Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы | Княжеская Н.П.

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА). По–видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого – с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

Бронхиальная астма – хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т–лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА – хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия – генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

• Количество ночных симптомов в неделю.
• Количество дневных симптомов в день и в неделю.
• Кратность применения b₂–агонистов короткого действия.
• Выраженность нарушений физической активности и сна.
• Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
• Суточные колебания ПСВ.
• Объем проводимой терапии.

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).

 

БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.

БА легкого персистирующего течения. Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20–30%.

БА средней тяжести. Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b₂–агонистов короткого действия. ПСВ 60–80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Ингаляционные ГКС

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b–рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60–80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно–кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс, сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат. Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид. Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид–форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер – единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, – ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат. Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

 

Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер – ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных ингаляторов производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск.

Флунизолид. Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы, практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее время в клинической практике используется достаточно редко.

Триамсинолона ацетонид. Препарат с низкой гормональной активностью. Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском рынке не представлен.

Мометазона фуроат. Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью. На российском рынке представлен только в виде назального спрея Назонекс.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что:

• Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности.
• Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле.
• Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле.

Нежелательные эффекты

Современные ИГКС относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут стать клинически значимыми только при использовании высоких доз. Они зависят от сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ИГКС коррелирует с желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ИГКС в среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов.

В основном побочные эффекты ИГКС связаны с их путем применения и сводятся к кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный подбор ИГКС.

Комбинированные препараты

Несмотря на то, что ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в назначении b₂–агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b₂–агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.

Были созданы и в настоящее время широко применяются b₂–агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b₂–агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b₂–агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b₂–агонист длительного действия, – отражение эволюции взглядов на терапию БА.

Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.

Серетид Мультидиск. Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.

Симбикорт Турбухалер. Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта – возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.

Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1–4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.

Системные ГКС

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно–кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.

При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7–14 дней), причем начинают с высоких доз (30–60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.

Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:

• Обострение средней тяжести или тяжелое.
• Назначение ингаляционных b₂–агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
• Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
• Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
• 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
• Больной находится на ИВЛ.
• Ранее были угрожающие жизни обострения.

Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.

Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно–полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидозависимость

Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:

• Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
• Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
• У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например, синдром Чардж–Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА. Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми проявлениями системного заболевания.
• В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) – имеющие побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.

Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА.

 

 

Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология, 1996.

2. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение–99.

3. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Основные положения отчета группы экспертов EPR–2. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication–97. Перевод под ред. Проф. Цой А.Н., М, Грантъ,1998.

4. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. Астма.ru. Аллергические и респираторные заболевания. 0*2001 (пилотный выпуск).

5. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология, 1999; №1, 84–87

6. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма. ru ,0. 2001, 6–9

7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.

8. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182–185

9. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25–33

10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long–term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064–9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868–75

13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)

14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1–20.

15. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London, Academic Press, 1993, pp 3–25.

16. Crisholm S et al. Once–daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long–termed study of the antiinflammatory effect of low–dosed budesonide plus formoterol versus high–dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46–52

19. Miller–Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623–30

20. Miller–Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455–1461

21. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11

22. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1–34.

23. Woolcock A.et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481–8.

www.rmj.ru

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) – основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы. Эффективность, безопасность и области применения суспензии Пульмикорт (будесонид) | Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

В настоящее время бронхиальную астму (БА) рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением этого воспаления без специальной терапии. Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бо­роться с этим воспалением. Основой терапии для дли­тельного контроля воспалительного процесса яв­ляются ИГКС, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести.

История вопроса
Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии.
ГКС были синтезированы в конце 40–х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы). Прак­ти­чески сразу началось их применение при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы, однако, несмотря на по­ложительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эф­фектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид–индуци­рован­ного сахарного диабета, синдрома Иценко–Ку­шинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, «терапией отчаяния». Попытки ингаляционного при­менения системных ГКС не увенчались успехом, по­скольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным. Та­ким образом, невозможно даже рассматривать использование системных глюкокортикостероидов через небулайзер.
И хотя практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке топических форм, но на решение этой проблемы потребовалось почти 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 годом и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 году этот препарат был успешно применен для лечения бронхиальной астмы.
В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы. Чем выше тяжесть течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позднее двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.
ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.
Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах.
Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к ним – они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности –рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию –рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.
ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.
К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт).
Особенности будесонида
как ингаляционного глюкокортикостероида
Из всех ингаляционных глюкокортикоидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными особенностями будесонида среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность, длительная задержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно высокую эффективность и безопасность будесонида в ряду других ИКС. Будесонид отличается несколько меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон. Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более липофильными препаратами. Эта очень важная особенность данного препарата во многом определяет его клиническую эффективность. Предполагается, что в основе большей эффективности БУД в сравнении с ФП при применении в виде водных суспензий при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность БУД. Попадая внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высока, благодаря чему БУД может длительное время задерживаться в тканях.
Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров БУД не одинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной – 30–40%. При этом при интратрахеальном ведении эстерифицируется не менее 70% БУД, а в плазме его эфиры не определяются [12–14]. Таким образом, БУД обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК–рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта.
В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано, БУД задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем ФП. Необходимо отметить, что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью БУД, благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов).
Кроме того, БУД отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной кортикостероидной активностью, превышающей показатели «старых» препаратов беклометазона (включая его активный метаболит Б17МП), флунизолида и триамцинолона и сопоставимой с активностью ФП.
Кортикостероидная активность БУД практически не отличается от таковой ФП в широком диапазоне концентраций. Таким образом, БУД сочетает в себе все необходимые свойства ингаляционного кортикостероида, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключительно высокой кортикостероидной активностью.
При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства, связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная активность ИКС зависит от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств, которые делают этот препарат наиболее безопасным среди известных.
Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–ки­шеч­ном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.
Общая системная биодоступность ИКС определяется той долей препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10–50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эф­фективности легочной доставки. 50–90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется интенсивностью последующего метаболизма в печени. БУД входит в число препаратов с наименьшей оральной биодоступностью.
Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС, поскольку кривая «до­за–эф­фект» достаточно плоская для таких показателей, как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей. Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следова­тельно, у ряда больных с тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.
Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида – это его промежуточная липофильность и объем распределения. Препараты с высокой липофильностью отличаются большим объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные метаболиты. БУД имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем распределения в сравнении с БДП и ФП, что, безусловно, влияет на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липофильность влияет и на потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться не­сколько большим риском развития системных побочных эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности.
Вне связи с жирными кислотами БУД обладает наименьшей липофильностью среди используемых в на­стоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани (определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции [12]. Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что потенциальная системная активность этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах). Будесонид является единственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 месяцев и старше.
Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность – это степень связывания с белками плазмы крови. БУД относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи, не отличаясь при от БДП, МФ и ФП.
Таким образом, БУД отличается высокой кортикостероидной активностью, длительным действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее безопасных.
Необходимо также отметить, что БУД является единственным препаратом этой группы, у которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США).
Как известно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию риска при применении данного препарата у беременных женщин. Опреде­ление категории производится на основании данных о результатах исследований тератогенности у животных и информации о предшествующем применении у беременных женщин.
В инструкциях к будесониду (формы для ингаляци­онного и интраназального введения) под разными торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана одинаковая категория применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена категория B.
При проведении исследований учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Швеции.
Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:
– эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов;
– хороший профиль безопасности, отсутствие сис­тем­ных эффектов в терапевтических дозах;
– быстрое накопление в слизистых респираторного тракта и быстрое наступление противовоспалительного эффекта;
– длительность действия до 24 часов;
– не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;
– допускается применение у беременных – не вызывает увеличения числа аномалий плода;
– хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.
Бесспорно, пациенты с персистирующей бронхиальной астмой должны использовать адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких.
Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры.
Само слово «небулайзер» (от латинского «nebula» – туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 году для обозначения устройства, «превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей». Разумеется, современные небулайзеры отличаются от своих исторических предшественников по своей конструкции, техническим характеристикам, размерам и др., но принцип действия остался прежним: превращение жидкого лекарственного препарата в лечебный аэрозоль с определенными характеристиками.
Абсолютными показаниями для небулайзерной те­рапии (по данным Muers M.F.) являются: невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов; необходимость доставки препарата в альвеолы; состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид ингаляционной терапии. Небулайзеры являются един­ствен­ным способом доставки некоторых лекарств: для антибиотиков и муколитиков дозированных ингаляторов просто не существует. Ингаляционная терапия детей до 2 лет без использования небулайзеров трудноосуществима.
Таким образом, можно выделить несколько категорий больных, для которых небулайзерная терапия является оптимальным решением:
• дети
• лица с растройствами интелекта
• лица со сниженной реакций
• больные в состоянии обострения БА и ХОБЛ
• часть пожилых больных
Место Пульмикорт суспензии
для небулайзеров в терапии бронхиальной астмы
• Базисная терапия в случае неэффективности других форм ингаляционной глюкокортико­сте­ро­ид­ной терапии или невозможности использования других форм доставки, в том числе базисная терапия детей до 2–х лет.
Суспензию Пульмикорта возможно примененять у детей первых лет жизни. Безопасность Пульмикорта для детей складывается из нескольких составляющих: низкая легочная биодоступность, задержка препарата в тканях бронхов в этерифицированной форме и т.д. У взрослых поток воздуха, создаваемый при вдохе, существенно превосходит поток, созданный небу­лайзером. У подростков дыхательный объем меньше, чем у взрослых, следовательно, поскольку поток небулайзера остается неизменным, дети при ингаляциях получают более концентрированный раствор, чем взрослые. Но при этом после назначения в виде ингаляций в крови взрослых и детей разного возраста Пульмикорт обнаруживается в одинаковых концентрациях, хотя отношение принятой дозы к массе тела у детей 2–3 лет в не­сколько раз выше, чем у взрослых. Эта уникальная осо­­бенность имеется только у Пульмикорта, так как независимо от начальной концентрации большая часть препарата «задерживается» в легких и не поступает в кровь.Таким образом, суспензия Пульмикорта не только безопасна для детей, но даже более безопасна у детей, чем у взрослых.
Эффективность и безопасность суспензии Пуль­микорта подтверждены многочисленными исследованиями, проведеными в самых разных возрастных группах, начиная с периода новорожденности и самого раннего возраста (это большинство исследований) до подросткового и старшего подросткового возраста. Эф­фек­тивность и безопасность суспензии Пульмикорта для небулайзерной терапии оценивалась в группах детей с персистирующей бронхиальной астмой разной степени тяжести, а также при обострениях заболевания. Таким образом, Пульмикорт, суспензия для небулайзера является одним из наиболее изученных препаратов базисной терапии, применяемых в педиатрии.
Применение суспензии Пульмикорта при помощи небулайзера сопровождалось существенным снижением потребности в препаратах скорой помощи, положительным влиянием на функцию легких и частоту обострений.
Также было установлено, что при терапии суспензией Пульмикорта в сравнении с плацебо значительно меньшему количеству детей было необходимо дополнительное назначение системных кортикостероидов.
Пульмикорт суспензия для небулайзера также хорошо зарекомендовал себя, как средство стартовой терапии у детей с бронхиальной астмой, начиная с возраста 6 мес.
• Купирование обострений бронхиальной аст­мы как альтернатива назначению системных стероидов, а в ряде случаев совместное назначение суспензии Пульмикорта и системных стероидов.
Было установлено, что применение суспензии Пульмикорта в высокой дозе эквивалентно использованию преднизолона при обострениях астмы и ХОБЛ. При этом одинаковые изменения функции легких наблюдались как после 24, так и 48 часов терапии.
В исследованиях также было установлено, что применение ингаляционных кортикостероидов, включая суспензию Пульмикорта, сопровождается достоверно большим показателем ОФВ1 в сравнении с использованием преднизолона уже через 6 часов после начала ле­чения.
Более того, было показано, что при обострениях ХОБЛ или астмы у взрослых пациентов дополнительное введение системного кортикостероида в терапию суспензией Пульмикорта не сопровождается дополнительным эффектом. При этом монотерапия суспензией Пульмикорта также не отличалась от таковой системным кортикостероидом. В исследованиях было установлено, что применение суспензии Пульмикорта при обострениях ХОБЛ сопровождается достоверным и клинически значимым (более 100 мл) приростом показателя ОФВ1.
При сравнении эффективности суспензии Пульми­корта с преднизолоном у пациентов с обострением ХОБЛ, было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам.
Применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой.
Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция.
• Базисная терапия для снижении дозы системных стероидов.
Применение высокодозовой небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта дает возможность эффективно отменить системные кортикостероиды у пациентов, чья астма требует их регулярного применения. Было установлено, что на фоне терапии суспензией Пульмикорта в дозе 1 мг дважды в день возможно эф­фективно снизить дозу системного кортикостероида при сохранении уровня контроля астмы. Высокая эф­фек­тивность небулайзерной терапии ингаляционным кортикостероидом позволяет уже через 2 месяца применения уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов без ухудшения функции легких.
Снижение дозы системного кортикостероида на фоне применения суспензии будесонида сопровождается предотвращением обострений. Было показано, что в сравнении с использованием плацебо пациенты, использовавшие суспензию Пульмикорта, имели вдвое меньший риск развития обострений при снижении дозы системного препарата.
Также было установлено, что при отмене системных кортикостероидов на фоне терапии суспензией Пульмикорта в течение 1 года происходит восстановление не только базового синтеза кортизола, но также нормализация функции надпочечников и их способности обеспечивать «стрессовую» системную кортикостероидную активность.
Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых позволяет эф­фективно и быстро снизить дозу системных кортикостероидов при сохранении исходной функции легких, улучшении симптоматики и меньшей частоте обострений в сравнении с плацебо. Этот подход сопровождается так­же уменьшением частоты побочных эффектов от сис­тем­ных кортикостероидов и восстановлением функ­ции коры надпочечников.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58–67. 2.
2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75–83.
3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;– №3. – С. 88.
4. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25–33
5. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182–185
6. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868–75
7. Brattsand R., Miller–Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once–daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. – 2003. – Vol. 25. – P. C28–41.
8. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. – 1996. – Vol. 9(7). – P. 1427–1432. Grimfeld A. et al. Longterm study of nebulised budesonide in young children with moderate to severe asthma // Eur Respir J. – 1994. – Vol. 7. – P. 27S.
9. Code of Federal Regulations – Title 21 – Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Once–daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5
10. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 160. – P. 157–161.
11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.
12. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol. 1999 Mar;93(3):392–5.
13. Miller–Larsson A. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel Mechanism for Prolonged Retention of Topically Applied Steroid in Airway Tissue // Drug Metabolism and Disposition. 1998. – Vol. 26, P 623–630
14. Miller–Larsson A. et al. Prolonged Airway Activity and Improved Selectivity of Budesonide Possibly Due to Esterification // Am J Respir Crit Care Med. – 2000. – Vol 162. – P. 1455–1461.
15. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1–34.
16. Rhinocort prescribing information http://www1.astrazeneca–us.com/pi/Rhinocort_Aqua.pdf
17. Yoshiyana Y., Yazaki T., Arai M et al. The nebulization of budesonide suspensions by a newly designed mesh nebulizer. Respiratory Drug Delivery 2003; 8: 487–489.

www.rmj.ru

Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой (лекция) | Емельянов А.В.

В лекции рассматриваются клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов, механизмы их действия, эффективность и особенности клинического применения у больных бронхиальной астмой.

    Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) используются в клинической практике с 1972 г. Они играют важную роль в лечении бронхиальной астмы (БА). По сравнению с системными глюкокортикостеро­идами (ГКС) ИГКС имеют высокое сродство к рецепторам дыхательных путей, меньшую биодоступность и применяются в пониженных дозах. Эти особенности определяют их высокую эффективность при минимальной системной активности.

    Механизм действия ИГКС

    Механизм действия ИГКС изучен недостаточно [1]. Предполагается, что эти препараты путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными (a-) рецепторами, которые в неактивном состоянии образуют комплексы с двумя молекулами белка теплового шока.
    Образовавшийся комплекс гормона и рецептора перемещается в виде димера в ядро клетки, где связывается с коактивирующими молекулами: белком, связывающим циклический аденозинмонофосфат (цАМФ)-чувствительный элемент (СВР), коактиватор стероидного рецептора и др., а также с чувствительным элементом генов (геномный эффект действия ИГКС). СBP обладает свойствами ацетилтрансферазы и активирует ацетилирование гистонов, что приводит к уменьшению плотности хроматина и считыванию генетической информации. Таким путем в клетках активируются процессы синтеза белков, обладающих противовоспалительным эффектом: липокортина 1, секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов, ингибитора ядерного фактора каппа В (NF-kB), интерлейкина 10,b₂-адренорецепторов клеток легких и др.
    В последние годы было установлено, что гормонорецепторные комплексы (в виде мономера) непосредственно и через молекулы СBP взаимодействуют с факторами транскрипции (активирующий протеин 1 (AP-1), NF-kB и др.). Активность последних в клетках возрастает под влиянием оксидантов, медиаторов воспаления и вирусов. Итогом этого является торможение транскрипции «воспалительных» генов (трансрепрессия), которое, в свою очередь, уменьшает образование в клетках следующих белков и пептидов: провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 18 и др.), индуцибельной синтазы оксида азота и циклооксигеназы, фосфолипазы А₂, эндотелина-1, молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, E-cелектина) лейкоцитов и др. Описанные механизмы составляют основу внегеномного действия ИГКС.
    Относительно недавно было показано, что одним из молекулярных механизмов торможения экспрессии «воспалительных» генов со стороны ГКС является активация фермента деацетилазы. Деацетилирование гистонов хромосом приводит к уплотнению структуры хроматина и ограничению доступа к ДНК «воспалительных» факторов транскрипции.
    Известные в настоящее время данные о геномном и внегеномном эффектах ИГКС суммированы на рис. 1.

   

Обсуждаемые выше молекулярные механизмы действия ИГКС определяют их влияние на различные клетки, представленные в дыхательных путях (табл. 1).

    Механизмы взаимодействия игкс с другими лекарственными средствами

    b₂-адреномиметики длительного действия (ддба) и игкс

    Установлено, что ИГКС и ДДБА (сальметерол, формотерол, вилантерол) обладают комплементарным действием и синергизмом. Эти препараты влияют на различные механизмы развития БА. Доказано, что ГКС повышают синтез b₂-адренорецепторов, предупреждают развитие их десенситизации. В свою очередь, ДДБА фосфорилируют глюкокортикоидные рецепторы и повышают их чувствительность к агонистам. Они стимулируют перемещение комплексов «рецептор-стероид» в ядро и увеличивают время их нахождения в нем.
    Метаанализ клинических наблюдений показал, что использование комбинации ИГКС/ДДБА достоверно снижает выраженность симптомов, частоту обострений БА, улучшает качество жизни больных и уменьшает стоимость лечения по сравнению с монотерапией аналогичными и высокими дозами ИГКС у взрослых [3, 4]. На этой основе были созданы комбинированные препараты: салметерол/флутиказона пропионат, формотерол/будесонид, формотерол/беклометазона дипропионат, формотерол/мометазона фуроат, вилантерол/флутиказона фуроат, которые являются высокоэффективными средствами лечения БА.
    Согласно международным и национальным рекомендациям, применение ДДБА без сопутствующих ИГКС при астме недопустимо [5, 6]. С учетом недостаточной дисциплины части пациентов предпочтительно использовать фиксированные комбинации, содержащие оба компонента в одной ингаляционной дозе (салметерол/флутиказона пропионат, формотерол/будесонид и пр.). Если пациент получает ИГКС и ДДБА раздельно (будесонид + формотерол), очень важно регулярно проверять, насколько четко он соблюдает предписанный режим применения препаратов.

    Антилейкотриеновые препараты и игкс

    Антилейкотриеновые препараты (АЛТП) усиливают действие ИГКС таким образом, что последние не оказывают существенного влияния на продукцию клетками цистеиниловых лейкотриенов. АЛТП снижают потребность в ИГКС у больных среднетяжелой и тяжелой БА, улучшают контроль заболевания при недостаточном эффекте монотерапии ИГКС. Тем не менее эффективность комбинации ИГКС/АЛТП ниже, чем комбинации ИГКС/ДДБА [7].

    Теофиллин и игкс

    Установлено, что теофиллин в низких дозах обладает не только бронхорасширяющим, но и противовоспалительным эффектом. Считается, что один из механизмов действия этого препарата заключается в активации деацетилазы гистонов, приводящей к торможению транскрипции «воспалительных» генов. Установлено, что низкие дозы тео­филлина повышают активность деацетилазы и соответственно уменьшается эозинофилия дыхательных путей. ГКС вызывают активацию этого же фермента и другим путем. Таким образом, теофиллин может усиливать противовоспалительную активность ИГКС. За счет этого, вероятно, можно объяснить увеличение их терапевтического эффекта при добавлении низких доз теофиллина у больных БА.

    Клиническая фармакология игкс

    В клинической практике в различных странах мира используют беклометазона дипропионат (БДП), триамцинолона ацетонид, флунизолид, будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ), циклезонид (ЦИК), флутиказона фуроат (ФФ). Большинство этих препаратов имеют формы для ингаляционного (табл. 2) и интра­назального введения.

    Фармакокинетика игкс

    Системное действие ИГКС обусловлено их фракцией, поступающей в кровоток. Она складывается из количества, которое откладывается в полости рта, проглатывается и всасывается в желудке и кишечнике, а также из порции препарата, поступающей в кровь из легких. Важными характеристиками ИГКС являются следующие показатели: биодоступность при пероральном и ингаляционном приеме (количество, поступающее в системный кровоток, в процентах к введенной дозе), клиренс (скорость выведения стероида из крови в единицу времени), объем распределения (характеризует липофильность препарата) и период полувыведения из крови и легких (время, за которое концентрация ИГКС в организме уменьшается вдвое) (табл. 3). Эти показатели определяют терапевтический индекс ИГКС, т. е. соотношение их местной противовоспалительной активности и системного действия. Очевидно, что терапевтический индекс наиболее оптимален у тех соединений, которые длительно сохраняются в легких после ингаляции и полностью инактивируются при поступлении в кровь.

    БДП — эталонный ИГКС. Используется в клинической практике с 1972 г. Это пролекарство, которое в легочной ткани быстро превращается в беклометазона 17-монопропионат (17-БМП). Абсолютная биодоступность БДП cоставляет 2%, биодоступность 17-БМП — 62%. Период его полувыведения (Т½) из крови — 0,5 часа, из легких — 0,1 часа. Поступивший в кровоток БДП превращается в печени в активный метаболит 17-БМП и неактивное соединение 21-БМП. Эффект первого прохождения препарата через гепатоциты составляет около 70%. Известно, что период полувыведения 17-БМП из легочной ткани равен 1,5–6,5 часа. Вероятно, это обусловлено его высокой липофильностью.
    БУД является негалогенизированным ИГКС, состоящим из лево- и правовращающего изомеров. Он обладает высоким сродством к рецепторам. Его системная био­доступность составляет 11–13% при приеме per os и 26–38% (в зависимости от системы доставки) при ингаляциях. БУД быстро (примерно на 90%) метаболизируется в печени и выводится из кровотока в виде неактивных продуктов (Т½ — 1,7–3,4 часа) (см. табл. 3). Установлено, что в клетках препарат образует с жирными кислотами комплексы,
которые служат его внутриклеточными депо. Этим объясняется длительный противовоспалительный эффект БУД и возможность приема суточной дозы однократно.
    ФП обладает низкой системной биодоступностью: при приеме per os — менее 1%, при ингаляциях — 5,3–17% (см. табл. 3). Эффект первого прохождения через печень высок (~99%). Эквивалентные терапевтические дозы ФП почти в 2 раза меньше, чем у БДП (табл. 4).

    Отличительной характеристикой МФ является низкая биодоступность (
    ЦИК является негалогенизированным ИГКС, представляет собой пролекарство. Под влиянием эндогенных эстераз он превращается в клетках легочной ткани в активное соединение дезизобутирил-циклезонид. Локальная активация ЦИК усиливает его действие, снижает вероятность развития местных и системных побочных эффектов. ЦИК и его метаболит образуют обратимые комплексы с жирными кислотами, которые служат их депо в клетках. Это увеличивает продолжительность противовоспалительного эффекта препарата и объясняет возможность его однократного приема в сутки.
    ФФ — это синтетический трифторированный ГКС с наиболее высокой аффинностью и селективностью к глюкокортикоидному рецептору среди всех существующих препаратов ГКС. Он представляет собой комбинацию молекулы флутиказона и 17-a фуроатного эфира, которые обеспечивают его основные свойства. Хотя ФФ структурно похож на ФП, они различаются химическими и фармакологическими свойствами. Ни один из препаратов не метаболизируется в печени до флутиказона. Они инактивируются ферментом CYP3A4 системы Р450 с преобразованием 17b-фторметилтиоэфирной группы и получением в итоге различных неактивных метаболитов. Абсолютная биодоступность ФФ низкая (см. табл. 3). Высокая аффинность к глюкокортикоидному рецептору и длительное персистирование в тканях объясняют высокий противовоспалительный потенциал ФФ, поэтому его можно принимать 1 раз в сутки.
    В клинической практике используются низкие, средние и высокие дозы ИГКС (см. табл. 4). Эффективность эквивалентных доз различных препаратов примерно одинакова [6].
    Большая часть терапевтических эффектов ИГКС наблюдается при их использовании в сравнительно низких дозах (БУД 400 мгк/сут или эквивалентные дозы других препаратов). Высокие дозы нередко вызывают побочные действия и не усиливают положительного эффекта. Это является обоснованием для назначения пациентам с БА комбинированной терапии при неэффективности низких и средних доз ИГКС.

    Системы доставки ИГКС

    К числу факторов, определяющих эффективность ИГКС и приверженность больных лечению, относятся системы их доставки. В качестве последних используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), ДАИ со спейсером, порошковые ингаляторы и небулайзеры. Современные порошковые ингаляторы по сравнению с ДАИ реже вызывают местные побочные эффекты (кандидоз и осиплость голоса). Это связано с уменьшением отложения ИГКС в полости рта.
   В настоящее время в клинической практике используются небулайзеры. ИГКС могут заменить таблетированные стероиды при лечении нетяжелых обострений БА. В некоторых исследованиях показано, что использование растворов ИГКС позволяет существенно уменьшить дозу пероральных ГКС у больных гормонозависимой БА. Небулайзерная терапия оказывается особенно полезной для больных, которые не могут правильно использовать другие дозирующие устройства. Высокая стоимость небулайзеров препятствует широкому их применению.

    Клиническое применение игкс при ба

    ИГКС эффективны у больных любого возраста при любой тяжести БА [5, 6, 12]. Они уменьшают выраженность всех клинических симптомов заболевания, повышают качество жизни пациентов, улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов. ИГКС предупреждают обострения БА и снижают частоту гос­питализаций, уменьшают летальность при БА, предупреждают развитие ремоделирования дыхательных путей и способствуют его частичному обратному развитию при использовании в высоких дозах [5, 6].
    Установлено, что эффективность ИГКС при длительном лечении тем выше, чем раньше они назначены. В международных согласительных документах их рекомендуется использовать при легкой БА и при наличии симптомов в течение 2-х дней в неделю и более [6]. Вместе с тем в опубликованном недавно post-hoc анализе известного исследования START показано, что эффективность низких доз ИГКС не зависит от частоты симптомов легкой БА [13, 14].

    Основные принципы назначения игкс при ба

    Стартовая терапия при легкой и среднетяжелой БА в большинстве случаев предусматривает использование низких доз ИГКС (400 мкг/сут БДП или эквивалентной дозы других ИГКС) с последующим постепенным снижением до минимально необходимой дозы. При неконтролируемой БА и низких показателях функции легких возможно начало лечения с комбинации ИГКС и ДДБА.
    Лечение ИГКС должно быть длительным (не менее 3-х месяцев) и регулярным. Их преждевременная отмена сопровождается ухудшением течения БА. При достижении контроля БА снижение дозы должно быть постепенным — на 50% каждые 3 мес. до достижения минимальной эффективной дозы. При использовании низкой дозы ИГКС больного можно перевести на однократный прием препарата в день.
    Кратность приема ИГКС при стабильном течении БА обычно 1 или 2 раза в день. При ухудшении контроля БА целесообразно рассмотреть увеличение дозы либо назначение комбинации ИГКС с препаратами других классов.
    Комбинации ИГКС с ДДБА, антилейкотриеновыми препаратами или теофиллинами длительного действия по эффективности превосходят увеличенные дозы ИГКС. Наибольшей эффективностью обладает комбинация ИГКС/ДДБА. Основным показанием для ее назначения является недостаточная эффективность монотерапии низкими и средними дозами ИГКС.
    При применении ИГКС возможно уменьшение дозы пероральных ГКС. По эффективности 400–600 мкг/сут БДП эквивалентны 5–10 мг преднизолона, при этом безопасность ИГКС значительно выше, чем у таб­летированных ГКС. Клинический эффект отчетливо проявляется на 7–10-й день терапии ИГКС. При совместном применении дозу пероральных ГКС можно начинать снижать не ранее этого срока.
    При обострении БА могут использоваться высокие дозы ИГКС (например, будесонид или БДП) через небулайзер.
    Комлементарность действия и синергизм ИГКС и ДДБА, а также результаты клинических исследований явились основанием для создания комбинированных препаратов. В исследовании GOAL показано, что использование комбинации салметерол/флутиказон в течение 1 года позволяет добиться полного и хорошего контроля БА у большего числа больных, чем при использовании монотерапии ФП. Комбинированная терапия позволяла достичь более быстрого эффекта при использовании низких доз ФП [15]. Результаты этого исследования явились основой для разработки разных уровней контроля БА, нашедших отражение в международных рекомендациях [6].
    С 2007 г. комбинация будесонид/формотерол, а позднее и комбинация БДП/формотерол зарегистрированы для лечения БА в режиме единого ингалятора, при котором один препарат назначается как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов болезни. В клинических исследованиях показано, что при этом сокращается число обострений, улучшается контроль астмы и уменьшается поддерживающая доза ИГКС. В настоящее время терапия единым ингалятором используется для лечения БА у взрослых и детей с 12 лет.
    Одним из направлений дальнейших исследований является оценка возможности использования интермиттирующего приема комбинации ИГКС с быстродействующим b₂-адреномиметиком при легкой БА. Актуальность этого обусловлена невысокой (~25%) дисциплиной больных при использовании монотерапии ИГКС [16]. В настоящее время завершены клинические испытания комбинации будесонид/формотерол (SYGMA 1 и SYGMA 2), результаты которых позволят сделать вывод об эффективности и безопасности такого режима лечения.

    Побочные эффекты игкс

    Ме

www.rmj.ru

Ингаляционные глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды как основные медикаментозные средства для лечения БА. ИГКС.

Как известно, в основе течения бронхиальной астмы (БА)   лежит хроническое воспаление, и основным методом лечения этого заболевания  является применение противовоспалительных средств.   На сегодняшний день глюкокортикостероиды признаны основными медикаментозными средствами для лечения БА.

 Системные ГКС остаются и сегодня препаратами выбора в лечении обострения БА [1], но в конце 60х годов прошлого столетия началась новая эра в лечении БА и связана она с появлением и внедрением в клиническую практику ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

ИГКС в лечении пациентов с БА в настоящее время рассматриваются  в  качестве  препаратов  первой линии [2 8]. Основное преимущество ИГКС состоит в непосредственной доставке активного вещества в дыхательные пути и создании там более высоких концентраций препарата, при одновременном устранении  или  сведении  к  минимуму системных побочных эффектов. Первыми ИГКС для лечения БА были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако в связи с высоким  системным  и  низким  противовоспалительным действием их использование было малоэффективным [9].  В начале 1970-х гг. были синтезированы  липофильные  глюкокортикостероиды,  обладающие   высокой   местной   противовоспалительной активностью и слабым системным действием. Таким образом, в настоящее время ИГКС стали самыми  эффективными  препаратами  для  базисной терапии БА у больных любого возраста (уровень доказательности А).

ИГКС способны уменьшать выраженность симптомов БА [2], подавлять активность аллергического воспаления [5, 7], снижать бронхиальную гиперреактивность к аллергенам и неспецифическим  раздражителям (физической нагрузке,  холодному воздуху, поллютантам и др.), [6], улучшать бронхиальную проходимость [5, 7], улучшать качество жизни больных, уменьшать число пропусков школы и работы [3]. Показано, что применение ИГКС пациентами с БА приводит к значительному снижению числа обострений и госпитализаций, уменьшает летальность от БА, а также предупреждает развитие необратимых   изменений    в    дыхательных   путях (уровень доказательности А) [1, 3, 9, 10, 11]. ИГКС также успешно используются для лечения ХОБЛ и аллергического ринита как наиболее мощные препараты с противовоспалительной активностью [12,13, 14].

В  отличие  от  системных  глюкокортикостероидов, ИГКС характеризуются высоким сродством к рецепторам, более низкими терапевтическими дозами и минимальным числом побочных эффектов.

Превосходство  ИГКС  в  лечении  БА  над  другими группами  противовоспалительных  средств  не  вызывает сомнения и на сегодняшний день, по данным  большинства  отечественных  и  зарубежных специалистов, ИГКС являются наиболее эффективными препаратами для лечения больных с БА [1,3, 7, 8, 9, 10, 11]. Но даже в хорошо изученных областях медицины бытуют недостаточно обоснованные,  а  иногда  и  ложные  представления.  По  сей день продолжаются дискуссии относительно того, как  рано  необходимо  начинать  терапию  ИГКС,  в каких дозах, каким ИГКС и посредством какого доставочного устройства, как длительно проводить терапию, и самое, главное, как быть уверенным, что назначенная терапия ИГКС не приносит вреда организму, т.е. не проявляется системное действие и другие           побочные       эффекты                кортикостероидов. Именно на борьбу с такими тенденциями, бытующими в мнении как врачей, так и пациентов,  снижающими эффективность лечения и профилактики БА, направлена медицина, основанная на доказательствах (evidence–based medicine).

В клинической практике в настоящее время используют следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), триамцинолона ацетонид (ТАА), флунизолид (ФЛУ) и мометазона фуроат (МФ). Эффективность   терапии   ИГКС   непосредственно зависит  от:  активного  вещества,  дозы,  формы  и способа доставки, комплаенса. сроков начала лечения, продолжительности терапии, тяжести течения (обострения) БА, а также ХОБЛ [7, 8, 14].

Какой ИГКС эффективней?

В эквивалентных дозах все ИГКС одинаково эффективны (уровень доказательности А) [2, 8, 9, 15, 16]. Фармакокинетику   препаратов,   а   следовательно, терапевтичическую           эффективность               определяют физико-химические свойства молекул ГКС. Поскольку молекулярная структура ИГКС отличается, они имеют различную фармакокинетику и фармакодинамику. Для сравнения клинической эффективности и возможных побочных эффектов ИГКС предложено использовать терапевтический индекс  соотношение положительных (желательных) клинических и побочных (нежелательных) эффектов, иными словами,  эффкктивность  ИГКС  оценивают  по  их системному действию и местной противовоспалительной активности. При высоком терапевтическом индексе  имеет  место  лучшее  соотношение  эффект/риск. Многие        фармакокинетические показатели являются важными для определения терапевтического   индекса.   Так,   противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими  свойствами  препаратов:  липофильностью, что позволяет им быстрее и лучше захватываться из дыхательных путей и дольше задерживаться в тканях                 органов          дыхания;      сродством      к          ГКСрецепторам; высоким первичным эффектом инактивации в печени; длительностью связи с клетками мишени [9-11].

Одним из наиболее важных показателей является липофильность, которая коррелирует с аффинностью препарата к стероидным рецепторам и периодом его полувыведения. Чем выше липофильность, тем эффективнее препарат, поскольку при этом он легко проникает через клеточные мембраны и увеличивается его накопление в легочной ткани. Это увеличивает  продолжительность  его  действия  в целом и местного противовоспалительного эффекта путем формирования резервуара препарата.

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее по этому показателю следуют БДП и БУД. [17]. ФП и МФ являются высоколипофильными соединениями, как следствие, имеют больший объем распределения, по сравнению с препаратами, отличающимися  меньшей  липофильностью  БУД, ТАА. БУД приблизительно в 6—8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП. Вместе с тем ряд исследований  показали,  что  менее  липофильный БУД задерживается в легочной ткани дольше, чем ФП и БДП. Это объясняется липофильностью конъюгатов будесонида с жирными кислотами, которая в десятки раз превышает липофильность интактного  БУД,  чем  и  обеспечивается  длительность  его пребывания в тканях дыхательных путей [18 22]. Внутриклеточная эстерификация БУД жирными кислотами в  тканях дыхательных путей приводит  к местной задержке и формированию «депо» неактивного,  но медленно регенерирующего свободного БУД. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного БУД и постепенное выделение свободного БУД из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность БУД, несмотря на его меньшее, по  сравнению  с  ФП  и  БДП,  сродство  к  ГКСрецептору [23].

Наибольшее сродство к ГКС-рецепторам имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у активного метаболита БДП -17-БМП, и в 2 раза выше, чем у БУД). Индекс сродства к рецепторам БУД — 235, БДП — 53, ФП — 1800. Но, несмотря на то, что индекс сродства БДП  наиболее  низкий,  он  высокоэффективен  за счет превращения при попадании в организм в монопропионат,  обладающий индексом       сродства 1400. То есть наиболее активными по сродству к ГКС-рецепторам являются ФП и БДП [24].

Как известно, эффективность препарата оценивается  его  биодоступностью.  Биодоступность  ИГКС складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из желудочно-кишечного тракта, и биодоступности дозы, абсорбированной из легких [25].

Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический  индекс  для  тех  ИГКС,  которые имеют низкую системную биодоступность за счет всасывания со стороны слизистых полости рта и ЖКТ. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от БУД, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции [26]. Для ИГКС с нулевой биодоступностью (ФП) эффективность лечения определяют только вид устройства доставки препарата и техника проведения ингаляции и эти параметры не влияют на терапевтический индекс [27].

Что касается метаболизма ИГКС, то БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием  одного  активного  метаболита  —  17БМП  и  двух  неактивных  —  беклометазона  21-монопропионата  (21-БМН)  и  беклометазона.  ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита — 17β-карбоксильной кислоты. Будесонид быстро и полностью метаболизируется  в  печени  при  участии  цитохрома  р450  3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов:6β-гидроксибудесонид  (образует  оба  изомера)  и 16β-гидроксипреднизолон  (образует  только  22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологической активностью [7, 8].

 Сравнение применяемых ИГКС затруднено вследствие различий их фармакокинетики и фармакодинамики.  ФП  по  всем  исследуемым  показателям фармакокинетики и фармакодинамики превосходит другие ИГКС. Результаты последних исследований свидетельствуют, что ФП по меньшей мере в 2 раза более эффективен, чем БДП и БУД в одинаковых дозах.

Недавно  опубликованы  результаты  проведенного метаанализа  14  сравнительных  клинических  исследований:  ФП с БДП (7 исследований) или БУД (7 исследований)[2].  Во  всех  14  исследованиях  ФП назначался в половинной (или меньшей) дозе по сравнению с БДП или БУД. При сравнении эффективности  БДП  (400/1600  мкг/сут)  с  ФП  (200/800 мкг/сут) авторы не обнаружили достоверных отличий в динамике утренней максимальной объемной скорости выдоха (PEFR) ни в одном из 7 проанализированных исследований. Клиническая эффективность, а также уровень кортизола в сыворотке крови  в  утреннее  время  достоверно  не  отличались. При  сравнении      эффективности          БУД              (400/1600 мкг/сут)  с ФП (200/800  мкг/сут)  показано,  что  ФП статистически достоверно более существенно увеличивает PEFR, чем БУД. При использовании низких доз препаратов нет отличий между этими препаратами в плане снижения уровня кортизола в сыворотке крови в утреннее время, однако при использовании более высоких доз препаратов установлено, что ФП в меньшей степени воздействует на этот показатель. Таким образом, результаты метаанализа [2] свидетельствуют о том, что эффективность БДП и ФП в половинной дозе эквивалентны по  влиянию  на  показатели  PEFR  и  клинической эффективности. ФП в половинной дозе более эффективен, чем БУД в отношении влияния на PEFR. Эти  данные  подтверждают  фармакокинетические характеристики,  относительную  аффиность  трех исследуемых  препаратов  к  стероидным  рецепторам.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей  функции  внешнего  дыхания,  показывают, УД  и  БДП  в  аэрозольных  ингаляторах  при одинаковых  дозах  практически  не  отличаются  по эффективности, ФП обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза БДП или БУД в дозированном аэрозоле.

Cравнительную  клиническую  эффективность  различных ИГКС в настоящее время активно изучают.

Выбор  дозы  ИГКС.  Расчетная  рекомендуемая или оптимальная? Что эффективней? Значительный  интерес  для  врачей  представляет выбор суточной дозы ИГКС и продолжительность терапии при  проведения базисной терапии БА с целью  контроля  над  симптомами  астмы.  Лучший уровень контроля за течением БА быстрее достигается при использовании более высоких доз ИГКС (уровень доказательности А, таблица 1) [1, 2, 28,29].

Первоначальная дневная доза ИГКС обычно должна составлять 400-1000 мкг (в пересчете на беклометазон),  при  более  тяжелом  течении  БА  можно рекомендовать более высокие дозы ИГКС или начать лечение системными ГКС (С) [28 31]. Стандартные дозы ИГКС (эквивалентные 800 мкг беклометазона) при неэффективности могут быть увеличены до 2000 мкг в пересчете на беклометазон (А) [7].

Данные о дозозависимых эффектах, например, ФП неоднозначны.  Так,  некоторые  авторы  отмечают дозозависимое возрастание фармакодинамических эффектов этого препарата [28, 30], тогда как другие исследователи указывают, что применение низких (100 мкг/сут) и высоких доз (1000 мкг/сут) ФП эффективны практически в равной степени [32, 33].

Таблица 1. Расчетные эквивалентные дозы ИГКС (мкг) А.Г. Чучалин, 2002 в модификации

ИГКС	Дозы
	Взрослые	Дети

 

	Низкая	Средняя	Высокая	Низкая	Средняя	Высокая
БДП(Беклозон Эко Легкое дыхание, Беклат, Беклофорт)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
БУД(Будесонид, Будекорт)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
ФЛУ *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
ФП (Фликсотид, Флохал)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
ТА *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

*  активные вещества, препараты которых в Украине не зарегистрированы

Однако, с повышением дозы ИГКС увеличивается выраженность их системных нежелательных эффектов, тогда как в низких и средних дозах эти препараты редко вызывают клинически значимые нежелательные лекарственные реакции и характеризуются хорошим соотношением риск/польза (уровень доказательности А) [2, 18, 28].

 

Доказана высокая эффективность ИГКС при назначении 2 раза в день; при применении ИГКС 4 раза в день в той же суточной дозе эффективность лечения возрастает незначительно (А) [1, 2].

Pedersen  S.  и  соавт.  показали,  что  низкие  дозы ИГКС снижают частоту обострений и потребность в бета2-адреномиметиках,     улучшают     показатели ФВД,  но  для  лучшего  контроля  воспалительного процесса  в  дыхательных  путях  и  максимального снижения бронхиальной гиперреактивности требуются высокие дозы этих препаратов [34].

ИГКС до недавнего времени не применяли для лечения обострений БА, т.к. считали их менее эффективными при обострении, чем системные ГКС. Ряд исследований свидетельствует о высокой эффективности приема системных ГКС при обострениях БА (уровень доказательности А) [16, 23]. Однако, с 90-х годов прошлого столетия, когда появились новые активные ИГКС (БУД и ФП), их начали применять для лечения обострений БА. В ряде клинических  исследований  доказано,  что  эффективность ИГКС БУД и ФП в высоких дозах коротким курсом (2 – 3 недели) не отличается от эффективности дексаметазона при лечении легкого и тяжелого обострения БА. Применениие ИГКС при обострении БА позволяет достичь нормализации клинического состояния больных и показателей функции дыхания, не вызывая при этом побочные системные эффекты [38, 39, 40].

В  большинстве  исследований  было  установлено умеренная эффективность ИГКС в лечении обострений БА, которая колебалась в пределах 50 – 70 % при применении удвоенной дозы (от дозы базисной терапии) ФП, и повышение эффективности лечения при дополнительном применении пролонгированного бета 2 – агониста сальметерола  на 10– 15 % [35, 36]. В соответствии с рекомендациями международных консенсусов по лечению бронхиальной астмы альтернативой повышению дозы препарата  при  невозможности  обеспечить  оптимальный контроль БА с использованием ИГКС в низких и средних дозах является назначение b-агонистов пролонгированного действия [1].

Усилениие эффекта ИГКС при их сочетании с пролонгированными           агонистами                                            бета2адренорецепторов у больных ХОБЛ доказана в рандомизированном  контролируемом  двойном  слепом исследовании TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and  Long-acting бета2-agonists),  включавшем 1465 пациентов [37]. На фоне комбинированной терапии (ФП 500 мкг + сальметерол 50 мкг 2 раза в день) частота обострений ХОБЛ снизилась на 25 % по сравнению  с  применением  плацебо.  Комбинированная терапия обеспечивала более выраженный эффект у больных с тяжелой формой ХОБЛ, у которых исходный ОФВ1  был менее 50 % от должного.

 Эффективность используемых при БА лекарственных средств во многом зависит от средств доставки, что влияет на депозицию препарата в дыхательных  путях.  Легочная  депозиция  лекарственных средств при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60 % введенной дозы. Существует четкая зависимость между легочной   депозицией  и   клиническим   эффектом препарата. Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), внедренные в клиническую практику в 1956 году, являются наиболее распространенными ингаляционными                         устройствами.   При    использовании ДАИ приблизительно 10-30 % препарата (в случае ингаляции без спейсера) попадает в легкие, а затем в системный кровоток. Большая часть препарата, которая составляет приблизительно 70 80 %, оседает в полости рта и гортани, и проглатывается. Ошибки при использовании ДАИ достигают 60 %, приводят к недостаточной доставке лекарственного вещества в дыхательные пути и, тем самым, снижают эффективность терапии ИГКС [41]. Применение  спейсера  позволяет  снизить  распределение препарата в полости рта до 10 % и оптимизировать поступление  активного  вещества  в  дыхательные пути, т.к. не требует абсолютной координации действий пациентов.

Чем тяжелее у больного протекает БА, тем менее эффективна терапия с помощью обычных дозирующих аэрозолей, так как только 20-40 % пациентов могут  воспроизвести  правильную  технику  ингаляции при их использовании [41]. В связи с этим в последнее  время  созданы  новые  ингаляторы,  которые не требуют от пациента координации движений во время ингаляции. В этих доставочных устройствах подача препарата активизируется вдохом пациента, это так называемые BOI (Breathe Operated Inhaler) – ингалятор, активируемый вдохом. К ним относятся ингалятор Easi-Breath («изи-бриз» легкое дыхание). В настоящее время в Украине зарегистрирован Беклазон Эко Легкое Дыхание. Сухопорошковые  ингаляторы  (дипихалер (Флохал,  Будекорт), дискус ( Фликсотид (ФП), Серетид – ФП + сальметерол), небулайзеры – доставочные устройства, обеспечивающие оптимальность дозы ИГКС и уменьшающие нежелательные побочные эффекты терапии.  БУД,  применяемый  через  Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза БУД в дозированном аэрозоле [23].

Раннее   начало   противовоспалительной   терапии ИГКС снижает риск развития необратимых изменений в дыхательных путях и облегчает течение астмы. Позднее начало лечения ИГКС в последующем приводит к более низким результатам функциональных тестов (уровень доказательности С) [2, 3].

Рандомизированное    двойное    слепое    плацебоконтролируемое исследование                       START                                  (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) показало, чем раньше начата базисная терапия при БА ИГКС, тем легче протекает заболевание. Результаты START были опубликованы в 2003 г. [3]. Эффективность ранней терапии          БУД была подтверждена ростом показателей функции внешнего дыхания.

Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха, потребность в бронхолитиках  и     ГКС  для  системного  применения, вплоть до полной их отмены. Более того, при длительном  приеме  препаратов  снижается  частота обострений, госпитализаций и смертность больных[2].

Нежелательные  эффекты  ИГКС  или  безопасность лечения

Несмотря на то, что ИГКС оказывают местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые  сведения  о  проявлении  нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия

medprosvita.com.ua

Лечение

Дополнительные сведения: Лекарственные средства влияющие на бронхиальную проходимость

Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатурубронхиального дереваи снимающие приступ.

К препаратам симптоматической терапииотносятбронходилятаторы:

К препаратам базисной терапииотносят

• кромоны

• ингаляционные глюкокортикостероиды

• антагонисты лейкотриеновых рецепторов

• моноклональные антитела

Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания^[23].

Кромоны

К кромонам относят кромогликат натрия(Интал) инедокромил натрия(Тайлед). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и лёгкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС^[24]. Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при лёгкой степени бронхиальной астмы^[19], кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС^[25].

Глюкокортикостероиды

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс)

ИГКС — основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

• Негалогенированные

  • будесонид(Пульмикорт, Бенакорт, Буденит Стери-Неб)

  • циклесонид(Альвеско)

• Хлорированные

  • беклометазона дипропионат(Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Лёгкое Дыхание)

  • мометазона фуроат(Асманекс)

• Фторированные

  • флунизолид(Ингакорт)

  • триамценолона ацетонид

  • азмокорт

  • флутиказона пропионат(Фликсотид)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукциицитокинов, вмешательством в метаболизмарахидоновой кислотыи синтезпростагландиновилейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путём ингибированияинтерлейкина-5увеличиваютапоптозэозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКСлипофильны, имеют короткийпериод полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство — липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Лёгочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжёлых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более^[19].

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β₂-адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством^[3]. ВРоссиинаибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

• сальметерол+флутиказон(Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза, Тевакомб 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза)

• формотерол+будесонид(Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза, В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мкг/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола — 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это даёт Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол,максимально-допустимая суточная дозакоторого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол^[26].

studfile.net

Глюкокортикостероиды

Механизм действия

Глюкокортикостероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с внутриклеточными стероидными рецепторами.

Неактивные глюкокортикостероидные рецепторы представляют собой гетероолигомерные комплексы, в состав которых, кроме самого рецептора, входят белки теплового шока, различные виды РНК и другие структуры.

С-окончание стероидных рецепторов связано с крупным белковым комплексом, включающим две субъединицы белка hsp90. После взаимодействия глюкокортикостероида с рецептором, hsp90 отщепляется, и образовавшийся комплекс «гормон-рецептор» перемещается в ядро, где воздействует на определенные участки ДНК.

Комплексы «гормон-рецептор» взаимодействуют также с различными факторами транскрипции или ядерными факторами. Ядерные факторы (например, активированный белок фактора транскрипции) являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеинов.

Стимулируя стероидные рецепторы, глюкокортикостероиды индуцируют синтез особого класса белков – липокортинов, в том числе липомодулин, который угнетает активность фосфолипазы А ₂ .

Основные эффекты глюкокортикостероидов.

Глюкокортикостероиды за счет многостороннего влияния на обмен веществ опосредуют адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды.

Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

Противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен стабилизацией мембран клеток, подавлением активности фосфолипазы А ₂ и гиалуронидазы, торможением высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран (с уменьшением уровней продуктов ее метаболизма – простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов), а также угнетением процессов дегрануляции тучных клеток (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), синтеза фактора активации тромбоцитов и пролиферации соединительной ткани.

Иммунодепрессивная активность глюкокортикостероидов является суммарным результатом подавления различных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток и В-лимфоцитов, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикостероидов объясняется в основном повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также сужения сосудов), снижением проницаемости сосудов и активацией ферментов печени, участвующих в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикостероиды активируют печеночный глюконеогенез и усиливают катаболизм белков, стимулируя тем самым высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. Эти процессы приводят к развитию гипергликемии.

Глюкокортикостероиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление и утилизацию глюкозы жировой тканью. Избыточное количество глюкокортикостероидов приводит к стимуляции липолиза в одних частях тела (конечностях) и липогенеза в других (на лице и туловище), а также к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме.

Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое – на обмен белков в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях. Они тормозят рост и деление фибробластов, образование коллагена.

В системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники глюкокортикостероиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона.

Биологические эффекты глюкокортикостероидов сохраняются длительно.

По продолжительности действия выделяют:

• Глюкокортикостероиды короткого действия (гидрокортизон).
• Глюкокортикостероиды средней продолжительности действия (метилпреднизолон, преднизолон).
• Глюкокортикостероиды длительного действия (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид).

 

www.smed.ru

механизм действия, классификация, побочные эффекты

Бронхиальной астмой называют хроническое заболевание дыхательной системы, при котором отмечается сильное сужение бронхов. Гормоны при астме нужны для оказания противовоспалительного и антиаллергического эффекта.

В базисную терапию астмы включены глюкокортикостероиды. Если их не применять для лечения заболевания, сильно возрастает зависимость от симптоматических бронходилататоров. Это является признаком неконтролируемого течения астмы.

Что такое глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды — это гормоны, производимые корой надпочечников. В организме человека вырабатывается кортизол, кортикостерон.

Разностороннее воздействие на организм этих биологически активных веществ позволило активно использовать их в лечении различных заболеваний, в том числе астмы.

Сейчас существует ряд фторированных и нефторированных синтетических глюкокортикоидов. В отличие от природных, они обладают большей активностью, поэтому действуют более эффективно.

Механизм действия ГКС

Для полного понимания, почему так активно используют гормоны от астмы, важно знать их механизм действия. В клетках человеческого организма существуют специальные рецепторы, с которыми глюкокортикостероиды связываются, проникая в цитоплазму.

Полученный в результате этого взаимодействия комплекс проникает внутрь ядра, где воздействует непосредственно на ДНК. Это позволяет активировать процесс образования различных белков:

• липокортин-1. Его действие направлено на торможение продукции арахидоновой кислоты, из которой синтезируются медиаторы воспаления;
• нейтральная эндопептидаза. Нужна для разрушения кининовых комплексов, принимающих участие в развитии воспалительного процесса;
• интерлейкин-10, оказывающий противовоспалительное действие;
• ингибитор ядерного фактора. Играет важную роль в торможении воспалительного процесса бронхов.

За счет действия комплекса гормон-рецептор наблюдается выраженное торможение образования активизирующих воспалительный процесс белков.

Глюкокортикоиды благодаря своим свойствам отлично помогают при бронхиальной астме, давая выраженный противовоспалительный эффект.

Использование глюкокортикостероидов при лечении астмы

Применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме является традиционным методом лечения данного заболевания. Их использование началось еще в середине 40-х годов ХХ века, после того, как Ф. Хенч и Э. Кендэлл смогли искусственно синтезировать ГКС.

Поняв, что глюкокортикостероиды помогают в контроле воспалительного процесса при гормональной астме, они начали активно тестировать их при лечении заболевания, однако отметили большое количество побочных эффектов и временно прекратили их использование.

В современной медицине астматикам назначается два типа гормональных препаратов: ингаляционные и системные ГКС.

Ингаляционные ГКС

Главные преимущества, объясняющие широкое применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для лечения бронхиальной астмы, — высокая липофильность, малый период полувыведения, а также быстрая инактивация.

В клинической практике используются следующие ИГКС:

• беклометазона дипропионат;
• будесонид;
• мометазона фуроат;
• флутиказона пропионат;
• циклесонид.

Механизм действия ИГКС при бронхиальной астме основан на их высокой липофильности. Эпителий человеческих бронхов покрыт незначительным слоем жидкости.

Поэтому не все вещества могут быстро проникнуть сквозь этот барьер. Липофильность позволяет препарату быстро достичь слизистой оболочки бронхов и проникнуть в кровеносную систему.

Эффект от применения ингаляционных глюкокортикоидов напрямую зависит от того, каким методом они были доставлены в организм.

Так, при использовании ингаляторов с аэрозолями большая часть препарата оседает в ротовой полости либо проглатывается. Лишь 10% достигает непосредственно слизистой оболочки бронха.

При вдыхании препарата через спейсер — около 5%. В системный кровоток ИГКС попадают в виде неактивных продуктов обмена, за исключением беклометазона. Также применяется введение препаратов через небулайзер для определенных групп пациентов, а именно:

• дети;
• пожилые люди;
• люди с нарушениями сознания;
• больные с сильной бронхиальной обструкцией.

Согласно ряду клинических испытаний, ингаляционные глюкокортикостероиды крайне эффективны при бронхиальной астме.

Системные глюкокортикоиды

Системные глюкокортикостероиды (СГКС) не являются препаратами экстренной помощи при бронхиальной астме, однако они крайне важны для проведения терапевтических мероприятий во время обострений. В целом они нужны для повышения качества жизни пациента и не обладают быстрым эффектом.

Согласно глобальной стратегии ВОЗ, крайне важно применять СГКС при всех обострениях астмы, за исключением самых легких. Особенно это касается следующих случаев:

• после введения ИГКС не отмечается улучшения состояния пациента;
• приступ начался, несмотря на прием ИГКС;
• требуется увеличение дозы ИГКС;
• состояние пациента постоянно ухудшается;
• снижение реакции организма на действие ИГКС;
• снижение пикфлоуметрических показателей (ПСВ ниже 60%)

Отмечается, что для длительной терапии лучше применять СГКС в форме таблеток, внутривенное введение чаще используется при приступе. Основные глюкокортикостероиды, использующиеся для системной терапии при бронхиальной астме, — это преднизолон и гидрокортизон.

При пероральном приеме отмечается крайне высокая биодоступность. Максимальная концентрация препаратов в крови при внутривенном введении достигается менее чем через час после попадания в организм.

В печени данные лекарственные средства метаболизируются, а затем выводятся вместе с мочой.

Побочные действия глюкокортикостероидов

При лечении больных гормонозависимой бронхиальной астмой важно помнить, что ГКС обладают рядом побочных эффектов, которые можно разделить на две группы:

1. Развивающиеся во время терапии заболевания.
2. Развивающиеся после прекращения лечения (синдром отмены).

К первой группе можно отнести следующие последствия:

• метаболические нарушения;
• повышение артериального давления;
• снижение иммунного статуса;
• язвенная болезнь;
• миопатия;
• расстройства психики;
• нарушения роста у детей;
• кушингоид.

Метаболические нарушения проявляются в виде гипергликемии, нарушении жирового, а также водно-электролитного обмена. Повышение уровня сахара в крови связано с тем, что на фоне приема ГКС отмечается увеличение устойчивости тканей к действию инсулина.

При этом данное состояние наблюдается достаточно редко, и к нему более склонны люди, которые, помимо гормональной астмы, болеют сахарным диабетом.

Нарушение обмена жиров проявляется в том, что на лице и туловище наблюдается чрезмерное развитие жировой ткани. Развивается так называемый кушингоидный хабитус.

Нарушения водного и минерального обмена проявляются в виде задержки воды в организме и потери кальция и калия.

Артериальная гипертензия при приеме ГКС связана с их воздействием на стенки сосудов. Развивается при длительном лечении большими дозами препаратов.

Еще реже возникает язвенная болезнь. Именно поэтому, все больные, которые применяют в лечении астмы СГКС, должны проходить обследования на предмет наличия язв в желудке.

У некоторых больных, применяющих ГКС, может возникнуть мышечная слабость, вплоть до полной атрофии. Это напрямую связано с влиянием препаратов на минеральный обмен. Также миопатия может наблюдаться при кушингоиде, поэтому ее нельзя называть специфичным побочным эффектом.

Легкие нарушения психического состояния могут наблюдаться в самом раннем начале терапии ГКС. Так, у больных отмечаются нервозность, частая смена настроения, а также нарушения сна. Стероидные психозы развиваются крайне редко.

У детей при использовании СГКС может отмечаться нарушение роста. В особенности этому подвержены мальчики. Считается, что патология связана с нарушением продукции половых гормонов.

При синдроме отмены наблюдается повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, лихорадка, тошнота, а также сильные головные боли. В некоторых случаях может проявиться недостаточность надпочечников. Крайне редко наблюдается клиника псевдоопухоли мозга.

Возможно ли лечение астмы без применения гормонов

Первое, что должны понимать люди, больные гормонозависимой бронхиальной астмой, — нельзя самостоятельно отказываться от применения ГКС. Лечение должно быть системным и проходить под контролем специалиста.

Если говорить о лечении астмы без гормональных препаратов, то нужно вспомнить о такой группе лекарств, как кромоны. Нужно понимать, что данные лекарственные средства в большей мере обладают профилактическим, а не лечебным эффектом.

Их рекомендуется применять в период ремиссии. Существует много форм кромонов, однако лучший эффект достигается при применении при помощи ингаляторов. Они обладают рядом преимуществ:

• простота применения;
• отсутствие привыкания;
• минимальный риск побочных эффектов.

Благодаря своим свойствам препараты кромоглициевой кислоты отлично подходят для профилактики приступов астмы у детей, страдающих легкой формой заболевания. В соответствии с глобальной стратегией ВОЗ, они являются препаратом выбора.

Согласно проведенным исследованиям, если при средней тяжести и тяжелом течении астмы применение ИГКС не вызывает вопросов, то на начальных стадиях их употребление не оправдано.

Лечение астмы без гормонов у взрослого человека, который уже длительное время применял стероиды, практически невозможно.

В заключение

Медикаментозные средства, такие как ИГКС и СГКС, при лечении бронхиальной астмы важно применять под контролем лечащего врача. Препараты необходимо подбирать индивидуально, а само лечение должно носить системный характер.

При обострениях БА рекомендуется использовать ИГКС для снятия приступа, а затем, при необходимости подключать СГКС. Несмотря на риск развития побочных эффектов, данные средства являются оптимальным вариантом лечения астмы.

bronhialnaya-astma.com