербель, Р.С. (2000). Онкогены и опухолевый ангиогенез: онкобелок HPV16 E6 активирует промотор гена фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) независимым от p53 образом. Онкоген 19, 4611–4620. doi: 10.1038/sj.onc.1203817

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Махата, С., Бхарти А.С., Шукла С., Тьяги А., Хусейн С.А. и Дас Б.С. (2011). Берберин модулирует активность AP-1, подавляя транскрипцию ВПЧ и передачу сигналов вниз по течению, вызывая остановку роста и апоптоз в клетках рака шейки матки. Мол. Рак 10:39. дои: 10.1186/1476-4598-10-39

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Макарова К.С., Вольф Ю.И., Алхнбаси О.С., Коста Ф., Шах С.А., Сондерс С.Дж. и соавт. (2015). Обновленная эволюционная классификация систем CRISPR-Cas. Нац. Преподобный Микробиолог. 13, 722–736. doi: 10.1038/nrmicro3569

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Mandal, R., Şenbabaoğlu, Y., Desrichard, A., Havel, J.J., Dalin, M.G., Riaz, N., et al. (2016). Иммунный ландшафт рака головы и шеи и его иммунотерапевтические применения. JCI Insight 1:e89829. doi: 10.1172/jci.insight.89829

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Макинтайр, М. К., Фраттини, М. Г., Гроссман С.Р. и Лайминс Л.А. (1993). Белку Е7 папилломавируса человека типа 18 требуются интактные мотивы Cys-X-X-Cys для связывания, димеризации и трансформации цинка, но не для связывания Rb. Дж. Вирол. 67, 3142–3150.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Маклафлин-Друбин, М.Е., Парк, Д., и Мангер, К. (2013). Супрессор опухоли p16 INK4A необходим для выживания клеточных линий карциномы шейки матки. Проц. Натл. акад. науч. США 110, 16175–16180.doi: 10.1073/pnas.1310432110

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    МакМюррей, Х. Р., и Макканс, Д. Дж. (2003). Вирус папилломы человека типа 16 E6 активирует транскрипцию гена TERT посредством индукции c-Myc и высвобождения репрессии, опосредованной USF. Дж. Вирол. 77, 9852–9861. doi: 10.1128/ОВИ.77.18.9852-9861.2003

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мино Т., Аояма Ю. и Сера Т. (2009). Эффективное расщепление двухцепочечной ДНК искусственными нуклеазами с цинковыми пальцами, состоящими из одного белка с цинковыми пальцами и одноцепочечного димера FokI. Дж. Биотехнология. 140, 156–161. doi: 10.1016/j.jbiotec.2009.02.004

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мино Т., Мори Т., Аояма Ю. и Сера Т. (2013). Гибрид стафилококковой нуклеазы цинковых пальцев с доставкой гена и белка для ингибирования репликации ДНК вируса папилломы человека. PLoS One 8:e56633. doi: 10.1371/journal.pone.0056633

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мунагала, Р., Акил, Ф., Джеябалан, Дж., и Гупта, Р. К. (2014). Таншинон IIA ингибирует экспрессию вирусного онкогена, что приводит к апоптозу и ингибированию рака шейки матки. Рак Летт. 356, 536–546. doi: 10.1016/j.canlet.2014.09.037

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Мунагала, Р., Каузер, Х., Мунджал, К., и Гупта, Р. К. (2011). Витаферин А индуцирует р53-зависимый апоптоз путем репрессии онкогенов ВПЧ и активации белков-супрессоров опухолей в клетках рака шейки матки человека. Канцерогенез 32, 1697–1705. doi: 10.1093/carcin/bgr192

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Невё Г., Кассонне П., Видален П. О., Роллой К., Мендоса Дж., Джонс Л. и др. (2012). Сравнительный анализ интерактомов вирус-хозяин с помощью высокопроизводительного анализа комплементации белков млекопитающих на основе люциферазы Gaussia Princeps . Методы 58, 349–359. doi: 10.1016/j.ymeth.2012.07.029

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Нгуен, М., Сонг С., Лием А., Андрофи Э., Лю Ю. и Ламберт П. Ф. (2002). Мутант вируса папилломы человека типа 16 E6, дефицитный по связыванию партнеров альфа-спирали, демонстрирует сниженный онкогенный потенциал in vivo. Дж. Вирол. 76, 13039–13048. doi: 10.1128/ОВИ.76.24.13039-13048.2002

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Nomine, Y., Masson, M., Charbonnier, S., Zanier, K., Ristriani, T., Deryckere, F., et al. (2006). Структурно-функциональный анализ онкопротеина Е6: понимание молекулярных путей патогенеза, опосредованного вирусом папилломы человека. Мол. Ячейка 21, 665–678. doi: 10.1016/j.molcel.2006.01.024

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ohlenschlager, O., Seiboth, T., Zengerling, H., Briese, L., Marchanka, A., Ramachandran, R., et al. (2006). Структура раствора частично свернутого онкопротеина E7 вируса папилломы человека 45 высокого риска. Онкоген 25, 5953–5959. doi: 10.1038/sj.onc.1209584

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Питер, М., Рости, К., Кутюрье, Дж., Радвани, Ф., Тешима, Х., и Састре-Гарау, X. (2006). Активация MYC связана с интеграцией ДНК ВПЧ в локус MYC в генитальных опухолях. Онкоген 25, 5985–5993. doi: 10.1038/sj.onc.1209625

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фелпс, В. К., Йи, К. Л., Мюнгер, К., и Хоули, П. М. (1988). Ген E7 вируса папилломы человека типа 16 кодирует функции трансактивации и трансформации, аналогичные функциям аденовируса E1A. сотовый 53, 539–547. дои: 10.1016/0092-8674(88)

    -3

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Qu, X., Wang, P., Ding, D., Li, L., Wang, H., Ma, L., et al. (2013). Нуклеазы цинковых пальцев опосредуют специфическое и эффективное удаление провирусной ДНК ВИЧ-1 из инфицированных и латентно инфицированных Т-клеток человека. Рез. нуклеиновых кислот. 41, 7771–7782. doi: 10.1093/nar/gkt571

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Рашид Н.Н., Ротан, Х.А., и Юсофф, М.С.М. (2015). Ассоциация комплекса DREAM млекопитающих и белков HPV 16 E7. утра. Дж. Рак Рез. 5, 3525–3533.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Рашид, Н. Н., Юсоф, Р., и Уотсон, Р. Дж. (2011). Разрушение репрессивных комплексов p130-DREAM онкобелками E6/E7 вируса папилломы человека 16 необходимо для прогрессирования клеточного цикла в клетках рака шейки матки. Дж. Генерал Вирол. 92, 2620–2627. doi: 10.1099/vir.0.035352-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Решнер, А., Bontems, S., Le Gac, S., Lambermont, J., Marcelis, L., Defrancq, E., et al. (2013). Олигонуклеотиды рутения, нацеленные на онкоген HPV 16 E6, ингибируют рост клеток рака шейки матки при освещении по механизму, включающему p53. Джин Тер. 20, 435–443. doi: 10.1038/gt.2012.54

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Шеффнер, М., Хуибрегтс, Дж. М., Виерстра, Р. Д., и Хоули, П. М. (1993). Комплекс HPV16 E6 и E6-AP действует как убиквитин-протеинлигаза при убиквитинировании p53. Сотовый 75, 495–505. дои: 10.1016/0092-8674(93)

  • -3

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Шеффнер, М., Вернесс, Б.А., Хуибрегтсе, Дж.М., Левин, А.Дж., и Хоули, П.М. (1990). Онкобелок Е6, кодируемый вирусами папилломы человека типов 16 и 18, способствует деградации р53. Моб. 63, 1129–1136. дои: 10.1016/0092-8674(90)

    -8

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Серрано, Б., Brotons, M., Bosch, F.X., and Bruni, L. (2017). Эпидемиология и бремя заболеваний, связанных с ВПЧ. Лучшая практика. Рез. клин. Обст. Гинеколь. 47, 14–26. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2017.08.006

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Шанкар, С., Прасад, Д., Санавар, Р., Дас, А.В., и Пиллаи, М.Р. (2017). Редактирование HPV-E7 на основе TALEN вызывает гибель некротических клеток в клетках рака шейки матки. Науч. Респ. 7:5500. doi: 10.1038/s41598-017-05696-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Шанкар, С., Шрикумар А., Прасад Д., Дас А.В. и Пиллаи М.Р. (2018). Редактирование генома онкогенов с помощью ZFN и TALEN: предостережения при разработке нуклеаз. Раковая ячейка, международный. 18:169. doi: 10.1186/s12935-018-0666-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сима, Н., Ван, В., Конг, Д., Дэн, Д., Сюй, К., Чжоу, Дж., и др. (2008). РНК-интерференция против онкогена HPV16 E7 приводит к экспрессии вирусов E6 и E7 в клетках рака шейки матки и апоптозу посредством активации Rb и p53. Апоптоз 13, 273–281. doi: 10.1007/s10495-007-0163-8

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Спэнгл, Дж. М., и Мангер, К. (2010). Онкобелок E6 вируса папилломы человека типа 16 активирует сигнальный путь mTORC1 и увеличивает синтез белка. Дж. Вирол. 84, 9398–9407. doi: 10.1128/ОВИ.00974-10

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Спангл, Дж. М., и Мангер, К. (2013). Онкопротеин HPV 16 E6 вызывает пролонгированную передачу сигналов рецепторной протеинтирозинкиназы и усиливает интернализацию фосфорилированных видов рецепторов. PLoS Pathog. 9:e1003237. doi: 10.1371/journal.ppat.1003237

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Стеванович, С., Дрейпер, Л.М., Ланган, М.М., Кэмпбелл, Т.Е., Квонг, М.Л., Вундерлих, Дж.Р., и соавт. (2015). Полная регрессия метастатического рака шейки матки после лечения инфильтрирующими опухоль Т-клетками, нацеленными на вирус папилломы человека. Дж. Клин. Онкол. 33, 1543–1550. doi: 10.1200/JCO.2014.58.9093

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сун, К., Сэлмон, С., Яджала, В.К., Бауэр, К., и Мецгер, Д.В. (2014). Экспрессия супрессора передачи сигналов цитокинов 1 (SOCS 1) ухудшает клиренс вируса и усугубляет повреждение легких при гриппозной инфекции. PLoS Pathog. 10:e1004560. doi: 10.1371/journal.ppat.1004560

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Tan, S., Hougardy, B.M.T., Meersma, G.J., Schaap, B., de Vries, E.G.E., van der Zee, A.G.J., et al. (2012). Интерференция РНК HPV16 E6 усиливает цисплатин и опосредованный рецептором смерти апоптоз в клетках карциномы шейки матки человека. Рак J. Clin. 55, 74–108. doi: 10.1124/моль.111.076539

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Томас М. и Бэнкс Л. (1999). Взаимодействия Е6 вируса папилломы человека (ВПЧ) с Bak консервативны среди белков Е6 из типов ВПЧ высокого и низкого риска. Дж. Генерал Вирол. 80, 1513–1517. дои: 10.1099/0022-1317-80-6-1513

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Томас, Дж. Т., и Лайминс, Л. А. (1998). Онкопротеины E6 и E7 вируса папилломы человека независимо блокируют контрольную точку митотического веретена. Дж. Вирол. 72, 1131–1137.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Томас М., Лаура Р., Хепнер К., Гуччионе Э., Сойерс К., Ласки Л. и др. (2002). Белки E6 онкогенного вируса папилломы человека нацелены на деградацию белков MAGI-2 и MAGI-3. Онкоген 21, 5088–5096. doi: 10.1038/sj.onc.1205668

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Тишер Э., Митчелл Р., Хартман Т., Сильва М., Господарович Д., Fiddes, J.C., et al. (1991). Человеческий ген фактора роста эндотелия сосудов. Множественные формы белка кодируются посредством альтернативного сплайсинга экзонов. Дж. Биол. хим. 266, 11947–11954.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Togtema, M., Jackson, R., Grochowski, J., Villa, P.L., Mellerup, M., Chattopadhyaya, J., et al. (2018). Синтетическая миРНК, нацеленная на вирус папилломы человека 16 E6: взгляд на нанотерапевтические подходы in vitro. Наномедицина 13, 455–474.doi: 10.2217/nnm-2017-0242

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Торре, Л. А., Ислами, Ф., Сигел, Р. Л., Уорд, Э. М., и Джемал, А. (2017). Глобальный рак у женщин: бремя и тенденции. Рак Эпидемиол. Биомаркеры Пред. 26, 444–457. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0858

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Туссен-Смит, Э., Доннер, Д.Б., и Роман, А. (2004). Экспрессии онкобелков E6 и E7 вируса папилломы человека типа 16 в первичных кератиноцитах крайней плоти достаточно, чтобы изменить экспрессию ангиогенных факторов. Онкоген 23, 2988–2995. doi: 10.1038/sj.onc.1207442

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Trimble, C.L., Morrow, M.P., Kraynyak, K.A., Shen, X., Dallas, M., Yan, J., et al. (2015). Безопасность, эффективность и иммуногенность VGX-3100, терапевтической синтетической ДНК-вакцины, нацеленной на белки E6 и E7 вируса папилломы человека 16 и 18 для цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2/3: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2b. Ланцет 386, 2078–2088.doi: 10.1016/S0140-6736(15)00239-1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Варилла, В., Атьенза, Дж., и Дасану, К.А. (2013). Иммунные изменения и перспективы иммунотерапии при раке головы и шеи. Эксперт. мнение биол. тер. 13, 1241–1256. дои: 10.1517/14712598.2013.810716

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Вельдман Т., Лю Х., Юань Х. и Шлегель Р. (2003). Белки E6 и Myc папилломавируса человека связываются in vivo и связываются с промотором обратной транскриптазы теломеразы и совместно активируют его. Проц. Натл. акад. науч. США 100, 8211–8216. doi: 10.1073/pnas.1435

    0

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Венути, А., Паолини, Ф., Насир, Л., Кортеджио, А., Роперто, С., Кампо, М.С., и соавт. (2011). Папилломавирус Е5: Наименьший онкопротеин с множеством функций. Мол. Рак 10:140. дои: 10.1186/1476-4598-10-140

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ван, Н., Чжан, Т., Кэ, Т., Хуан, X., Кэ, Д., Campo, M.S., et al. (2014). Повышенная экспрессия RRM2 онкобелком E7 вируса папилломы человека способствует ангиогенезу при раке шейки матки. Бр. Дж. Рак 110, 1034–1044. doi: 10.1038/bjc.2013.817

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Уайт, Э. А., Крамер, Р. Э., Тан, М. Дж. А., Хейс, С. Д., Харпер, Дж. В., и Хоули, П. М. (2012a). Комплексный анализ клеточных взаимодействий с белками Е6 папилломавируса человека выявляет новых партнеров по связыванию Е6 и отражает вирусное разнообразие. Дж. Вирол. 86, 13174–13186. doi: 10.1128/ОВИ.02172-12

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Уайт, Э.А., Сова, М.Е., Тан, М.Дж.А., Джеуди, С., Хейс, С.Д., Санта, С., и соавт. (2012б). Систематическая идентификация взаимодействий между белками клетки-хозяина и онкобелками E7 различных вирусов папилломы человека. Проц. Натл. акад. науч. США 109, E260–E267. doi: 10.1073/pnas.1116776109

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Райт, А.В., Нуньес, Дж. К., и Дудна, Дж. А. (2016). Биология и применение систем CRISPR: использование природного инструментария для инженерии генома. Моб. 164, 29–44. doi: 10.1016/j.cell.2015.12.035

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Xiong, Y., Kuppuswamy, D., Li, Y., Livanos, E.M., Hixon, M., White, A., et al. (1996). Изменение киназных комплексов клеточного цикла в фибробластах, экспрессирующих E6 и E7 вирусов папилломы человека, предшествует неопластической трансформации. Дж. Вирол. 70, 999–1008.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Ямато К., Ямада Т., Кизаки М., Уи-Тей К., Натори Ю., Фуджино М. и др. (2008). Новые сильнодействующие и специфичные миРНК Е6 и Е7 для лечения ВПЧ-16-положительного рака шейки матки. Ген рака Тер. 15, 140–153. doi: 10.1038/sj.cgt.7701118

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ян А., Джинг Дж., Ченг К., Ченг Т., Ян Б., Ву Т.С. и др. (2016). Текущее состояние разработки потенциальных терапевтических вакцин против ВПЧ. Expert Rev. Вакцины 15, 989–1007. дои: 10.1586/14760584.2016.1157477

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Yoshiba, T., Saga, Y., Urabe, M., Uchibori, R., Matsubara, R., Fujiwara, H., et al. (2018). Опосредованное CRISPR/Cas-9 лечение рака шейки матки, нацеленное на вирус папилломы человека E6. Онкол. лат. 17, 2197–2206. doi: 10.3892/ol.2018.9815

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Юань, К.Х., Филиппова М. и Дюрксен-Хьюз П. (2012). Модуляция путей апоптоза вирусами папилломы человека (ВПЧ): механизмы и последствия для терапии. Вирусы 4, 3831–3850. дои: 10.3390/v4123831

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Заньер, К., Ульд М’хамед ульд Сиди, А., Булад-Ладам, К., Рыбин, В., Шаппель, А., Аткинсон, А., и др. (2012). Анализ структуры раствора онкобелка HPV16 E6 выявил механизм самоассоциации, необходимый для E6-опосредованной деградации p53. Структура 20, 604–617. doi: 10.1016/j.str.2012.02.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чжан Б., Чен В. и Роман А. (2006). Белки E7 вирусов папилломы человека с низким и высоким риском имеют общую способность нацеливаться на p130 члена семейства pRB для деградации. Проц. Натл. акад. науч. США 103, 437–442. doi: 10.1073/pnas.0510012103

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Чжан Ю., Дакич А., Чен Р., Дай Ю., Шлегель Р. и Лю Х. (2017). Прямые взаимодействия HPV E6/Myc индуцируют модификации гистонов, фосфорилирование pol II и активацию промотора hTERT. Онкотарджет 8, 96323–96339. doi: 10.18632/oncotarget.22036

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чжэн, Ю. Ф., Рао, З. Г., и Чжан, Дж. Р. (2002). Влияние анти-HPV16 E6-рибозима на пролиферацию и апоптоз линии клеток рака шейки матки человека CaSKi. Ди Йи Цзюнь Йи Да Сюэ Сюэ Бао 22, 496–498.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Чжэн, Ю., Чжан, Дж., и Рао, З. (2004). Рибозим, нацеленный на транскрипты HPV16 E6E7 в клетках рака шейки матки, подавляет рост клеток и повышает чувствительность клеток к химиотерапии и лучевой терапии. Рак Биол. тер. 3, 1129–1134. обсуждение 1135-1136. doi: 10.4161/cbt.3.11.1215

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Чжоу, X., и Мангер, К. (2009). Экспрессия онкопротеина E7 вируса папилломы человека типа 16 индуцирует процесс, связанный с аутофагией, и сенсибилизирует нормальные кератиноциты человека к гибели клеток в ответ на депривацию фактора роста. Вирусология 385, 192–197. doi: 10.1016/j.virol.2008.12.003

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чжоу, X., Спэнгл, Дж. М., и Мангер, К. (2009). Экспрессия вирусного онкопротеина в нормальных эпителиальных клетках человека запускает процесс, связанный с аутофагией: является ли аутофагия «ахиллесовой пятой» рака человека? Аутофагия 5, 578–579. дои: 10.4161/авто.5.4.8367

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Онкогенные типы ВПЧ, отличные от 16/18

    Первоначальный обзор доказательств

    Первоначально были предприняты систематические обзоры и модельные исследования для оценки сравнительной безопасности и эффективности различных стратегий, основанных на сортировке ЖБК у женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18).

    При первоначальной оценке для женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и прогнозом LBC для pLSIL/LSIL мы сравнили следующие стратегии:

    • немедленная кольпоскопия
    • Последующее наблюдение через 12 месяцев и направление на кольпоскопию при положительном последующем тестировании на ВПЧ (независимо от типа ВПЧ) через 12 месяцев.

    При первоначальной оценке для женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18), которые не подвергались немедленной кольпоскопии, мы сравнили следующие стратегии:

    • повторное тестирование на ВПЧ через 12 и 24 месяца перед возвращением к 5-летнему скринингу при отрицательном результате обоих контрольных тестов
    • повторное тестирование на ВПЧ только через 12 месяцев, прежде чем вернуться к 5-летнему скринингу в случае отрицательного результата через 12 месяцев.

    Обновление фактических данных (несистематический обзор)

    В последующей (апрель 2020 г.) оценке новых данных Национального регистра скрининга рака (NCSR) из обновленного NCSP мы рассмотрели следующие изменения в ведении женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18), которые не проходят немедленная кольпоскопия, а также те, кто проходит повторное тестирование на ВПЧ через 12 месяцев, когда последующий тест на ВПЧ дает положительный результат на онкогенный ВПЧ (не 16/18):[2]

    • Если рефлекс LBC через 12 месяцев указывает на pHIL, HSIL, рак или железистую аномалию – рекомендуется направление на кольпоскопию (без изменений в лечении)
    • Если рефлекторный LBC через 12 месяцев не позволяет предсказать pHSIL, HSIL, рак или аномалию желез, рекомендуется провести второй контрольный тест на ВПЧ еще через 12 месяцев (т.е. 24 месяца после первоначального скрининга). Если обнаружение ВПЧ сохраняется при втором последующем тесте, женщину рекомендуется направить на кольпоскопию, независимо от результата рефлекторной БКК.

    Женщины, которые могут быть подвержены более высокому риску наличия высокодифференцированной аномалии, должны быть направлены на кольпоскопию при обнаружении ВПЧ через 12 месяцев, независимо от результата рефлекторной цитологии. Сюда входят следующие группы:

    • Женщины, просрочившие скрининг на два года или более на момент первоначального скрининга
    • Женщины, которые идентифицируют себя как аборигены или жители островов Торресова пролива
    • Женщины в возрасте 50 лет и старше

    Существуют и другие группы женщин, которые не подпадают под эти рекомендации с отдельным руководством, в том числе:

    Выводы доказательств

    Систематический обзор

    Систематический поиск литературы не выявил рандомизированных или псевдорандомизированных контролируемых испытаний, непосредственно посвященных одному из следующих вопросов:

    • безопасность и эффективность немедленной кольпоскопии для женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и рефлекторным прогнозом LBC pLSIL/LSIL по сравнению с 12-месячной задержкой.
    • Безопасность и эффективность повторного тестирования на ВПЧ через 12 и 24 месяца для женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и отрицательным результатом теста на LBC или с прогнозом pLSIL/LSIL по сравнению с повторным тестированием на ВПЧ через 12 месяцев только, прежде чем вернуться к 5-летнему скринингу.

    Стратегии поиска и критерии включения и исключения подробно описаны в Техническом отчете.

    Ввиду отсутствия исследований, непосредственно посвященных этим вопросам, был запланирован непрямой подход к обзору литературы, который был сосредоточен на бенчмаркинге (т.е. оценка основного порога риска для аномалий, которые могут развиться в цервикальную интраэпителиальную неоплазию 3 степени (CIN3) или инвазивный рак, который был принят в NCSP до обновления как требующий направления на кольпоскопию). Точно так же мы искали данные о контрольном (более низком) уровне риска, для которого в NCSP перед продлением было признано целесообразным 12-месячное последующее наблюдение. Эти «контрольные» риски сравнивали с рисками для женщин в обновленной NCSP с отрицательным результатом LBC или с прогнозом pLSIL/LSIL и положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18).

    Были рассмотрены контрольные показатели риска для женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и рефлекторным прогнозом LBC для pLSIL/LSIL:

    • Контрольный показатель для наблюдения через 12 месяцев:  как рекомендовано для женщин с цитологией LSIL в NCSP перед продлением[3].
    • Контрольный показатель для направления на кольпоскопию 1 (цитологический прогноз pHIL/HSIL):  в соответствии с рекомендациями (и считается стандартом медицинской помощи) в NCSP перед продлением[3]
    • Эталонный ориентир для кольпоскопии 2 (положительный результат теста на онкогенный ВПЧ (16/18)):  в соответствии с рекомендациями MSAC в обновленном NCSP.

    Были проведены систематические обзоры для выявления исследований, изучающих риск развития CIN3+ (CIN 3 или инвазивный рак шейки матки) среди женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и цитологическим исследованием pLSIL/LSIL, по сравнению с каждым из следующие группы:

    • женщин с цитологическим прогнозом pLSIL/LSIL, независимо от статуса ВПЧ
    • женщин с цитологическим прогнозом pHIL/HSIL, независимо от статуса ВПЧ
    • женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (16/18) независимо от цитологического статуса.

    Стратегии поиска и результаты подробно описаны в Техническом отчете.

    Поиски выявили шесть соответствующих проспективных когортных исследований (уровень доказательности II): два лонгитюдных исследования[4][5] и четыре исследования, в которых сообщалось о результатах немедленной кольпоскопии[6][7][8][9][10]. [11][12][13][14] Ни одно из этих исследований не было специально разработано для сравнения рисков, связанных с конкретными онкогенными генотипами ВПЧ, и результатами конкретных цитологических исследований. В результате было невозможно определить, были ли подгруппы с онкогенными типами ВПЧ (не 16/18), pLSIL или LSIL аналогичны эталонным группам или контрольным группам в отношении смешанных факторов, таких как курение.Таким образом, все шесть исследований были оценены как имеющие высокий риск систематической ошибки.

    В обоих лонгитюдных исследованиях сообщалось о рисках CIN3+, связанных с онкогенным ВПЧ (не 16/18), цитологии LSIL и, в качестве эталона для 12-месячного наблюдения, всех цитологиях LSIL, независимо от статуса ВПЧ. В одном исследовании женщины находились под активным наблюдением в течение 2 лет и подвергались выходной кольпоскопии[4], а в другом — пассивно наблюдались в течение максимум 18 лет[5].

    В двух исследованиях[6][7][8][9][10][14] сообщалось о рисках CIN3+ при немедленной кольпоскопии у женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18), pLSIL (ASC-US, Bethesda 2001) или цитология LSIL и эталоны для немедленной кольпоскопии (цитология pHSIL/HSIL или положительный результат теста на ВПЧ (16/18)), а также эталон для 12-месячного наблюдения (все LSIL).

    Результаты этих исследований показали следующее:

    • Для женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и цитологическим прогнозом LSIL риск CIN3+ был ниже, чем при 12-месячном контрольном наблюдении (цитология LSIL, независимо от статуса HPV) :
      • старше 2 лет в когортах старше 18 лет или старше 30 лет на исходном уровне
      • через 18 лет в когорте старше 16 лет на исходном уровне.
    • Для женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18 ) и цитологическим прогнозом pLSIL/LSIL риск CIN3+, диагностированный при немедленной кольпоскопии, был постоянно меньше, чем половина риска для контрольных показателей немедленной кольпоскопии (цитологический прогноз pHSIL /HSIL или положительный результат теста на онкогенный ВПЧ (16/18 )) и аналогичный (если не менее) 12-месячному контрольному показателю последующего наблюдения (цитологический прогноз LSIL, независимо от статуса ВПЧ) в возрастных когортах >25 лет, > 21 год или >18 лет на исходном уровне.

    Второй систематический обзор был проведен для выявления исследований, в которых изучался риск поражения CIN3 или более высокой степени среди женщин, проходящих плановый скрининг шейки матки с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и отрицательным цитологическим исследованием, по сравнению со следующими группами:

    • Контрольный показатель наблюдения через 12 месяцев (женщины с цитологическим прогнозом pLSIL/LSIL, независимо от статуса ВПЧ)
    • женщин с цитологическим прогнозом pLSIL/LSIL и положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18).

    Не обнаружено исследований, соответствующих критериям включения. Стратегия поиска и результаты подробно описаны в Техническом отчете.

    Вернуться к началу

    Моделирование

    Результаты систематического обзора подтвердили, что для оценки безопасности и эффективности немедленной кольпоскопии необходим смоделированный анализ по сравнению с повторным тестом на ВПЧ через 12 месяцев у женщин с положительным онкогенным тестом на ВПЧ (не 16/18). результат и рефлекторный LBC предсказание pLSIL/LSIL при сортировке.В моделирующем исследовании оценивались эффекты альтернативных стратегий на уровне популяции в рамках национальной программы первичного скрининга на ВПЧ с частичным генотипированием для женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и рефлекторным прогнозом LBC pLSIL/LSIL. Моделирование проводилось для женщин, не вакцинированных против ВПЧ, и для когорт, которым была предложена вакцинация.

    Сравнение вариантов для женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и рефлекторным прогнозом LBC для pLSIL/LSIL

    Сравнение 1:

    • (Вариант A) последующее наблюдение с тестированием на ВПЧ через 12 месяцев с последующей кольпоскопией для лиц с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (любого типа) через 12 месяцев или возвращением к обычному 5-летнему скринингу, если онкогенный ВПЧ не обнаружен в 12 месяцев
    • (Вариант B) направление на кольпоскопию.

    Сравнение 2:

    • (вариант A) см. выше
    • (Вариант C) направление на последующее наблюдение с тестированием на ВПЧ через 12 месяцев и 24 месяца с немедленной кольпоскопией для лиц с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (любого типа) при последующем тесте или возврате к обычному режиму каждые 5 лет скрининг, если онкогенный ВПЧ не обнаружен в обоих последующих тестах.
    Резюме результатов

    Результаты подробно описаны в отчетах о моделировании.

    Сравнение 1: 12-месячное наблюдение в сравнении с немедленной кольпоскопией

    Моделирование, сравнивающее 12-месячное наблюдение с немедленным направлением на кольпоскопию у женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и рефлекторным прогнозом LBC для pLSIL/LSIL , предсказывало следующее:

    • Для женщин из этой группы, проходящих 12-месячное наблюдение (Вариант А), 20-летний риск развития инвазивного рака шейки матки (рис. 6.1) ниже, чем риск для женщин с прогнозом LSIL по результатам скринингового цитологического исследования на до -продление НМТП (т.е. ниже, чем принятый эталонный риск для 12-месячного наблюдения в Австралии).
    • Согласно прогнозам, обновленная NCSP, включающая 12-месячное наблюдение за женщинами из этой группы (и включающая другие рекомендации в этом руководстве), снизит заболеваемость раком шейки матки и смертность на 31–36% в невакцинированных когортах и ​​24–29 % в когортах, которым была предложена вакцинация, по сравнению с NCSP до продления.
    • Согласно прогнозам, обновленный NCSP, включающий немедленную кольпоскопию  для женщин этой группы (и другие рекомендации, содержащиеся в данном руководстве), снизит заболеваемость раком шейки матки и смертность от него на 32–37 % в непривитых когортах и ​​на 27–32 % в предлагаемых когортах. вакцинации по сравнению с NCSP перед продлением.
    • Для женщин в этой группе немедленное направление на кольпоскопию обеспечивает постепенное снижение заболеваемости и смертности от рака шейки матки на 1–3% по сравнению с 12-месячным последующим наблюдением. Тем не менее, направление на кольпоскопию для этой группы значительно увеличивает количество кольпоскопий в обновленной NCSP: для предотвращения дополнительного случая рака шейки матки требуется более 650 кольпоскопий по сравнению с 12-месячным последующим наблюдением.
    • Направление к кольпоскопии для этой группы будет очень экономически неэффективным, с дополнительным коэффициентом эффективности затрат > 100 000 долларов США на каждый сохраненный год жизни (LYS) по сравнению с 12-месячным последующим наблюдением.
    • Однако направление на кольпоскопию только женщин в возрасте старше 45 лет в этой группе является более рентабельным, с дополнительным коэффициентом экономической эффективности 40 000 долларов США на LYS (95% достоверный интервал (CrI): 37 000–42 000 долларов США на LYS) у непривитых когорты, и 41 000 долларов США/LYS (95% CrI: 38 000–44 000 долларов США/LYS) в когортах, которым была предложена вакцинация.

    Рисунок 6.1. Прогнозируемый 20-летний риск рака шейки матки у женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и рефлекторным прогнозом LBC для pLSIL/LSIL

    Рис. 6.1

    Примечание. Черная горизонтальная линия на каждом рисунке указывает на риск в рамках NCSP перед продлением для женщин с цитологическим прогнозом LSIL при обычном скрининговом посещении и отрицательным цитологическим тестом в предыдущие 2 года.

    Сравнение 2: варианты последующего наблюдения (12 и 24 месяца по сравнению только с 12 месяцами)

    Моделирование сравнения наблюдения через 12 месяцев и 24 месяца, с последующим наблюдением только через 12 месяцев, у женщин с положительным результатом теста на онкогенный ВПЧ (не 16/18) и рефлекторным прогнозом LBC pLSIL/LSIL при индексном скрининге посещение  предсказал следующее:

    • Проведение как 12-месячного, так и 24-месячного наблюдения приводит к разнице в заболеваемости и смертности от рака шейки матки <1% и разнице в кольпоскопии <1% по сравнению с 12-месячным последующим наблюдением.
    • Проведение как 12-месячного, так и 24-месячного последующего наблюдения для этой группы было бы очень неэффективным с точки зрения затрат, с дополнительным коэффициентом экономической эффективности > $300 000/LYS по сравнению только с 12-месячным последующим наблюдением.
    • Ограничение как 12-месячного, так и 24-месячного последующего наблюдения женщинами старше 55 лет в этой группе остается экономически неэффективным по сравнению с 12-месячным последующим наблюдением. Дополнительный коэффициент «затраты-эффективность» составляет > 65 000 долларов США на LYS, если 12-месячное и 24-месячное наблюдение используется для женщин старше 55 лет, по сравнению с проведением 12-месячного наблюдения только для женщин всех возрастов.

    Подробное описание допущений, калибровки и результатов модели представлено в отчетах о моделировании.

    Хотя обновление этого Руководства в 2020 г. по ведению женщин со средним риском, у которых сохраняется ВПЧ-положительный статус в течение 12/24 месяцев, не было явно смоделировано на основе анализа данных NCSR 2020 г. (см. ниже), общие преимущества на уровне населения, смоделированные для обновленный НМТП по сравнению с предварительно обновленным НМТП, вероятно, будут аналогичны первоначально смоделированным.

    Вернуться к началу

    Обзор данных НМТП

    В 2020 г. был проведен обзор данных за первые 2 года обновленной NCSP для женщин, классифицированных как имеющие более высокий или средний риск рака шейки матки по их исходному скрининговому тесту шейки матки с последующей кольпоскопией и/или гистологическим исследованием, зарегистрированным в NCSR. Были включены следующие данные:

    • все результаты для женщин с высоким и средним риском с 1 декабря 2017 г. по 31 декабря 2019 г. (данные получены 14 января 2020 г.)
    • все формы оценки кольпоскопии и MBS, закодированные и заполненные NCSR, касающиеся посещений до 16 апреля 2020 г. (данные получены 22 сентября 2020 г.)
    • , а также все формы гистологической оценки и MBS, закодированные и заполненные NCSR, относящиеся к образцам, собранным до 16 апреля 2020 г. (данные получены 22 сентября 2020 г.).

    Для сравнительного анализа исходы для женщин со средним риском, у которых результат последующего анализа на ВПЧ (не 16/18), сравнивали с исходами для женщин с более высоким риском на исходном уровне (таблицы 6.1, 6.2) [2].


    Таблица 6.1. Результаты для группы повышенного риска в соответствии с базовым тестом (на основе данных NCSR за апрель 2020 г.)

    Результат исходного теста

    Гистологически

    подтверждено CIN2+

    Гистологически

    подтверждено CIN3+

    Инвазивный

    рак шейки матки

    ВПЧ 16/18 17.8–19,5% 12,6–14,0% 0,88–0,96%

    Прогноз ВПЧ (не 16/18) и ББК

    pHSIL, HSIL или железистый

    55,4–58,6% 35,9–38,5% 0,66–0,76%

    Источник: Национальная программа скрининга шейки матки[2]

    Диапазоны отражают вариации в зависимости от того, ограничиваются ли гистологические результаты возникновением в течение 6 месяцев после направления.

    Таблица 6.2. Исходы для женщин с исходно промежуточным риском, у которых результат последующего анализа ВПЧ (не 16/18), в соответствии с прогнозом LBC при последующем тесте (на основе данных NCSR за апрель 2020 г.)

    Прогноз LBC

    Гистологически

    подтверждено CIN2+

    Гистологически

    подтверждено CIN3+

    Инвазивный

    рак шейки матки

    pHSIL, HSIL или железистый 54.1-55.8% 32.1-33,8% 0.32-0.37%
    8.1-8,5% 3.1-3,4% 0,01-0,02%

    Источник: Национальная программа скрининга шейки матки[2]

    .

    Диапазоны отражают вариации в зависимости от того, ограничиваются ли гистологические результаты возникновением в течение 6 месяцев после направления.




    Анализ показывает, что по сравнению с другими группами, которые направляются на кольпоскопию, риск CIN2+, CIN3+ и рака шейки матки значительно ниже у женщин с промежуточным риском. тест на ВПЧ (не 16/18) и у которых прогноз LBC отрицательный, pLSIL или LSIL.В этой группе женщин мы сравнили риски для женщин в возрасте до 50 лет с рисками для женщин в возрасте 50 лет и старше (таблица 6.3) [2].


    Таблица 6.3. Исходы для женщин с исходно промежуточным риском, у которых результат последующего теста (ВПЧ (не 16/18) и прогноз LBC отрицательный, pLSIL или LSIL, в зависимости от возраста (на основе данных NCSR за апрель 2020 г.)

      8
    Возраст

    Гистологически

    подтверждено CIN2+

    Гистологически

    подтверждено CIN3+

    Инвазивный

    рак шейки матки

    <50 лет 10.08% 4,0% 0,02% 0,02%
    ≥50 лет 3,4% 1,5% Нет случаев Выявлено
    Источник: Национальная программа скрининга шейки матки [2]


    Следует отметить, что женщины в возрасте 50 лет и старше, инфицированные ВПЧ и не имеющие видимого поражения при кольпоскопии, подвергаются более высокому риску скрытой аномалии в канале (по сравнению с более молодыми женщинами с ВПЧ). положительный).Принимая во внимание этот вопрос и применяя принцип предосторожности, среди женщин с промежуточным риском, у которых последующий тест на ВПЧ (не 16/18), прогноз LBC отрицательный, pLSIL или LSIL, прямое направление на колоноскопию все же следует рекомендовать женщинам старше 50 лет. возраст или старше. Важно отметить, что пожилые женщины, направляемые на кольпоскопию на этом основании, у которых, вероятно, есть ТЗ 3 типа, не подвергаются диагностическому иссечению ТЗ без гистологических или цитологических признаков поражения высокой степени (см. Рекомендацию 8.12).

    Кроме того, другие группы женщин могут подвергаться более высокому риску наличия аномалии высокой степени, и опять же, применяя принцип предосторожности, среди женщин с промежуточным риском, у которых последующий тест на ВПЧ (не 16/18), прогноз LBC отрицательный, pLSIL или LSIL, прямое направление на колоноскопию по-прежнему рекомендуется для:

    • Женщины, прошедшие скрининг на два или более года позже первоначального скринингового исследования шейки матки
    • Женщины, которые идентифицируют себя как аборигены или жители островов Торресова пролива

    Женщины, идентифицирующие себя как аборигены или жители островов Торресова пролива, как известно, имеют более высокие показатели заболеваемости и смертности от рака шейки матки.Общепрограммных данных о риске аномалий высокой степени у женщин из числа аборигенов или жителей островов Торресова пролива не хватает из-за исторического отсутствия данных о статусе коренных народов в регистрах скрининга и сохраняющегося низкого уровня полноты этой информации в Национальном онкологическом Проверочный регистр. Однако данные связанных медицинских записей населения в Квинсленде документируют более высокий риск гистологических аномалий высокой степени среди женщин-аборигенов или жителей островов Торресова пролива (ОШ 2,0, 95% ДИ 1.9–2.1).[15]

    Обратите внимание, что существуют другие группы женщин, которые не подпадают под эти рекомендации, поскольку для них существуют отдельные рекомендации, в том числе:

    штаммов ВПЧ | Только небольшое количество вызывает проблемы

    Штаммы вируса папилломы человека (ВПЧ)

    Вирусы папилломы человека (ВПЧ) — чрезвычайно распространенные ДНК-содержащие вирусы, поражающие только людей.

    Папиллома — это слово, обозначающее небольшой бородавчатый нарост на коже или слизистой оболочке.Существует много типов папилломавирусов, даже некоторые из них могут заразиться вашим питомцем. Например, собаки заражаются собачьим папилломавирусом. Итак, если вы задаетесь вопросом: «Можете ли вы заразиться ВПЧ от животных?» ответ — нет. ВПЧ является только кожной инфекцией человека.

    ВПЧ считается наиболее распространенной инфекцией, передающейся половым путем (ИППП) в мире. Почти у каждого человека в какой-то момент жизни будет ВПЧ.

    Существует более 150 типов ВПЧ, живущих на теле, и лишь небольшое количество типов (т.ВПЧ высокого риска) вызывают проблемы, изменяя нормальные клетки на аномальные.

    ВПЧ инфицируют клетки кожи. Заражение типами ВПЧ низкого риска может вызвать наружные остроконечные кондиломы. ВПЧ низкого риска (lrHPV) – ВПЧ 6 и ВПЧ 11 вызывают примерно 90% остроконечных кондилом и редко связаны с предраком или раком нижних отделов половых путей.

    Бородавки на других частях тела, например, на руках, вызываются различными типами ВПЧ. Контакт с этими бородавками, по-видимому, не вызывает генитальных бородавок ВПЧ.

    Инфекция типами ВПЧ высокого риска (врВПЧ), которые не устраняются иммунной системой, может вызывать рак шейки матки и значительную часть случаев рака ануса, ротоглотки, влагалища, вульвы и полового члена. Для развития рака ВПЧ требуется много лет.

    К 14 наиболее канцерогенным типам ВПЧ относятся типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68. Типы 16 и ВПЧ 18 чаще всего связаны с развитием рака, вместе определяя около 70% инвазивных раков шейки матки.Однако не все инфекции ВПЧ 16 или 18 прогрессируют до рака. Кроме того, ВПЧ 16 тесно связан с анальным раком и раком горла.

    Текущие исследования показывают, что ВПЧ высокого риска изменяет клетку-хозяина (человека), но для его роста нужны дополнительные триггеры, чтобы вызвать рак.

    Большинство инфекций ВПЧ являются преходящими и, как считается, проходят естественным путем, прежде чем они вызовут какие-либо проблемы со здоровьем.

    .