8Дек

Статины 4 го поколения: Статины последнего поколения. Названия препаратов

Содержание

Статины: 30 лет на рынке

Эффективность статинов доказана безоговорочно. Тем не менее в нашей стране их правильно принимают всего лишь 10% больных атеросклерозом.

И снова спасибо пенициллиуму!

Удивительно, скольким мы обязаны грибам из рода Penicillium. Сначала они дали человечеству первый в мире антибиотик, а спустя 30 лет «подсунули» еще одну группу ЛС, перевернувших современную медицину. Да, речь идет именно о статинах. В 1971 году японский ученый Акира Эндо обнаружил у культуры Penicillium citrinium вещество, блокирующее синтез холестерина из его биохимических предшественников. И уже в 1987 году первый статин появился на аптечных полках.

Родом из печени

Зачем вообще блокировать синтез холестерина? Все просто. Как показывают данные исследований, уровень холестерина в крови лишь на 20% зависит от нашего рациона и на 80% – от его синтеза в печени. Неудивительно, что нормализовать липидный профиль в крови только с помощью диеты и избавления от вредных привычек получается не всегда. Если холестерин оказывается повышенным, встает вопрос о назначении препаратов, его снижающих, наиболее эффективными из которых являются статины. Но так ли все однозначно?

Одного повышения холестерина мало!

Показания к применению статинов рассмотрены сегодня в многочисленных клинических рекомендациях кардиологического и сосудистого профиля. Резюмируя, можно сказать так: одного повышения уровня холестерина в крови для начала терапии недостаточно. Должны быть либо неблагоприятная наследственность по раннему инфаркту и инсульту, либо доказанная наследственная гиперхолестеринемия, либо выраженное повышение уровня «плохого холестерина», содержащегося в липопротеинах низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП). Другое дело, когда имеются клинические или инструментальные признаки атеросклероза. Наиболее ранний современный маркер этого заболевания – появление атеросклеротических бляшек в сонной артерии, особенно в месте ее разделения (бифуркации) на наружную и внутреннюю сонные артерии. Для инструментальной оценки используется анализ толщины комплекса «интима-медиа» в этих местах. При выявлении утолщения, свидетельствующего о начальных отложениях холестерина или уже сформировавшихся бляшках, суживающих просвет сосуда, в большинстве случаев показано начало терапии статинами. Тем более требуется лечение при наличии инструментальных признаков ишемии миокарда (по данным суточного мониторирования ЭКГ или нагрузочного теста), симптомов стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда или ишемическом инсульте, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, то есть когда клиницист сталкивается не только с лабораторным повышением холестерина, но и четкими проявлениями осложнений атеросклероза. Прием статинов после перенесенного инфаркта миокарда, коронарного стентирования или шунтирования, а также в любом случае, когда коронарный или сосудистый атеросклероз доказан ангиографически, обязателен.


Море доказательств

Насколько существенными являются доказательства эффективности терапии статинами? Они были получены в ходе клинических испытаний и на начальном этапе широкого использования этих препаратов. Одним из первых было исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), доказавшее, что их постоянный прием в небольших дозах приводит к улучшению прогноза больных со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС): 5-летнее применение симвастатина у больных ИБС привело к снижению летальности, связанной с острым коронарным синдромом, на 42%, а общей – на 30%. Кроме того, отмечено 30%-ное сокращение частоты ишемического инсульта. В 1998 году завершилось исследование LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), включившее почти 10 тыс. пациентов, в течение 6 лет принимавших 40 мг правастатина. Было доказано снижение летальности от ИБС на 24% в сравнении с плацебо.

4 поколения за 30 лет

На сегодняшний день существует 4 поколения статинов. К препаратам 1-го поколения относятся ловастатин, симвастатин и правастатин, 2-го – флувастатин, 3-го – аторвастатин и церивастатин, 4-го – розувастатин и питавастатин. Справедливости ради стоит отметить, что в большинстве исследований статины сравнивали с плацебо, а не друг с другом. Сравнение же статинов между собой показывает несколько лучший эффект при приеме препаратов 4-го поколения, но в общем можно сказать, что все они имеют примерно одинаковую эффективность.


Контроль за печенью и мышцами

По данным исследований EUROASPIRE I и II, проведенных в 1996 и 2001 годах, всего за 5 лет средняя частота применения статинов у пациентов с сердечно­сосудистыми заболеваниями в Европе увеличилась в 5 раз – с 10,5 до 55,3%. Этому способствовала как обширная доказательная база, так и небольшое количество побочных эффектов, первое место среди которых занимает нарушение работы печени, сопровождающееся цитолизом (повышение в крови уровня «печеночных» ферментов АЛТ и АСТ). Поэтому прием препаратов требует контроля этого показателя перед началом и во время лечения. Еще более редкое осложнение – поражение мышц (миозит и рабдомиолиз), риск которого повышен у пожилых людей, истощенных пациентов, после недавно перенесенных хирургических вмешательств, при почечной недостаточности. Терапия статинами у этой группы больных требует дополнительного лабораторного контроля за маркером повреждения мышечной ткани – ферментом КФК.

На фоне терапии статинами «плохой» холестерин доказанно снижается на 52–63%

1. Collins R et al. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions // Lancet. 2004 Mar 6; 363 (9411): 757–767. 2. Steinberg D. Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part V: the discovery of the statins and the end of the controversy // J Lipid Res. 2006 Jul; 47 (7): 1339–1351. 3. Reiner Z et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur Heart J. 2011 Jul; 32 (14): 1769–1818. 4. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2002 Jul 6; 360 (9326): 7–22. 5. Schuster H et al. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study // Am Heart J. 2004 Apr; 147 (4): 705–713. 6. Гиляревский С.Р. и соавт. Гиполипидемические эффекты интенсивных режимов применения статинов при лечении больных с острым коронарным синдромом: подходы к выбору препарата и его дозы // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2012. № 5 (4). С. 36–41. 7. Задионченко В.С. и соавт. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом // Consilium medicum, 2011. № 5. С. 85–89. 8. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний можно остановить усилением профилактики // Профилактическая медицина, 2009. № 6. С. 3–7.

  

Алексей Федоров, к.м.н.

Журнал «Российские аптеки» №3, 2018

Вам могут понравиться другие статьи:

Подробности
Новая весна

С первыми лучами мартовского солнца настроение меняется: всем хочется выглядеть свежо и привлекательно. Чтобы волосы и кожа сияли здоровьем и красотой, стоит присмотреться к косметиче…

Подробнее Подробности
Косметика с мужским характером

Кожа лица у представителей сильной половины человечества имеет свои особенности: она плотная, жирная, с утолщенным роговым слоем. Эти факторы сопряжены с тремя основными проблемами, р…

Подробнее Подробности
Секреты зимнего ухода

В холодное время года на кожу воздействует множество агрессивных факторов: мороз и холодный ветер способствуют нарушению водно-липидной мантии и обезвоживанию, ледяной снег повреждает эпид…

Подробнее Подробности
С новым сиянием!

Красивая кожа отличается естественным блеском – не жирным, а тем самым «свечением изнутри», которое говорит об ухоженности и здоровье. 

Подробнее Подробности
Новый год под прицелом ученых

Наука может изучить все, до чего дотянется. Рождественские и новогодние каникулы не исключение. Исследователи самых различных медицинских специальностей по-разному рассматривали влияние этих пр…

Подробнее Подробности
Идеальное тело

Известно, что устранить отечность, вернуть тонус коже, уменьшить проявления целлюлита помогают лимфодренажные методики, такие как прессотерапия, электромиостимуляция, аппаратный или р…

Подробнее

Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов | Доборджгинидзе

Диабет в течение длительного времени рассматривался только как нарушение углеводного обмена, а единственным предназначением инсулина считалось поддержание нормальной концентрации глюкозы в крови. Однако в настоящее время очевидно, что это заболевание сопровождается комплексным нарушением метаболизма не только углеводов, но и липидов и белков. Основные клинические проявления диабета — полиурия, полидипсия, полифагия — связаны с гипергликемией и гликозурией, но 2 главных осложнения сахарного диабета: атеросклеротическое повреждение крупных сосудов и кетоацидоз — это следствия нарушения липидного обмена и трудно ожидать, что контроль лишь за гипергликемией способен снизить повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом. Диабет как фактор риска коронарной болезни сердца Оба типа диабета ассоциируются с заметно повышенным риском коронарной болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний и поражения периферических сосудов. По данным крупных эпидемиологических исследований, диабет — важный фактор риска ишемической болезни сердца (ИБС), особенно у женщин [13]. В Фремингемском исследовании при 20-летнем наблюдении абсолютный риск коронарной смерти при диабете был в 2 раза выше у мужнин и в 4,7 раза у женщин, чем у лиц соответствующего пола без сахарного диабета [13]. Известно, что в больших группах населения распространенность ИБС среди женщин до наступления менопаузы ниже, чем среди мужчин соответствующего возраста. Диабет значительно уменьшает этот относительный защитный эффект принадлежности к женскому полу [13]. Болезни, обусловленные атеросклерозом у больных диабетом Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний больных диабетом типа 2 в 3 раза выше, чем населения в целом [2]. Вклад сердечно-сосудистых заболеваний в общую смертность взрослых больных диабетом составляет 75-80%, при этом 3/4 этих смертей приходится на ИБС, а остальные — на цереброваскулярные заболевания и заболевания периферических сосудов [1]. В целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных диабетом, чем от всех других причин, вместе взятых. Частота острого инфаркта среди больных диабетом выше, чем среди лиц без диабета [24]. Размеры инфарктов у больных диабетом, как правило, больше и при них чаще развиваются осложнения — застойная сердечная недостаточность и кардиогенный шок, хуже отдаленный прогноз после хирургической коронарной реваскуляризации [18]. Смертность после инфаркта у больных диабетом существенно выше, чем у лиц без диабета. Показано, что после перенесения инфаркта миокарда 40- 50% больных сахарным диабетом умирают в течение ближайших 5 лет [11, 25]. В исследовании TRACE (Trandolapril Cardiac Evalution Study) смертность за 7 лет после острого инфаркта миокарда среди больных диабетом составила 79, 73 и 62% соответственно в группах леченных инсулином, принимавших гипогликемические препараты внутрь и использовавших только гипогликемическую диету, по сравнению с 46% у больных без диабета [10]. В исследовании, проведенном в Финляндии, выживаемость за 8 лет наблюдения у больных с диабетом без инфаркта миокарда была такой же, как у больных, перенесших инфаркт миокарда и не страдающих сахарным диабетом [11]. В связи с этим современные руководства рекомендуют вести борьбу с факторами риска у больных диабетом без ИБС столь же агрессивно, как и у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда [3]. Особенности факторов риска при диабете типов 1 и 2 У пациентов с диабетом типа 1 при хорошем контроле уровня глюкозы содержание липидов и артериальное давление долго остаются нормальными. Однако недостаточный контроль глюкозы и развитие нефропатии сопровождаются дислипидемией и артериальной гипертонией. В этом случае частота сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом типа 1 старше 30 лет достоверно выше, чем у лиц без диабета того же возраста [14]. В отличие от диабета типа 1 диабет типа 2 ассоциируется с более выраженными и глубокими нарушениями факторов риска, которые наличествуют уже на стадии нарушения толерантности к углеводам. У больных с диабетом типа 2 резистентность к инсулину часто сопровождается компенсаторной гипе- ринсулинемией и ассоциируется с артериальной Таблица 1 Особенности уровней липопротеинов плазмы крови в зависимости от типа диабета Диабет лпонп ХС ЛПНП ХС ЛПВП Тип 1 t — или 1 — или Т Тип 2 ТТ 1- 4 гипертонией, атерогенной дислипидемией, гипертрофией левого желудочка и висцебральным типом распределения подкожной жировой клетчатки, а также с повышенным тромбогенным потенциалом в связи с ростом агрегации тромбоцитов и увеличением активности ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа. Такая совокупность (кластер) факторов риска, каждый из которых связан с повышенным риском ИБС, может существовать многие годы на этапе перехода нарушения толерантности к углеводам в фазу диабета типа 2. Это объясняет, почему многие больные ко времени установления диагноза диабета типа 2 уже имеют клинические проявления атеросклероза. Наиболее важным с точки зрения прогноза фактором риска у больных диабетом является дислипидемия. Особенности липидного спектра плазмы крови у больных диабетом типов 1 и 2 представлено в табл. 1. Для диабета типа 2 характерна так называемая «липидная триада», или диабетическая дислипидемия: увеличение концентрации триглицеридов, снижение уровня холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и преобладание в крови мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНГТ) фенотипа В при относительно невысоком значении ХС ЛПНП [8]. Показано, что у больных с диабетом типа 2 гипертриглицеридемия ассоциируется с двукратным, а низкий уровень ХС ЛПВП — с 4-кратным увеличением количества коронарных событий [14]. Роль инсулина в метаболизме липидов и липопротеинов Метаболизм липидов, особенно в постпранди- альном состоянии (т. е. после приема пищи), во многом регулируется инсулином. Инсулин, секретируемый, когда продукты переваривания пищи попадают в кровоток, ингибирует внутриклеточный фермент адипоцитов — гормончувствительную липазу, которая гидролизует триглицериды, хранимые в жировой ткани, на глицерин и жирные кислоты. Одновременно инсулин непосредственно ингибирует синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. Следовательно, в норме после приема пищи, когда поступление в кровь хиломикронов — богатых экзогенными триглицеридами липопротеинов повышено, инсулин подавляет высвобождение неэтерифицированных (свободных) жирных кислот из жировой ткани и ЛПОНП из печени. Это ослабляет нагрузку на пути катаболизма богатых триглицеридами липопротеинов, таких как липопротеинлипаза и апоЕ-рецеп- торы печени, предотвращая таким образом накопление в крови ремнантов хиломикронов и липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП). 36 Одновременно инсулин стимулирует фермент ли- попротеинлипазу. Этот фермент локализован в сосудистом эндотелии тех тканей, у которых высока потребность в триглицеридах, либо для хранения про запас (жировая ткань), либо в качестве источника энергии (миокард, скелетные мышцы), и гидролизирует триглицериды в составе ЛПОНП и хиломикронов. При диабете вследствие недостатка инсулина и(или) нарушения биологической реакции периферических тканей на инсулин (резистентность к инсулину) постпрандиальная регуляция липидов нарушена, высвобождение неэтерифицированных жирных кислот из жировой ткани и секреция ЛПОНП печенью увеличены, а гидролиз этих частиц липопротеинлипазой снижен. Все это ведет к росту количества циркулирующих богатых триглицеридами ремнантных липопротеидных частиц, которые считаются особенно атерогенными. Вторично снижается концентрация ХС ЛПВП из- за повышенного переноса эфиров ХС из ЛПВП в ЛПОНП и хиломикроны в обмен на триглицериды под воздействием белка, переносящего эфиры ХС [24]. У больных диабетом еще одним проявлением нарушения липидного и липопротеинового спектра крови является увеличение количества мелких, плотных ЛПНП фенотипа В, которые обладают повышенной атерогенностью. Частицы ЛПНП характеризуются ядром, состоящим из эфиров ХС, и апопротеином В, который располагается на поверхности частицы. Уровень апопротеина В — показатель количества частиц ЛПНП, причем содержание ХС в частицах ЛПНП может быть разным. Под влиянием белка, переносящего эфиры ХС, эфиры ХС из ЛПНП переносятся в ЛПОНП, триглицериды — в обратном направлении, а апопротеин В неизменно остается в составе частиц ЛПНП. При росте концентрации ЛПОНП время нахождения в кровотоке этих липопротеинов увеличивается, что ведет к более длительному воздействию белка, переносящего эфиры ХС, и активному переносу эфиров ХС из частиц ЛПНП в ЛПОНП в обмен на триглицериды. В результате частицы ЛПНП обедняются эфирами ХС и обогащаются триглицеридами. Последующий липолиз триглицеридов в составе частиц ЛПНП, обедненных эфирами ХС, в печени приводит к образованию мелких плотных ЛПНП (фенотип В). Мелкие плотные частицы ЛПНП больше, чем крупные частицы ЛПНП (фенотип А), подвержены окислительной модификации и ферментативному гликозилированию, что замедляет их удаление из плазмы [6]. Кроме того, по имеющимся данным, мелкие плотные ЛПНП способствуют развитию дисфункции эндотелия. У больных диабетом гипергликемия способствует гликозилированию апопротеина В, что нарушает распознавание и связывание апопротеин В-содержащих ЛПНП с рецепторами печени и их удаление по более физиологическому рецепторзависимому пути. В результате гликозилированные ЛПНП захватываются через скавенджер-рецепторы (в переводе с англ, scavenger — мусорщик) макрофагов с последующим их преобразованием в пенистые клетки и формированием атеросклеротической бляшки [8]. Поскольку при диабете преобладают мелкие плотные ЛПНП, которые обеднены эфирами ХС, то концентрация ХС ЛПНП у больных диабетом может не отличаться от уровня этого показателя у лиц без диабета. Однако из-за повышенной атеро- генности мелких частиц при одном и том же уровне ХС ЛПНП у больных диабетом «коронарный» риск существенно выше. В исследовании Quebec Cardiovascular Study было показано, что преобладание в крови мелких плотных ЛПНП увеличивает риск возникновения ИБС в 6 раз [15]. Коррекция гипергликемии и развитие микро- и макрососудистых осложнений диабета Высокая частота ИБС среди больных сахарным диабетом ясно указывает на необходимость модификации риска для того, чтобы снизить главную причину их заболеваемости и смертности. Ценные данные о влиянии строгого контроля за уровнем гликемии на микро- и макрососудистые осложнения диабета были получены в двух длительных исследованиях: DCCT и UKPDS. В исследовании DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) оценивали частоту осложнений диабета у 1441 больного диабетом типа 1 в возрасте от 13 до 39 лет, рандомизированного к интенсивной терапии инсулином или к традиционному лечению. В среднем через 6,5 лет в группе интенсивной терапии инсулином медианный уровень НЬА)с составил 7,2% против 9,1% в группе обычной терапии, при этом достоверно снизились риск ретинопатии, микроальбуминурия и клинические проявления нейропатии. В группе интенсивной терапии инсулином концентрация ХС ЛПНП снизилась на 34%, общее количество всех макрососудистых осложнений (в том числе поражений периферических сосудов) — на 41%, что, однако, не было статистически значимым (р = 0,06). Интенсивная терапия инсулином сопровождалась троекратным увеличением числа случаев тяжелой гипогликемии [7]. Другое исследование (UKPDS — The UK Prospective Diabetes Study) включало в себя 3867 больных с впервые выявленным диабетом типа 2 (медиана возраста 53 года) с уровнем глюкозы натощак 6,1-15 ммоль/л, которых лечили и наблюдали в течение 10 лет [29]. Сравнивали эффект интенсивного контроля уровня глюкозы препаратом сульфонилмочевины или инсулином и традиционного лечения гипогликемической диетой. За период наблюдения в группе активного вмешательства медианный уровень НЬА1с составил 7% против 7,9% в группе диетотерапии. Количество микросо- судистых осложнений в группе интенсивного контроля глюкозы достоверно снизилось на 25% (д = 0,0099), суммарный риск фатального или нефатального инфаркта миокарда и внезапной смерти — на 16%, что не было статистически значимым (р = 0,052). Частота инсультов и заболеваний периферических сосудов между группами не различалась. В группе интенсивного вмешательства отмечались существенный рост массы тела и увеличение числа эпизодов гипогликемии. Результаты этих двух крупных клинических исследований указывают на то, что у больных диабетом типов 1 и 2 интенсивный контроль за уровнем глюкозы достоверно снижает риск микрососуди- стых осложнений, но не оказывает значимого влияния на макрососудистые осложнения и общую смертность. Влияние гиполипидемических препаратов на прогноз жизни больных диабетом Принципиальная возможность снижения риска кардиальных событий у лиц с высоким риском ИБС при уменьшении уровня общего ХС была продемонстрирована в ранних клинических исследованиях с применением различных гиполипидемических средств. Однако поскольку доступные в то время (до появления статинов) гиполипидеми- ческие препараты были способны снизить концентрацию ХС по сравнению с плацебо лишь на 5- 15%, то и снижение риска коронарных событий было невысоким [17]. Появление нового класса гиполипидемических средств — ингибиторов З-гидрокси-З-метилглута- рил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), или статинов, позволило достичь намного большего эффекта в снижении уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Механизм действия статинов заключается в торможении активности ключевого фермента внутриклеточного синтеза ХС — фермента ГМГ- КоА-редуктазы, под влиянием которого ГМГ-КоА преобразуется в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина и ряда биологически активных веществ (изопреноидов). Снижение образования ХС в клетке способствует увеличению синтеза рецепторов к ЛПНП, что ведет к повышенному захвату и извлечению ЛПНП из кровотока с уменьшением количества этих частиц в крови и соответственно к снижению концентрации общего ХС и ХС ЛПНП. Эффективность статинов во вторичной и первичной профилактике ИБС и ее осложнений изучали в ряде крупных рандомизированных исследований, основные результаты некоторых из них представлены в табл. 2. Данные этих исследований показали, что в подгруппах пациентов с диабетом (по сравнению с пациентами без диабета) профилактическое действие статинов выражено даже в большей степени. Скандинавское исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) — наиболее известное исследование по оценке влияния длительной терапии препаратом из группы статинов (симвастатином) на риск коронарных событий у больных ИБС. В него вошли 4444 больных с предшествующим инфарктом миокарда и(или) стенокардией с высоким уровнем липидов, которых лечили и наблюдали в течение 5 лет. В ретроспективно выделенной подгруппе больных сахарным диабетом (л = 202) применение симвастатина снизило риск основных коронарных событий (коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда) на 55% (р = 0,002), а у больных ИБС без сахарного диабета — на 32% (р = 0,0001) [23]. Когда результаты этого исследо- Таблица 2 Влияние статинов на клинические конечные точки в основных исследованиях их эффективности у больных с диабетом и без него1 Уменьшение риска, % Конечные точки без диабета Исследование Препарат (тип вмешательства) диабет CARE Правастатин Смерть от ИБС и ин- 4S (вторичная профилактика ИБС) Симвастатин фаркта миокарда Общая смертность 25 43 (вторичная профилактика ИБС) Основные коронарные события 55 AFCAPS/ Ловастатин Любые события, обусловленные атеросклерозом Смерти от ИБС, ин 37 TexCAPS (первичная про фаркта миокарда, не филактика ИБС) стабильная стенокардия 43 Post- Ловастатин (вто Сумма «атеросклероти CABG ричная профи ческих сердечно-сосу лактика ИБС) дистых событий» 43 23 29 32 26 26 13 ’Hoogwef Н. J. et al. Diabetes. — 1999. Vol. 48. — P. — 1789-1794. вания были проанализированы с применением новых диагностических критериев Американской диабетической ассоциации, оказалось, что риск коронарных событий снизился на 42% (р = 0,001) у больных диабетом (и = 251) и на 38% (р = 0,003) у лиц с нарушенной толерантностью к углеводам (л = 343) [12]. Таким образом, в 4S было получено первое, основанное на результатах многоцентрового рандомизированного исследования указание на то, что снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП способно улучшить прогноз больных диабетом, страдающих ИБС [23]. Было продемонстрировано также, что абсолютная польза снижения уровня липидов и липопротеинов у диабетиков выше, чем у лиц без диабета. Данные 4S были подтверждены в другом крупном длительном (5 лет) исследовании CARE (the Cholesterol and Recurrent Events), которое включало в себя 4159 больных, перенесших инфаркт миокарда. Критерии отбора больных были таковы, что больные в этом исследовании имели уровни липидов, близкие к тем, что наблюдаются у больных диабетом: не очень высокий уровень общего ХС (в среднем 209 мг/дл), умеренные значения ХС ЛПНП (115-174 мг/дл, в среднем 139 мг/дл), повышенное содержание триглицеридов и относительно низкий уровень ХС ЛПВП. У 976 больных диабетом (23% от общего количества включенных в исследование) при длительной терапии другим гиполипидемическим препаратом из группы статинов правастатином риск коронарных событий снизился на 25% (р = 0,001), у больных ИБС без диабета — на 23% (р = 0,012). Лечение правастатином сопровождалось достоверным снижением концентрации ХС ЛПНП, триглицеридов и увеличением уровня ХС ЛПВП независимо от наличия диабета [9, 25]. Если результаты 4S и CARE относятся к больным диабетом и ИБС, то в AFCAPS включали лиц с нерезко повышенным уровнем ХС ЛПНП, у части из которых уже были признаки сахарного диабета. И в этом исследовании уменьшение числа осложнений атеросклероза (сумма случаев смерти от ИБС, инфарктов миокарда и нестабильной стенокардии) было более выраженным у лиц с диабетом (-43% по сравнению с -26% у лиц без диабета). Таким образом, применение статина (ловастатина) оказалось эффективным и в первичной профилактике ИБС при диабете с умеренно повышенным уровнем ХС ЛПНП. Результаты обширных рандомизированных клинических исследований статинов, полученные в группах больных диабетом, привели к переосмыслению прогностической значимости уровней ЛПНП при диабете. Во всех исследованиях снижение уровня ХС ЛПНП сопровождалось уменьшением риска коронарных событий в этой категории больных. Поскольку первичный эффект статинов — снижение количества частиц ЛПНП, то эти данные указывают на ЛПНП как на наиболее важные в патогенезе атеросклероза при сахарном диабете. Стало очевидным, что при диабете даже относительно невысокий уровень ХС ЛПНП оказывается достаточным для развития клинических осложнений атеросклероза и что снижение содержания ХС и ХС ЛПНП статинами снижает риск возникновения этих осложнений. Такое положение вещей нашло отражение в последних рекомендациях Американской диабетической ассоциации, в которых первичной целью гиполипидемической терапии у больных диабетом провозглашается достижение уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл, а коррекция концентрации ХС ЛПВП до уровня свыше 35 мг/дл и триглицеридов менее 200 мг/дл рассматривается как вторичная задача (табл. 3 и 4) [3]. Крупные рандомизированные исследования позволяют рассматривать изучавшиеся в них статины (симвастатин, правастатин, ловастатин) как препараты выбора для гиполипидемической терапии во вторичной профилактике больных ИБС с диабетом или нарушенной толерантностью к углеводам и в первичной профилактике ИБС при диабете. Однако нельзя не учитывать, что в эти исследования не включали лиц со значительным повышением уровней триглицеридов в крови. Поэтому их результаты не могут быть распространены на больных диабетом со смешанной гиперлипидемией. Естественно предполагать, что для нормализации спектра липидов у таких больных следует использовать гиполи- пидемические средства, влияющие на уровни как ХС ЛПНП, так и триглицеридов. К таким средствам относятся никотиновая кислота и фибраты. Таблица 3 Целевые уровни липидов у больных диабетом Липиды и липопротеины Целевые уровни ХСЛПНП Триглицериды ХС ЛПВП <2,6 ммоль/л (100 мг/л) <2,3 ммоль/л (200 мг/дл) >0,9 ммоль/л (35 мг/дл) у мужчин >1,2 ммоль/л (45 мг/дл) у женщин Согласно сложившимся представлениям, никотиновую кислоту нежелательно использовать у больных диабетом, так как данные различных исследований указывали на то, что при ее применении возможно увеличение резистентности к инсулину, постпрандиальной гипергликемии и гипе- ринсулинемии. Эти сдвиги у больных с нарушением толерантности к углеводам или предрасположенностью к диабету потенциально могут способствовать ускорению клинических проявлений диабета. Однако привлекательность никотиновой кислоты заключается в действии на уровень ХС ЛПВП, который она существенно повышает. Недавно появилось сообщение об относительной безопасности комбинации никотиновой кислоты с симвастатином у больных диабетом с низким уровнем ХС ЛПВП и ее благоприятном действии на течение коронарного атеросклероза у этих больных по данным повторной коронарографии [10]. Благоприятные изменения спектра липидов при смешанной гипер- или дислипидемии вызывают фибраты; приемлем и профиль их безопасности. Однако влияние этих средств на уровни ХС ЛПНП значительно уступает статинам. Кроме того, представители этой группы взаимодействуют с антикоагулянтами (такими, как варфарин), они не показаны при почечной патологии (безофибрат увеличивает уровень креатинина), их следует применять с осторожностью при диабетической нефропатии с почечной недостаточностью из-за высокого риска миопатии. Фибраты могут вызвать парадоксальное увеличение уровня ХС у больных с желчнокаменной болезнью, которым они противопоказаны. Другие гиполипидемические препараты — ионообменные смолы (секвестранты желчных кислот) — эффективно снижают концентрацию ХС в крови у больных с диабетом типа 2, но способны увеличить концентрацию триглицеридов, особенно при исходном их значении свыше 2,8 ммоль/л (250 мг/дл), и мало влияют на уровень ХС ЛПВП. С другой стороны, уже сравнительно давно известно, что выраженное влияние на уровни триглицеридов, особенно повышенные, оказывают статины. Сначала такой эффект был описан у аторвастатина [5], позже выяснилось, что сходное действие присуще и высоким дозам других статинов [27]. Терапия статинами при диабете не ухудшает гликемический профиль, хорошо переносится больными, ассоциируется с меньшим количеством побочных эффектов, чем у других гиполипидемических препаратов. Доля больных, за год терапии прекративших прием гиполипидемических препаратов, составила 15% среди принимавших ловастатин, 37% — гемфиброзил (представитель группы фибратов), 41% — ионообменные смолы и 46% — никотиновую кислоту (ниацин) [4]. Монотерапия статинами позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП на 20-60%, триглицеридов в зависимости от исходных значений и применяемой дозы конкретного препарата на 10-45% и увеличить уровень ХС ЛПВП на 5-15%. По данным исследования L-TAP (Tire Lipid Treatment Assessment Project), количество больных, достигших целевых уровней ЛПНП при монотерапии различными статинами в сопоставимых дозах, составля- Таблица 4 Риск заболеваний, обусловленных атеросклерозом, в зависимости от уровня ХС ЛПВП и триглицеридов1 Риск ХС ЛПВП Триглицериды (муж- мужчины женщины чины и женщины) Высо- < 0,9 ммоль/л < 1,2 ммоль/л кий (35 мг/дл) (45 мг/дл) Погра- нич- 0,9-1,29 ммоль/л 1,2-1,49 ммоль/л ный (35-45 мг/дл (45-55 мг/дл) >4,59 ммоль/л (400 мг/дл) 2,3-4,59 ммоль/л (200-399 мг/дл) < 2,39 ммоль/л (< 200 мг/дл) Низкий > 1,29 ммоль/л (> 45 мг/дл) > 1,49 ммоль/л (> 55 мг/дл) ‘Data from American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with Diabetes (position statement)Diabetes Care 1999; 22 (supll 1): S56-S59. ет от 32% среди принимавших флювастатин, 36% — ловастатин, 39% — правастатин до 46% среди принимавших симвастатин [22]. Результаты исследования CAVEAT (Cerivastatin and Atorvastatin Verifying Effective Attenuation of Triglycerides) показали, что применение относительно новых, полностью синтетических статинов церивастатина и аторвастатина позволяет добиваться достижения целевых значений ХС ЛПНП у значительно большего числа больных [19]. В этом двойном слепом рандомизированном исследовании у 342 больных с комбинированной дислипидемией (тип 2Ь по классификации Фредриксона) оценивали эффект 8-недельных курсов церивастатина в дозе 0,4 и 0,8 мг/сут и аторвастатина по 10 или 20 мг/сут в отношении достижения целевых значений ХС ЛПНП по критериям американской национальной холестеринобразовательной программы [20]. При приеме церивастатина в дозе 0,4 мг/сут и аторвастатина в дозе 10 мг/сут количество больных, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, составило 79 и 82% соответственно (р = ns). На фоне приема церивастатина в максимальной к настоящему времени дозе 0,8 мг/сут и аторвастатина в дозе 20 мг/сут целевых значений ХС ЛПНП достигли 95 и 83% больных (р < 0,05) соответственно [19]. Церивастатин относится к синтетическим статинам третьего поколения, это первый статин, действующий в дозах, составляющих 0,01 предыдущих статинов (микростатин). Стартовая доза препарата составляет 0,2-0,4 мг/сут. Показано, что церивастатин одновременно с ХС ЛПНП достаточно эффективно (до 36%) снижает концентрацию триглицеридов в зависимости от их исходного уровня, что особенно важно для коррекции дислипидемии при диабете [28]. В отличие от других статинов церивастатин можно сочетать с противогрибковыми препаратами, необходимость в которых часто возникает у больных диабетом, а также варфарином и дигоксином. Двойной путь метаболизма и двойной путь выведения позволяет не прерывать применение церивастатина при лечении эритромицином и применять его у больных с измененной функцией почек. Данные о влиянии многолетнего приема церивастатина на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом предполагается получить в исследовании LDS (Lipids in Diabetes Study). Это проспективное, многоцентровое, двой- 39 ное слепое рандомизированное исследование, включающее в себя 5000 больных с диабетом типа 2 в возрасте 40-75 лет с уровнем ХС ЛПНП < 4,1 (155 мг/дл), триглицеридов <4,5 ммоль/л (400 мг/дл). Оно позволит выяснить, снижает ли гиполипиде- мическая терапия церивастатином в суточной дозе 0,4 мг по сравнению с фенофибратом (200 мг/сут) сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных диабетом типа 2 без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты исследования будут известны в 2005 г.

1. American Diabetes Association // Diabetes Care. — 1993. — Vol. 16. — Suppl. 2. — P. 106.

2. American Diabetes Association. Diabetes 1996 Vital Statistics. — Chicago, 1996. — P. 29.

3. American Diabetes Association // Diabetes Care. — 1999. — Vol. 22. — Suppl. 1. — P. S56-S59.

4. Andrade S. E., Walker A. M., Gottlieb L. K. et al. // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. — P. 1125-1131.

5. Bakker-Arkema R. G., Davidson M. H., Goldstein R. J. et al. // J. A. M. A. — 1996. — Vol. 275. — P. 128-133.

6. Chapman M. J., Guerin M., Brockert E. // Eur. Heart J. – 1998. — Vol. 19. — Suppl. A. — P. A24-A30.

7. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329. — P. 977986.

8. Erkelens D. W. // Eur. Heart J. — 1998. — Vol. 19. — Suppl. H. — P. h37-h40.

9. Goldberg R. B., Mellies M. J., Sacks F. M. et al. // Circulation. — 1998. — Vol. 98. — P. 2513-2519.

10. Gustafsson I., Hildebrandt P., Seibaeck et al. // Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 21. — P. 1937-1943.

11. Haffner S. M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 229-234.

12. Haffner S. M., Alexander С. M., Cook T. J. et al. // Arch, intern. Med. — 1999. — Vol. 159. — P. 2661-2667.

13. Kannel W. B., McGree D. L. // J. A. M. A. — 1979. — Vol. 241. — P. 2035-2038.

14. Krolewski A. S., Kosinski E. J., Warram J. H. et al. // Am. J. Cardiol. — 1993. — Vol. 72. — P. 458-460.

15. Laakso M., Lehto S., Pentilla I., Pvorala K. // Circulation. – 1993. — Vol. 88, Pt 1. — P. 1421-1430.

16. Lamarche B., Lemieux I., Despres J. P. // Diabet. Metab. – 1998. — Vol. 25. — P. 199-211.

17. LaRosa J. C. // Am. J. Cardiol. — 1995. — Vol. 76. — P. 5C-9C.

18. Lehto S., Pyorala K., Miettinen H. et al. // J. Int. Med. – 1993. — Vol. 236. — P. 291-297.

19. Ma P., Hegele R„ Yale J. F, Shartz B. // Br. J. Cardiol. – 1998. — Vol. 7. — P. 780-786.

20. Morse J. B., Greg Brown, Xue-Qiao Zhao // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001.

21. National Cholesterol Education Program // Circulation. — 1994. — Vol. 89. — P. 1333-1440.

22. Pearson T. A., Laurora I., Cho H, Kafonek S. // Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160. — P. 459-467.

23. Pyorala K., Pedersen T. R., Kjekshus J. et al. // Diabetes Care. – 1997. — 1997. — Vol. 20, N 4. — P. 614-620.

24. Ritter L., Troelsen S., Beck-Nielsen H. // Ibid. — 1985. — Vol. 8. — P. 230-234.

25. Sacks F. M., Pfeffer M. A., Moye et al. // N. Engl. J. Med. – 1996. — Vol. 335. — P. 1001-1009.

26. Sprafka J. M., Burke G. L., Folsom A. R. et al. // Diabetes Care. — 1991. — Vol. 14, N 7. — P. 537-543.

27. Stein E. A., Lane M., Laskarzewsky P. 11 Am. J. Cardiol. – 1998. — Vol. 81. — P. 66b-69b.

28. Stein E., Schopen U., Catagay M. // Clin. Drug Invest. – 1998. — Vol. 18, N 6. — P. 433-444.

29. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 837-853.


Лечение стенокардии (ИБС) без операции в Красноярске

Если вам поставили диагноз ишемическая болезнь сердца, стенокардия, ваш врач обязательно назначит вам лечение – лекарственную терапию, которую порекомендует принимать постоянно, без перерывов. Зачем вам нужно регулярно принимать лекарства? И какие препараты используют для лечения стенокардии, в каких дозах?

Первое и самое важное при наличии стенокардии: предотвратить осложнения болезни (инфаркт миокарда, жизнеопасные нарушения сердечного ритма, развитие тяжелой сердечной недостаточность) и смерть, продлить вашу жизнь. Второе и не менее значимое: улучшить качество вашей жизни, сделать ее полноценной, устранить боль. Существует несколько основных групп лекарственных препаратов для лечения стенокардии. Давайте разберемся, как они действуют и почему врачи назначают их для лечения.


Лечение стенокардии: препараты и дозы
Лечение стенокардии подразумевает прием препаратов, таких как антиагрегаты, статины, бета-блокаторы, антагонисты кальция,  ингибиторы, нитраты, цитопротекторы. Дозы назначаются врачом.

Антиагреганты

Антиагрегаты помогают предотвратить формирование сгустков крови (тромбов), уменьшают агрегацию (слипание) тромбоцитов – клеток крови, которые отвечают за формирование тромба. В список антиагрегантов входят: аспирин, кардиомагнил, тиенопиридины.


Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) – основной антиагрегант, его назначают всем пациентам, страдающим стенокардией (за исключением тех, кто его не переносит, например, аллергики с «аспириновой триадой»). Доза аспирина 75-150 мг ежедневно. Принимается однократно, через 20-30 мин. после еды. Как правило, во второй половине дня. Обратите внимание на невысокую дозу! В обычной таблетке аспирина 500 мг, такую дозу принимают как болеутоляющее и жаропонижающее средство уже более 100 лет! При стенокардии рекомендуют не более 1/4 таблетки. Такая доза позволяет эффективно предотвращать тромбозы и достаточно безопасна для желудка. При регулярном приеме аспирина (ацетилсалициловой кислоты) более высоких доз существует вероятность развития эрозий и язв желудка. Поскольку пациентам со стенокардией необходим в качестве лечения постоянный прием аспирина, были разработаны специальные, более безопасные, формы для длительного приема.

Кардиомагнил (аспирин + гидроокись магния) Кардиомагнил (аспирин + гидроокись магния) 75 и 150 мг. Гидроксид магния, входящий в состав таблетки, стимулирует образование в стенке желудка больного стенокардией специальных защитных веществ, препятствующих образованию язв и эрозий.

Аспирин в кишечно-растворимой оболочке (АспиринКардио 100 мг, ТромбоАсс 50 и 100 мг, КардиАСК 50 мг и т.д.). Специальная оболочка не позволяет таблетке растворяться в желудке, всасывание аспирина происходит в кишечнике. Важно: такие таблетки нужно принимать целиком, нельзя ломать и разжевывать (иначе вы повредите оболочку и защитный эффект пропадет)!

 

Тиенопиридины (клопидогрель, празугрель, тиклопидин)

Тиенопиридины (клопидогрель, празугрель, тиклопидин) – обладают очень выраженным антиагрегантным эффектом, в сотни раз более сильным, чем у аспирина. Назначение этих препаратов (как правило, совместно с аспирином) необходимо в случаях, когда риск тромбоза очень высок: нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром («прединфарктные состояния»), острый инфаркт миокарда и операции на сосудах сердца (стентирование, аорто-коронарное шунтирование и т.д.). Тиенопиридины назначают в качестве лечения также тем пациентам, которые не могут принимать аспирин из-за непереносимости или противопоказаний.

Важно: Сообщить врачу, если у вас ранее была язва желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК) или эрозивный гастрит, а также нестабильное АД с частыми кризами, подъемами выше 160-170/100 мм рт. ст. Эта информация поможет доктору сделать ваше лечение антиагрегантами безопасным. Доказано, что регулярный прием антиагрегантов позволяет снизить частоту инфарктов миокарда, инсультов и смерти пациентов со стенокардией до 23% (у каждых 23 человек из 100)! После операций коронарной ангиопластики и стентирования врачи рекомендуют совместный прием аспирина и клопидогреля на определенный срок (от месяца до нескольких лет).


Статины

Статины – антиатеросклеротические препараты, снижают уровень «плохого» холестерина крови (общий холестерин, ЛПНП, триглицериды), повышают уровень «хорошего» холестерина (ЛПВП). При длительном приеме препарата в дозе, позволяющей контролировать холестерин на целевом уровне, – способны останавливать рост атеросклеротических бляшек и даже уменьшать их размеры. Целевые уровни холестерина зависят от распространенности атеросклероза в организме и сопутствующих заболеваний (например, сахарный диабет). Спросите у вашего врача, какие целевые уровни должны быть у вас и не реже 4-х раз в год контролируйте эффективность лечения (анализ крови на холестерин и липиды). Привыкания к статинам и развития зависимости нет, лечение статинами должно проводиться постоянно. Если вы самостоятельно прекратили прием, то уже через один месяц после прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному.

Статины способны снижать риск развития инфаркта миокарда и инсульта до 30-40% (у каждых 30-40 человек из 100), причем у диабетиков этот эффект более выражен! То, что статины спасают жизни, стало известно после проведения нескольких крупных исследований, в которых участвовали тысячи и десятки тысяч больных стенокардией, сахарным диабетом, периферическим атеросклерозом. Сегодня статины рекомендуют для лечения не только пациентам со стенокардией, но и людям без ИБС, с несколькими факторами риска, для профилактики атеросклероза, инфаркта и инсульта.


В России зарегистрированы четыре препарата этой группы: симвастатин (Зокор), розувастатин (Крестор), аторвастатин (Липримар) и флувастатин (Лескол).

Как принимать статины

Принимают статины в вечернее время (перед сном). Есть препараты, которые можно принимать в любое время суток. Возможна тошнота, нарушения стула. Не рекомендуют назначение статинов лицам с активными заболеваниями печени, в период беременности и кормления грудью. Очень редкий нежелательный эффект – боли в мышцах. Если вы начали прием препарата и заметили болезненность во всех мышцах тела – обязательно сообщите вашему врачу, чтобы избежать нежелательных осложнений. Если вы плохо переносите статины или прием максимальной терапевтической дозы не позволяет добиться контроля уровня липидов, то возможно снижение дозы и присоединение ингибитора всасывания холестерина – эзетимиба. Также ваш врач может порекомендовать для лечения использование других гиполипидемических препаратов: фибратов, никотиновой кислоты замедленного высвобождения.


Бета-блокаторы

Бета-блокаторы – уменьшают частоту сердечных сокращений (пульса), за счет этого снижается выполняемая сердцем работа и потребность сердечной мышцы (миокарда) в кислороде, улучшается кровоснабжение сердца, уменьшается число приступов стенокардии и увеличивается переносимость физических нагрузок. Бета-блокаторы предотвращают и лечат нарушения сердечного ритма (аритмии). Это особенно важно после перенесенного инфаркта миокарда, когда аритмия часто становится жизнеугрожающей. Регулярный прием бета-блокаторов позволяет предотвратить смерть больных, перенесших инфаркт, до 40% (у каждых 40 человек из 100!). Поэтому их рекомендуют назначать всем больным после инфаркта, при отсутствии противопоказаний. Бета-блокаторы нормализуют артериальное давление. У большинства больных стенокардия сочетается с артериальной гипертонией, в этом случае прием бета-блокатора «убивает двух зайцев» – лечим гипертонию и стенокардию одновременно. Некоторые бета-блокаторы доказали свою способность предотвращать развитие сердечной недостаточности. К ним относятся метапролола сукцинат (БеталокЗОК), бисопролол (Конкор), небивалол (Небилет), карведилол (Дилатренд). Этот эффект, так же, как и все вышеперечисленные, возможен только при регулярном длительном приеме препарата.


Как принимать бета-блокаторы

Принимают бета-блокатор ежедневно, в утренние часы (препараты пролонгированного действия, около 24 часов) или два раза в день (утром и вечером). Доза бета-блокатора подбирается индивидуально. Считается, что доза эффективна, если ваш пульс на фоне приема препарата в покое составляет 50-60 ударов в минуту. В этом случае проявляются все лечебные эффекты препарата. Не следует резко прекращать прием бета-блокатора – в первые дни рефлекторно ваш пульс может резко участиться и самочувствие ухудшится. У тех пациентов со стенокардией, которые принимают бета-блокатор для удержания правильного ритма и профилактики аритмии, после отмены могут возобновиться перебои в работе сердца. Нежелательные эффекты бета-блокаторов характерны в основном для некардиоселективных препаратов (например, снижение потенции), а у современных высококардиоселективных – проявляются редко, как правило, с увеличением дозы. Нежелательно назначение бета-блокаторов пациентам с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких ХОБЛ), атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз).


Анагонисты кальция

Анагонисты кальция – способны расширять сосуды сердца, увеличивая поступление крови к сердечной мышце (миокарду), за счет этого уменьшается количество приступов стенокардии. Разделяют на три основные группы, имеющие характерные особенности. Препараты из группы дигидропиридиновых антагонистов кальция (нифедипин) могут назначаться вместе с бета-блокаторами, или вместо бета-блокаторов (при непереносимости или противопоказаниях к последним). Первые поколения (нифедипин) увеличивают частоту сердечных сокращений, поэтому таблетки короткого действия (нифедипин 10 мг) принимать при стенокардии запрещено. Существуют специальные пролонгированные формы (осмо-адалат, коринфар-ретард, нифекард), содержащие от 20 до 60 мг нифедипина. Третье поколение препаратов (амлодипин, фелодипин) практически не увеличивает частоту пульса и принимается один раз в сутки.  Препараты из группы верапамила и дилтиазема снижают частоту сердечных сокращений, совместный прием с бета-блокаторами противопоказан из-за риска брадикардии и др. осложнений. Доказано, что регулярный прием антагонистов кальция способен снизить частоту инсультов.


Ингибиторы If-каналов (кораксан)

Ингибиторы If-каналов, единственным представителем на сегодняшний день является ивабрадин (кораксан). Препарат способен снижать частоту сердечных сокращений (пульса), за счет этого уменьшается число приступов стенокардии. В отличие от бета-блокаторов, этот ингибитор эффективен только при синусовом ритме, не влияет на нарушения сердечного ритма и артериальное давление, является симптоматическим препаратом (устраняет симптомы болезни). Влияние на прогноз пока не доказано (проводятся исследования). Ингибитор может назначаться вместо бета-блокаторов (при непереносимости или противопоказаниях к последним) или вместе с бета-блокаторами, для достижения целевого значения ЧСС (50-60 ударов в минуту).


Как принимать кораксан

Кораксан принимают по 2,5-5-7,5 мг 2 раза в день (утром и вечером). Не рекомендовано назначение ивабрадина, если: ЧСС в покое ниже 60 уд/мин (до начала лечения), выраженная артериальная гипотензия (сАД – ниже 90 мм рт.ст. и дАД – ниже 50 мм рт.ст.), имеет место тяжелая печеночная недостаточность, диагностирован синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада или АV блокада III степени, постоянная форма фибрилляции предсердий, хроническая сердечная недостаточность III-IV стадии по классификации NYHA (еще недостаточно клинических данных), имплантирован искусственный водитель ритма.


Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) при стенокардии назначаются для профилактики развития сердечной недостаточности. Поэтому дозы препаратов, как правило, ниже, чем при лечении гипертонии. Если после перенесённого ИМ у вас появились симптомы сердечной недостаточности или врачи выявили нарушение функции ЛЖ, добавление к терапии ИАПФ позволит существенно снизить риск смерти и вероятность повторного ИМ. Доказан эффект таких препаратов, как рамиприл, трандолаприл, зофеноприл, эналаприл. При плохой переносимости этих препаратов возможна замена на антагонисты рецепторов ангиотензина. ИАПФ могут назначаться при стенокардии и без инфаркта в анамнезе – доказана их способность замедлять прогрессирование атеросклероза. Доказан эффект препаратов рамиприл и периндоприл.


Нитраты

Нитраты – применяют для снятия ангинозной боли при стенокардии уже более 100 лет! Являются симптоматическими (обезболивающими) препаратами, не влияют на смертность и продолжительность жизни. Эффект нитратов заключается в кратковременном расширении сосудов, кровоснабжающих сердце. Существует множество форм выпуска нитратов, для различных ситуаций. Например – нитраты короткого действия, нитроглицерин в виде сублингвальных таблеток (под язык), спрей (Изокет, Нитроминт и т.д.) для быстрого снятия приступа стенокардии. Моментально снимают боль, действуют 10-15 минут. Используются не только для купирования уже возникшего приступа, но и для его предотвращения (например, перед началом физической нагрузки или в других ситуациях, в которых, по Вашему мнению, может развиться приступ стенокардии). Способны кратковременно резко снизить артериальное давление.


Правила использования нитроглицерина короткого действия:
  • Сядьте или прилягте.
  • Примите нитроглицерин (положите под язык таблетку или распылите препарат под языком).
  • Вы можете принять 1-3 дозы нитроглицерина, между дозами обязательно должен быть перерыв около 5 минут.
  • Сообщите окружающим, что у вас приступ, и вы плохо себя чувствуете.
  • Если боль не прекратилась через 15 минут, вызовите скорую помощь.

Нитраты умеренной продолжительности действия (нитросорбит, изосорбида мононитрат и динитрат 20 и 40 мг, т.д.) действуют несколько часов (до 6 ч) и применяются для профилактики приступов стенокардии. Как правило, такие формы нитратов назначаются 2-3 раза в день. Помните – если нитраты поступают в ваш организм непрерывно, то через несколько дней чувствительность ваших сосудов к нитроглицерину значительно снизится и препарат перестанет предотвращать приступы стенокардии. Поэтому при лечении нитратами средней длительности действия необходимы «безнитратные промежутки» до 6-8 часов. Ваш врач назначит вам прием препарата на утро и день (до 17.00), или на день и вечер, и т.д. Избежать развития толерантности к нитратам позволят нитраты пролонгированного действия (ретардные формы нитратов, 50 мг). Такие препараты принимаются один раз в сутки, действие продолжается до 10 часов, обеспечивая необходимые промежутки для восстановления чувствительности сосудов.

Помните: Нитраты длительного действия не могут являться основным методом лечения! Рекомендуется назначение нитратов только в том случае, если Вы принимаете основные группы препаратов в эффективной дозе, но у Вас сохраняются приступы стенокардии. Короткодействующие нитраты – используются по требованию. Прием нитратов сравнительно часто связан с появлением побочных эффектов (в первую очередь, головной боли), развитием привыкания (толерантности) к лекарству при регулярном приеме, возможностью возникновения синдрома «рикошета» при резком прекращении поступления препарата в организм.

Цитопротекторы

Цитопротекторы – защищают от гибели клетки сердечной мышцы во время эпизодов острой и хронической нехватки кислорода (ишемии), позволяя клеткам вырабатывать энергию для сокращения сердца с использованием меньшего количества кислорода. Доказательная база имеется по препарату триметазидин (Предуктал МВ). Препарат не имеет противопоказаний (за исключением индивидуальной непереносимости) и побочных эффектов.

Партнерство врача и пациента – залог успешного лечения стенокардии. Остались вопросы? Запишитесь на приём!


С использованием материалов статьи Н.С. Веселковой

Разноцветное покрытие статинов приобретает еще один оттенок

Учитывая, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются конечной причиной половины всех смертей среди населения развитых стран (1), масштабы этой современной эпидемии можно легко оценить. Среди пациентов с хроническим заболеванием почек статистические данные еще более ошеломляющие: риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний примерно в 20 раз выше, чем в общей популяции того же возраста, что в целом связано с ускоренным развитием атеросклероза (2,3⇓).Существует хорошо установленная связь между гиперхолестеринемией и атеросклерозом (4). В среднем от 50 до 70 % пациентов с хронической болезнью почек и реципиентов трансплантата имеют гиперхолестеринемию, повышенный уровень ЛПНП и гипертриглицеридемию (5). Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) редуктазы (статины), ингибирующие синтез 1-мевалоновой кислоты, предшественника холестерина, прочно зарекомендовали себя в качестве терапии выбора при гиперлипидемии. Многочисленные клинические испытания (обзор в (6)) установили, что статины снижают риск сердечно-сосудистых событий как при первичной, так и при вторичной профилактике.Неожиданно их положительный эффект нельзя было полностью объяснить простым снижением уровня холестерина ЛПНП. Недавний анализ опубликованных клинических испытаний однозначно продемонстрировал влияние статинов на нелипидные маркеры сыворотки, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например. , уровень С-реактивного белка гомоцистеина, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена-1, агрегацию тромбоцитов и, возможно, окисление холестерина ЛПНП (7). В течение последнего десятилетия в клинических исследованиях неоднократно подчеркивалось действие статинов, которое не объясняется их гиполипидемическим эффектом.В частности, ( 1 ) исследования WOSCOP и CARE показали, что пациенты с сопоставимым уровнем холестерина в сыворотке лучше себя чувствовали при лечении статинами по сравнению с плацебо; ( 2 ) несмотря на сравнимое снижение уровня холестерина в сыворотке, достигаемое с помощью различных гиполипидемических методов лечения, у пациентов, получавших статины, был гораздо более низкий риск инфаркта миокарда; ( 3 ) исследование FATS показало, что, несмотря на маргинальную 0,7% регрессию ангиографически выявленного атеросклеротического поражения, статины снижали частоту коронарных событий на 70%; и ( 4 ) исследование MIRACL показало уменьшение рецидивирующей коронарной ишемии уже в течение первых 4 мес терапии, временной интервал слишком короткий, чтобы объяснить положительный эффект исключительно гиполипидемическим эффектом статинов (см. обзор в (8)).Эти наблюдения подготовили почву для систематического изучения альтернативных продуктов, подавляемых ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы, как потенциального механизма или механизмов холестерин-независимого действия статинов.

Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, помимо блокирования синтеза холестерина, приводит к истощению других нижестоящих продуктов метаболизма мевалоната: изопреноидов, таких как фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат (9). Эти продукты являются критическими элементами посттрансляционной модификации и субклеточной локализации таких вездесущих сигнальных белков, как G-белки, малый гуанозинтрифосфат (GTP)-связывающий белок Ras и члены семейства Rho.Одним из важных последствий этого ингибирования является стимуляция экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) (10,11⇓). Универсальный характер этих мессенджеров частично объясняет плейотропное действие статинов. В этом ключе считается, что ингибирование опосредованного Rac-1 окислительного стресса частично отвечает за улучшение эндотелиальной дисфункции и за снижение окислительной модификации ЛПНП у кроликов, получавших статины и получавших холестерин (12,13⇓). Кроме того, было обнаружено, что статины взаимодействуют с доменом I функционального антигена лейкоцитов (LFA)-1, тем самым ингибируя интегрин и, следовательно, взаимодействия лейкоцитов с эндотелиальными клетками (14).Другим недавно выявленным неожиданным действием статинов является рекрутирование эндотелиальных клеток-предшественников, которое происходит посредством пути PI3-kinase/Akt (15,16⇓). Эти и другие плейотропные эффекты статинов, их «многоцветная оболочка» воздействуют на различные пути, участвующие в развитии сосудистой дисфункции и прогрессировании атеросклероза, как схематично показано на рисунке 1.

Рисунок 1. Сосудистые эффекты статинов. В этом обзоре собраны только хорошо задокументированные эффекты статинов, объясняющие их плейотропный эффект на сосудистую сеть.Следует отметить, что здесь не представлены ни несосудистые эффекты (, например, , подавление или индукция протеинурии, профилактика остеопороза), ни неблагоприятные побочные эффекты статинов, поскольку эти вопросы не рассматриваются в данном обзоре. Выводы, представленные в Kuhlmann et al. (17) двухрамные. СРБ, С-реактивный белок; АТ-1, ангиотензин-1; ET-1, эндотелин-1; tPA, активатор тканевого плазминогена; PAI-1, ингибитор активатора плазминогена-1.

Текущий выпуск журнала рассказывает о еще одном способе действия статинов, i.е. , открытие активируемых кальцием калиевых каналов (17). Основное направление исследований, представленных в нем, показало, что применение статина в концентрации от 10 до 30 нМ к культивируемым эндотелиальным клеткам приводит к увеличению вероятности открытия этого канала, эффекту, который требует очень короткого латентного периода от 15 до 20 минут и продолжалась более 30 минут, ингибировалась мевалонатом и ибериотоксином и могла воспроизводиться в пластырях, вывернутых наизнанку, что свидетельствует о новой прямой мишени церивастатина.Никакие другие статины не исследовались, поэтому мы не знаем, является ли это классовым эффектом или характерно только для этого соединения. В любом случае, открытие этого канала было ответственно за гиперполяризацию эндотелиальных клеток, эффект, который может иметь важное функциональное значение. Было показано, что гиперполяризация этих клеток увеличивает движущую силу проникновения кальция, что приводит к повышению концентрации кальция в цитозоле, что является стимулом для активации eNOS (18, 19⇓). Действительно, авторы показали повышение концентрации кальция в цитозоле и использовали NO-чувствительный флуорофор, чтобы продемонстрировать увеличение образования NO в эндотелиальных клетках, подвергшихся воздействию этого статина.Это было дополнительно подтверждено демонстрацией повышенной продукции циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), что свидетельствует об активации конститутивной кальций-зависимой NOS. Это открытие может дополнить предыдущее наблюдение повышенного количества eNOS за счет увеличения периода полужизни его мРНК (11), обеспечивая быстрый способ активации через передачу сигналов кальция. Несомненная важность этого наблюдения может частично объяснить сильное антиатерогенное действие NO. Однако точный молекулярный механизм наблюдаемого открытия каналов церивастатином остается неясным.Нельзя сбрасывать со счетов традиционный путь, зависящий от холестерина, ведущий к быстрому истощению холестерина в богатых липидами участках плазматической мембраны и последующей активации фермента (обзор в (20)). Действительно, было предложено, чтобы статины уменьшали количество кавеол (21). Чтобы такой механизм работал, скорость переноса и обмена холестерина должна быть весьма впечатляющей, чтобы объяснить истощение мембранного холестерина в течение 15 мин. Другое потенциально благоприятное последствие эндотелиальной гиперполяризации in vivo может быть связано с гиперполяризацией соседних гладкомышечных клеток сосудов посредством гиперполяризующего фактора или прямого взаимодействия, что приводит к вазорелаксации.Исследование того, является ли этот механизм оперантным, представляет собой достаточно простую задачу, которую, мы надеемся, эти исследователи будут решать. Дополнительный вывод, представленный в этой статье, а именно пролиферация эндотелиальных клеток, стимулированная статинами, также потребует проверки с помощью системы in vivo .

Несколько наблюдений, описанных в статье, трудно интерпретировать. Среди них потенцирование действия ацетилхолина на продукцию NO церивастатином.Могут быть задействованы различные механизмы, и это действие может не обязательно зависеть только от мембранного потенциала. Кроме того, эти результаты еще предстоит согласовать с предыдущей работой тех же исследователей, где они продемонстрировали, что окисленный ЛПНП активирует тот же калиевый канал (22). Трудно понять, как такие диаметрально противоположные стимулы могут привести к одному и тому же конечному эффекту. В любом случае в этой публикации поднимается много важных вопросов, некоторые из которых резюмируются ниже.Во-первых, необходимо выяснить, реагирует ли дисфункциональный эндотелий, являющийся продромальным фактором различных сердечно-сосудистых заболеваний, на статины так же, как это описано для интактных культивируемых клеток. Во-вторых, наблюдения, связанные с пролиферацией эндотелиальных клеток и возможностью гиперполяризации эндотелиальных клеток, приводящей к гиперполяризации гладкой мускулатуры сосудов, должны быть проверены in vivo . И, наконец, стоит приложить усилия для открытия молекулярного механизма или механизмов открытия статином калиевых каналов: зависит ли это от холестерина, или эффект действительно добавляет оттенок к разноцветному покрытию статинов?

  • © 2004 Американское общество нефрологов

Ссылки

  1. Всемирная организация здравоохранения: Доклад о состоянии здравоохранения в мире.Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1998 г.

  2. Линднер А., Чарра Б., Шеррард Д., Скрибнер Б. Ускорение атеросклероза при длительном поддерживающем гемодиализе. N Engl J Med 290: 697–701, 1974

  3. Фоли Р., Парфри П., Сарнак М.: Клиническая эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний при хронической болезни почек. Am J Kidney Dis 32: 112–119, 1998

  4. Каннел В., Кастелли В., Гордон Т., Макнамара П. Холестерин сыворотки, липопротеины и риск ишемической болезни сердца.Ann Intern Med 74: 1–12, 1971

  5. Kasiske B: Гиперлипидемия у пациентов с хронической болезнью почек. Am J Kidney Dis 32: 142–156, 1998

  6. Gotto A, Farmer J: Плейотропные эффекты статинов: имеют ли они значение? Curr Opin Lipidol 12: 391–394, 2001

  7. Balk E, Lau J, Goudas L, Jordan H, Kupelnick B, Kim L, Karas R: Влияние статинов на нелипидные маркеры сыворотки, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Ann Intern Med 139: 670–682, 2003

  8. Такемото М., Ляо Дж.: Плейотропные эффекты ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А редуктазы. Артериосклеры Тромб Васк Биол 21: 1712–1719, 2001

  9. Гольдштейн Дж., Браун М.: Регуляция мевалонатного пути. Природа 343: 425–430, 1990

  10. Лауфс У., ЛаФата В., Плуцки Дж., Ляо Дж.: Активация эндотелиальной синтазы оксида азота ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.Тираж 97: 1129–1135, 1998

  11. Laufs U, Liao J: Посттранскрипционная регуляция стабильности мРНК эндотелиальной синтазы оксида азота с помощью Rho GTPase. J Biol Chem 273: 24266–24271, 1998

  12. Rikitake Y, Kawashima S, Takeshita S: Антиоксидантные свойства флувастатина, ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, способствуют предотвращению атеросклероза у кроликов, получающих холестерин.Атеросклероз 154: 87–96, 2001

  13. Takemoto M, Node K, Nakagami H: Статины в качестве антиоксидантной терапии для предотвращения гипертрофии сердечных миоцитов. Дж. Клин Инвест 108: 1429–1437, 2001

  14. Weitz-Schmidt G, Welzenbach K, Brinkmann V: статины селективно ингибируют функцию антигена-1 лейкоцитов путем связывания с новым регуляторным сайтом интегрина. Nat Med 7: 687–692, 2001

  15. Dimmeler S, Aicher A, Vasa M: Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) увеличивают количество эндотелиальных клеток-предшественников посредством пути PI 3-kinase/Akt.Дж. Клин Инвест 108: 391–397, 2001

  16. Vasa M, Fichtlscherer S, Adler K: Увеличение количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников при терапии статинами у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Тираж 103: 2885–2890, 2001

  17. Kuhlmann CRW, Gast C, Li F, Schafer M, Tillmanns H, Waldecker B, Wiecha J: Церивастатин активирует эндотелиальные кальций-активируемые калиевые каналы и тем самым модулирует эндотелиальную продукцию NO и пролиферацию клеток.J Am Soc Nephrol 14: 868–875, 2004

  18. Schilling W: Влияние мембранного потенциала на цитозольный кальций эндотелиальных клеток бычьей аорты. Am J Physiol 257: H778–H784, 1989

  19. Vaca L, Licea A, Possani L: Модуляция потенциала клеточной мембраны в культуре эндотелия сосудов. Am J Physiol 270: C819–C824, 1996

  20. Голигорский М., Ли Х., Бродский С., Чен Дж.: Отношения между кавеолами и eNOS: все в близости и близость ко всему.Am J Physiol 283: F1–F10, 2002

  21. Feron O, Dessy C, Desager J, Balligand J: ингибирование HMG-CoA-редуктазы способствует активации эндотелиальной синтазы оксида азота за счет снижения содержания кавеолина. Тираж 103: 113–118, 2001 г.

  22. Kuhlmann CRW, Gast C, Li F, Sawamura T, Schafer M, Tillmanns H, Waldecker B, Wiecha J: Модуляция эндотелиальных Ca-активируемых K-каналов окисленным LDL и его вклад в пролиферацию эндотелия.Cardiovasc Res 60: 626–634, 2003

Влияют ли статины на когнитивные функции? Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

  • FDA. Сообщение FDA о безопасности лекарственных средств: важные изменения в маркировке безопасности для статинов, снижающих уровень холестерина. 28 февраля 2012 г. 28.11.2012. Тип ссылки: Интернет-связь

  • Benito-Leon J, Louis ED, Vega S, Bermejo-Pareja F. Статины и когнитивные функции у пожилых людей: популяционное исследование.Дж. Альцгеймера Дис. 2010;21(1):95–102.

    КАС пабмед Google ученый

  • Беттерманн К., Арнольд А.М., Уильямсон Дж. и др. Статины, риск деменции и когнитивная функция: вторичный анализ исследования памяти с гинкго. J Инсульт Цереброваскулярная дис. 2012;21(6):436–44.

    Артикул ПабМед Центральный пабмед Google ученый

  • Beydoun MA, Beason-Held LL, Kitner-Triolo MH, et al. Ассоциации статинов и сывороточного холестерина с деменцией и умеренными когнитивными нарушениями. J Эпидемиол общественного здоровья. 2011;65(11):949–57.

    Артикул ПабМед Центральный пабмед Google ученый

  • Эванс М.А., Голомб Б.А. Неблагоприятные когнитивные эффекты, связанные со статинами: результаты опроса 171 пациента. Фармакотерапия. 2009;29(7):800–11.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Орси А., Шерман О., Волдеселассие З. Симвастатин-ассоциированная потеря памяти. Фармакотерапия. 2001;21(6):767–9.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Паркер Б.А., Полк Д.М., Рабдья В. и др. Изменения функции памяти и активации нейронов, связанные с терапией аторвастатином. Фармакотерапия. 2010;30(6):236e–40e.

    Артикул Google ученый

  • Вагстафф Л.Р., Миттон М.В., Арвик Б.М., Дорайсвами П.М. Потеря памяти, связанная со статинами: анализ 60 сообщений о случаях и обзор литературы. Фармакотерапия. 2003;23(7):871–80.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Zamrini E, McGwin G, Roseman JM. Связь между приемом статинов и болезнью Альцгеймера. Нейроэпидемиология. 2004;23(1–2):94–8.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Занди П.П., Спаркс Д.Л., Хачатурян А.С. и др. Снижают ли статины риск возникновения деменции и болезни Альцгеймера? Исследование округа Кэш. Арх генерал психиатрия. 2005;62(2):217–24.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Zhou B, Teramukai S, Fukushima M. Профилактика и лечение деменции или болезни Альцгеймера статинами: метаанализ. Дементное гериатрическое когнитивное расстройство. 2007;23(3):194–201.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Feldman HH, Doody RS, Kivipelto M, et al. Рандомизированное контролируемое исследование аторвастатина при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: LEADe. Неврология. 2010;74(12):956–64.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Muldoon MF, Barger SD, Ryan CM, et al. Влияние ловастатина на когнитивную функцию и психологическое благополучие. Am J Med. 2000;108(7):538–46.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Малдун М.Ф., Райан К.М., Серейка С.М., Флори Д.Д., Манук С.Б. Рандомизированное исследование влияния симвастатина на когнитивные функции у взрослых с гиперхолестеринемией. Am J Med. 2004;117(11):823–9.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Trompet S, van Vliet P, de Craen AJ, et al. Правастатин и когнитивная функция у пожилых людей. Результаты исследования PROSPER. Дж Нейрол. 2010;257(1):85–90.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Падала К.П., Падала П.Р., Макнилли Д.П., Геске Дж.А., Салливан Д.Х., Поттер Дж.Ф. Влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на когнитивные функции у пациентов с деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера: проспективное пилотное исследование отмены и повторного назначения. Am J Geriatr Pharmacother. 2012;10(5):296–302.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Рохас-Фернандес CH, Кэмерон JC. Является ли когнитивное нарушение, связанное со статинами, клинически значимым? Описательный обзор и клинические рекомендации.Энн Фармакотер. 2012;46(4):549–57.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Jukema JW, Cannon CP, de Craen AJ, Westendorp RG, Trompet S. Споры по поводу терапии статинами: взвешивание доказательств. J Am Coll Кардиол. 2012;60(10):875–81.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Маседо А.Ф., Тейлор Ф.К., Касас Х.П., Адлер А., Прието-Мерино Д., Эбрахим С. Непреднамеренные эффекты статинов из обсервационных исследований среди населения в целом: систематический обзор и метаанализ. БМС Мед. 2014;12:51.

    Артикул ПабМед Центральный пабмед Google ученый

  • Вонг В.Б., Лин В.В., Будро Д., Дивайн Э.Б. Статины в профилактике деменции и болезни Альцгеймера: метаанализ обсервационных исследований и оценка вмешивающихся факторов. Фармакоэпидемиол Препарат Саф.2013;22(4):345–58.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Свигер К.Дж., Маналак Р.Дж., Блюменталь Р.С., Блаха М.Дж., Мартин С.С. Статины и когнитивные функции: систематический обзор и метаанализ краткосрочных и долгосрочных когнитивных эффектов. Мэйо Клин Proc. 2013;88(11):1213–21.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Richardson K, Schoen M, French B, et al. Статины и когнитивная функция: систематический обзор. Энн Интерн Мед. 2013;159(10):688–97.

    Артикул пабмед Google ученый

  • McGuinness B, Craig D, Bullock R, Passmore P. Статины для профилактики деменции. Кокрановская система базы данных, ред. 2009; 2, CD003160.

    ПабМед Google ученый

  • МакГиннесс Б., О’Хара Дж., Крейг Д., Буллок Р., Малуф Р., Пассмор П. Статины для лечения деменции. Кокрановская система базы данных, ред. 2010; 8:CD007514.

    ПабМед Google ученый

  • Тейлор Ф., Уорд К., Мур Т.Х. и др. Статины для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Кокрановская система базы данных, ред. 2011; 1:CD004816.

    ПабМед Google ученый

  • Наси Х., Брюгтс Дж., Адес Т. Сравнительная переносимость и вред отдельных статинов: сетевой метаанализ 246 955 участников 135 рандомизированных контролируемых исследований на уровне исследования. Circ Cardiovasc Qual Outcome. 2013;6(4):390–9.

    Артикул Google ученый

  • Уоллес Б.К., Смолл К., Бродли К.Э., Лау Дж., Трикалинос Т.А. Развертывание интерактивной системы машинного обучения в научно-практическом центре: abstrackr.2012 г.; п. 819–24.

  • da Costa BR, Nuesch E, Rutjes AW, et al. Объединение данных наблюдения и изменений допустимо для метаанализа непрерывных исходов: метаэпидемиологическое исследование. Дж. Клин Эпидемиол. 2013;66(8):847–55.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Кокрановский справочник для систематических обзоров вмешательств. В: Higgins JPT, изд. Кокрановское сотрудничество .версия 5.0.0 изд. 2008.

  • Мооса RC. Шкала оценки болезни Альцгеймера. Int Psychogeriatr. 1996;8(2):195–203.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Мини-психическое состояние. Практический метод оценки когнитивного состояния пациентов для клинициста. J Psychiatr Res. 1975; 12(3):189–98.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Хеджес LV. Теория распределения для оценки размера эффекта Гласса и связанных с ней оценок. J Educ Stat. 1981;6(2):107–28.

    Артикул Google ученый

  • Van Den Noortgate W, Onghena P. Оценка средней величины эффекта в метаанализе: систематическая ошибка, точность и среднеквадратическая ошибка различных методов взвешивания.Behav Res Methods Instrum Comput. 2003;35(4):504–11.

    Артикул Google ученый

  • Хеджес Л.В., Типтон Э., Джонсон М.С. Надежная оценка дисперсии в метарегрессии с зависимыми оценками размера эффекта. Res Synth Meth. 2010;1(1):39–65.

    Артикул Google ученый

  • Sierra S, Ramos MC, Molina P, Esteo C, Vazquez JA, Burgos JS. Статины как нейропротекторы: сравнительное исследование in vitro липофильности, проникновения через гематоэнцефалический барьер, снижения уровня холестерина в головном мозге и уменьшения гибели нейронов. Дж. Альцгеймера Дис. 2011;23(2):307–18.

    КАС пабмед Google ученый

  • MRC/BHF Heart Protection Исследование снижения уровня холестерина с помощью симвастатина у 20 536 человек из группы высокого риска: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Lancet 6 июля 2002 г .; 360 (9326): 7–22.

  • Berk-Planken I, de Konig I, Stolk R, Jansen H, Hoogerbrugge N. Аторвастатин, диабетическая дислипидемия и когнитивные функции. Уход за диабетом. 2002;25(7):1250–1.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Carlsson CM, Packe-Benson K, Carnes M, McBride PE, Stein JH. Качество жизни, связанное со здоровьем, и длительная терапия правастатином и токоферолом (витамином Е) у пожилых людей.Наркотики Старение. 2002;19(10):793–805.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Carlsson CM, Gleason CE, Hess TM, et al. Влияние симвастатина на биомаркеры спинномозговой жидкости и когнитивные функции у взрослых среднего возраста с риском развития болезни Альцгеймера. Дж. Альцгеймера Дис. 2008;13(2):187–97.

    КАС пабмед Google ученый

  • Коллинз Р., Армитаж Дж., Пэриш С., Слейт П., Пето Р. Влияние снижения уровня холестерина с помощью симвастатина на инсульт и другие серьезные сосудистые события у 20536 человек с цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями высокого риска. Ланцет. 2004;363(9411):757–67.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Cutler N, Sramek J, Veroff A, Block G, Stauffer L, Lines C. Влияние лечения симвастатином и правастатином на когнитивные функции у пациентов с гиперхолестеринемией.Бр Дж Клин Фармакол. 1995;39(3):333–6.

    Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google ученый

  • FDA. CRESTOR® (розувастатин кальция) NDA 21-366/S-016. Информационный документ для заседания Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам от 15 декабря 2009 г. , веб-сайт FDA 2013; доступно по адресу: URL: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM193833.пдф.

  • Gengo F, Cwudzinski D, Kinkel P, Block G, Stauffer L, Lines C. Влияние лечения ловастатином и правастатином на когнитивные функции в дневное время. Клин Кардиол. 1995;18(4):209–14.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Джибеллато М.Г., Мур Д.Л., Селби К., Бауэр Э.А. Влияние ловастатина и правастатина на когнитивные функции экипажей военных самолетов.Aviat Space Environ Med. 2001;72(9):805–12.

    КАС пабмед Google ученый

  • Харрисон Р.В., Эштон Ч. Влияют ли средства, снижающие уровень холестерина, на активность мозга? Сравнение симвастатина, правастатина и плацебо у здоровых добровольцев. Бр Дж Клин Фармакол. 1994;37(3):231–236.

    Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google ученый

  • Ся Дж., Макфадьен Дж. Г., Моняк Дж., Ридкер П. М. Уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий и нежелательных явлений у субъектов, достигших уровня холестерина липопротеинов низкой плотности <50 мг/дл при приеме розувастатина. Исследование JUPITER (Обоснование использования статинов для профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина). J Am Coll Кардиол. 2011;57(16):1666–75.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • ЮПИТЕР, Робертс, Мэриленд. Совещание Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам.http://www. fdagov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmethabicdrugsadvisorycommittee/ucm194918pdf 2012. По состоянию на 2 ноября 2014 г.

  • Костис Дж.Б., Розен Р.К., Уилсон А.С. Влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатина и правастатина на центральную нервную систему на сон и когнитивные функции у пациентов с гиперхолестеринемией. Дж. Клин Фармакол. 1994;34(10):989–96.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Krab LC, de Goede-Bolder A, Aarsen FK, et al. Влияние симвастатина на когнитивные функции у детей с нейрофиброматозом 1 типа: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2008;300(3):287–94.

    Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google ученый

  • Посвар Э.Л., Радулович Л.Л., Силла Д.Д. мл., Уитфилд Л.Р., Седман А.Дж. Переносимость и фармакокинетика однократной дозы аторвастатина, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, у здоровых добровольцев. Дж. Клин Фармакол. 1996;36(8):728–31.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Розувастатин для профилактики сосудистых осложнений у мужчин и женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка. N Engl J Med. 2008;359(21):2195–207.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Рот Т., Ричардсон Г.Р., Салливан Дж.П., Ли Р.М., Мерлотти Л., Рёрс Т. Сравнительное влияние правастатина и ловастатина на ночной сон и дневную работоспособность. Клин Кардиол. 1992;15(6):426–32.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Санчес-Агилар М., Тапиа-Перес Дж.Х., Санчес-Родригес Дж.Дж. и др. Влияние розувастатина на цитокины после черепно-мозговой травмы. Дж Нейрохирург. 2013;118(3):669–75.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Сано М., Белл К.Л., Галаско Д. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование симвастатина для лечения болезни Альцгеймера. Неврология. 2011;77(6):556–63.

    Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google ученый

  • Сантанелло, Северная Каролина, Барбер, Б.Л., Эпплгейт, В.Б., и др. Влияние фармакологического снижения липидов на связанное со здоровьем качество жизни пожилых людей: результаты пилотного исследования программы снижения холестерина у пожилых людей (CRISP).J Am Geriatr Soc. 1997;45(1):8–14.

    КАС пабмед Google ученый

  • Шеперд Дж., Блау Г.Дж., Мерфи М.Б. и др. Правастатин у пожилых людей с риском сосудистых заболеваний (PROSPER): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2002;360(9346):1623–30.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Simons M, Schwarzler F, Lutjohann D, et al. Лечение симвастатином пациентов с нормохолестеринемией и болезнью Альцгеймера: 26-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Энн Нейрол. 2002;52(3):346–50.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Спаркс Д.Л., Саббах М.Н., Коннор Д.Дж. и др. Аторвастатин для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: предварительные результаты. Арх Нейрол. 2005;62(5):753–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Sparks DL, Connor DJ, Sabbagh MN, Petersen RB, Lopez J, Browne P. Уровни циркулирующего холестерина, генотип аполипопротеина E и тяжесть деменции влияют на эффективность лечения аторвастатином при болезни Альцгеймера: результаты лечения для снижения уровня холестерина при болезни Альцгеймера ( ADCLT) испытание. Acta Neurol Scand Suppl. 2006; 185:3–7.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Спаркс Д.Л., Саббах М., Коннор Д. и др. Терапия статинами при болезни Альцгеймера. Acta Neurol Scand Suppl. 2006; 185:78–86.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Sparks DL, Lemieux SK, Haut MW и др. Изменение объема гиппокампа в ходе исследования по снижению уровня холестерина при болезни Альцгеймера. Клив Клин J Med. 2008; 75 (Приложение 2): S87–S93.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Саммерс М.Дж., Оливер К.Р., Кумбс Дж.С., Фассет Р.Г. Влияние аторвастатина на когнитивную функцию у пациентов, участвовавших в исследовании снижения липидов и развития почечной недостаточности (LORD). Фармакотерапия. 2007;27(2):183–90.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Tapia-Perez J, Sanchez-Aguilar M, Torres-Corzo JG, et al. Влияние розувастатина на амнезию и дезориентацию после черепно-мозговой травмы (NCT003229758). J Нейротравма. 2008;25(8):1011–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Tendolkar I, Enajat M, Zwiers MP, et al. Лечение, снижающее уровень холестерина в течение одного года, уменьшает атрофию медиальной височной доли и ухудшение памяти у пожилых людей с фибрилляцией предсердий, не перенесших инсульт: данные рандомизированного исследования с параллельными группами. Int J Geriatr Psychiatry. 2012;27(1):49–58.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Шраг А., Шотт Дж.М. Какое клинически значимое изменение в ADAS-Cog? J Neurol Нейрохирург Психиатрия. 2012;83(2):171–3.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Simpson RJ Jr, Mendys P. Влияние приверженности и настойчивости на клинические исходы у пациентов, получавших статины: систематический обзор. Дж. Клин Липидол. 2010;4(6):462–71.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Вурал К., Туглу М.И. Нейротоксическое действие статинов на клеточную линию нейробластомы мыши NB2a. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15(9):985–91.

    КАС пабмед Google ученый

  • Макдональд Дж. С., Герсон Р. Дж., Корнбруст Д. Д. и др. Доклиническая оценка ловастатина. Ам Джей Кардиол. 1988;62(15):16J–27J.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Стюарт С.А., Робертсон Д.Д., Маррион Н.В., Робинсон Э.С. Длительное лечение правастатином, но не аторвастатином, ухудшает когнитивную функцию в двух моделях обучения и памяти грызунов. ПЛОС Один. 2013;8(9):e75467.

    Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google ученый

  • Элкинд М.С., Сакко Р.Л., Макартур Р.Б. и др. Высокие дозы ловастатина при остром ишемическом инсульте: результаты фазы I нейропротекции с повышением дозы статинами для лечения острого восстановления (NeuSTART).Цереброваскулярная дис. 2009;28(3):266–75.

    Артикул ПабМед Центральный КАС пабмед Google ученый

  • Cuciureanu M, Vlase L, Muntean D, Varlan I, Cuciureanu R. Взаимодействие грейпфрутового сока с лекарственными средствами: важность для фармакотерапии. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2010;114(3):885–91.

    ПабМед Google ученый

  • Заяц Дж.Т., Эллиотт Д.П. Грейпфрутовый сок и потенциальные лекарственные взаимодействия. Проконсультируйтесь с фарм. 2003;18(5):466–72.

    ПабМед Google ученый

  • Goh IX, How CH, Tavintharan S. Лекарственное взаимодействие цитохрома P450 с терапией статинами. Singap Med J. 2013;54(3):131–5.

    Артикул Google ученый

  • Леунг А., Шефер Э.В., Темпельхоф М.В., Стоун, Нью-Джерси. Подчеркивая безопасность статинов у госпитализированных пациентов: обзор. Am J Med. 2012;125(9):845–53.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Иоаннидис Дж. П., Лау Дж. Полнота отчетности по безопасности в рандомизированных исследованиях: оценка 7 областей медицины. ДЖАМА. 2001;285(4):437–43.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. Руководство ACC/AHA по лечению холестерина в крови для снижения сердечно-сосудистого риска атеросклероза у взрослых, 2013 г.: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. Тираж 2013 12 ноября.

  • Статины: чудо-лекарства?

    Статины являются ингибиторами «ГМГ-КоА-редуктазы» (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) и снижают внутриклеточный уровень холестерина. В силу их многочисленных плейотропных способов действия при сердечно-сосудистых заболеваниях статины также рассматривались и использовались для лечения различных других расстройств с убедительными положительными результатами, хотя существует несколько противоречивых сообщений.Принимая во внимание положительные и отрицательные эффекты статинов, данные необходимо рассматривать с «щепоткой соли», чтобы статины были помечены как чудо-лекарства.

    Реклама

    Только для медицинских работников

    Введение

    С момента открытия в 1970-х годах статины широко используются в клиниках для лечения атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Статины снижают внутриклеточный уровень холестерина, ингибируя ограничивающий скорость фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил (ГМГ)-КоА-редуктазу либо путем конкуренции с нормальным субстратом в активном центре фермента, либо путем изменения конформации фермента путем связывание со своим активным центром.

    Эффекты, опосредованные липидами

    Статины оказывают свое липид-опосредованное действие, снижая выработку холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), усиливая регуляцию рецепторов ЛПНП и захват циркулирующих ЛПНП. Снижение внутриклеточного холестерина индуцирует активацию протеазы, вызывая высвобождение белков, связывающих регуляторные элементы стерола (SREBP), из эндоплазматического ретикулума. Затем SREBP перемещаются в ядро, где они увеличивают экспрессию гена рецептора ЛПНП, который контролирует гомеостаз холестерина. 1,2

    Расширенное наблюдение в рамках исследования защиты сердца (HPS) задокументировало долгосрочную эффективность и безопасность снижения уровня холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП) с помощью статинов у 20 536 пациентов с высоким риском сосудистых и несосудистых исходов с 40 симвастатин мг. 3 Аторвастатин в высокой фармакологической дозе повышал уровень белка 1, связанного с рецептором ЛПНП (LRP1), как в исследованиях in vitro , так и в исследованиях in vivo . 4 Статины дополнительно снижают окисление ЛПНП и тем самым препятствуют образованию пенистых клеток.Было показано, что ранняя терапия аторвастатином у 2341 стационарного пациента после острого коронарного синдрома (ОКС) значительно увеличивает мобилизацию и клиренс окисленных фосфолипидов (OxPL) из артериальной стенки, 5 , а терапия статинами также является независимым предиктором низкоокисленного ЛПНП. (OxLDL) у 687 пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС с помощью многопараметрического анализа. 6

    Статины различаются по своей способности повышать уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и холестерина (ХС-ЛПВП).Розувастатин и симвастатин продемонстрировали положительную связь с ХС-ЛПВП, чего нельзя было сказать о аторвастатине. 7 Повышение уровня HDL-C опосредовано снижением активности белка-переносчика эфира холестерина (CETP). 8 Недавно было показано, что при терапии мощными статинами вместо химического анализа ХС-ЛПВП число частиц ЛПВП может быть лучшим маркером остаточного риска после терапии статинами. 9 Апостериорный анализ данных внутрисосудистого ультразвукового исследования 1455 человек показал, что связанные со статинами изменения ХС-ЛПВП обратно пропорциональны прогрессированию коронарного атеросклероза даже у пациентов с низким уровнем ХС-ЛПНП за счет стимуляции путь «обратного транспорта холестерина». 10,11

    Плейотропные эффекты, не опосредованные липидами

    Статины усиливают множественные плейотропные способы действия ( рис. 1 ), независимо от эффектов, опосредованных липидами, благодаря их способности блокировать образование промежуточных изопреноидов, таких как фарензилпирофосфат (ФПП) и геранил-геранилфосфат (ГГПП) в сосудистых клетках, которые служат липидными соединениями для множества внутриклеточных сигнальных молекул, таких как Rab и Rho.

    Рисунок 1. Основные плейотропные эффекты статинов

    Rho активирует ряд ядерных факторов транскрипции, таких как ядерный фактор каппа B, и снижает эндотелиальную синтетазу оксида азота (eNOS).Статины активируют eNOS путем ингибирования Rho, а также ингибируют путь 5-липоксигеназы (5-LO) и хемокин CCL3, тем самым сдерживая воспалительные процессы при атеросклерозе. 12 Активация передачи сигналов сфингозин-1-фосфата (S1P) посредством повышения экспрессии рецептора S1P, 13 и повышения уровня стимулятора диссоциации GDP (SmgGDS) малого GTP-связывающего белка с последующей деградацией Rac1 из-за статинов, также может объяснить плейотропный эффект статинов. 14

    Различные исследования in vivo и in vitro , а также клинические испытания на людях успешно продемонстрировали, что статины уменьшают сердечно-сосудистые события, 15,16 диабет, 17 прогрессирование нефропатии 18 и частоту переломов. 19 Лечение симвастатином значительно снижало частоту и появление опухолей молочных желез у крыс, индуцированных химиоканцерогенами. 20 Важные плейотропные и кардиозащитные эффекты статинов можно визуализировать как улучшение эндотелиальной дисфункции, антиоксидантное, противовоспалительное и антитромботическое действие, а также их способность усиливать митофагию, аутофагию и подавлять передачу сигналов Akt/mTOR. 21 Статины полезны при артериальной гипертензии благодаря их роли в поддержании функции эндотелия и их взаимодействию с ренин-ангиотензиновой системой. 22 Статины ослабляют возникновение легочной гипертензии через сигнальный путь RhoA/Rho-киназы. 23 Аторвастатин в дозе 80 мг и снижение уровня холестерина ЛПНП на 50% продемонстрировали значительное влияние на артериальное давление, в то время как в других исследованиях, где снижение уровня холестерина ЛПНП было меньшим, наблюдалось меньшее влияние. 24,25 В перекрестном исследовании 2584 взрослых с артериальной гипертонией в возрасте 40 лет и старше без известных сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, получавших статины, артериальное давление значительно контролировалось. 26 Исследование по оценке влияния розувастатина на массу коронарной атеромы по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (ASTEROID) показало, что терапия розувастатином приводила к значительному регрессу атеросклероза у пациентов с ИБС, 95% из которых имели в анамнезе артериальную гипертензию. 27 Тем не менее, существуют противоречивые сообщения, поскольку исследование CARE показало, что правастатин в дозе 40 мг не оказывал значительного влияния на артериальное давление у 4128 пациентов. 28 В исследовании Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study (PHYLLIS) правастатин не продемонстрировал дополнительного гипотензивного эффекта 29 у пациентов с гипертензией и гиперхолестеринемией.

    Исследование профилактики коронарных заболеваний в Западной Шотландии (WOSCOPS) показало, что терапия правастатином снижает риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) на 30%. 30 Анализ подгрупп Скандинавского исследования выживаемости с симвастатином (4S) показал, что снижение уровня холестерина с помощью симвастатина улучшает прогноз у пациентов с диабетом и ишемической болезнью сердца. 31 Симвастатин оказывал положительное влияние на маркеры активации лейкоцитов у больных СД2. 32 Метаанализ 10 плацебо-контролируемых исследований с участием 16 000 пациентов с диабетом и 54 000 пациентов без диабета продемонстрировал снижение частоты ишемической болезни сердца на 30% и снижение смертности на 12%. 33 Результаты совместного исследования аторвастатина при диабете (CARDS) показали, что аторвастатин ингибирует развитие сердечно-сосудистых заболеваний у диабетиков. 34

    Также существуют противоречивые сообщения о том, что прием статинов приводит к возникновению диабета.Розувастатин увеличивал отношение рисков для вновь диагностированного диабета на 25% по сравнению с группой плацебо. 35 Мета-анализ 13 рандомизированных исследований статинов с участием 91 140 человек показал, что отношение шансов возникновения диабета составляет 1,09. 36 Было показано, что ежегодные показатели заболеваемости диабетом значительно выше у тех, кто принимает статины, по сравнению с контрольной группой. 37 Кроме того, назначение аторвастатина, розувастатина и симвастатина пациентам без диабета повышало риск возникновения диабета независимо от того, использовались ли статины для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. 38

    Хотя эти препараты показали обнадеживающие положительные результаты в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, существует значительный остаточный риск у пациентов, получающих статины, например, в исследовании 4S, где статины снижали уровень смертности только на 30%, что оставляет значительное число пациентов по-прежнему подвержены риску развития событий. Тем не менее, было надежно задокументировано, что использование статинов среди людей без признаков сердечно-сосудистых заболеваний снижает смертность от всех причин и другие серьезные сосудистые события без каких-либо неблагоприятных исходов.

    Эффект статинов при других заболеваниях

    Сообщается, что помимо своей роли в сердечно-сосудистых заболеваниях статины играют решающую роль и в других заболеваниях. Оба исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что использование статинов приводит к значительному снижению различных форм рака за счет индукции апоптоза и роста клеток. 39 Кроме того, добавление статинов к терапевтическому режиму позволило использовать более низкие дозы химиотерапевтических препаратов, что привело к менее выраженным побочным эффектам. 40 Однако несколько исследований 41 не показали существенных различий в проценте случаев рака у пациентов, получавших симвастатин или аторвастатин. 42 В ретроспективном анализе 1117 пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМЖ) использование статинов не было связано с регрессом, рецидивом или смертностью от рака. 43

    В исследованиях in vivo и in vitro показано, что

    статины ослабляют повреждение почек. 44 Статины ослабляли структурные и функциональные изменения диабетической нефропатии на моделях крыс с диабетом. 45,46 Метаанализ с участием 39 704 пациентов показал, что статины снижают скорость потери функции почек на 76%. 47 У пациентов с хроническим заболеванием почек, не страдающих диабетом, статины улучшали состояние канальцев, 48 снижали экскрецию альбумина с мочой, 18 количество подоцитов в моче и протеинурию, что было полезно для пациентов с хроническим гломерулонефритом (ХГН). 49

    Благодаря своим противовоспалительным и иммуномодулирующим свойствам статины также привлекли большое внимание как многообещающие средства для лечения многих заболеваний, в т.ч. ревматические заболевания, рассеянный склероз, увеит, колит, аутоиммунный энцефаломиелит и системная красная волчанка. 50,51

    Отрицательные эффекты

    Принимая во внимание общее положительное влияние и плейотропный эффект статинов, справедливо будет предположить, что статины приносят пользу обществу и могут легко сойти за лекарство от всех болезней, но также необходимо учитывать их побочные эффекты.Многочисленные плейотропные эффекты статинов могут усиливать желательные или нежелательные эффекты. Статины обладают одинаковым механизмом действия, но различаются между собой степенью снижения уровня холестерина ЛПНП. Из-за ограниченного синтеза холестерина ингибируются также другие важные воспалительные белки, эндогенный синтез коэнзима Q10 и селенопротеинов. Данные экспериментальных исследований и исследований на людях также свидетельствуют о том, что отмена статинов быстро сводит на нет положительные эффекты статинов и приводит к рикошетному воспалению, повышению активности Rho, снижению выработки эндотелиальным NO, увеличению С-реактивного белка (СРБ) и индуцирует протромботические пути. 52-56 Многонациональное контролируемое исследование розувастатина при сердечной недостаточности (CORONA), Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico – Heart Failure (GISSI-HF) и исследование по оценке применения розувастатина у субъектов Исследования «Регулярный гемодиализ — оценка выживаемости и сердечно-сосудистых событий» (AURORA) дали неожиданные отрицательные результаты, в которых прием статинов показал побочные эффекты у пациентов с сердечной недостаточностью. 57,58

    Данные 14 рандомизированных контролируемых исследований также продемонстрировали, что у людей с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний необходима осторожность при назначении статинов для первичной профилактики, поскольку были доказательства отсутствия сообщений о нежелательных явлениях, выборочного сообщения исходов и включения людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями. болезнь. 59 Кроме того, в другом метаанализе, главной целью которого было изучение смертности от всех причин в группе первичной профилактики высокого риска, не сообщалось о преимуществах терапии статинами. 60

    Заключение

    Таким образом, накопленные данные фундаментальных исследований и клинических испытаний подтверждают, что статины обладают плеотропным действием и, помимо их применения при сердечно-сосудистых заболеваниях, указывают на их использование также при различных других заболеваниях. Данные крупных рандомизированных клинических исследований ясно демонстрируют, что использование статинов приводит к снижению смертности от всех причин и уменьшению клинических конечных точек, таких как серьезные сосудистые события и реваскуляризация с ограниченными побочными эффектами.Доказательства также показывают, что статины экономически эффективны и полезны для улучшения качества жизни при первичной профилактике у людей с низким сердечно-сосудистым риском. Некоторые побочные эффекты, такие как риск развития сахарного диабета, повышение активности печеночных ферментов (например, печеночных трансаминаз и миопатии), должны быть повторно оценены в рандомизированных и контролируемых популяционных крупных исследованиях.

    Конфликт интересов

    Не объявлено.

    Основные сообщения

    • Статины эффективны для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и значительно снижают риск основных сердечно-сосудистых событий без значительных неблагоприятных исходов
    • Однако существуют исследования, в которых терапия статинами была связана с небольшим увеличением риска развития диабета и мышечной боли без значительного влияния на артериальное давление

    Каталожные номера

    1. Paumelle R, Staels B. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, опосредуют плейотропное действие статинов. Circ Res 2007; 100 :1394–5. http://dx.doi.org/10.1161/01.RES.0000269334.42814.d2

    2. Sehayek E, Butbul E, Avner R, Levkovitz H, Eisenberg S. Повышение клеточного метаболизма липопротеинов очень низкой плотности с помощью симвастатина. Новый механизм действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Евро J Clin Invest 1994; 24 :173–8.http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2362.1994.tb00984.x

    3. Совместная группа по исследованию защиты сердца, Bulbulia R, Bowman L et al . Влияние на 11-летнюю смертность и заболеваемость снижения холестерина ЛПНП с помощью симвастатина в течение примерно 5 лет у 20 536 лиц с высоким риском: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 2011; 378 : 2013–20. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61125-2

    4. Moon JH, Kang SB, Park JS и др. .Повышающая регуляция белка 1, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности в печени: возможный новый механизм антиатерогенной активности ингибитора гидроксилметилглутарил-кофермента А редуктазы аторвастатина и экспрессии LRP1 в печени. Метаболизм 2011; 60 :930–40. http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2010.08.013

    5. Цимикас С., Вицтум Дж.Л., Миллер Э.Р. и др. . Высокие дозы аторвастатина снижают общий уровень окисленных фосфолипидов и иммунных комплексов в плазме, присутствующих на аполипопротеине B-100, у пациентов с острым коронарным синдромом в исследовании MIRACL. Тираж 2004 г.; 110 :1406–12. http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.0000141728.23033.B5

    6. Ндрепепа Г., Браун С., Бекерат Н. и др. . Окисленные липопротеины низкой плотности, статиновая терапия и тяжесть ишемической болезни сердца. Клин Чим Акта 2005; 360 : 178–86. http://dx.doi.org/10.1016/j.cccn.2005.04.032

    7. Бартер П.Дж., Брандруп-Вогнсен Г., Палмер М.К., Николлс С.Дж. Влияние статинов на ХС-ЛПВП: сложный процесс, не связанный с изменениями ХС-ЛПНП.Анализ базы данных VOYAGER. J Lipid Res 2010; 51 :1546–53. http://dx.doi.org/10.1194/jlr.P002816

    8. McTaggart F, Jones P. Влияние статинов на липопротеины высокой плотности: потенциальный вклад в улучшение сердечно-сосудистой системы. Сердечно-сосудистые препараты Ther 2008; 22 :321–38. http://dx.doi.org/10.1007/s10557-008-6113-z

    9. Мора С., Глинн Р.Дж., Ридкер П.М. Холестерин липопротеинов высокой плотности, размер, количество частиц и остаточный сосудистый риск после мощной терапии статинами. Тираж 2013 г.; 128 :1189–97. http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002671

    10. Контуш А., Чепмен М.Дж. Антиатерогенные мелкие, плотные ЛПВП – ангелы-хранители артериальной стенки? Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 3 : 144–53. http://dx.doi.org/10.1038/ncpcardio0500

    11. Николлс С.Дж., Тузку Э.М., Сипахи I и др. . Статины, холестерин липопротеинов высокой плотности и регресс коронарного атеросклероза. ЯМА 2007; 297 : 499–508. http://dx.doi.org/10.1001/jama.297.5.499

    12. Yang LX, Heng XH, Guo RW и др. . Аторвастатин ингибирует 5-липоксигеназный путь и экспрессию CCL3, облегчая атеросклеротические поражения у мышей с нокаутом атеросклероза ApoE. J Cardiovasc Pharmacol 2013; 62 : 205–11. http://dx.doi.org/10.1097/FJC.0b013e3182967fc0

    13. Егом Э.Э., Роуз Р.А., Нейсес Л., Соран Х., Клеланд Дж.Г., Мамас М.А.Активация передачи сигналов сфингозин-1-фосфата как потенциальный механизм, лежащий в основе плейотропных эффектов терапии статинами. Crit Rev Clin Lab Sci 2013; 50 : 79–89. http://dx.doi.org/10.3109/10408363.2013.813013

    14. Танака С., Фукумото Ю., Нотиока К. и др. . Статины оказывают плейотропное действие за счет активации стимулятора диссоциации небольшого GTP-связывающего белка с результирующей деградацией Rac1. Артериосклеры Тромб Васк Биол 2013; 33 :1591–600.http://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.300922

    15. Скандинавская группа по изучению выживаемости при приеме симвастатина. Рандомизированное исследование снижения уровня холестерина у 4444 пациентов с ишемической болезнью сердца: Скандинавское исследование выживаемости при приеме симвастатина (4S). Ланцет 1994; 344 :1383–9. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(94)

  • -5

    16. Шеперд Дж., Кобб С.М., Форд I и др. . Профилактика ишемической болезни сердца с помощью правастатина у мужчин с гиперхолестеринемией.Западная Шотландия Исследовательская группа по профилактике коронарных заболеваний. N Engl J Med 1995; 333 :1301–07. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199511163332001

    17. Фримен Д.Дж., Норри Дж., Саттар Н. и др. . Правастатин и развитие сахарного диабета: доказательства защитного эффекта лечения в исследовании профилактики коронарных заболеваний на западе Шотландии. Тираж 2001; 103 : 357–62. http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.103.3.357

    18. Tonolo G, Melis MG, Formato M и др. . Аддитивные эффекты симвастатина помимо его влияния на уровень холестерина ЛПНП у пациентов с гипертонической болезнью и диабетом 2 типа. Евро J Clin Invest 2000; 30 :980–7. http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2362.2000.00735.x

    19. Meier CR, Schlienger RG, Kraenzlin ME, Schlegel B, Jick H. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы и риск переломов. ЯМА 2000; 283 :3205–10. http://dx.doi.org/10.1001/jama.283.24.3205

    20. Кубатка П., Кайо К., Зиглавникова К. и др. . Иммуногистохимический и гистоморфологический анализ опухолей молочной железы крыс после лечения симвастатином. Новообразование 2012; 59 : 516–23. http://dx.doi.org/10.4149/neo_2012_066

    21. Андрес А.М., Эрнандес Г., Ли П. и др. . Митофагия необходима для острой кардиопротекции симвастатином. Antioxid Redox Signal 2013; опубликовано в Интернете.http://dx.doi.org/10.1089/ars.2013.5416

    22. Стразницки Н.Е., Хоус Л.Г., Лам В., Луис В.Дж. Влияние правастатина на сердечно-сосудистую реактивность к норадреналину и ангиотензину II у пациентов с гиперхолестеринемией и системной гипертензией. Am J Cardiol 1995; 75 :582–6. http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9149(99)80621-3

    23. Xing XQ, Gan Y, Wu SJ и др. . Статины могут уменьшать легочную гипертензию через сигнальный путь RhoA/Rho-киназы. Med Hypotheses 2007; 68 :1108–13. http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2006.09.034

    24. Ferrier KE, Muhlmann MH, Baguet JP и др. . Интенсивное снижение уровня холестерина снижает артериальное давление и жесткость крупных артерий при изолированной систолической гипертензии. J Am Coll Cardiol 2002; 39 :1020–5. http://dx.doi.org/10.1016/S0735-1097(02)01717-5

    25. Глориозо Н., Троффа С., Филигедду Ф. и др. .Влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на артериальное давление у больных гипертонической болезнью и первичной гиперхолестеринемией. Гипертония 1999; 34 :1281–6. http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.34.6.1281

    26. Кинг Д.Э., Майноус А.Г., Иган Б.М., Плейер М., Гизи М.Э. Применение статинов и артериальное давление. Am J Hypertens 2007; 20 :937–41. http://dx.doi.org/10.1016/j.amjhyper.2007.03.018

    27. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I et al .Влияние высокоинтенсивной терапии статинами на регресс коронарного атеросклероза: исследование ASTEROID. ЯМА 2006; 295 : 1556–65. http://dx.doi.org/10.1001/jama.295.13.jpc60002

    28. Tonelli M, Isles C, Curhan GC et al . Влияние правастатина на сердечно-сосудистые события у людей с хронической болезнью почек. Тираж 2004 г.; 110 : 1557–63. http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.0000143892.84582.60

    29. Мансия Г., Парати Г., Ревера М. и др. . Статины, антигипертензивное лечение и контроль артериального давления в клинике и в течение 24 часов: данные рандомизированного двойного слепого исследования PHYLLIS. БМЖ 2010; 340 :c1197. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.c1197

    30. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N. Правастатин и развитие сахарного диабета: данные о защитном эффекте лечения в исследовании профилактики коронарных заболеваний на западе Шотландии. Тираж 2001; 103 : 357–62.http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.103.3.357

    31. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG, Thorgeirsson G. Снижение уровня холестерина с помощью симвастатина улучшает прогноз у пациентов с диабетом и ишемической болезнью сердца: анализ подгрупп Скандинавского исследования выживания симвастатина (4S). Diabetes Care 1997; 20 :614–20.

    32. Stulc T, Ceska R, Marinov I, Skrha J. Влияние симвастатина и фенофибрата на экспрессию молекул адгезии лейкоцитов и липополисахаридного рецептора CD14 при сахарном диабете 2 типа. Neuro Endocrinol Lett 2012; 33 (доп. 2): 73–7.

    33. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al . Преимущества статинов у людей без установленного сердечно-сосудистого заболевания, но с сердечно-сосудистыми факторами риска: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. БМЖ 2009; 338 :b2376. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.b2376

    34. Colhoun CM, Betteridge DJ, Durrington PN и др. . Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью аторвастатина при диабете 2 типа в Совместном исследовании диабета с аторвастатином (CARDS): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2004; 364 : 685–96. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16895-5

    35. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al . Розувастатин для профилактики сосудистых осложнений у мужчин и женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка. N Engl J Med 2008; 359 :2195–207. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0807646

    36. Саттар Н., Прейсс Д., Мюррей Х.М. и др. . Статины и риск возникновения диабета: совместный метаанализ рандомизированных исследований статинов. Ланцет 2010; 375 : 735–42. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61965-6

    37. Ван К.Л., Лю С.Дж., Чао Т.Ф. и др. . Статины, риск развития диабета и последствия для общей популяции. J Am Coll Cardiol 2012; 60 :1231–8. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.05.019

    38. Картер А.А., Гомеш Т., Камачо Х, Джуурлинк Д.Н., Шах Б.Р., Мамдани М.М. Риск возникновения диабета среди пациентов, получавших статины: популяционное исследование. БМЖ 2013; 346 :f2610. http://dx.doi/org/10.1136/bmj.f2610

    39. Кавата С., Ямасаки Э., Нагасе Т. и др. . Влияние правастатина на выживаемость пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой. Рандомизированное контролируемое исследование. Br J Рак 2001; 84 :886–91. http://dx.doi.org/10.1054/bjoc.2000.1716

    40. Агарвал Б., Бхендвал С., Халмос Б., Мосс С.Ф., Рэми В.Г., Холт П.Р. Ловастатин усиливает апоптоз, индуцированный химиотерапевтическими агентами в клетках рака толстой кишки. Clin Cancer Res 1999; 5 :2223–9. Доступно по адресу: http://clincancerres.aacrjournals.org/content/5/8/2223.full.pdf+html

    .

    41. Teo KK, Burton JR, Buller CE и др. . Долгосрочные эффекты снижения уровня холестерина и ингибирования ангиотензинпревращающего фермента на коронарный атеросклероз: исследование симвастатина/эналаприла при коронарном атеросклерозе (SCAT). Тираж 2000; 102 : 1748–54. http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.102.15.1748

    42. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ et al . Высокие дозы аторвастатина по сравнению с обычными дозами симвастатина для вторичной профилактики после инфаркта миокарда: исследование IDEAL: рандомизированное контролируемое исследование. ЯМА 2005; 294 :2437–45. http://dx.doi.org/10.1001/jama.294.19.2437

    43. Crivelli JJ, Xylinas E, Kluth LA et al . Влияние использования статинов на исходы немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. БЖУ Интерн. 2013; 112 :E4–E12. http://dx.doi.org/10.1111/bju.12150

    44. Мирзаий-Дизгах И., Салманян Б. Функция почек в крысиной модели нейрогенного мочевого пузыря, действие статинов и ингибиторов фосфодиэстеразы-5. Евро Spine J 2013; 22 :2766–9. http://dx.doi.org/10.1007/s00586-013-2927-x

    45. Yokota T, Utsunomiya K, Murakawa Y, Kurata H, Tajima N. Механизм профилактического действия ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы на диабетическую нефропатию. Kidney Int Suppl 1999; 71 :S178-S181.

    46. Усуи Х., Шиката К., Мацуда М. и др. . Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы улучшает течение диабетической нефропатии за счет своего плейотропного действия у крыс. Нефроловый циферблат для трансплантации 2003; 18 : 265–72. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/18.2.265

    47. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Статины для улучшения почечных исходов: метаанализ. J Am Soc Нефрол 2006; 17 :2006–16.http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2006010012

    48. Renke M, Tylicki L, Rutkowski P et al . Аторвастатин улучшает состояние канальцев у пациентов без диабета с хронической болезнью почек — плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование. Acta Biochim Pol 2010; 57 : 547–52. Доступно по адресу: http://www.actabp.pl/pdf/4_2010/547.pdf

    49. Накамура Т., Ушияма С., Хирокава К. и др. . Влияние церивастатина на протеинурию и подоциты мочи у больных хроническим гломерулонефритом. Нефроловый трансплантат 2002; 17 : 798–802. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/17.5.798

    50. Mihos CG, Artola RT, Santana O. Плейотропные эффекты ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы при ревматологических заболеваниях: всесторонний обзор. Rheumatol Int 2012; 32 : 287–94. http://dx.doi.org/10.1007/s00296-011-2008-6

    51. Абелес А.М., Пиллинджер М.Х. Статины как противовоспалительные и иммуномодулирующие средства: будущее в ревматологической терапии? Ревматоидный артрит 2006; 54 : 393–407.http://dx.doi.org/10.1002/art.21521

    52. Гранди С.М., Климан Дж.И., Бэйри Мерц Н.К. и др. . Последствия недавних клинических испытаний для рекомендаций NCEP Adult Treatment Panel III. J Am Coll Cardiol 2004; 44 :720–2. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2004.07.001

    53. Kashani A, Phillips CO, Foody JM et al. Риски, связанные с терапией статинами: систематический обзор рандомизированных клинических исследований. Тираж 2006 г.; 114 :2788–97.http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624890

    54. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al . Эффекты снижения холестерина ЛПНП с помощью симвастатина плюс эзетимиба у пациентов с хроническим заболеванием почек (исследование защиты сердца и почек): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2011; 377 :2181–92. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60739-3

    55. Lai WT, Lee KT, Chu CS и др. .Влияние прекращения лечения статинами на провоспалительную реакцию и фибринолитическую активность у людей: эффект, не зависящий от повышения уровня холестерина. Int J Cardiol 2005; 98 : 459–64. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2003.11.023

    56. Sposito AC, Carvalho LS, Cintra RM и др. . Рецидивирующий воспалительный ответ в острой фазе инфаркта миокарда после отмены симвастатина. Атеросклероз 2009; 207 : 191–4.http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.04.008

    57. Ридкер ПМ. Терапия статинами у пациентов с низким уровнем ЛПНП и высоким уровнем вчСРБ: от JUPITER до CORONA. Клин Хим 2010; 56 : 505–07. http://dx.doi.org/10.1373/clinchem.2009.142653

    58. Барриос В., Эскобар С. Розувастатин вдоль сердечно-сосудистого континуума: от ЮПИТЕРа до АВРОРЫ. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; 7 :1317–27. http://dx.doi.org/10.1586/erc.09.119

    59. Taylor F, Ward K, Moore TH и др. . Статины для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Cochrane Database Syst Rev 2011; 19 :1:CD004816. http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD004816.pub5/

    60. Рэй К.К., Сешасай С.Р., Эркоу С. и др. . Статины и смертность от всех причин при первичной профилактике высокого риска: метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований с участием 65 229 человек. Arch Intern Med 2010; 170 :1024–31. http://dx.doi.org/10.1001/archinternmed.2010.182/

    Статин-ассоциированная миопатия

    Фарм США . 2012;37(2):55-59.

    С 2006 по 2010 год количество выписанных рецептов на регуляторы липидов, которые в основном включают статины, постоянно увеличивалось с 210,4 миллионов до 255 миллионов. 1 Ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил- CoA ( HMG-CoA) редуктазы, более известные как статины , являются наиболее широко используемыми препаратами для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). .Было показано, что использование статинов снижает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, но, несмотря на его преимущества, более 40% пациентов, у которых есть показания к применению статинов, не получают терапию. Это может быть вторичным по отношению к редкому, но серьезному побочному явлению, связанному с применением статинов — миопатии. 2,3  

    Определение

     

    Миопатия определяется по-разному. Национальная ассоциация липидов (NLA) определяет миопатию как симптомы миалгии в дополнение к повышению уровня креатинкиназы в сыворотке (КК), более чем в 10 раз превышающему верхний предел нормы (КК >10 × ВГН).Американский колледж кардиологов (ACC), Американская кардиологическая ассоциация (AHA) и Национальный институт сердца, легких и крови (NHLBI) используют миопатию как общий термин, относящийся к любому заболеванию мышц, что является наиболее распространенным определением. 2  

    Эпидемиология

     

    По сравнению с клинической практикой число пациентов, сообщающих о миопатии, связанной со статинами, во время клинических исследований остается низким, главным образом потому, что пациенты, которые предрасположены к нежелательным явлениям, связанным со статинами, или имеют повышенный риск их возникновения, часто исключаются из клинических испытаний.Еще одним препятствием для сообщений о статин-ассоциированной миопатии является отсутствие согласованного определения и диагностических критериев. В рандомизированных контролируемых исследованиях сообщается о частоте миопатии, связанной со статинами, от 1,5% до 5%. 2 В условиях клинической практики получить данные о частоте миопатии, связанной со статинами, сложнее, поскольку отчетность является добровольной, а FDA имеет собственное определение миопатии (КК ≥ 10 × ВГН). Показатели сообщений через Систему сообщений о нежелательных явлениях FDA (AERS) с 2002 по 2004 год составляли 0.74, 0,57 и 3,56 случая на 1 миллион рецептов, выписанных в США. Частота миопатии была самой высокой для розувастатина и самой низкой для флувастатина. 2  

    Статин-ассоциированная миопатия может зависеть от дозы. В исследовании Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions (PRIMO) сообщалось о частоте миопатии у 10,5% пациентов (832 из 7924), получавших терапию высокими дозами статинов (флувастатин 80 мг; аторвастатин 40 или 80 мг; правастатин 40 мг; или симвастатин 40 или 80 мг) со средним началом 1 месяц.Наивысшими предикторами миопатии были мышечные боли в анамнезе во время гиполипидемической терапии, необъяснимые судороги и повышение концентрации КФК.

    Некоторые статины связаны с более высокой частотой миопатии. Bruckert et al использовали правастатин в качестве эталона и продемонстрировали, что аторвастатин и симвастатин связаны с более высокой частотой миопатии, тогда как флувастатин XL связан с более низкой частотой. 4 Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) рекомендовало не использовать симвастатин в дозе 80 мг (максимальная доза, одобренная FDA) из-за его связи с миопатией. 5 Частота миопатии выше в условиях клинической практики по сравнению с клиническими испытаниями; однако частота миопатии остается редким нежелательным явлением.

    Предполагаемые механизмы миотоксичности

     

    Точные механизмы, лежащие в основе статин-ассоциированной миопатии, изучены недостаточно; однако теории существуют. Один из предложенных механизмов предполагает, что снижение концентрации холестерина на фоне терапии статинами может привести к изменению уровня холестерина в мембранах миоцитов.Второй предполагаемый механизм включает истощение изопреноидов, которые контролируют апоптоз миофибрилл, а третий механизм предполагает, что истощение убихинона или кофермента Q10 (CoQ 10 ) может объяснить потенциальную миотоксичность статинов. 2,3,6,7  

    Снижение сарколеммального холестерина: Предполагается, что, поскольку холестерин играет ключевую роль в текучести клеточной мембраны, снижение уровня холестерина с помощью статина может нарушить целостность миоцита и привести к дестабилизации мембраны. 3,8,9 Эта теория вряд ли верна, поскольку на экспериментальных моделях было продемонстрировано, что нестатиновые гиполипидемические средства, включая фибраты, вызывают миопатию различными путями. 2 Кроме того, второе открытие демонстрирует, что наследственные нарушения дистального пути синтеза холестерина приводят к снижению уровня холестерина без возникновения сопутствующей миопатии. 9  

    Истощение изопреноидов: Изопреноиды представляют собой липиды, которые являются побочными продуктами пути ГМГ-КоА-редуктазы и играют ключевую роль в контроле апоптоза миофибрилл или гибели клеток. 2,3,6,9 Изопреноиды связаны с белками посредством процесса, называемого фарнезилированием или генерацией геранила . Считается, что снижение этих процессов увеличивает концентрацию цитозольного кальция, который активирует каскад, ведущий к гибели клеток. 3,5 Кроме того, было продемонстрировано, что индуцированный статинами апоптоз в гладкомышечных клетках предотвращается экзогенным добавлением изопреноидов, причем двумя наиболее важными изопреноидами для этого пути являются фарнезилпирофосфат и геранилпирофосфат.Положительные результаты приема изопреноидов подтверждают роль изопреноидов при статин-ассоциированной миопатии. 3,9,10  

    Ингибирование CoQ 10 или Убихинон: Убихинон или CoQ 10 Этот кофермент является изопреноидом, который играет ключевую роль в цепи переноса электронов, и снижение содержания CoQ 10 может вызвать нарушение дыхательной функции митохондрий, что приведет к нарушению выработки энергии и вызовет миопатию.Однако изменения концентрации CoQ 10 как в плазме, так и внутримышечно при терапии статинами противоречивы. 2 Исследования на людях и животных показали, что лечение статинами может снижать концентрации CoQ 10 в сыворотке; тем не менее, концентрации CoQ 10 в миоцитах не снижались последовательно при лечении статинами, и поэтому прямая связь между снижением CoQ 10 и миопатией не была окончательно доказана. 3,9,11,12 Кроме того, рандомизированные двойные слепые клинические испытания не показали, что добавка CoQ 10 снижает статиноассоциированную миопатию. 8,13  

    Клиническая картина

     

    Наиболее распространенные симптомы, проявляющиеся при статин-ассоциированных миопатиях, включают утомляемость, гриппоподобные симптомы и ночные судороги. 3,14,15 Другие симптомы могут включать непреднамеренную потерю веса, тахикардию, тошноту и коричневую мочу из-за распада миоглобина. 15 Как правило, пациенты могут переносить терапию статинами в течение 1 года до возникновения статиновой миопатии. 16 Тем не менее, терапия статинами в сочетании с фибратами, особенно с гемфиброзилом, может вызывать реакции в течение немногим более 30 дней. 16  

    Факторы риска

     

    Зависимый от пациента: Для статин-ассоциированной миопатии выявлено множество факторов риска, включая женский пол, пожилой возраст и низкий индекс массы тела. 3 Пациенты с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, нелеченым гипотиреозом и заболеваниями почек или печени также подвержены повышенному риску. 3,7,17,18 Кроме того, злоупотребление алкоголем, употребление крэк-кокаина, повышенная физическая нагрузка и диета, богатая грейпфрутовым соком, могут предрасполагать пациентов к разрушению мышц. 17-19  

    Лекарственно-зависимый: Было показано, что риск миопатии, связанной со статинами, увеличивается по мере увеличения дозы статинов у пациента. 7 Некоторые статины метаболизируются через систему CYP450 ( ТАБЛИЦА 1 ). 6,9,20-26 Таким образом, препараты, являющиеся ингибиторами или субстратами CYP450, особенно изофермента 3A4, будут повышать риск токсичности (, ТАБЛИЦА 2, ). Циклоспорин и флуконазол входят в число многих препаратов, повышающих риск развития миопатии. 7,14,19,27

     

    Скрининг и мониторинг

     

    Было предложено два метода мониторинга статин-ассоциированной миопатии, включая рекомендации ACC/AHA/NHLBI и NLA. Эти два предложенных метода имеют некоторые сходства, но также имеют некоторые заслуживающие внимания и существенные различия.

    Рекомендации ACC/AHA/NHLBI включают базовый мониторинг уровней КК у всех пациентов, начинающих терапию статинами.Мониторинг важен во время начала лечения, поскольку исходное повышение уровня КК не является редкостью, и знание этого до начала терапии статинами может быть полезным, если у пациента разовьются мышечные симптомы во время терапии статинами. 28 В качестве альтернативы, NLA не рекомендует базовый мониторинг уровней CK для всех пациентов, поскольку они сообщают, что это экономически неэффективно. NLA рекомендует получать исходные уровни КФК только у пациентов с высоким риском развития миопатии, таких как пожилые пациенты или пациенты, нуждающиеся в комбинированной терапии с другим агентом, о котором известно, что он увеличивает миотоксичность. 29  

    Ни ACC/AHA/NHLBI, ни NLA не рекомендуют рутинный мониторинг уровня КФК у всех пациентов после начала терапии статинами, а вместо этого рекомендуют измерять уровень КК только у пациентов, у которых развиваются мышечные симптомы во время терапии статинами. 28,29 ACC/AHA/NHLBI рекомендует прекратить терапию статинами, если уровень КФК, полученный у симптоматического пациента, превышает 10 × ВГН. Если уровень КФК, полученный у пациента с симптомами, <10 × ВГН, уровни КФК следует контролировать еженедельно до тех пор, пока не перестанут возникать медицинские опасения или пока уровни КК не поднимутся до >10 × ВГН, после чего терапию статинами следует прекратить.Если еженедельные уровни КФК, полученные у пациента с симптомами, постепенно увеличиваются, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы статинов или временной отмене. 28  

    В качестве альтернативы, согласно NLA, терапию статинами следует прекратить у пациентов, у которых развиваются невыносимые мышечные симптомы, независимо от уровня КФК. Если уровень КФК, полученный у пациента с симптомами, составляет <10 × ВГН, но мышечные симптомы переносимы, терапию статинами можно продолжать с уменьшением дозы или без него, а симптомы можно использовать в качестве клинического ориентира для прекращения или продолжения терапии статинами с этого момента. .Если у пациента развивается рабдомиолиз, определяемый как уровень КФК > 10 × ВГН или > 10 000 МЕ/л с повышением уровня креатинина в сыворотке или потребностью во внутривенной гидратационной терапии, терапию статинами следует немедленно прекратить. 29  

    Как ACC/AHA/NHLBI, так и NLA подчеркивают важность консультирования пациентов, начинающих терапию статинами, с целью немедленного сообщения медицинскому работнику о мышечном дискомфорте и/или слабости, а также необходимость исключения других причин миопатии. мышечные симптомы возникают во время терапии статинами. 28,29

    Лечение миопатии

     

    У большинства пациентов симптомы миопатии, вызванные терапией статинами, разрешаются относительно быстро; однако результаты исследования PRIMO показали, что для устранения симптомов может потребоваться до 2 месяцев. 4 Имеются ограниченные данные о лечении статин-ассоциированной миопатии. Хотя миопатия, вызванная статинами, может быть легкой и обратимой при прекращении приема препарата, она может проявляться в виде рабдомиолиза или тяжелого повреждения мышц.Основой лечения миопатии является прекращение терапии; тем не менее, клиницистам целесообразно исключить другие состояния, которые могут вызывать миопатию и/или повышение уровня КК, такие как гипотиреоз, явная физическая активность и злоупотребление алкоголем. 28 Пациентам с клинически значимым рабдомиолизом требуется госпитализация и внутривенное введение жидкости для предотвращения повреждения почек. 3  

    После того, как мышечные симптомы у пациента исчезли, у клиницистов есть несколько вариантов лечения дислипидемии у этого пациента, включая использование более низкой дозы того же статина, начало приема другого статина и/или использование нестатиновых гиполипидемических средств. 3 Решение о возобновлении терапии статинами должно быть тщательно взвешено у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. 6 Недавно в исследованиях оценивали безопасность и эффективность при переходе с одного статина на другой. Эти исследования показали, что у пациентов с предшествующей непереносимостью статинов использование другого статина хорошо переносится и эффективно. 30,31 Если пациенту назначена повторная терапия статинами и целевой уровень ЛПНП не может быть достигнут, можно добавить нестатиновые гиполипидемические средства, такие как эзетимиб и смолы, связывающие желчные кислоты.Альтернативным вариантом является использование нестатиновых гиполипидемических средств вместо терапии статинами. Использование фибратов и никотиновой кислоты в качестве монотерапии было связано с миопатией. Следовательно, смолы желчных кислот могут быть оптимальным выбором для тех пациентов без нарушений триглицеридов, которые не переносят терапию статинами. 32  

    Были изучены альтернативы с более низким потенциалом индукции миопатии, в том числе использование флувастатина пролонгированного действия, низких доз розувастатина, прием аторвастатина или розувастатина через день и розувастатина два раза в неделю, хотя эти схемы не одобрены Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. 7  

    Также был интерес к использованию CoQ 10 , китайских красных рисовых дрожжей и витамина D для профилактики и/или лечения статин-ассоциированной миопатии. Исследования не показали корреляции между уровнями внутримышечного CoQ 10 и статин-индуцированной миопатией. Кроме того, рандомизированные контролируемые испытания, оценивающие использование CoQ 10 в качестве профилактики, дали неоднозначные результаты. 3 NLA не одобряет использование CoQ 10 в качестве лечения. 12,13 Китайские дрожжи из красного риса использовались из-за их эффекта снижения ЛПНП. Этот препарат содержит ловастатин и хорошо переносится пациентами с отвращением к стандартному лечению статинами. Клинические исследования не дали значительных результатов. 33  

    Кроме того, роль витамина D несколько противоречива, поскольку его низкий уровень связан как с миалгией, так и с плохой функцией мышц. Исследования, оценивающие добавки витамина D в качестве профилактики, были ограничены по своему дизайну и требуют подтверждения посредством более крупного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. 34  

    Информирование пациента о настораживающих признаках и рисках миопатии может предотвратить серьезные осложнения. Хотя многие пациенты могут самостоятельно лечить свои симптомы с помощью анальгетиков или обезболивающих, о любой внезапной необъяснимой мышечной слабости или других симптомах следует сообщать своему врачу.

    Заключение

     

    Статины играют жизненно важную роль в профилактике атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений, и терапия статинами продолжает оставаться основой лечения пациентов с дислипидемией.Однако статин-ассоциированная миопатия поражает до 10% пациентов, получающих терапию статинами. 6 Несмотря на то, что это считается незначительным побочным эффектом, оно может оказать существенное влияние на соблюдение пациентом режима лечения статинами. Хотя некоторые пациенты могут принять решение о прекращении терапии после консультации со своим лечащим врачом, многие пациенты могут продолжать прием статинов при надлежащем лечении побочных эффектов.

    Фармацевты в стационарных и амбулаторных условиях могут принимать непосредственное участие в мониторинге медикаментозной терапии и переносимости и, следовательно, должны быть осведомлены о признаках и симптомах статин-ассоциированной миопатии.Надлежащая оценка пациентов поможет распознать пациентов в группе риска. Знание доступных в настоящее время статинов и их свойств позволит фармацевтам предоставить соответствующие рекомендации для индивидуальных схем лечения. После того, как пациенты начинают терапию статинами, фармацевты имеют возможность контролировать приверженность пациентов, реакцию на лечение и безопасность лекарств, в дополнение к постоянному обучению пациентов терапии статинами и ее побочным эффектам. Фармацевты должны продолжать консультировать пациентов о рисках и настораживающих признаках статин-ассоциированной миопатии, поскольку заболеваемость подчеркивает необходимость того, чтобы фармацевты играли непосредственную роль в мониторинге терапии статинами в стационарных и амбулаторных условиях.

    ССЫЛКИ

     

    1. Институт медицинской информатики IMS. Использование лекарственных средств в США: обзор 2010 г. . Обновлено в апреле 2011 г. По состоянию на 21 сентября 2011 г.
    2. Радость Т.Р., Гегеле Р.А. Описательный обзор: миопатия, связанная со статинами. Ann Intern Med. 2009;150:858-868.
    3. Харпер К.Р., Джейкобсон Т.А. Доказательное лечение статиновой миопатии. Curr Atheroscler Rep. 2010;12:322-330.
    4. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Легкие и умеренные мышечные симптомы на фоне терапии высокими дозами статинов у пациентов с гиперлипидемией — исследование PRIMO. Сердечно-сосудистые препараты Ther. 2005;19:403-414.
    5. Для потребителей. FDA: Ограничьте использование 80 мг симвастатина. Обновлено в июне 2011 г. www.fda.gov/ForConsumers/ ConsumerUpdates/ucm257884.htm. По состоянию на 10 января 2012 г.
    6. Харпер К.Р., Джейкобсон Т.А. Широкий спектр статиновой миопатии: от миалгии до рабдомиолиза. Карр Опин Липидол. 2007; 18:401-408.
    7. Чацизисис Ю., Коскинас К., Мисирли Г. и соавт. Факторы риска и лекарственные взаимодействия, предрасполагающие к статин-индуцированной миопатии. Безвредный для наркотиков. 2010;33:171-187.
    8. Hodel C. Миопатия и рабдомиолиз при применении гиполипидемических препаратов. Токсикол Летт . 2002; 128:159-168.
    9. Абд Т.Т., Якобсон Т.А. Статин-индуцированная миопатия: обзор и обновление. Экспертное заключение по безопасности лекарственных средств. 2011;10:373-385.
    10. Guijarro C, Blanco-Colio L, Ortego M, et al. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А-редуктазы и изопренилирования индуцируют апоптоз гладкомышечных клеток сосудов в культуре. Цирк Рез. 1998;83:490-500.
    11. Laaksonen R, Jokelainen K, Sahi T, et al. Снижение уровня убихинона в сыворотке не приводит к снижению его уровня в мышечной ткани при кратковременном лечении симвастатином у людей. Клин Фармакол Тер. 1995;57:62-66.
    12. Маркофф Л., Томпсон П.Д. Роль CoQ10 в статин-ассоциированной миопатии: систематический обзор. J Am Coll Кардиол. 2007;49:2231-2237.
    13. Young J, Florkowski C, Molyneux S, et al. Влияние добавок коэнзима Q10 на симвастатин-индуцированную миалгию. Am J Кардиол. 2007;100:1400-1403.
    14. Sathasivam S, Lecky B. Статин-индуцированная миопатия. БМЖ . 2008; 337:1159-1162.
    15. Омар М., Уилсон Дж., Кокс Т. Ингибиторы рабдомиолиза и ГМГ-КоА-редуктазы. Энн Фармакотер . 2001;35:1096-1107.
    16. Graham D, Staffa J, Shatin D, et al. Частота случаев госпитализированного рабдомиолиза у пациентов, получавших гиполипидемические препараты. ЯМА . 2004; 292:2585-2590.
    17. Розенсон Р. Текущий обзор статин-индуцированной миопатии. Am J Med . 2004; 116:408-416.
    18. Арора Р., Лиебо М., Мальдонадо Ф. Миопатия, вызванная статинами: два лица Януса. J Cardiovasc Pharmacol Ther . 2006; 11:105-112.
    19.Антонс К., Уильямс С., Бейкер С. и др. Клинические перспективы статинового рабдомиолиза. Am J Med . 2006; 119:400-409.
    20. Липитор (аторвастатин) листок-вкладыш. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Pfizer, Inc.; январь 2012 г.
    21. Листок-вкладыш Lescol (флувастатин). Восточный Ганновер, Нью-Джерси: Novartis Pharmaceuticals Corporation; июль 2011 г.
    22. Мевакор (ловастатин) листок-вкладыш. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Merck & Co., Inc.; май 2010 г.
    23. Листок-вкладыш Livalo (питавастатин). Монтгомери, Алабама: Kowa Pharmaceuticals America, Inc; август 2011 г.
    24. Вкладыш в упаковку правахола (правастатина). Принстон, Нью-Джерси: Bristol-Meyers Squibb; май 2011 г.
    25. Листок-вкладыш Крестор (розувастатин). Уилмингтон, Делавэр: AstraZeneca Pharmaceuticals; июнь 2011 г.
    26. Листок-вкладыш Зокор (симвастатин). Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Merck & Co., Inc.; Октябрь 2011.
    27. Сьюрайт К., Кларксон П., Томпсон П. Статиновая миопатия: заболеваемость, факторы риска и патофизиология. Curr Atheroscler Rep . 2007;9:389-396.
    28. Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN, et al.Клинические рекомендации ACC/AHA/NHLBI по использованию и безопасности статинов. Ход . 2002;33:2337-2341.
    29. Маккенни Дж.М., Дэвидсон М.Х., Джейкобсон Т.А., Гайтон Дж.Р. Окончательные выводы и рекомендации Целевой группы по оценке безопасности статинов Национальной липидной ассоциации. Ам Дж Кардиол . 2006; 97 (прил.): 89C-94C.
    30. Stein EA, Ballantyne CM, Windler E, et al. Эффективность и переносимость монотерапии флувастатином XL 80 мг, эзетимиба и комбинации флувастатина XL 80 мг с эзетимибом у пациентов с побочными эффектами со стороны мышц в анамнезе при применении других статинов. Ам Дж Кардиол . 2008; 101:490-496.
    31. Glueck CJ, Aregawi D, Agloria M, et al. Розувастатин 5 и 10 мг/сут: пилотное исследование эффектов у взрослых с гиперхолестеринемией, неспособных переносить другие статины и достичь целевых уровней холестерина ЛПНП с помощью нестатиновой гиполипидемической терапии. Клин Тер . 2006; 28:933-942.
    32. Bays H. Безопасность статинов: обзор и оценка данных — 2005. Ам Дж Кардиол . 2006; 97 (прил.): 27C-31C.
    33. Huang CF, Li TC, Lin CC, et al.Эффективность риса Monascus purpureus West при снижении липидного рациона у пациентов с гиперхолестеринемией. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007; 14:438-440.
    34. Ahmed W, Khan N, Glueck CJ, et al. Низкий уровень 25 (OH) витамина D в сыворотке крови (32 нг/мл) связан с обратимым миозитом-миалгией у пациентов, получавших статины. Перевод рез. . 2009;153:11-16.

    Чтобы прокомментировать эту статью, обращайтесь по адресу [email protected]

    статинов: все ли они одинаковы?

    Название: Статины: все ли они одинаковы?

    Объем: 1 Выпуск: 2

    Автор(ы): Уолтер Ф.Ризен

    Принадлежность:

    • Институт клинической химии и гематологии, Кантонская больница, CH-9007 Санкт-Галлен, Швейцария., Швейцария

    Ключевые слова: Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, плейотропные эффекты, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, снижение уровня холестерина ЛПНП, липиды, статины

    Abstract: Статины представляют собой разнообразную группу препаратов, обладающих общей способностью ингибировать ГМГ-КоА-редуктазу и, таким образом, превращение ацетоацетил-КоА в мевалонат, что является лимитирующей стадией биосинтеза холестерина.Ингибируя выработку мевалоната, статины ингибируют путь, ведущий к образованию фарнезилпирофосфата и геранилгеранилпирофосфата, двух пирофосфатов, которые имеют решающее значение для индукции различных путей передачи сигнала, которые способствуют каскаду событий, ведущих к эндотелиальной дисфункции, воспалению, пролиферации, апоптозу. и другие эффекты, важные для атерогенеза. Несмотря на то, что статины имеют общий механизм действия, они различаются по нескольким характеристикам, таким как химическая структура, сродство к ГМГ-КоА-редуктазе и их относительная липофильность.Эти особенности проявляются в заметных различиях в эффективности снижения холестерина ЛПНП, фармакокинетических свойствах и различиях в липофильности, связанных с разным сродством к тканям и проникновением. Розувастатин и аторвастатин вызывают наибольшее процентное изменение холестерина ЛПНП. Флувастатин и правастатин менее склонны к лекарственным взаимодействиям, поскольку они не метаболизируются через систему CYP450 3A4. Гидрофильный правастатин не ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов.Данные клинических испытаний статинов свидетельствуют о том, что эффективность в снижении уровня холестерина ЛПНП играет решающую роль в снижении частоты сердечно-сосудистых событий.

    История статинов

    Статины рекомендуются в качестве терапии первой линии для лечения нарушений липидного обмена, особенно связанных с повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности.

    Изображение предоставлено: МИХАИЛ ГРАЧИКОВ / Shutterstock.ком

    В 1950-х и 1960-х годах стало очевидно, что повышенные концентрации холестерина в плазме представляют собой основной фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что привело к поиску лекарств, которые могли бы его снизить.

    С тех пор, как ловастатин был коммерциализирован, шесть статинов, включая два полусинтетических статина, известных как симвастатин и правастатин, и четыре синтетических статина, включая флувастатин, розувастатин и питавастатин и аторвастатин, были представлены на рынке.Наиболее популярным статином на сегодняшний день является аторвастатин.

    Открытие статинов

    Во время работы в компании Sankyo в 1976 году японский биохимик Акира Эндо выделил из грибка Penicillium citrinum фактор, который он идентифицировал как конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А-редуктазы (HMG-CoA). редуктазы). Это вещество, которое он назвал компактином или мевастатином, было первым статином, введенным людям.

    Было показано, что

    Компактин снижает уровень холестерина в плазме у собак, кроликов и обезьян.Тем не менее, некоторые исследователи оставались скептичными, поскольку компактин не снижал уровень холестерина в плазме у крыс, что, как впоследствии было показано, является результатом массивной индукции ГМГ-КоА-редуктазы в печени крыс ингибиторами фермента.

    Вскоре после этого были проведены клинические исследования компактина в Японии в дополнение к ряду других экспериментальных исследований по всему миру. В 1978 году Альфред Альбертс вместе со своими коллегами из Merck Research Laboratories открыл мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы в ферментационном бульоне Aspergillus terreus , который получил название ловастатин, мевинолин или монаколин К.По совпадению, Акира Эндо независимо идентифицировал то же самое соединение в течение года после открытия Альбертса.

    После того, как исследования безопасности животных не выявили побочных эффектов, Merck начала клинические испытания ловастатина в апреле 1980 года. Тем не менее, это многообещающее начало было прервано, потому что испытания со структурно подобным компактином были остановлены компанией Sankyo в сентябре 1980 года, предположительно из-за к серьезной токсичности животных.

    Изображение предоставлено: Роджер Эшфорд / Shutterstock.ком

    Несмотря на это открытие, поскольку дополнительные исследования безопасности ловастатина на животных не выявили проблем с токсичностью, в 1983 г. компания Merck решила возобновить программу клинических исследований, первоначально только у пациентов с очень высоким риском инфаркта миокарда.

    Опыт с ловастатином вдохновил на попытки химической модификации природных статинов для создания еще более эффективных производных. С этой целью исследователи из Merck синтезировали аналог сложного эфира боковой цепи ловастатина, который широко известен как симвастатин, с 2.В 5 раз лучше ингибирует активность ГМГ-КоА-редуктазы.

    Исследователи из Warner-Lambert также синтезировали замещенное соединение H-пиррола, известное как аторвастатин. Этот препарат был примерно в 3-4 раза более мощным в крысиных моделях по сравнению с ловастатином. С тех пор несколько других статинов, включая крилвастатин, нисвастатин и церивастатин, также были синтезированы различными фармацевтическими компаниями.

    Введение в клиническое использование

    1 сентября 1987 года ловастатин стал первым статином, одобренным в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).Этот агент произвел революцию в лечении гиперхолестеринемии, первоначальный годовой объем продаж которого превысил 1 миллиард долларов США.

    Симвастатин, вышеупомянутый аналог ловастатина в виде сложного эфира с боковой цепью, был одобрен для продажи в Швеции в 1988 году с последующим распространением по всему миру. За одобрением и распространением этого препарата последовали правастатин в 1991 г., флувастатин в 1994 г., аторвастатин в 1997 г., церивастатин в 1998 г. и розувастатин в 2003 г.

    В 2012 году FDA внесло определенные изменения в информацию о безопасности на этикетках статинов, которые включали небольшой повышенный риск повышения уровня сахара в крови и последующего диагноза диабета 2 типа.Кроме того, этикетки статинов теперь также сообщают о потенциальных когнитивных эффектах, таких как спутанность сознания и потеря памяти.

    Ссылки

    Дополнительное чтение

    Даллас Форт-Уэрт Блог юриста по травмам

    В качестве адвоката по судебным искам о дефектах вагинальных сеток и врача Техасского медицинского института я сообщаю вам эту важную информацию.

    Согласно сообщению по безопасности, выпущенному Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, женщины, перенесшие вагинальную операцию по устранению гинекологического заболевания, называемого пролапсом тазовых органов, могут получить больше проблем, чем пользы, если используется пластиковая сетка.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) заявило, что планирует созвать консультативный комитет, чтобы определить, следует ли запретить сетку, производимую Boston Scientific Corp., Covidien PLC из Мэнсфилда и несколькими другими компаниями, для этой процедуры.

    Около 100 000 женщин с пролапсом тазовых органов ежегодно лечатся пластиковой сеткой, но в большинстве случаев, по данным FDA, это состояние можно успешно вылечить без сетки.

    Проблемы, связанные с сеткой, о которых сообщалось в FDA, включают болезненные половые сношения, инфекции, проблемы с мочеиспусканием и кровотечение, обычно из-за разрушения сетки через сшитую ткань или из-за плотного сжатия кожи вокруг нее.

    Boston Scientific — одна из нескольких компаний, которые уже столкнулись с судебными исками из-за сетки. Десятки женщин, заявивших, что у них возникли болезненные осложнения после имплантации сетки компании, в прошлом году подали жалобы в калифорнийский суд, и многие дела в настоящее время передаются в юрисдикции по всей стране, где проживают истцы.

    Covidien, компания, зарегистрированная в Ирландии со штаб-квартирой в Мэнсфилде, поставляет сетку компании Bard, которая продает ее поставщикам медицинских услуг для лечения пролапса тазовых органов.

    По словам адвокатов, которые представляют интересы более 100 женщин в жалобе на Барда, поданной в федеральный суд Западной Вирджинии, говорится, что производители изначально разработали сетку для лечения грыжи. В то время как регулирующие органы давали компаниям разрешение на продажу этого продукта для лечения пролапса тазовых органов, они не смотрели, работают ли эти продукты механически или иным образом в области таза. «Они должны были знать, что им нужно проверить и протестировать».
    В 2008 году FDA объявило, что проблемы могут быть связаны с трансвагинальным размещением сетки, которая используется вместе с хирургическими швами для поддержки провисающих органов таза, таких как мочевой пузырь. , матка и кишечник после того, как они были подняты обратно из влагалища, куда они опустились.С 2008 по 2010 год FDA получило 1503 сообщения о нежелательных явлениях, связанных с применением сетки, используемой для пластики пролапса тазовых органов, что в пять раз больше, чем агентство получило с 2005 по 2007 год. Оно также получило три сообщения о смертельных случаях, связанных с процедурой установки сетки. .

    Недавние исследования показывают, что около 10 процентов женщин, которым установили сетку трансвагинально, испытывают эрозию сетки в течение 12 месяцев после операции, и что более чем половине из них требуются дополнительные операции по удалению сетки.Иногда сетка настолько переплетается с рубцовой тканью, что ее невозможно удалить. Кроме того, FDA обнаружило, что сетка не делает операцию более эффективной.

    По словам доктора Уильяма Мейзела, заместителя директора Центра устройств и радиологического здоровья FDA, «исследованные нами доказательства ставят под сомнение клиническую пользу сетки, и ее, безусловно, не следует рутинно использовать для всех трансвагинальных операций по поводу пролапса. ”
    В 2010 г. 75 000 женщин перенесли вагинальные операции с использованием сетки для устранения пролапса тазовых органов.По данным FDA, эта операция проводилась в три раза чаще, чем пластика брюшной полости хирургической сеткой, поскольку она не требует болезненного разреза кожи и обеспечивает менее болезненное восстановление для женщин.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) процитировало исследования, показывающие, что пластика брюшной полости сеткой при пролапсе тазовых органов привела к эрозии влагалища у 4% женщин в течение 23 месяцев после операции. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) призвало пациентов с этим заболеванием проконсультироваться со своим хирургом обо всех вариантах лечения, в том числе без сетки, перед операцией.

    Переоценка хирургической сетки происходит после того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) пересматривает свою ускоренную систему очистки медицинских устройств, которая практически не изменилась с 1970-х годов. Как и 90 процентов медицинских устройств, продаваемых в США, тазовая сетка была одобрена в рамках ускоренной системы FDA, которая предоставляет одобрение на продажу в течение 90 дней для устройств, которые считаются малоопасными.

    Производители медицинского оборудования провели последний год, лоббируя FDA и Конгресс, чтобы ускорить одобрение устройств, поскольку правительство рассматривает этот процесс.Защитники безопасности говорят, что агентство злоупотребляет системой и очищает устройства с высоким уровнем риска, которые должны быть подвергнуты большему тестированию.

    По словам доктора Дайаны Цукерман, агентство должно было потребовать проведения исследований, которые оно сейчас рассматривает, до того, как сетчатые продукты были одобрены. «Если бы от них требовалось пройти более строгий процесс утверждения, аналогичный тому, который требуется для рецептурных лекарств, много лет назад было бы очевидно, что хирургическая сетка несет больше рисков, чем преимуществ во многих видах хирургии», — сказал Цукерман, который руководит Национальный исследовательский центр женщин и семей.

    FDA проведет встречу в сентябре, чтобы обсудить исследования, которые определят, какие пациенты получают наибольшую пользу от сетчатых имплантатов. FDA спросит членов комиссии на встрече, следует ли реклассифицировать тазовую хирургическую сетку как устройство высокого риска.

    Хирурги начали использовать сетку для лечения грыж в 1950-х годах, и в течение следующих 40 лет они адаптировали эту технику к состоянию здоровья женщин. FDA одобрило первую сетку на предмет пролапса в 2002 году, но, поскольку она была похожа на устройства, которые использовались десятилетиями, ее не нужно было тестировать на людях.

    Сетка была одобрена в соответствии с процессом 510(k) FDA, согласно которому компании должны доказать, что продукт «в значительной степени эквивалентен» продукту, уже представленному на рынке — обычно без клинических исследований на пациентах. Процесс утверждения в настоящее время тщательно изучается Институтом медицины от имени FDA.

    Среди производителей — Boston Scientific Corp., American Medical Systems Inc. (теперь часть Endo Pharmaceuticals из Пенсильвании) и Coloplast. Другие компании, производящие сетку, включают Cook Medical, Covidien PLC, C.