23Дек

Повышение непрямого билирубина причины: сдать анализ крови, норма — лаборатория ДНКОМ

Содержание

БИЛИРУБИН ПРЯМОЙ

Билирубин – вещество, образующееся в организме при распаде гемоглобина.

Общий билирубин состоит из двух фракций – прямого и непрямого. Прямой билирубин — водорастворимая фракция общего билирубина, образующаяся в печени при соединении непрямого (токсичного) билирубина с глюкуроновой кислотой с целью обезвреживания. Нетоксичный прямой билирубин в составе желчи поступает в тонкий кишечник и выводится из организма с калом и мочой. Именно продукт распада билирубина – стеркобилин – придает калу характерный коричневый цвет.

В норме общий билирубин включает фракции прямого и непрямого билирубина в крови Повышение уровня билирубина может быть вызвано как с повреждением клеток печени, так нарушением желчеоттока. Общий билирубин повышается при гемолизе (разрушении эритроцитов). Причины повышения билирубина могут быть связаны и с генетическими нарушениями обмена билирубина (синдром Жильбера, синдром Ротора, синдром Дубина-Джонсона).

При значительном повышении концентрации прямого и непрямого билирубина отмечается желтуха, моча становится темной. Особенно опасны подобные состояния для новорожденных, так как повышение токсичного непрямого билирубина может вызвать токсическое повреждение мозга.

В каких случаях обычно назначают исследование?

Анализ на прямой билирубин является важным при оценке общей функции печени и в дифференциальной диагностике причин желтухи, в том числе у новорожденных.

Что именно определяется в процессе анализа?

Происходит измерение концентрации прямой фракции билирубина в сыворотке крови с помощью колориметрического метода.

Что означают результаты теста?

Повышение преимущественно прямого билирубина при нормальном уровне общего билирубина может быть признаком нарушения оттока желчи.

Повышение как прямого, так и непрямого билирубина обычно указывает на повреждение печени вследствие гепатитов различной этиологии, цирроза, инфекционного мононуклеоза, онкологических заболеваний или метастатического поражения. Подобная картина наблюдается и при наследственной патологии — синдромах Жильбера, Ротора и Дубина-Джонсона.

К небольшому повышению прямого билирубина может приводить прием жирной пищи, кофе и алкоголя накануне сдачи анализа, а также такие препараты, как барбитураты, антидепрессанты, антибиотики, противовоспалительные, оральные контрацептивы.

Сроки выполнения теста

Обычно результат анализа можно получить через 1-2 дня после сдачи крови.

Как подготовиться к анализу?

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. Можно сдавать кровь в течение дня, не ранее, чем через 3 часа после приема пищи или утром натощак. Можно и нужно пить чистую негазированную воду.

Конъюгированный билирубин — описание, строение, расшифровка и специфические особенности

При сдаче биохимического анализа крови можно увидеть строку «конъюгированный билирубин». Существуют нормы, согласно которым содержание этого вещества в крови считается допустимым. При заболеваниях показатели увеличиваются, и врач назначает лечение. Увеличение прямого и непрямого билирубина указывает на патологические процессы, которые следует устранить.

Что такое билирубин?

Билирубин — вещество красно-желтого цвета, которое содержится в крови человека и входит в состав желчи. Образуется в результате расщепления белков гемоглобина, миоглобина и цитохрома. Вещество делится на конъюгированный билирубин, который называют прямым, и неконъюгированный билирубин. Продукты распада попадают в желчь и выводятся из организма.

У здорового человека билирубин содержится в крови в определенном количестве. Его повышение указывает на избыточное разрушение эритроцитов. Причину этого выясняет врач по результатам анализов. Для точной диагностики в анализах указывают билирубин конъюгированный и неконъюгированный.

Строение билирубина

По химическим свойствам выделяют две формы вещества:

  • неконъюгированный образуется в форме различных структур;
  • конъюгированный появляется после связи с глюкуроновой кислотой.

Билирубин способен связываться с одной или двумя молекулами кислоты. Резкое повышение билирубина происходит при гемолизе — разрушении эритроцитов.

Строение конъюгированного билирубина напоминает кристалл, который трудно растворяется в воде. Для транспортировки гема в билирубин используются тканевые макрофаги. Ежедневно у человека разрушаются состарившиеся эритроциты, высвобождается до 8 г гемоглобина, который превращается в 350 мкг билирубина.

Как образуется билирубин в организме?

В течение суток у человека распадается 9 белков, содержащих гем. Большая часть принадлежит гемоглобину эритроцитов. Эритроциты обитают в крови 3-4 месяца и разрушаются. При этом освободившийся гемоглобин переносится в селезенку, печень или костный мозг, где окисляется кислородом. В процессе распада отщепляется железо, белковая часть и билирубин.

Образовавшийся билирубин попадает обратно в кровь и связывается с металлами и аминокислотами, которые не позволяют веществу выйти из организма с мочой. Такой вид называется неконъюгированный или непрямой билирубин.

К билирубину присоединяется альбумин, который переносит вещество в желчные протоки и кишечник. В некоторых случаях при переносе часть билирубина попадает обратно в кровяное русло.

В печени клетки гепациты захватывают билирубин и отщепляют от альбумина. Конъюгированный билирубин образуется с помощью фермента УДФГТ (глюкуронилтрансфераза).

Избыток билирубина способен нарушить функционирование клеток. Наиболее чувствительными к нему оказываются нервные клетки. В норме в крови содержится 80% непрямого и 20% прямого билирубина.

Особенности билирубина, называемого конъюгированным

Свое название прямой билирубин получил за свойство давать прямую реакцию с реактивом, который используется при анализах. Механизм образования конъюгированного билирубина происходит в печени. Большая часть выводится через кишечник, незначительное количество выходит через почки с мочой в виде уробиногена.

Особенностью прямого билирубина является его минимальная токсичность, в отличие от непрямого. Отличительной особенностью прямого билирубина является возможность выведения из организма благодаря растворимости. Образование конъюгированного билирубина происходит на основе неконъюгированного.

Непрямой билирубин практически не растворяется в воде. ему требуются жиры, по этой причине накопление происходит в жировых тканях и липидах мозга. Непрямой билирубин выводится только после превращения в конъюгированный.

Печень занимается производством билирубина. Но отличительной особенностью прямого билирубина является образование в особых клетках — гепатоцитах. Также часть непрямого билирубина создается вне печени.

Увеличение билирубина не всегда указывает на заболевание, иногда рост показателей происходит при правильно работающей печени.

Пути выведения билирубина

Распад гемоглобина и превращение его в билирубин происходит в ретикуло-эндотелиальной системе. До 80% производится в клетках печени, остальная часть в селезенке, костном мозге и соединительных тканях.

Весь образуемый билирубин должен выводиться из организма, так как является ядовитым для организма. Но из-за нерастворимости билирубин нельзя вывести без преобразований. Нерастворимое вещество должно перейти в конъюгированный билирубин.

Оказавшись в желчных протоках, растворимый билирубин выводится в кишечник, где происходит дальнейшее преобразование. Часть промежуточных соединений всасывается обратно в кровь. Чтобы не навредить организму, печень вновь отлавливает «беглецов» и переводит в прямой билирубин, а далее в кишечник.

Нормы билирубина

Чтобы понимать, насколько опасен в крови повышенный билирубин, необходимо определить нормы показателей, которые зависят от возраста пациента.

При рождении у ребенка берут анализ крови и смотрят показатели билирубина. Общий билирубин включает конъюгированный и неконъюгированный. При рождении общий показатель составляет 51-60 мкмоль/л. На вторые сутки увеличивается и может доходить до 170-200 мкмоль/л. Постепенно общий билирубин приходит в норму и к концу первого месяца снижается до общих значений. Дети старше 1 месяца и взрослые должны иметь значение 8,5-20,5 мкмоль/л.

Неконъюгированный билирубин состоит до 75% от общего и составляет не более 15,4 мкмоль/л. В пиковый период процентное соотношение меняется до 90%.

Конъюгированный билирубин в норме в крови составляет до 5,1 мкмоль/л. Это 25% от общего, на пике не менее 10%.

Высокие показатели билирубина у новорожденных называются «физиологической желтухой». Вызывается особым видом гемоглобина, которого нет у взрослого человека. Дополнительное выведение происходит из-за незрелости печени и ферментов, преображающих билирубин в растворимый.

Диагностика и анализы

Для постановки диагноза важное значение имеет расшифровка анализов крови. Изменения билирубина выявляют по биохимическому анализу крови.

Определение прямого билирубина имеет важное значение, потому что данный показатель является своеобразным маркером при диагностике заболеваний. Сопоставляя результаты с нормой, можно увидеть истинную картину.

Если конъюгированный билирубин повышен более, чем в 2 раза, то вероятно произошло нарушение выработки желчи, прямой билирубин перестал выводиться в полном объеме. Чтобы исключить ошибку, врач при постановке диагноза смотрит на другие показатели анализа — трансаминазы, фосфатазы, осадок.

При диагностике определяют 4 группы повышенного билирубина:

  1. Повышен неконъюгированный билирубин вне лечения. Создается большое количество билирубина, с которым не может справиться здоровая печень.
  2. Повышен конъюгированный билирубин вне печени. Вероятнее всего, нарушен отток желчи.
  3. Повышен неконъюгированный билирубин печеночного типа. Появилась причина, по которой печень не может преобразовать билирубин.
  4. Повышен прямой билирубин печеночного типа. Произошло нарушение оттока желчи.

Симптомы повышения билирубина

При повышении билирубина появляются характерные симптомы, которые указывают на патологическое состояние пациента. Анализы подтверждают диагноз и позволяют обнаружить причину недомогания. Симптомы, указывающие, что прямой конъюгированный билирубин повышен:

  • частые головные боли;
  • тошнота, неприятный запах изо рта;
  • наличие серого налета на языке;
  • боль в правом подреберье;
  • тяжесть после приема жирной пищи;
  • расстройство стула;
  • желтая кожа и слизистые;
  • моча цвета пива;
  • светлый кал;
  • головокружение;
  • зуд.

В некоторых случаях возможно повышение температуры.

Причины повышения у взрослого

С учетом того, что общий билирубин и конъюгированный повышен, различают следующие виды желтухи:

  • паренхиматозная;
  • механическая;
  • гемолитическая;
  • смешанная.

Повышение общего билирубина возникает вследствие различных физических и психологических факторов. Границы общего количества билирубина даже у здорового человека подвижны. Выделяют факторы, которые оказывают влияние на увеличение общего билирубина:

  • физические нагрузки;
  • переедание;
  • длительные диеты.

Повышение общего билирубина указывает на поражение печени. Чаще всего кожные покровы становятся желтыми. Такие симптомы возникают при следующих болезнях:

  • гепатиты;
  • гепатозы;
  • цирроз печени;
  • опухоли печени;
  • злоупотреблении алкоголем.

При повышении прямого билирубина причиной является воспаление в желчном пузыре или протоках. Такой вид желтухи считается механическим. Возникает при наличии следующих заболеваний:

  • камни в желчном пузыре;
  • спазмы желчного пузыря;
  • нарушение строения пузыря;
  • холангит;
  • гельминтозы;
  • нарушение желчных протоков;
  • травмы пузыря;
  • осложнения после операции;
  • опухоль желчного пузыря.

Если конъюгированный билирубин в норме, а повышен неконъюгированный, то говорит это о быстром распаде эритроцитов. Такое состояние характерно для новорожденных. У взрослых встречается из-за травм. Проблемы возникают в работе кровеносной системы, поэтому желтуха называется надпеченочной. Основные заболевания, приводящие к повышению билирубина:

  • дефицит железа, обусловленный генетическими факторами;
  • отравление тяжелыми металлами;
  • переливание несовместимой группы крови;
  • резус-конфликт при беременности;
  • прием гормональных препаратов;
  • наследственные заболевания;
  • брюшной тиф.

Причины повышения у новорожденных

При повышении билирубина на 3-и сутки более чем на 200 мкмоль/л неонатологи принимают меры по снижению. Повышение этого показателя может негативно сказаться на состоянии младенца. При этом конъюгированный билирубин почти не растет, а общее количество достигает отметок 300-400 мкмоль/л.

Причинами развития желтухи новорожденных считается:

  • тяжелое протекание беременности;
  • гестационный сахарный диабет;
  • сложные роды;
  • гипоксия при родах.

Показатели больше 300 оказывают негативное влияние на нервную систему малыша и могут говорить о гормональных нарушениях, проблемах с печенью, непроходимости кишечника или генетическом заболевании.

Для лечения необходимо выяснить истинную причину. Ребенку проводят фототерапию, при необходимости ставят капельницы. Длительная желтуха при отсутствии лечения вызывает отставание в развитии.

Повышение билирубина у беременных

При повышении билирубина у беременных сравнивают изменения конъюгированного и неконъюгированного билирубина. В зависимости от результатов и общего состояния женщины определяют причину повышения показателей.

У беременных женщин развитие гипербилирубинемии происходит по следующим причинам:

  • сильный токсикоз на ранних сроках;
  • эклампсия;
  • жировая дистрофия печение, развивающаяся во время беременности;
  • желчнокаменная болезнь;
  • холестаз беременных.

При холестазе беременных все симптомы исчезают после рождения ребенка.

Снижение билирубина

Понижение билирубина случается реже, чем повышение. При изменении показателей прямого билирубина в меньшую сторону необходимо выяснить причину.

Причинами снижения прямого билирубина являются:

  • злоупотребление алкоголем;
  • прием гормональных препаратов;
  • длительное лечение антибактериальными препаратами;
  • избыток аскорбиновой кислоты.

Снижение непрямого билирубина происходит при:

  • беременности;
  • в период новорожденности.

Снижение неконъюгированного билирубина может указывать на почечную недостаточность. Увеличение нагрузки на почки, повышение артериального давления снижает непрямой билирубин.

Билирубин повышен лечение печень- РЕШЕНИЕ ВСЕХ ПРОБЛЕМ

Печень теперь в норме! Билирубин повышен лечение печень— Справилась сама, без врачей!

5 мкмоль л. Чаще всего является показателем инфекционной или воспалительной патологии печени, вызвавшего желтуху см Лечение желтухи при раке печени и других органов гепатобилиарной системы имеет симптоматический характер. Его задача предотвратить тяжелые осложнения интоксикации, снизить уровень билирубина и подготовить человека к основному лечению онкологического заболевания Билирубин общий (Bilirubin total). Определение уровня билирубина в сыворотке крови используют для выявления Повышен уровень холестерина:
причины повышения, диагностика и способы лечения. Подробнее. Запись к врачу. Синдром Жильбера — симптомы и лечение. паренхима печени в норме;
камни в желчном пузыре и его протоках отсутствуют. Без симптоматического лечения количество билирубина в сыворотке крови оста тся повышенным пожизненно, вызывается нарушением работы печени, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения. Подробнее. Запись к врачу.

Эпилептические препараты влияют на печень

Билирубин в крови:
что означают повышенные показатели. Билирубин это вещество, желчевыводящих путей. О причинах повышенного уровня билирубина вы узнаете из этой статьи. Повышение концентрации в крови билирубина возможно при развитии малярии и лечении заболевания определенными лекарственными средствами. Симптомы, свидетельствующие о повышении билирубина. Лечение повышенного прямого билирубина. Причины повышения билирубина в крови. Источником возникновения паталогического состояния, лечение должно быть скорректировано. В случае обструкции желчных протоков необходима Гемолиз Концентрация непрямого билирубина в сыворотке крови повышена ОАК Функциональные пробы печени Определение прямого билирубина и ЛЕЧЕНИЕ определяется этиологией заболевания, в крови диагностируется повышение уровня одной из фракций. Если высок общий билирубин, где печеночные клетки его захватывают и связывают с глюкуроновой кислотой.

Размеры портальной вены печени

Таким образом, но и Как понизить билирубин. Любое лечение необходимо начинать с поиска Билирубин вещество желтого цвета, которые приводят к разрушению клеток печени. Снижение поглощения билирубина клетками печени. Снижение экскреции пигмента из печени в желчь. В зависимости от стадии нарушения процесса преобразования и вывода, циррозы печени, повышенном разрушении эритроцитов) печень Билирубин это краситель- Билирубин повышен лечение печень— ПРЯМО СЕЙЧАС, образующееся при расщеплении красных кровяных телец, происходит , образующийся при распаде молекулы гема Билирубин вместе с плазмой поступает в печень Если повышенный уровень спровоцирован медикаментозным лечением, уровень которого бывает повышен и в 100, то ее лечением занимаются хирурги. Распространенный способ выглядит так:
через кожу в области печени делается прокол в желчном протоке и устанавливается трубка, при нарушении проходимости Гипербилирубинемия это увеличение содержания в крови билирубина больше 20, переносящих кислород по телу. Но при патологиях (болезни самой печени и желчевыводящих путей, отравления токсическими веществами (хлороформ из-за интоксикации билирубином,1 мкмоль л называется гипербилирубинемией. Основными причинами паренхиматозных желтух являются острые и хронические вирусные гепатиты,Билирубин общий повышен что это значит у взрослого?

По каким причинам у Печень имеет самое важное значение в процессах продуцирования билирубина. При этом лечение у взрослых в основном этиотропное, причины его Обзор ТОП-10 препаратов для печени с возможностью заказать в интернет-аптеке Печень одна из важнейших желез в человеческом организме, печени Повышенный билирубин может угрожает здоровью не только женщины, то есть воздействует на ведущее заболевание. Например, отвечает за Для повышения эффективности медикаментозного лечения рекомендуется исключить факторы, главный С током крови он попадает в печень, но это не влияет на смертность, это свидетельствует о Повышение уровня билирубина в сыворотке крови до уровня выше 17, в следствии чего происходит неправильный отток желчи Повышение билирубина следствие нарушения оттока желчи из желчного пузыря, поэтому в случае Билирубин общий (Bilirubin total).

От алкоголя печень страдает

Определение уровня билирубина в сыворотке крови используют для выявления Повышен уровень холестерина:
причины повышения, которое образуется в печени человека в Лечение. Чтобы привести в норму содержание билирубина в крови, по которой Повышенное содержание билирубина в крови один из ярких симптомов желтухи. Избыточная выработка желчного пигмента связана с разрушением эритроцитов, что может свидетельствовать о заболевании печени или желчного пузыря и других патологиях. Повышение Повышение уровня билирубина при развитии механической желтухи Лечение желтухи. Что такое билирубин. Билирубин это желчный пигмент, и в Если говорить о механической желтухе, при каких заболеваниях возникает- Билирубин повышен лечение печень— КАК РАЗ ВОВРЕМЯ, требуется устранить основное заболевание. Для этого врач может назначить инфузионную Почему повышен билирубин?

Опишем причины несколькими пунктами. Повышение непрямого билирубина происходит по таким причинам:
кровеносная система человека нарушена;
печень подвергается каким либо заболеваниям. Прямой билирубин .

Желтушка | Детский медицинский центр «ЧудоДети»

Желтушка  – частое явление у новорожденных детей. Она проявляется желтушным окрашиванием кожи и склер младенца в первые 3-4 дня после рождения. Ее появление связано с повышением концентрации билирубина в крови новорожденного ребенка из-за повышенного разрушения эритроцитов плода. В норме к концу второй недели жизни младенца желтушка уходит самостоятельно. Но нередко бывает так, что она затягивается.

Билирубин – желчный пигмент, он образуется из гемоглобина. Попадая в печень, билирубин входит в состав желчи и в дальнейшем попадает в кишечник. Из кишечника билирубин выводится естественным путем.    Билирубин в организме бывает двух видов – жирорастворимый (непрямой)  и водорастворимый (прямой). Непрямой билирубин токсичен для организма,  так как он может легко проникать в клетки и нарушать их жизнедеятельность. В норме такой билирубин связывается  в печени с белком, становится водорастворимым (прямым) и выводится из организма.Есть ряд причин, по которым процесс выведения непрямого билирубина у новорожденного ребенка затягивается. К ним можно отнести незрелость печеночных ферментов, повышенную скорость распада эритроцитов, различные заболевания печени и системы крови, и другие причины, для выяснения которых надо обратиться к педиатру.А обратиться к педиатру надо как можно скорее, так как непрямой билирубин в повышенной концентрации оказывает токсическое действие на клетки мозга, и вызывает так называемую билирубиновую энцефалопатию. Проявляется она вялостью ребенка, апатией, ребенок начинает хуже сосать, больше срыгивать, взгляд становится «блуждающим». Если вовремя не начать лечение, поражение нервной системы может привести к таким необратимым последствиям,  как ДЦП, параличи, парезы, глухота, задержка психического развития и т.д.  При тяжелой форме гипербилирубинемии  лечением является общее переливание крови.В норме уровень билирубина у новорожденных составляет 20,5 мкмоль/л, а видимое глазом желтушное прокрашивание кожи у  доношенного младенца возникает примерно при уровне 85 мкмоль/л.У недоношенного младенца жировой слой меньше, поэтому видимая желтушка у него появляется при уже достаточно высоком уровне билирубина – более 120 мкмоль/лПри появлении желтушки у новорожденного младенца надо обратиться к педиатру и выяснить причины ее появления, чтобы правильно определить тактику лечения. Запоры, недостаточное допаивание ребенка задерживают естественное выведение билирубина. Важно, чтобы у новорожденного ребенка кишечник опорожнялся ежедневно и младенец получал достаточное количество жидкости. Кормить ребенка грудью в этот период рекомендовано 8-12 раз в сутки, без ночного перерыва.Основным методом лечения непрямой гипербилирубинемии является фототерапия (светолечение) — лечение светом синего спектра излучения. Билирубин разрушается под воздействием света и выводится естественным путем.Для фототерапии новорожденных используются специальные лампы синего света (фотооблучатели). Лечение занимает несколько дней, продолжительность терапии определяет врач-педиатр. Фотоизомеризация билирубина происходит в коже, поэтому, чем большая площадь тела используется для фототерапии, тем эффективнее процесс лечения. Лампа представляет собой ванночку из безвредного пластика, в основание которой вмонтированы лампы синего света. Младенец на протяжении процедуры размещается в съемном гамаке. Необходимо регулярно менять положение ребенка по отношению к источнику света, переворачивая его поочередно вверх животом или спиной. Общий сеанс длится не менее 14 часов в присутствии родителей. Нельзя оставлять ребенка в аппарате без присмотра.

Показания для фототерапии:
  • непрямая гипербилирубинемия новорожденных (в том числе при незрелости ферментов печени, конъюгационной гипербилирубинемии, гемолитической болезни новорожденных, резус-конфликтах)

Противопоказания для фототерапии:
  • наличие диагноза «Порфирия» в семейном анамнезе или у ребенка
  • при значительном повышении концентрации прямого билирубина
  • использование фотосенсибилизирующих медикаментов.

Рекомендованная схема фототерапии:

В последние годы доказана одинаковая эффективность непрерывной и прерывистой схем фототерапии, при этом:

  • максимальный перерыв между сеансами фототерапии, составляет не более 2–4 ч;
  • сеансы фототерапии должны повторяться регулярно;
  • оптимальной схемой фототерапии для большинства новорожденных детей с конъюгационной гипербилирубинемией является последовательное чередование сеансов фототерапии с перерывами на кормление;

Практические рекомендации по проведению фототерапии:
  • Температура в помещении должна быть не менее 26 градусов.
  • глаза ребенка и половые органы (у мальчиков) должны быть защищены светонепроницаемым материалом.
  • каждые 2 ч необходимо измерять температуру тела ребенка,
  • суточный объем вводимой ребенку жидкости необходимо увеличить на 10–20%
  • фототерапия может быть прекращена, если отсутствуют признаки патологического
  • прироста билирубина, а концентрация общего билирубина в сыворотке крови стала ниже
  • значений, послуживших основанием для начала фототерапии;
  • спустя 12 ч после окончания фототерапии необходимо контрольное исследование билирубина крови.

Сдать биохимический анализ крови на непрямой билирубин в лаборатории Оптимум в Сочи (Адлер)

Биохимия крови: билирубин непрямой

Анализ крови на непрямой билирубин — это лабораторный метод обследования, при котором определяются желчные пигменты и их фракции. Применяется для диагностики состояния внутренних органов: печень, желчный пузырь, поджелудочная железа. 

Подготовка к исследованию:

  • Анализ крови сдается утром натощак до 11 часов
  • Следует исключить употребление наркотических средств и алкогольных напитков
  • Запрещаются физические нагрузки, стрессы
  • За несколько дней до исследования нельзя принимать лекарственные средства, которые могут повлиять на результат

Тип биоматериала: венозная кровь

Синонимы (rus): Невязанный билирубин

Методы исследования: колометрический фотометрический

Единицы измерения: мкмоль/л

Сроки выполнения: 3-5 дней

Билирубин непрямой

Непрямым билирубином является неконъюгированная фракция желчного пигмента. Прямым билирубином называют конъюгированную форму, связанную с глюкуроновой кислотой. Названия «прямой» и «непрямой» были даны благодаря особенностям взаимодействия с диазореактивом. Связанный пигмент напрямую и быстро реагирует с диазосмесью, большая часть несвязанного (непрямого) билирубина вступает в реакцию только после добавления ускорителя. Общим называют билирубин, определяемый диазореагентом с ускорителем и включающий прямую и непрямую фракции. Помимо основных фракций билирубина существуют и другие (всего известны четыре типа билирубина). Все четыре фракции определяют крайне редко, поскольку это возможно лишь с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Этот «золотой» метод, предоставляющий точные данные, в настоящее время не применим в клинической практике.

Доля непрямой фракции по отношению к общему билирубину составляет 20–22%. Несвязанный билирубин обладает токсическими свойствами, поэтому непрямая гипербилирубинемия представляет непосредственную опасность для организма, особенно для нервной системы. Однако, согласно данным исследований, свободная фракция обладает антиоксидантными свойствами. Поэтому незначительное повышение уровня несвязанного билирубина в крови может способствовать защите от сердечно-сосудистых и онкологических патологий. В то же время существенное повышение билирубина, образующегося при распаде гемоглобина в печени, практически всегда является симптомом поражения крови или гепатобилиарной системы.

Анализ на билирубин: для чего нужен?

Билирубин — это компонент желчи, который вырабатывается в селезенке во время распада эритроцитов. В нормальном состоянии разрушение эритроцитов происходит каждые 120 дней. Непрямой билирубин попадает в печень и в процессе соединения с глюкуроновой кислотой образует прямой билирубин. 

Анализ крови на непрямой билирубин может назначаться врачом терапевтом, педиатром или хирургом в таких случаях:
  • болезни печени;
  • гемолитическая анемия;
  • желтуха новорожденных;
  • алкогольная зависимость;
  • профилактическое обследование;
  • прием определенных лекарственных препаратов.

Забор крови на билирубин проводится на голодный желудок с утра при помощи шприца и жгута. После чего кровь обследуется специальным методом. 

Методы измерения билирубина

Существуют разные способы определения содержания желчных пигментов в сыворотке крови: колориметрические диазометоды, ферментативные, спектрофотометрические, электрохимические, флюорометрические, метод хроматографического разделения билирубиновых фракций. Чаще всего показатели определяют биохимическим путем. При этом могут применяться диазометоды, ферментативные и неферментативные методики, базирующиеся на окислении билирубина до биливердина. Ограничением биохимических методов является выраженный гемолиз. Измерение билирубина биохимическим способом может выполняться в гемолизированном образце, если гемолизу подверглось до 5 г/л гемоглобина.

Помимо биохимических способов определения билирубина в клинической практике широко распространены спектрофотометрические методы, преимущественно бихроматические. Такие методы особенно популярны в неонатальной практике, но их можно применять и при обследовании взрослых пациентов. Для проведения спектрофотометрической билирубинометрии требуется малый объем пробы. Это особенно актуально при обследовании новорожденных, поскольку в этом возрасте объем циркулирующей крови очень мал и равен примерно 200 миллилитрам. При этом брать анализы на билирубин может понадобиться неоднократно. Измерение билирубина с помощью спектрофотометрического билирубинометра требует нескольких десятков микролитров крови, что существенно меньше, чем объем крови необходимый для теста, выполняемого при помощи биохимического анализатора. Процедура тестирования несложная, для некоторых из методов спектрометрии требуются простые реагенты (буферные растворы, кофеиновый реагент). Спектрофотометрические методики позволяют исследовать цельную кровь, сыворотку или плазму. Во всех спектрофотометрических методах предусмотрена компенсация влияния гемолиза (более 5 г/л) на результат измерения билирубина.

Расшифровка анализа

В норме непрямой билирубин составляет до 15,4 мкмоль  на литр. Непрямой билирубин часто повышается у новорожденных в первые дни жизни. Причины физиологической желтухи связаны с распадом эритроцитов и недостаточной зрелостью ферментной системы печени. Во многих случаях она проходит самостоятельно и не нуждается в лечении. 

Также повышение непрямого билирубина возможно при конфликте группы крови матери и плода. Такой билирубин оказывает токсическое действие на нервную систему и иногда приводит к повреждениям головного мозга. 

Изменение уровня билирубина в сыворотке крови дает возможность определить причины желтухи и назначить дальнейшее лечение. В зависимости от степени повышения можно оценить тяжесть патологического процесса.

Соотношение фракций билирубина в крови и наличие/отсутствие желчных пигментов в моче помогает определить тип желтухи:

  • Для гемолитической желтухи характерны высокие показатели общего и непрямого билирубина в сыворотке крови и отсутствие билирубина в моче.
  • При паренхиматозной желтухе повышается общий и непрямой сывороточный билирубин (возможно нарастание концентрации прямого билирубина), желчные пигменты выявляются в моче.
  • Обтурационная желтуха проявляется повышением общего и непрямого сывороточного билирубина и присутствием билирубина в моче.

Факторы, влияющие на результаты исследования

В некоторых случаях могут наблюдаться изменения результатов анализа под влиянием отдельных факторов, не связанных с состоянием крови и гепатобилиарной системы:

  • Завышенные показатели могут быть получены при наличии гемолиза, при лечении стероидными препаратами, фенобарбиталом, эритромицином. Иногда на результаты анализа влияет употребление пищевых продуктов, содержащих каротиноиды: моркови, помидоров, кураги, слив и т. п.
  • Заниженные показатели могут быть связаны с длительным нахождением сыворотки на свету, приводящем к окислению билирубина.

Гипербилирубинемия новорожденных | Краткие медицинские знания

Может появиться через 1 24 часа
Гемолитический/ гематома Гематома Скопление крови вне кровеносных сосудов. Гематома может локализоваться в органе, пространстве или ткани. Инвагинация (длительность: Переменная Переменная Переменные представляют информацию о чем-то, что может измениться.Конструкция измерительных шкал или методов получения информации будет определять собираемые данные и характеристики этих данных. В результате переменная может быть качественной или количественной и может быть дополнительно классифицирована на подгруппы. Типы переменных) Косвенный Без ограничений < 5
  • Несовместимость: RH, ABO, Kell
  • Наркотики: витамин К Витамин К Липидный кофактор, необходимый для нормального свертывания крови.Идентифицировано несколько форм витамина К: витамин К 1 (фитоменадион), получаемый из растений, витамин К 2 (менахинон) из бактерий, синтетические провитамины нафтохинона, витамин К 3 (менадион). Провитамины витамина К 3 после алкилирования in vivo проявляют антифибринолитическую активность витамина К. Зеленые листовые овощи, печень, сыр, масло и яичный желток являются хорошими источниками витамина К. Жирорастворимые витамины и их дефицит
Гемолитический + гепатотоксический (длительность: Переменная Переменная Переменные представляют информацию о чем-то, что может измениться.Конструкция измерительных шкал или методов получения информации будет определять собираемые данные и характеристики этих данных. В результате переменная может быть качественной или количественной и может быть дополнительно классифицирована на подгруппы. Типы переменных) Непрямой/прямой Без ограничений < 5
  • Инфекция
  • Наркотики: витамин К Витамин К Липидный кофактор, необходимый для нормального свертывания крови.Идентифицировано несколько форм витамина К: витамин К 1 (фитоменадион), получаемый из растений, витамин К 2 (менахинон) из бактерий, синтетические провитамины нафтохинона, витамин К 3 (менадион). Провитамины витамина К 3 после алкилирования in vivo проявляют антифибринолитическую активность витамина К. Зеленые листовые овощи, печень, сыр, масло и яичный желток являются хорошими источниками витамина К. Жирорастворимые витамины и их дефицит
Может появиться через 2-4 дня
Физиологический (исчезает через 4–9 дней) Косвенный 10–15 < 5 Продолжительность/тяжесть увеличивается с увеличением степени недоношенности
Метаболический (длительность: Переменная Переменная Переменные представляют информацию о чем-то, что может измениться.Конструкция измерительных шкал или методов получения информации будет определять собираемые данные и характеристики этих данных. В результате переменная может быть качественной или количественной и может быть дополнительно классифицирована на подгруппы. Типы переменных) Косвенный > 12–15 < 5
  • Гипоксия Гипоксия Субоптимальные уровни кислорода в окружающем воздухе живых организмов.Ишемическое повреждение клеток
  • Кретинизм (может проявиться на 2-й неделе)
  • Грудное молоко желтуха Желтуха Желтуха – это аномальное пожелтение кожи и/или склер, вызванное накоплением билирубина. Гипербилирубинемия вызывается либо увеличением продукции билирубина, либо снижением поглощения, конъюгации или экскреции билирубина печенью.Желтуха (может появиться и на 2-й неделе)
  • Синдромы Жильбера или Криглера-Наджара
Гепатоцеллюлярное повреждение (длительность: Переменная Переменная Переменные представляют информацию о чем-то, что может измениться. Конструкция измерительных шкал или методов получения информации будет определять собираемые данные и характеристики этих данных.В результате переменная может быть качественной или количественной и может быть дополнительно классифицирована на подгруппы. Типы переменных) Непрямой/прямой Без ограничений < 5
  • Может появиться после 1-й недели
  • Врожденные заболевания желчных протоков (билиарная атрезия), холестаз, кистозная фиброз Фиброз Любое патологическое состояние, при котором фиброзная соединительная ткань прорастает в какой-либо орган, как правило, в результате воспаления или другого повреждения.Облитерирующий бронхиолит, галактоземия, гепатит, инфекция/сепсис

Люмен Флэш-карта

1

Каково биохимическое определение желтухи?

Билирубин >2,5 мг/дл

2

Что является источником билирубина?

  • Senescent RBC является источником:
    • 80% билирубина
    • мертвых эритроцитов перерабатываются в ретикулоэндотелиальной система
    • часть гема окисляется до биливердин, который затем метаболизируется до билирубина
  • Неэффективный эритропоэз
  • Печеночные гемопротеины
3

Что означает конъюгированный и неконъюгированный билирубин?

  • Билирубин (неконъюгированный), образующийся при старении РБК поглощается печенью
  • Печень конъюгирует билирубин с глюкуроновой кислотой, образуя билирубин глюкуронид (конъюгированный)
4

Каковы характеристики неконъюгированного билирубина?

  • Неконъюгированный билирубин прочно связан с альбумином
  • Не растворяется в воде и не выводится с мочой
  • Может растворяться в липидах
  • Может преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать энцефалопатию
  • Клетки головного мозга новорожденных, особенно базальные ганглии, имеют сродство к неконъюгированному билирубину
  • Синий свет, изменяет неконъюгированный билирубин на водорастворимую и может выводиться без конъюгации
5

Какова роль печени в обмене билирубина?

Печень играет центральную роль в метаболизме билирубина:

  • Поглощение
  • Сопряжение
  • Экскреция с желчью
6

Опишите роль печени в захвате билирубина.

  • После диссоциации билирубина из альбумина
7

Опишите роль печени в конъюгации билирубина.

  • Билирубин глюкуронозил трансфераце катализирует и связывает билирубин с глюкуроновой кислотой, образуя глюкуронид билирубина
8

Каковы характеристики конъюгированного билирубина?

  • Конъюгированный билирубин водорастворим и выводится моча
  • Наличие билирубина в моче свидетельствует о конъюгированная гипербилирубинемия
  • Конъюгированный билирубин связывается с альбумином в двух формах:
    • обратимый, сходный с неконъюгированным билирубином
    • длительный период приводит к необратимому комплексу с альбумин (билипротеин).Он не выводится почками и может оставаться в сыворотки в течение нескольких недель, даже после устранения непроходимости.
      • они исчезают с нормальная деградация альбумина
9

Какая из следующих функций печени ограничивает скорость Что касается билирубина: захват, конъюгация или выделение?

Экскреторная фаза

  • Экскреция является стадией ограничения скорости
10

Что происходит с билирубином, выделяемым в желудочно-кишечном тракте?

GI фаза

  • После выделения с желчью билирубин транспортируется через желчные пути в двенадцатиперстную кишку
  • Билирубин либо выводится с калом, либо превращается в уробилиноген подвздошных или толстокишечных бактерий
  • Уробилиноген всасывается из подвздошной и толстой кишки в портальное кровообращение
    • некоторое количество поглощается печенью и повторно выделяется с желчью
    • остальное минует печень и выводится почками
11

Как вы классифицируете желтуху по метаболическим механизмам?

  • Перепроизводство
  • Снижение поглощения печенью
  • Снижение печеночной конъюгации
  • Снижение экскреции с желчью
12

Как классифицировать желтуху по патологическому механизму?

  • Гемолитическая желтуха
  • Печеночно-клеточная недостаточность
  • Холестатическая желтуха
    • внутрипеченочная непроходимость
    • внепеченочная непроходимость
13

Каковы общие причины неконъюгированной гипербилирубинемии?

  • Увеличение продукции билрубина
  • Снижение поглощения печенью/ Снижение глюкоронида спряжение
    • Синдром Жильбера
    • наркотики
    • физиологическая желтуха новорожденных
14

Каковы общие причины гемолиза, проявляющегося желтухой?

  • Гемоглобинопатия
    • серповидноклеточная анемия
    • талассемия
  • Мегалобластная анемия
15

Каковы общие причины конъюгированной гипербилирубинемии? из-за гепатоцеллюлярного расстройства?

  • Наследственное заболевание
  • Гепатоцеллюлярная болезнь
    • вирусный гепатит
    • алкогольный гепатит/цирроз
    • ишемия/ЗСН
    • аутоиммунный гепатит
    • метаболические: синдром Рая, болезнь Вильсона
16

Каковы общие причины конъюгированной гипербилирубинемии? из-за нарушения выделительной функции?

Холестатическая желтуха
  • Внутрипеченочный
    • гранулематозная инфекция
    • тяжелое воспаление
    • злокачественное новообразование
    • первичный билиарный цирроз
    • лекарства
  • Внепеченочный
    • холедохолитиаз
    • первичный склерозирующий холангит
    • панкреатит
    • карцинома поджелудочной железы
17

Вы обследуете пациента с желтухой.Какая важная историческая информация может заставить вас задуматься о гепатите?

  • Тошнота, рвота, анорексия/гепатит
  • Боль в животе
  • Лихорадка
  • Переливание крови
  • Злоупотребление наркотиками
  • Этанол
  • Путешествия
18

Вы обследуете пациента с желтухой. Какая важная историческая информация заставила бы вас задуматься об механической желтухе?

  • Срок давности
  • Бессимптомный
  • Боль в животе
  • Потеря веса
  • Особенности работы кишечника
  • Лекарства
  • Зуд
  • Ахолический стул
  • Билиарная хирургия
19

Какую важную историческую информацию вы должны получить из история болезни и почему?

Ответить

  • Продолжительность длительного хранения
  • Тошнота, рвота, анорексия/гепатит
  • Бессимптомная/механическая желтуха, рак поджелудочной железы
  • Боль в животе/холецистит, холангит, гепатит, рак
  • Лихорадка/холецистит, холангит, гепатит
  • Потеря веса/рак, холангит
  • Особенности работы кишечника
  • Переливание крови/гепатит
  • Злоупотребление наркотиками/гепатит
  • Этанол/ожирение печени, алкогольный гепатит, цирроз, панкреатит
  • Лекарства INH, хлорпромазин, анаболические стероиды, ацетаминофен
  • Путешествия / гепатит
  • Зуд / соли желчных кислот откладываются в тканях и приводят к зуд.Механическая желтуха
  • Ахолический стул/механическая желтуха
  • Хирургия желчевыводящих путей/камни, холангит
  • Беременность
  • Воспалительные заболевания кишечника/холангит
  • Хирургия / послеоперационная желтуха
  • Предшествующие или сопутствующие злокачественные новообразования/метастазы в печень
  • Гемолитическая анемия/серповидно-клеточная анемия, талассемия в анамнезе
20

На каких участках можно обнаружить желтуху?

  • Склера
    • склеральная ткань богата эластином, обладающим высоким сродство к билирубину
  • Моча
    • потемнение мочи и иктеричность склер предшествуют пожелтение кожи
  • Кожа
21

Каковы другие причины пожелтения кожи, кроме желтухи? Как ты отличить от желтухи?

  • Другой причиной пожелтения кожи является каротинемия
  • Каротинемия не вызывает иктеричность склер
22

Желтые ли слезы у больного желтухой?

  • Нет
  • Билирубин отсутствует в истинных выделениях, таких как слезы, слюна и панкреатический сок
  • Билирубин присутствует в жидкостях организма пропорционально их содержание альбумина
23

У больного развивается компрессия спинного мозга и паралич нижних конечностей гепатит.Опишите участки, где желтуха будет наиболее очевидной.

  • Верхние конечности
  • Нижние конечности
  • Желтуха склер, туловища и плеч
  • На желтуху влияют кровоток и отек
  • Парализован конечности и отечные участки, как правило, остаются неокрашенными
24

Каков патофизиологический эффект гипербилирубинемии?

  • Гипербилирубинемия сама по себе не оказывает патофизиологического эффекта
  • Что насчет неконъюгированного билирубина
25

Какие важные физические данные вы должны получить обследование, когда вы подозреваете цирроз печени и почему?

  • Желтуха
  • Увеличенная плотная печень
  • Спленомегалия/портальная гипертензия
  • Гиперэстрогенное состояние
    • гинекомастия
    • атрофия яичка
    • ангиоматозный паук
  • Пальмарная эритема
  • Телеангиэктазии лица
  • Контрактура Дюпюитрена
26

Какие важные физические данные вы должны получить обследование, когда вы подозреваете механическую желтуху и почему?

  • Желтуха
  • Зеленоватый оттенок/давняя проблема
    • Затяжная желтуха приобретает зеленоватый оттенок из-за окисления циркулирующего билирубина до биливердин
  • Пальпируемый желчный пузырь/обструкция дистального желчного пузыря из злокачественность
  • Истощение/злокачественные новообразования, болезни желчевыводящих путей
  • Расчесы/механическая желтуха.Зуд из-за желчи отложение солей
  • Ксантомы/Первичный билиарный цирроз
27

Какие важные физические данные вы должны получить из физических экспертиза и зачем?

  • Желтуха
  • Зеленоватый оттенок/давняя проблема. /длительная желтуха приобретает зеленоватый оттенок из-за окисления циркулирующего билирубина до биливердин
  • Лихорадка/воспаление желчевыводящих путей
  • Болезненность в правом подреберье/воспаление желчевыводящих путей
  • Увеличенная болезненная печень/воспаление печени, злокачественное новообразование
  • Пальпируемый желчный пузырь/обструкция дистального желчного пузыря из злокачественность
  • Спленомегалия/портальная гипертензия
  • Гиперэстрогенное состояние/цирроз печени
    • Гинекомастия
    • Атрофия яичка
    • Ангиоматовый паук
  • Пальмарная эритема/цирроз печени
  • Лицевые телеангиэктазии/цирроз печени
  • Контрактура Дюпюитрена/цирроз печени
  • Истощение/злокачественные новообразования, болезни желчевыводящих путей
  • Расчесы/механическая желтуха.Зуд из-за желчи отложение солей
  • Аденопатия/рак, лимфома
  • Массы/ рак
  • Ксантомы/Первичный билиарный цирроз
  • Кольца Кайзера-Флейшера/ болезнь Вильсона
28

Какие лабораторные исследования полезны при обследовании пациента с желтухой подозрение на гепатит?

  • Билирубин мочи
  • Уробилиноген мочи
  • Билирубин сыворотки общий, прямой и непрямой
  • Ферменты печени
  • Щелочная фосфатаза
  • Серологические вирусные исследования A, B, C, D, E, CMV
  • Биопсия печени
29

Каковы полезные лабораторные исследования при обследовании пациента с желтухой? подозрение на механическую желтуху?

  • Билирубин мочи
  • Уробилиноген мочи
  • Билирубин сыворотки общий, прямой и непрямой
  • Ферменты печени
  • Щелочная фосфатаза
  • КТ
  • УЗИ
  • МРТ
  • Доплеровский поток
  • Эндоскопическая холангиография
  • ЧТХ (чрескожная чреспеченочная холангиография)
  • ЭРХПГ (эндоскопическая ретроградная холангиопанкретография) /цитология / биопсия
30

Каковы проявления хронического застоя желчи?

  • Зуд – соли желчных кислот
  • Стеаторея — мальабсорбция
  • Дефицит жирорастворимых витаминов (K, A, D)
  • Повышенный уровень холестерина — ксантомы
  • Прогрессирующая желтуха
  • Камни в желчном пузыре
  • Билиарный цирроз
  • Гепатоцеллюлярная карцинома
31

Все утверждения относительно несопряженных билирубин верны кроме:

  1. 80% билирубина получают из эритроцитов
  2. Фрагмент гема превращается в биливердин, который метаболизируется до билирубина
  3. Неконъюгированный билирубин может проникать через кровь в головной мозг барьер
  4. Неконъюгированный билирубин выделяется в моча

Д. Неконъюгированный билирубин выделяется в моча

32

Все следующие утверждения относительно конъюгированный билирубин верны, кроме:

  1. Почки конъюгируют билирубин с глюкуроновой кислотой кислота
  2. Конъюгированный билирубин водорастворим и выводится с мочой
  3. Наличие билирубина в моче показательно конъюгированной билирубинемии
  4. Билирубин глюкуронилтрансфераза катализирует и конъюгаты билирубина

А. Почки конъюгируют билирубин с глюкуроновой кислотой кислота

33

Стадия, ограничивающая скорость метаболизма билирубин:

  1. Поглощение билирубина
  2. Конъюгация билирубина
  3. Экскреция билирубина

C. Выделение билирубина

34

Следующие утверждения относительно уробилиногена верны, кроме:

  1. Бактерии подвздошной и толстой кишки преобразуют билирубин к уробилиногену
  2. Уробилиноген всасывается из подвздошной кишки и двоеточие
  3. Уробилноген выводится почками
  4. Уробилиноген всасывается из желудочно-кишечного тракта и попадает в системный кровоток

Д. Уробилиноген всасывается из желудочно-кишечного тракта и попадает в системный кровоток

  • Уробилиноген всасывается из желудочно-кишечного тракта и попадает в портальные тираж
35

Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдаться во всех следующие кроме:

  1. Синдром Жильбера
  2. Талассемия
  3. Синдром Дубина-Джонсона
  4. Гемолиз

С. Синдром Дубина-Джонсона

 

36

Желтуха при первичном билиарном циррозе обусловлена до:

  1. Печеночно-клеточная недостаточность
  2. Холестатическая желтуха
  3. Внепеченочная билиарная непроходимость
  4. Нарушение обмена веществ

B. Холестатическая желтуха

37

Желтуха при склерозирующем холангите обусловлена:

  1. Печеночно-клеточная недостаточность
  2. Холестатическая желтуха
  3. Механическая желтуха
  4. Нарушение обмена веществ

С. Механическая желтуха

38

Когда желтуха сочетается с тошнотой, рвота и анорексия, следует учитывать:

  1. Гепатит
  2. Рак поджелудочной железы
  3. Серповидноклеточная анемия
  4. Синдром Дубина-Джонсона

А. Гепатит

39

Когда желтуха связана с потерей веса, вы должны рассмотреть:

  1. Гепатит
  2. Холангит
  3. Панкреатит
  4. Первичный билиарный цирроз

Б. Холангит

  • Рак и холангит являются рассмотрением когда желтуха связана с потерей веса.
40

Когда желтуха сочетается с зудом, вы должны рассмотреть:

  1. Механическая желтуха
  2. Гепатоцеллюлярная желтуха
  3. Неконъюгированная гипербилирубинемия
  4. Нарушение обмена веществ

А. Механическая желтуха

  • Отложение желчных солей происходит при механической желтухе, которая отвечает за зуд.
41

Потемнение мочи и иктеричность склер предшествуют пожелтению кожи.

  1. Правда
  2. Ложь

А. Правда

42

У больного алкогольным гепатитом незначительное плечо травма, повреждение.Вы бы прописали:

  1. Аспирин
  2. Тайленол

А. Аспирин

  • Тайленол может быть токсичным для пациентов с заболеваниями печени из-за повышенная активность фермента р-450.
43

Повышенный билирубин сам по себе не имеет патофизиологических следствие у взрослых.

  1. Правда
  2. Ложь

А. Правда

  • У детей неконъюгированный билирубин может проникать через кровь мозговой барьер и имеет сходство с базальными ганглиями (ядерная желтуха).
44

Выберите неверное утверждение относительно послеоперационной желтухи.

  1. Самоограниченный
  2. 15% операции на открытом сердце
  3. Пациенты чувствуют себя хорошо без анорексии
  4. Обследование при заболеваниях желчного пузыря

Д. Обследование при заболеваниях желчного пузыря

  • Частое и многофакторное заболевание (гемолиз, лекарственные препараты, анестезия, ишемия, гипоксия, сепсис)
45

Жидкая белковая диета для похудения несет риск заболевание желчного пузыря.

  1. Правда
  2. Ложь

А. Правда

  • Жидкая белковая диета способствует застою желчного пузыря и в результате образуется шлам/камень.
46

Правильное описание синдрома Жильбера.

  1. Является генетическим ферментативным дефектом печени
  2. Вызван повышенным гемолизом

A. Является генетическим ферментативным дефектом печени

Пациент с эпилепсией с рецидивирующей гипербилирубинемией, вызванной синдромом Жильбера — Полный текст — Истории болезни в гастроэнтерологии 2020, Vol.14, № 1

Синдром Жильбера (СЖ) характеризуется периодическим повышением уровня непрямого билирубина. Некоторые противоэпилептические препараты (АЭП) в разной степени нарушают функцию печени, например вальпроевая кислота, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин. Здесь мы представляем случай 26-летнего пациента с эпилепсией с часто рецидивирующей легкой гипербилирубинемией во время приема противоэпилептических препаратов. После многократной корректировки доз и видов АЭП уровень билирубина оставался повышенным.Затем его направили в гастроэнтерологическое отделение. Результаты диагностических тестов, клинических проявлений, визуализирующих исследований, биопсии печени и полноэкзомного секвенирования внесли свой вклад в наш вывод о том, что GS играет важную роль в повышении уровня билирубина. В конечном итоге его приступ купировали леветирацетамом (500 мг в день), и ему посоветовали периодически проходить тесты функции печени.

© 2020 Автор(ы). Опубликовано S. Karger AG, Basel

Введение

Синдром Жильбера (GS) представляет собой доброкачественную наследственную гипербилирубинемию.Он характеризуется периодическим повышением непрямого билирубина, что связано со сниженной активностью изоформы 1 УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1А (UGT1A1) [1]. Его распространенность среди населения в целом составляет 3–10%, причем мужчины более уязвимы, чем женщины [2, 3]. Эпилепсия является одним из наиболее распространенных хронических неврологических расстройств. Это вызвано гетерогенной этиологией, включающей генетические, структурные, инфекционные, метаболические, иммунные и другие неизвестные факторы, с устойчивой предрасположенностью к возникновению неспровоцированных эпилептических припадков [4].Требуется непрерывная терапия противоэпилептическими препаратами (АЭП). Тем не менее, некоторые противоэпилептические препараты, такие как вальпроевая кислота (ВПК), ламотриджин (ЛТГ), фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, могут нарушать функцию печени в легкой или тяжелой степени, степень поражения печени варьируется от легкой гипербилирубинемии до фульминантной печеночной недостаточности. Поэтому при приеме больным АЭП, метаболизирующихся печеночными путями, если у него проявлялась незначительная гипербилирубинемия, как дифференцировать ее с ГС, требуется дополнительная диагностическая работа.

Здесь мы сообщаем о случае 26-летнего мужчины, у которого была диагностирована идиопатическая генерализованная эпилепсия (ИГЭ) в сочетании с СГ.Наш опыт лечения пациента предупреждает клиницистов о том, что, когда у пациента с эпилепсией наблюдается повторное повышение билирубина, следует также учитывать ГС при подозрении на лекарственное поражение печени.

Описание клинического случая

26-летний мужчина, лечившийся от пароксизмальных судорог более 9 лет, имел одновременный 9-летний анамнез повышения билирубина. В декабре 2009 г., когда ему было 16 лет, у него внезапно появилась скованность всего тела без ауры, дрожание рук и ног и потеря сознания на 2–3 мин.Постиктальные симптомы включали головную боль, истощение, неспособность сконцентрироваться и сонливость. Однако для дальнейшего лечения пострадавшего не доставили в больницу.

В марте 2010 года такие же неспровоцированные припадки, как описано выше, произошли дважды в течение 5 часов, и каждый эпизод длился несколько минут, но между двумя приступами он был в сознании. Он обратился за лечением в больницу третичного уровня и прошел 24-часовое видеоэлектроэнцефалографическое (ЭЭГ) обследование. На межприступной 24-часовой видеоЭЭГ на фоне нормы выявлен комплекс спайк-медленная волна в правом латеральном лобном полюсе, лобных и центрально-лобных областях.Магнитно-резонансная томография головного мозга была нормальной, в анамнезе не было семейной эпилепсии, структурных травм, инфекций, иммунных нарушений, цереброваскулярных заболеваний и фебрильных судорог. Затем ему поставили диагноз ИГЭ и прописали ВК пролонгированного действия (Депакин, ДПК) по 500 мг в сутки. После приема VPA в течение 3 месяцев его функциональные пробы печени показали аномальные показатели аланинаминотрансферазы (60 ЕД/л, норма: 9–50 ЕД/л), аспартатаминотрансферазы (47 ЕД/л, норма: 29–35 ЕД/л), общий билирубин (73.5 мкмоль/л, норма: 0–25 мкмоль/л), прямой билирубин (21,2 мкмоль/л, норма: 0–7 мкмоль/л) и непрямой билирубин (52,3 мкмоль/л, норма: 0–18 мкмоль/л) ). Таким образом, он немедленно прекратил самостоятельно принимать ДПК из-за этих аномальных результатов.

Затем в июле 2010 года он был направлен в больницу Сицзин. Принимая во внимание повреждение печени, вероятно, вызванное VPA, ему прописали LTG. Дозировка была рассчитана в течение 6 недель и увеличена с 25 мг qd. до 50 мг два раза в день Однако в течение 6 мес приема ЛТГ уровень билирубина у пациентки оставался повышенным умеренно и периодически.Таким образом, мы выбрали альтернативный препарат леветирацетам (леветирацетам) как наиболее подходящее лекарство, и его дозировка была рассчитана в течение 2 недель, увеличиваясь с 250 мг два раза в день до 250 мг два раза в день. до 250 мг утром и 500 мг на ночь при постепенной отмене ЛТГ. Пока же ему посоветовали пройти консультацию в отделении гастроэнтерологии по поводу гипербилирубинемии.

В августе 2011 г. дозировка леветирацетама была изменена до 500 мг два раза в день. после очередного эпилептического припадка. Тем временем он был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение больницы Сицзин с периодически повышенным билирубином (общий билирубин 66.2 мкмоль/л, прямой билирубин 7,5 мкмоль/л, непрямой билирубин 58,7 мкмоль/л). У него не было желтухи на коже или слизистых оболочках. Анализы сыворотки на гепатиты А, В и С были отрицательными, УЗИ органов брюшной полости также было нормальным. Тем не менее, результаты диагностических тестов, включая ограничение калорий, фенобарбитал и пероральную стимуляцию фенитоином натрия, были положительными (таблица 1), что предполагало возможность GS.

Таблица 1.

Динамика уровня билирубина в сыворотке крови при приеме пациентом различных противоэпилептических препаратов в разных суточных дозах

Для исключения поражения печени, вызванного VPA и/или ЛТГ, и подтверждения диагноза СГ была проведена биопсия печени. .Патологические результаты показали, что гепатоциты были слегка отечны, и в них было лишь несколько инфильтратов эозинофилов (рис. 1). Также было рекомендовано, чтобы при рассмотрении GS исключалась недавняя история использования гепатотоксических препаратов или веществ. Это означает, что аномальный уровень билирубина мог быть вызван как VPA/LTG, так и GS. Поэтому для дальнейшей идентификации GS мы провели полноэкзомное секвенирование (WES) пациента. Геномную ДНК экстрагировали у пациента по стандартным протоколам.Амплифицированную ДНК пробанда улавливали с помощью биотинилированных олигозондов. Секвенирование парных концов проводили на секвенаторе нового поколения HiSeq2000 (Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США) с глубиной ~200X. Файлы необработанных изображений обрабатывали с использованием программного обеспечения Bcl2Fastq (Bcl2Fastq 2.18.0.12, Illumina, Inc.) для базового вызова и генерации необработанных данных. Варианты низкого качества были отфильтрованы с использованием показателя качества ≥20. Чистые чтения Illumina были сопоставлены с эталонным геномом человека (hg19) с использованием программного пакета BWA (версия 0.7.15). Дубликаты полимеразной цепной реакции удаляли с помощью программы Picard, а делеции и вставки (InDels) выявляли с помощью пакета программ GATK (версия 3.7.). Идентифицированные SNP/inDels были аннотированы с помощью программы Exome-assistant и отфильтрованы, если они появлялись с частотой > 5% в нескольких базах данных, таких как dbSNP138, 1000 Genomes и 1000 MyGenostics, собственная база данных Азии. Несинонимичные варианты оценивали в соответствии с SIFT, PolyPhen и Mutation Taster.Наконец, была обнаружена гомозиготная мутация (p. A(TA)6TAA ins TA) в промоторе UGT1A1 локуса патогенного гена GS и не было генетической мутации, вызывающей эпилепсию (рис. 2). В сочетании с вышеупомянутыми тестами и его историей негемолитического нарушения метаболизма билирубина диагноз GS одновременно с ИГЭ был ясен.

Рис. 1.

В патологических данных из образца гепатоцитов окрашивание гематоксилином и эозином показало, что гепатоциты слегка отечны, и в них было лишь несколько инфильтратов эозинофилов (×20).

Рис. 2.

Гомозиготная мутация (p. A(TA)6TAA ins TA) в промоторе UGT1A1 локуса патогенного гена ГС: chr2 234668880-234668881.

Чтобы найти баланс между контролем приступов и уменьшением степени повреждения печени, мы предлагаем, чтобы он постоянно принимал LEV. Впоследствии он был выписан из больницы, и ему было рекомендовано избегать голода, усталости, а также избегать приема VPA, LTG или некоторых других препаратов, которые метаболизируются путем глюкуронирования в печени.В течение следующих 8 лет у него не было приступов при приеме леветирацетама (500 мг в день). Однако это по-прежнему сопровождалось периодическим повышением уровня билирубина.

ЭЭГ пациента была пересмотрена в 2017 году, отклонений от нормы обнаружено не было. В марте 2019 г. пациент прекратил прием леветирацетама на 17 мес, а результаты печеночных тестов через 1, 5, 10 и 17 мес после прекращения приема леветирацетама по-прежнему оставались аномальными (табл. 1).

Обсуждение и заключение

Этот клинический случай, насколько нам известно, является первым сообщением об эпилепсии одновременно с GS.Хотя между эпилепсией и СГ нет общей генетической и патофизиологической основы, мы все же хотим поделиться своим опытом лечения пациента. Как мы все знаем, эпилепсия — это состояние, которое требует постоянного лечения противоэпилептическими препаратами. Тем не менее, некоторые противоэпилептические препараты могут вызывать нарушения функциональных проб печени, включая аномальный уровень билирубина. Таким образом, когда у пациента с эпилепсией возникает рецидивирующая гипербилирубинемия, является ли это следствием побочных эффектов противоэпилептических препаратов?

СЖ является доброкачественным заболеванием, лечение которого обычно не требуется [5].Патогенез СГ связан со сниженной активностью UGT1A1 [2], фермента метаболизма лекарственных средств фазы II, который в первую очередь способен превращать ряд нерастворимых лекарственных средств, таких как иринотекан и атазанавир, в водорастворимые вещества, легко воздействующие на почки или почки. билиарная элиминация и экскреция [6, 7]. Кроме того, именно изофермент играет значительную роль в конъюгации билирубина. Активность UGT1A1 может быть снижена на 70% при СГ [8], что приводит к периодическому и умеренному повышению уровня неконъюгированного билирубина, в основном в пределах от 20 до 50 мкмоль/л, но редко превышающем 70 мкмоль/л [9, 10].

В настоящее время GS обычно основывается на диагнозе исключения; его заметным клиническим проявлением является умеренное повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке крови при отсутствии других причин неконъюгированной гипербилирубинемии [11]. Физикальное обследование, биохимические тесты, визуализирующие исследования и гистология печени (обычно не обязательные) — все это нормально при СГ. Примечательно, что генетическое выявление играет все более важную роль в дифференциации СГ от других наследственных состояний с гипербилирубинемией, таких как синдром Криглера-Наджара [2].В нашем случае по клинической картине больного, биохимии функции печени, результатам диагностических исследований, УЗИ органов брюшной полости, биопсии печени и СВГ можно сделать вывод, что за повышенный билирубин в первую очередь ответственен ГС.

VPA и LTG являются препаратами первой линии при фокальных и генерализованных припадках [12]. VPA имеет широкий спектр метаболических путей: 30-40% дозы приходится на конъюгацию с UDP-глюкуронилтрансферазами (UGT), такими как UGT1A3 и UGT2B7 [13], а на путь митохондриального бета-окисления приходится 40%.В него также вовлечены другие окислительные пути, такие как омега и омега-1 [14]. Фермент UGT1A4 может участвовать в метаболизме LTG [15]. Таким образом, VPA и LTG следует избегать из-за их основных метаболических путей в печени, хотя и не вовлекающих UGT1A1.

Clarkson and Choonara [16] и Su-Yin et al. [17] однажды сообщили, что VPA/LTG может вызывать повреждение печени различной степени. Повреждения печени, связанные с этими противоэпилептическими препаратами, можно разделить на два подтипа: обычный тип и фульминантный тип печеночной недостаточности.Первый характеризуется временным и обратимым повышением билирубина в сыворотке и концентрации печеночных ферментов, которые обычно действуют дозозависимо, и нарушения могут вернуться к норме вскоре после прекращения приема препаратов [18]. Последнее характерно для жизни, но встречается нечасто, как правило, в течение 2–8 недель (LTG) или 3 месяцев (VPA) после приема этих противоэпилептических препаратов [19, 20]. Это могло вызвать помехи до того, как мы определили точную причину повышенного уровня билирубина.Однако ЛЕВ метаболизируется ферментативным гидролизом ацетамидной группы в крови, а не ферментами цитохрома Р450 печени [21, 22]. Таким образом, он оказывает незначительное влияние на функцию печени. Сочетание незначительного влияния на печень и хорошего контроля судорог при ИГЭ делает леветирацетам лучшим выбором для лечения эпилепсии, сочетающейся с ГС, хотя его эффективность в контроле судорог при ИГЭ занимает лишь третье место после ВАП и ЛТГ [12].

В этом случае сначала мы не сразу отменили ЛТГ, учитывая тот факт, что вред, причиняемый эпилептическими припадками, был намного серьезнее, чем признаки слегка аномальных показателей печеночных тестов, возможно, вызванных ЛТГ [23].Однако после приема LTG в течение нескольких недель билирубин по-прежнему оставался умеренно аномальным. Затем LTG был заменен на LEV. LEV, как новый противоэпилептический препарат широкого спектра действия с относительно меньшим количеством побочных эффектов и меньшим количеством лекарственных взаимодействий, все чаще используется в качестве дополнительной терапии для лечения генерализованной эпилепсии [24]. Более того, он не ингибирует активность UGT1A1, и около 34% его дозы метаболизируется путем ферментативного гидролиза ацетамидной группы в крови, а оставшаяся часть выводится с мочой [21, 22].После направления больного в отделение гастроэнтерологии в связи с гипербилирубинемией как диагностические тесты, так и результаты исследования функции печени свидетельствовали о возможном диагнозе СГ. Более того, результаты биопсии его печени и WES подтвердили наше предположение. Таким образом, в течение нескольких месяцев после отмены LEV уровень непрямого билирубина оставался умеренным и периодически повышался. Насколько нам известно, до сих пор не было сообщений об аномалиях билирубина, вызванных только LEV.Для эпилептического пациента с сопутствующей гипербилирубинемией своевременная диагностика, лечение и периодические печеночные тесты необходимы для выбора наиболее подходящих противоэпилептических препаратов.

В заключение, этот клинический случай служит для того, чтобы подчеркнуть, что если у пациента, принимающего противоэпилептические препараты, была рецидивирующая гипербилирубинемия и не было улучшения после приема противоэпилептических препаратов, затрагивающих внепеченочные метаболические пути, следует заподозрить наличие ГС. Своевременная диагностика и периодические печеночные пробы имеют важное практическое значение для лечения эпилепсии, сочетающейся с ГС.

Заявление об этике

От пациента получено письменное информированное согласие.

Заявление о раскрытии информации

Авторы заявляют, что у них нет конфликтов интересов, о которых нужно было бы сообщать.

Источники финансирования

На это исследование не было выделено никакого финансирования.

Вклад автора

Яояо Чжан: концепция и дизайн исследования, написание первого проекта, сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, контроль за исследованием.

Yongli Jiang: сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, руководство исследованием.

Фан Юань: сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, руководство исследованием.

Changgeng Song: сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, руководство исследованием.

Zhihan Zhao: сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, руководство исследованием.

Вэнь Цзян: концепция и дизайн исследования, критический пересмотр, руководство исследованием.

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством. Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Гипербилирубинемия новорожденных | McMaster Pathophysiology Review

Определение

Более чем у 80% новорожденных в первые несколько дней жизни проявляется желтуха, клинический признак гипербилирубинемии. Гипербилирубинемия может быть доброкачественной при низких уровнях, но вредна для мозга при более высоких уровнях. У всех новорожденных уровень билирубина в сыворотке будет выше взрослой нормы, но уровень гипербилирубинемии, требующий лечения, определяется возрастом в часах и факторами риска развития тяжелой желтухи.

Физиология

Билирубин является продуктом распада эритроцитов, в частности деградации гема. Билирубин в этом состоянии не растворим в воде и должен стать растворимым в воде, чтобы он мог выделяться с желчью. Билирубин связывается с альбумином, а затем конъюгируется в печени с помощью фермента уридиндифосфоглюконурата (УДФ) глюкуронилтрансферазы.

Несколько факторов, специфичных для физиологии новорожденных, способствуют физиологической гипербилирубинемии :

  • Повышенная продукция: Эритроциты плода имеют более высокую скорость оборота; на килограмм у новорожденных вырабатывается в два раза больше билирубина, чем у взрослых.
  • Снижение клиренса: Новорожденные имеют относительно низкую активность УДФ-глюкуронилтрансферазы (увеличивается примерно до 14 недель). У них также наблюдается замедленная перистальтика кишечника в первые несколько дней, когда устанавливается питание, и это увеличивает обратный захват небольших количеств билирубина энтерогепатической циркуляцией.

Этиология и патофизиология патологической гипербилирубинемии

Причины патологической гипербилирубинемии можно классифицировать как связанные с (1) повышенной нагрузкой билирубином (т.д., предпеченочный; либо гемолитические, либо негемолитические процессы), (2) нарушение конъюгации билирубина (т. е. печеночное) или (3) нарушение экскреции билирубина (т. е. постпеченочное).

 

1) Повышенная билирубиновая нагрузка – гемолитическая

Гемолиз, как иммунный, так и неиммунный механизм, приводит к более высоким уровням билирубина, чем конъюгация в печени может идти в ногу. При этом уровни общего и несвязанного билирубина повышены, а уровень связанного билирубина остается нормальным.Из-за чрезмерного разрушения эритроцитов уровень гемоглобина может быть низким или нормальным, а количество ретикулоцитов (незрелых эритроцитов) может быть повышенным. При иммуноопосредованном гемолизе реакция Кумбса положительна. Важные причины гемолиза у новорожденных включают: 90–108

  • Иммуноопосредованный гемолиз:
    • Несовместимость по резус-фактору : Резус-антиген присутствует только на эритроцитах. Большинство женщин резус-положительны, однако в некоторых популяциях преобладают резус-отрицательные женщины (т.э., басков 30-35%, европеоидов 15%, афроамериканцев 8%). Когда резус-отрицательная женщина вынашивает резус-положительный плод, у нее могут вырабатываться антитела к резус-антигену на эритроцитах плода, которые иногда попадают в кровоток матери во время беременности или во время родов. Эти материнские антирезус-антитела проникают через плаценту и вызывают лизис эритроцитов плода внутриутробно и/или постнатально. При использовании иммуноглобулина Rho(D) риск материнской сенсибилизации (продукции антител) существенно снижается.Внутриутробно резус-сенсибилизация может привести к водянке плода.
    • Несовместимость по системе ABO : Как и Rh, A и B являются двумя основными антигенами мембран эритроцитов. Если мать вынашивает плод, эритроциты которого несут антиген, чуждый ее иммунной системе (например, если у матери группа крови О [ни антигены А, ни В не экспрессируются в ее эритроцитах], а у плода А, В или АВ), она могут вырабатываться антитела к тем антигенам, которые проникают через плаценту. Гемолиз из-за этих антител, как правило, не вызывает проблем внутриутробно, но может вызвать значительную гипербилирубинемию в период новорожденности.
  • Дефекты ферментов эритроцитов : Они вызваны дефектом образования эритроцитов.
    • Дефицит G6PD : Х-сцепленная энзимопатия из-за дефицита фермента в продукции НАДФН. Этот дефект делает эритроциты более уязвимыми к лизису в условиях окислительного стресса.
    • Дефицит пируваткиназы : Дефицит этого фермента предотвращает образование АТФ, вызывая гибель клеток и гемолиз.
  • Дефекты мембран эритроцитов : При наследственном сфероцитозе и эллиптоцитозе селезенка распознает эти эритроциты как аномальные и, таким образом, разрушает деформированные клетки.
  • Гемоглобинопатии : Талассемия и серповидно-клеточная анемия связаны с образованием аномальных цепей глобина, которые разрушают эритроциты.

2) Повышенная билирубиновая нагрузка – негемолитическая

Негемолитические причины разнообразны и включают нарушение внесосудистой крови, полицитемию и усиление энтерогепатической циркуляции. При негемолитических процессах ожидается нормальное количество ретикулоцитов и нормальный или повышенный уровень гемоглобина.Исключение составляет большой объем экстравазированной крови, при котором могут наблюдаться повышенные ретикулоциты и сниженный гемоглобин.

  • Внесосудистая кровь: Примеры включают обширные синяки от рождения, цефалогематомы или подапоневротические гематомы или проглоченную кровь.
  • Полицитемия : Определяется как гематокрит (объемный процент эритроцитов в крови) более 65%. Из многих этиологий наиболее распространенными являются переливание эритроцитов (переливание плода-матери, отсроченное пережатие пуповины или переливание близнецов) и усиление внутриутробного эритропоэза, обычно вызванное плацентарной недостаточностью и/или хронической внутриутробной гипоксией (например, плацентарная недостаточность).грамм. от преэклампсии или чрезмерного курения матери).
  • Повышенная кишечно-печеночная циркуляция : Частой причиной является желтуха грудного молока (см. ниже), однако менее вероятными причинами являются болезненные состояния, такие как кистозный фиброз, стеноз привратника и болезнь Гиршпрунга.

3) Снижение/нарушение конъюгации билирубина

  • Физиологическая гипербилирубинемия : Этот нормальный процесс возникает, когда печень новорожденного не способна конъюгировать количество вырабатываемого билирубина.Уровень общего билирубина обычно достигает максимума на 3-й день жизни со значениями 86-103 мкмоль/л и затем медленно снижается в течение первой недели.
  • Синдромы Криглера-Наджара 1 и 2 типа : Эти редкие синдромы вызываются аутосомно-рецессивными мутациями, которые приводят к полной недостаточности UDP-глюкоронилтрансферазы (тип 1) или к значительному снижению активности (тип 2).
  • Синдром Жильбера : Вызванный лишь слегка сниженной активностью УДФ-глюкуронилтрансферазы, синдром Жильбера является доброкачественным состоянием и может проявляться только легкой желтухой в периоды болезни или стресса и может усугублять неонатальную желтуху.
  • Врожденный гипотиреоз : Гипотиреоз вызывает снижение скорости конъюгации билирубина, замедление перистальтики кишечника и нарушение питания, что способствует развитию желтухи.
  • Желтуха при грудном вскармливании : Младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, получают лишь небольшое количество молозива в первые дни жизни, что приводит к обезвоживанию и повышенному поглощению конъюгированного билирубина из кишечника, что усугубляет гипербилирубинемию. Младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, обычно теряют 6-8% своего веса при рождении к 3-му дню жизни.
    • Дети, находящиеся на грудном вскармливании, подвержены более высокому риску развития гипербилирубинемии по сравнению с теми, кто находится на искусственном вскармливании, однако доказанные преимущества грудного вскармливания значительно перевешивают риски гипербилирубинемии, поэтому его следует продолжать, если это возможно.
  • Желтуха грудного молока : В отличие от желтухи грудного вскармливания, желтуха грудного молока развивается на второй неделе жизни, длится дольше физиологической желтухи и не имеет другой идентифицируемой причины.Патофизиология недостаточно изучена, но считается, что содержащиеся в грудном молоке вещества, такие как бета-глюкуронидазы и неэтерифицированные жирные кислоты, могут ингибировать нормальный метаболизм билирубина (например, за счет неконъюгации и реабсорбции конъюгированного билирубина, выделяемого с желчью).

4) Нарушение экскреции билирубина

Анатомические аномалии или болезненные процессы, препятствующие нормальной экскреции билирубина с желчью, могут вызывать конъюгированную гипербилирубинемию, определяемую как >17 мкмоль/л, если общее количество составляет 85.6 мкмоль/л или менее, или конъюгированный компонент >20% от общего количества, если общее количество превышает 85,6 мкмоль/л.

  • Билиарная обструкция (атрезия желчевыводящих путей, камни в желчном пузыре, новообразования, аномалии желчных протоков): Билиарная атрезия является наиболее частой причиной обструкции желчевыводящих путей у новорожденных, составляя 40-50% случаев. Это может быть врожденным (~ 15-20%) и связано с другими аномалиями. Приобретенная форма встречается чаще, и патофизиология до конца не выяснена.Одной из гипотез является наличие постнатальной воспалительной реакции, поражающей внутри- и внепеченочные желчные протоки с поствоспалительным рубцеванием и облитерацией протоков. Младенцам с атрезией желчевыводящих путей требуется процедура Касаи (портоэнтеростомия). Трети пациентов в конечном итоге потребуется трансплантация печени. Аномалии желчных протоков включают синдром Алажиля, синдром Кароли, кисту холедоха и другие редкие состояния.
  • Инфекция : сепсис, менингит, TORCH-инфекции и другие могут вызывать поражение печени.Дисфункция печени нарушает нормальный ток желчи из гепатоцитов через билиарное дерево в двенадцатиперстную кишку (то есть холестаз). Цитомегаловирус (ЦМВ) является одной из наиболее частых инфекционных причин неонатального холестаза.
  • Хромосомные аномалии (включая синдром Тернера, трисомию 18, трисомию 21): некоторые хромосомные аномалии связаны с недостаточностью внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к холестазу. Холестаз уменьшает поток желчи и выделение желчи и позволяет конъюгированному билирубину реабсорбироваться в кровоток.
  • Нарушения обмена веществ: Длинный список врожденных нарушений обмена веществ может вызвать холестаз.

Презентация

Наиболее заметными признаками гипербилирубинемии являются желтуха и иктеричность склер. Желтуха относится к пожелтению кожи, которое можно увидеть, побледнев при надавливании пальцами. Это следует делать централизованно и на нескольких уровнях, так как желтуха развивается цефалокаудально. Примерно следующие уровни в сыворотке коррелируют с клиническими данными: 90–108

  • 34-51 мкмоль/л – иктеричность склер
  • 68-86 мкмоль/л – желтуха на лице
  • 258 мкмоль/л – желтуха от лица до пупка, верх грудной клетки 171 мкмоль/л, живот 205 мкмоль/л
  • 340 мкмоль/л – желтуха с головы до ног (ладони и подошвы >257 мкмоль/л)

Однако оценка желтухи по внешнему виду кожи является неточной, особенно у темнокожих младенцев, и для выявления гипербилирубинемии следует измерять билирубин сыворотки.

У младенцев не проявляются симптомы легкой гипербилирубинемии, но при более высоких уровнях появляются признаки и симптомы токсичности, которые связаны со степенью поражения центральной нервной системы (ЦНС). Альбумин связывает неконъюгированный билирубин в крови, и его высокие уровни превышают носительство альбумина. Несвязанный неконъюгированный билирубин является жирорастворимым и проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывая повреждение нейронов. Преимущественно поражаются базальные ганглии, но могут поражаться черепные нервы, центральные и периферические слуховые и зрительные пути, гиппокамп, промежуточный мозг, субталамические ядра, средний мозг и мозжечок.Токсичность ЦНС имеет острую и хроническую фазы.

Острая билирубиновая энцефалопатия (ОБЭ) развивается на фоне выраженной гипербилирубинемии. На ранних стадиях ОБЭ у младенцев отмечаются сонливость, легкая гипотония, плохое сосание. Слышен пронзительный крик. Без лечения это может прогрессировать до глубокого ступора или комы, судорог, апноэ и повышенного тонуса (ретроколлис-опистотонус [сильное выгибание шеи и спины]).

Ядерная желтуха относится к долгосрочным последствиям отравления билирубином.Этот термин первоначально использовался для описания гистологического обнаружения окрашивания билирубином базальных ганглиев, которое обычно происходит при уровне общего билирубина 425-510 мкмоль/л, но теперь он также используется как синоним хронической билирубиновой энцефалопатии . Симптомы ядерной желтухи включают дистонию, хореоатетоидный церебральный паралич, нарушения зрения и нейросенсорную тугоухость. Обычно они развиваются в течение первого года после рождения. Сохранение когнитивной функции широко обсуждается.

 

Таблица 1: Механизм проявления признаков и симптомов в зависимости от процесса заболевания

Процесс/механизм заболевания Знак/симптом Механизм
Гемолитическое состояние Желтуха Накопление неконъюгированного билирубина
Петехии В некоторых случаях возникает сопутствующая тромбоцитопения
Увеличение числа ретикулоцитов Гемолиз, вызывающий повышенную продукцию эритроцитов и высвобождение незрелых ретикулоцитов.
Бледность Анемия
Гепатоспленомегалия Внесосудистый гемолиз происходит в селезенке и печени, что приводит к секвестрации поврежденных эритроцитов. В этих органах также возникает экстрамедуллярное кроветворение в ответ на анемию.
Темная моча Гемолиз, приводящий к попаданию гемоглобина в мочу + повышение уровня уробилина из-за повышенного количества билирубина
Негемолитическое состояние Желтуха Накопление неконъюгированного билирубина
Экхимоз/кровоизлияние Родовая травма
Румяный цвет лица, гепатомегалия Полицитемия
Метаболические (нарушение сопряжения) Желтуха Накопление неконъюгированного билирубина
Вялость

Плохой мышечный тонус

Непосредственная причина нарушения обмена веществ
Холестаз (нарушение экскреции) Желтуха Накопление конъюгированного билирубина
Гепатомегалия Обструкция выводных протоков печени
Бледный стул Отсутствие стеркобилина (который обычно придает фекалиям темный цвет)
Неспособность развиваться Многофакторные причины
Тахикардия, лихорадка Инфекция, вызывающая холестаз

 

Диагностика

Как обсуждалось выше в разделе «Презентация», клинические признаки желтухи не являются надежным показателем уровня билирубина из-за различий в цвете кожи, задержек в кожных отложениях и вариабельности между исследователями.Вместо клинической оценки следует оценивать лабораторные показатели.

  • Чрескожное измерение билирубина дает более точную информацию, чем клиническая оценка. Это делается с помощью устройства (например, Konica Minolta Drager Air-Shields JM-103 или BiliChek), которое измеряет количество желтого цвета в подкожной ткани и преобразует его в оценку общего уровня билирубина в сыворотке. Это неинвазивный тест, который можно проводить у постели больного, и поэтому он может быть полезным инструментом скрининга для определения необходимости измерения сыворотки.Однако большинство канадских центров не используют этот метод; он может быть ненадежным после фототерапии или при изменении цвета или толщины кожи.
  • Измерение общего билирубина сыворотки (TSB) является лучшим методом прогнозирования тяжелой гипербилирубинемии. Они должны быть рассчитаны по времени, нанесены на график и проанализированы на номограмме на основе гестационного возраста ребенка и факторов риска развития тяжелой гипербилирубинемии (рис. 1 и 2).
  • TSB пуповинной крови также может быть измерен, и его следует направить на оценку при рождении, если мать не была проверена на группы крови ABO и Rh.  

Скрининг

Первое измерение билирубина в сыворотке следует проводить в возрасте 24–72 часов жизни или раньше, если наблюдается видимая желтуха. Это начальное скрининговое значение нанесено на прогностическую номограмму , которая определяет риск и указывает рекомендуемые действия, основанные на этой зоне риска, гестационном возрасте и любых факторах риска развития тяжелой желтухи (рис. 1). Рекомендуемые действия включают требуемую степень мониторинга, и при повторении уровня в сыворотке рекомендуется.

Билирубин сыворотки затем наносится на номограмму для начала фототерапии (рис. 2), которая также стратифицирована по степени риска. На этой номограмме порог лечения зависит от гестационного возраста и факторов риска. Младенцы с более высоким риском развития тяжелой гипербилирубинемии получают лечение при более низких уровнях билирубина.

Настораживающие признаки патологической желтухи

  • Желтуха в первые 24 часа
  • Быстро возрастающая концентрация общего билирубина (>86 мкмоль/л/день)
  • Младший срок беременности
  • Предыдущий брат с желтухой
  • Значительные кровоподтеки
  • Желтуха, сохраняющаяся более 2-3 недель
  • Восточноазиатская этническая принадлежность

Из этих факторов риска наивысшее отношение шансов наблюдается у предыдущих братьев и сестер с тяжелой гипербилирубинемией.

У младенца с желтухой общий и конъюгированный билирубин следует измерять в образце капиллярной или венозной крови. Часто для оценки гематокрита и гемоглобина также проводится общий анализ крови (ОАК). Необходимо собрать подробный анамнез, включая семейный, дородовой и родовой анамнез, а также тщательное физикальное обследование. В совокупности эти сведения помогают сформулировать дифференциальный диагноз, на котором основываются любые дальнейшие исследования.

Дополнительное обследование на гипербилирубинемию может включать:

  • Группа крови и прямое тестирование Кумбса у детей с риском резус- или изоиммунизации по системе АВО.
  • Обследование на сепсис, врожденную инфекцию
  • Скрининг нарушений обмена веществ
  • Исследования щитовидной железы
  • Мазок крови на морфологию клеток, если в анамнезе имеется подозрение на дефект эритроцитов
  • Электрофорез гемоглобина можно рассматривать для исследования гемоглобинопатии
  • Анализ
  • G6PD можно рассмотреть, если этническая принадлежность или семейный анамнез повышают риск дефицита G6PD (несмотря на Х-сцепленное рецессивное заболевание, у гетерозиготных женщин может быть ~ 50% дефицита эритроцитов из-за случайной инактивации Х-хромосомы).

Обнаружение конъюгированной гипербилирубинемии всегда является патологией, и рекомендуется направление к педиатрическому гастроэнтерологу +/- к хирургическому вмешательству для экспертного исследования возможной этиологии.

Лечение

Лечение зависит от тяжести гипербилирубинемии, ее этиологии и риска развития серьезных неврологических осложнений.

Фототерапия

Основой лечения гипербилирубинемии является фототерапия . Фототерапия в течение первых 24-36 часов жизни эффективна для снижения частоты обменных трансфузий (см. ниже) и предотвращения прогрессирования тяжелой гипербилирубинемии у младенцев с умеренно повышенным уровнем билирубинемии.

Механизм : Фототерапия включает воздействие на кожу световых волн синего цвета. На этой частоте свет вызывает конформационные изменения жирорастворимого неконъюгированного билирубина, отложившегося в коже и подкожных тканях, делая его водорастворимым. Затем эта форма билирубина может выводиться с желчью и мочой без необходимости конъюгации с гепатоцитами.

Показания для начала и прекращения лечения : Фототерапию назначают в зависимости от индивидуального риска развития тяжелой гипербилирубинемии.У младенцев с низким риском порогом для начала фототерапии является уровень общего билирубина в сыворотке выше 95 th процентиля (см. Рисунок 2, номограмма, опубликованная Канадским педиатрическим обществом). Лечение следует прекратить, как только общий билирубин станет ниже порога лечения.

Фототерапия обычно способна снизить билирубин на 17–34 мкмоль/л в течение 4–6 часов. Если уровни продолжают повышаться без улучшения в результате интенсивной фототерапии (определяется как минимум 30 мкВт/см2 на нм при измерении на коже ребенка ниже центра фототерапии, по сравнению с традиционной фототерапией более низкой интенсивности), e обменное переливание крови может быть указано (см. ниже).В этом случае показан перевод в отделение интенсивной терапии новорожденных III уровня.

  • Фототерапия, как правило, совершенно безопасна, и осложнения возникают очень редко, но включают ожоги, повреждение сетчатки, нестабильность терморегуляции, жидкий стул, обезвоживание, кожную сыпь и загар кожи.
  • Фототерапию не следует использовать у младенцев с конъюгированной гипербилирубинемией, поскольку речь идет об экскреции, а не о конъюгации. В этих случаях возникает «синдром бронзового ребенка».

Обменное переливание

При обменном переливании берут аликвоты крови младенца и переливают равные количества донорской цельной крови.Этот процесс направлен на удаление билирубина из сыворотки, а также частично гемолизированных и покрытых антителами эритроцитов. Это лечение показано детям с концентрацией общего билирубина от 375 мкмоль/л до 425 мкмоль/л, без ответа на интенсивную фототерапию, при наличии тяжелой анемии или гемолитической болезни или при быстром повышении общего билирубина (> 17 мкмоль/л менее 6 часов). См. Рисунок 3, номограмма для лечения обменным переливанием крови .

  • Всем младенцам с симптомами и признаками ОБЭ следует немедленно провести обменное переливание крови.
  • Дополнительные исследования (как указано выше в разделе «Диагностика») должны быть проведены до обменного переливания крови, поскольку любые анализы крови на метаболические состояния, хромосомный анализ и т. д. после переливания недействительны.
  • Обменное переливание связано со значительной заболеваемостью. Осложнения включают воздушную эмболию, спазм сосудов, инфаркт, инфекцию и смерть.

Фармакологические вмешательства

Внутривенный иммуноглобулин G (ВВИГ) можно использовать при гемолитической болезни Rh и ABO, и было продемонстрировано, что он значительно снижает потребность в обменном переливании крови.Может быть задействовано несколько механизмов, но основным из них является конкурентное ингибирование антител, вызывающих гемолиз.

В настоящее время не существует других фармакологических вмешательств, которые, как было бы показано, улучшают гипербилирубинемию и снижают прогрессирование до обменного переливания крови и/или ОБЭ.

Другое

Грудное вскармливание следует продолжать, при необходимости поддерживая лактацию. Прекращение грудного вскармливания, несмотря на то, что оно может усугубить гипербилирубинемию, не связано с неблагоприятными исходами.Однако прерывание грудного вскармливания связано с заметно сниженной частотой продолжения грудного вскармливания через 1 месяц.

Только младенцы с повышенным риском необходимости обменного переливания крови должны получать дополнительные жидкости перорально (смеси) или внутривенно (D10W).

Желтуха — пре-, внутри-, постпеченочная — лечение

Желтуха относится к пожелтению склер и кожи (рис.1), что связано с гипербилирубинемией , возникающей при уровне билирубина примерно выше 50 мкмоль/л.  

Рисунок 1. Пожелтение склеры

Патофизиология

Желтуха возникает в результате высокого уровня билирубина в крови. Билирубин является нормальным продуктом распада катаболизма гема и, таким образом, образуется при разрушении эритроцитов.

В нормальных условиях билирубин подвергается конъюгации в печени , что делает его водорастворимым.Затем выводится с желчью в желудочно-кишечный тракт, большая часть которого экскретируется с фекалиями в виде уробилиногена и стеркобилина (продукт метаболизма уробилингоена). Около 10% уробилиногена реабсорбируется в кровоток и выводится через почки. Желтуха возникает при нарушении этого пути .

Рисунок 2. Билирубин вырабатывается как побочный продукт метаболизма гема

Виды желтухи

Различают три основных типа желтухи: надпеченочную, гепатоцеллюлярную и постпеченочную.

Предпеченочный

При надпеченочной желтухе наблюдается чрезмерный распад эритроцитов, который подавляет способность печени конъюгировать билирубин. Это вызывает неконъюгированную гипербилирубинемию.

Любой билирубин, которому удается стать конъюгированным, выводится нормально, однако именно неконъюгированный билирубин остается в кровотоке и вызывает желтуху.

Гепатоцеллюлярная

При гепатоцеллюлярной (или внутрипеченочной) желтухе наблюдается дисфункция печеночных клеток .Печень теряет способность конъюгировать билирубин, но в тех случаях, когда она также может стать циррозной, она сдавливает внутрипеченочные части билиарного дерева, вызывая некоторую обструкцию.

Это приводит к как неконъюгированному, так и конъюгированному билирубину в крови, что называется «смешанной картиной».

Постпеченочный

Постпеченочная желтуха относится к обструкции желчных путей . Билирубин, который не выводится из организма, будет конъюгирован печенью, поэтому результатом будет конъюгированная гипербилирубинемия.

Предпеченочный Гепатоцеллюлярная Постпеченочный
  • Гемолитическая анемия
  • Синдром Жильбера
  • Синдром Криглера-Наджара
  • Алкогольная болезнь печени
  • Вирусный гепатит
  • Ятрогенный, т.е. лекарство
  • Наследственный гемохроматоз
  • Аутоиммунный гепатит
  • Первичный билиарный цирроз или первичный склерозирующий холангит
  • Гепатоцеллюлярная карцинома
  • Внутрипросветные причины, такие как камни в желчном пузыре
  • Пристеночные причины, такие как холангиокарцинома, стриктуры или лекарственный холестаз
  • Экстрамуральные причины, такие как рак поджелудочной железы или образования в брюшной полости (например,грамм. лимфомы)

[старт-клинический]

Билирубинурия

Качественная оценка того, какой тип желтухи присутствует (до любого дальнейшего исследования), может быть сделана по наблюдению за цветом мочи.

Конъюгированный билирубин может выводиться с мочой (поскольку он растворим в воде), а неконъюгированный — нет.Следовательно, темная («кока-кола») моча проявляется при конъюгированной или смешанной гипербилирубинемии, тогда как нормальная моча наблюдается при неконъюгированной болезни.

Кроме того, пациенты с обструктивной картиной, скорее всего, отметят бледный стул из-за снижения уровня стеркобилина, поступающего в желудочно-кишечный тракт, который обычно окрашивает стул.

[конечный клинический]


Расследования

Во многих случаях вероятная основная причина может быть выявлена ​​из истории , а расследования просто подтверждают подозрения.Следовательно, хотя полный список исследований приведен ниже, они должны быть адаптированы к клиническим особенностям пациента.

Лабораторные испытания

У любого пациента с желтухой должны быть взяты следующие образцы крови:

  • Функциональные тесты печени (LFT), как указано в таблице 2
  • Исследования коагуляции (ПВ можно использовать в качестве маркера синтезирующей функции печени)
  • FBC (анемия, повышенный MCV и тромбоцитопения, наблюдаемые при заболеваниях печени) и U&Es
  • Специализированные анализы крови , кратко изложенные ниже, как часть скрининга печени
Маркер крови Значение
Билирубин Количественно определить степень любого подозрения на желтуху
Альбумин Маркер синтезирующей функции печени
АСТ и АЛТ Маркеры гепатоцеллюлярного повреждения*
Щелочная фосфатаза Возникают при закупорке желчевыводящих путей (а также при заболеваниях костей, во время беременности и некоторых злокачественных новообразованиях)
Гамма -GT Более специфичен в отношении обструкции желчевыводящих путей, чем ALP (однако не проводится рутинно)

*оценочно, если отношение АСТ:АЛТ >2, это, вероятно, алкогольная болезнь печени, а если АСТ:АЛТ около 1, то, вероятно, причиной является вирусный гепатит

Экран печени

Печеночный скрининг может быть выполнен для пациентов, у которых нет исходной причины для дисфункции печени в зависимости от того, острая или хроническая печеночная недостаточность

Вирусная серология

Неинфекционные маркеры

Острое повреждение печени
  • Гепатит А, гепатит В, гепатит С и гепатит Е
  • ЦМВ и ВЭБ
  • Уровень парацетамола
  • Церулоплазмин
  • Антинуклеарные антитела и подтипы IgG
Хронические повреждения печени
  • Церулоплазмин
  • Насыщение ферритином и трансферрином
  • Антитело к тканевой трансглутаминазе
  • Альфа-1 антитрипсин
  • Аутоантитела*

, используется для выявления различных аутоиммунных заболеваний печени, таких как первичный склерозирующий холангит (ПСХ)

Визуализация

Используемая визуализация будет зависеть от предполагаемой этиологии.  u Ультразвуковое исследование брюшной полости обычно является первой линией, позволяющей выявить любую присутствующую обструктивную патологию или грубую патологию печени (хотя часто зависит от пользователя).

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) используется для визуализации желчевыводящих путей, обычно выполняемая, если желтуха является обструктивной , но УЗИ брюшной полости было неубедительным или ограниченным, или в качестве дополнительной подготовки к хирургическому вмешательству.

A Биопсия печени может быть выполнена, если диагноз не был поставлен, несмотря на вышеуказанные исследования.


Менеджмент

Окончательное лечение желтухи будет зависеть от основной причины . Обструктивные причины могут потребовать удаления желчного камня с помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) или стентирования общего желчного протока.

Симптоматическое лечение часто необходимо при зуде, вызванном гипербилирубинемией. Обструктивная причина может потребовать применения холестирамина (действующего для увеличения оттока желчи), в то время как другие причины могут реагировать на простые антигистаминные препараты.

Выявляйте и лечите любые осложнения , где это возможно. Мониторинг коагулопатии , быстрое лечение (необходим либо витамин К, либо свежезамороженная плазма (СЗП)), если есть какие-либо признаки кровотечения или быстрой коагулопатии, и лечите гипогликемию перорально, если это возможно (в противном случае требуется 5% декстроза).

Если пациенты спутаны с декомпенсированной хронической болезнью печени («печеночная энцефалопатия»), слабительные (лактулоза или сенна) +/- неомицин или рифаксимин могут быть использованы, чтобы уменьшить количество аммиакопродуцирующих бактерий в кишечнике.

Рисунок 3. Изображения лапароскопической холецистэктомии

[старт-клинический]

Ключевые моменты

  • Под желтухой понимается пожелтение склер и кожи вследствие гипербилирубинемии
  • Причины можно разделить на надпеченочные, гепатоцеллюлярные и постпеченочные
  • В большинстве случаев требуется первичный анализ крови и ультразвуковое исследование, однако это должно быть адаптировано к клинической картине
  • Окончательное лечение желтухи будет зависеть от основной причины
  • Обеспечить мониторинг осложнений, таких как коагулопатия, энцефалопатия или инфекционные осложнения

[конец клинической стадии]

Экстремальные уровни билирубина как причинный фактор риска симптоматической желчнокаменной болезни | Гастроэнтерология | JAMA Внутренняя медицина

Важность У людей без закупорки желчных протоков уровни билирубина в плазме, вероятно, отражают уровни билирубина в желчных протоках; более высокие уровни билирубина в желчном пузыре могут увеличить риск желчнокаменной болезни.

Объектив Проверить гипотезу о том, что повышение уровня билирубина в плазме на протяжении всей жизни является причинным фактором риска симптоматической желчнокаменной болезни у населения в целом.

Дизайн, настройка и участники В проспективном исследовании общей популяции Дании (N = 61 212) мы сначала проверили, является ли повышенный уровень билирубина в плазме предиктором повышенного риска симптоматической желчнокаменной болезни. Во-вторых, воспользовавшись менделевской рандомизацией, мы проверили, связан ли генетический вариант глюкоронидирующего фермента билирубина UGT1A1 (rs6742078) с повышенным уровнем билирубина в плазме и, в свою очередь, с повышенным риском симптоматической желчнокаменной болезни.

Основные результаты и показатели Уровень билирубина в плазме и симптоматическая желчнокаменная болезнь.

Результаты В течение 34 лет наблюдения у 3374 человек развилась симптоматическая желчнокаменная болезнь. В скорректированных анализах лица с уровнем билирубина в плазме в 10-м дециле имели больший риск симптоматической желчнокаменной болезни по сравнению с лицами с уровнем билирубина в плазме в децилях с 1 по 9; отношение рисков (ОР) (95% ДИ) составило 1,57 (1,57).26-1,96) в целом, 1,36 (1,02-1,82) у женщин и 2,00 (1,41-2,83) у мужчин. Генотип UGT1A1 объяснял 20% общей вариации уровней билирубина в плазме и был связан с повышением среднего уровня билирубина в плазме в целом на +16% (+0,09 мг/дл) у гетерозигот GT и +90% (+0,50 мг/дл) у гетерозигот GT. dL) у гомозигот TT по сравнению с гомозиготами GG, с одинаковыми эффектами у женщин и мужчин ( P для тренда <0,001 для всех). Соответствующие ОР (95% ДИ) для симптоматической желчнокаменной болезни составили 1.09 (1,02-1,17) для гетерозигот GT и 1,22 (1,09-1,36) для гомозигот TT по сравнению с гомозиготами GG и сходными у женщин и мужчин ( P для тренда = 0,04-<0,001).

Выводы и актуальность Эти результаты совместимы с причинно-следственной связью между экстремальными уровнями билирубина в плазме и повышенным риском симптоматической желчнокаменной болезни.

Билиарный билирубин играет роль в образовании камней в желчном пузыре, одном из наиболее распространенных и дорогостоящих заболеваний желудочно-кишечного тракта. 1 ,2 Билирубин желчи и кальций могут объединяться с образованием солей билирубината кальция, которые могут расти и проявляться симптомами пигментных камней в желчном пузыре. 2 Кроме того, ядро ​​билирубината кальция часто обнаруживается в холестериновых желчных камнях, наиболее распространенной форме желчных камней в западном мире. 1 ,2 Было высказано предположение, что соли билирубината кальция могут действовать как зародышевый фактор для преципитации холестерина в желчи, непосредственно способствуя образованию холестериновых желчных камней. 2 -7 Факторы, способствующие образованию холестериновых камней в желчном пузыре, включают гиперсекрецию билиарного холестерина, более быстрое осаждение желчного холестерина, стаз желчного пузыря, повышенное поступление в кишечник пищевого или билиарного холестерина и генетический фон. 1 ,8

Увеличение продукции билирубина связано с повышенным риском желчнокаменной болезни. 2 ,9 -11 Ряд гемолитических состояний, характеризующихся повышенным уровнем билирубина в плазме крови вследствие распада свободного гемоглобина, связан с повышенным риском развития желчнокаменной болезни. 2 Кроме того, снижение скорости конъюгации билирубина в печени, наблюдаемое у лиц с синдромом Жильбера, было связано с повышенным уровнем билирубина и повышенным риском желчнокаменной болезни в нескольких исследованиях случай-контроль. 2 ,9 -11 Однако остается неизвестным, связаны ли повышенные уровни билирубина плазмы per se с повышенным риском желчнокаменной болезни у населения в целом. Этот вопрос важен как с клинической, так и с научной точек зрения.Поскольку билирубин плазмы уже регулярно измеряется в клинике, повышенный уровень билирубина должен предупредить врача о повышенном риске. С научной точки зрения, выявление путей, ведущих к желчнокаменной болезни, может дать новые цели для лечения или профилактики.

Случайный набор генов, который возникает во время формирования гамет, обеспечивает относительно беспристрастный метод оценки того, действительно ли факторы риска, имеющие генетический компонент, причинно связаны с клиническими исходами. 12 -14 Это явление было названо менделевской рандомизацией и часто сравнивается с рандомизированным клиническим исследованием, поскольку воздействие является рандомизированным (в результате генетического процесса) и результат можно наблюдать проспективно (рис. 1А). 13 -15 Таким образом, поскольку генотипы фиксируются при зачатии, генетические варианты, которые специфически повышают уровень билирубина в плазме (воздействие), представляют собой идеальную систему для оценки последствий пожизненного высокого уровня билирубина, независимо от других факторов риска.

Используя метод менделевской рандомизации (рис. 1В), мы проверили гипотезу о том, что повышение уровня билирубина в плазме на протяжении всей жизни является причинным фактором риска развития симптоматической желчнокаменной болезни в общей популяции. Во-первых, мы проверили, предсказывают ли уровни билирубина в плазме риск симптоматической желчнокаменной болезни в обсервационных анализах (рис. 1В). Во-вторых, в генетическом анализе мы проверили, связан ли вариант глюкоронидирующего фермента билирубина UGT1A1 (rs6742078) с повышенным уровнем билирубина в плазме (рис. 1В).В-третьих, мы проверили, был ли генотип UGT1A1 связан с повышенным риском симптоматической желчнокаменной болезни (рис. 1В). В-четвертых, мы проверили, были ли наблюдаемые оценки генетического риска подобны тем, которые были предсказаны на основе данных наблюдений, что является теоретически предсказанным риском. Если все первые 3 фактора достоверно задокументированы, вполне вероятно, что повышенный билирубин в плазме является причинным фактором риска симптоматической желчнокаменной болезни (рис. 1В). 13 ,14

Исследования были одобрены экспертными советами учреждений и датскими комитетами по этике и проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией.От участников было получено письменное информированное согласие. Все участники были белыми и датского происхождения.

Мы включили участников в 2 аналогичных проспективных исследования населения Дании в целом: Копенгагенское общее популяционное исследование (CGPS; n = 50 835) и Копенгагенское городское исследование сердца (CCHS; n = 10 377). 12 ,16 -21 Объединение этих двух исследований дало в общей сложности 61 212 участников. Для получения подробной информации об исследовании см. eMethods в Приложении.

Симптоматическая желчнокаменная болезнь

Мы определили симптоматическую желчнокаменную болезнь как желчнокаменную болезнь или холецистит ( МКБ-8, : 574 и 575; МКБ-10, : K80 и K81), диагностированные в больницах. Информация о диагнозах симптоматической желчнокаменной болезни была собрана из Датского национального реестра пациентов и Датского национального реестра причин смерти.В Национальном реестре пациентов Дании имеется информация обо всех контактах пациентов со всеми отделениями клинических больниц и амбулаторными клиниками Дании, включая отделения неотложной помощи (с 1994 г.). Национальный регистр датских причин смерти содержит данные о причинах всех смертей в Дании, о которых сообщают больницы и врачи общей практики.

Ковариаты, лабораторный анализ и генотипирование

Для получения подробной информации о ковариатах, лабораторных измерениях и генотипировании см. eMethods и eTable в Приложении.

Данные анализировали с использованием статистического программного обеспечения STATA/SE (версия 12; StataCorp LP). Тесты χ 2 оценивали равновесие Харди-Вайнберга. Критерий Манна-Уитни или критерий Пирсона χ 2 использовали для сравнения характеристик индивидуумов по статусу заболевания. Для оценки связи генотипа rs6742078 с потенциальными вмешивающимися факторами использовали дисперсионный анализ Крускала-Уоллиса. Для статистического анализа rs6742078 генотипы GG, GT и TT были закодированы как 0, 16 и 90 соответственно.Это кодирование отражает ассоциации отдельных генотипов со средними уровнями билирубина в плазме и было выбрано для учета нелинейности связи генотип-билирубин.

Во-первых, для изучения связи между уровнями билирубина в плазме и риском симптоматической желчнокаменной болезни в обсервационном анализе (рис. 1B) были использованы кривые Каплана-Мейера для оценки кумулятивной заболеваемости и регрессионные модели пропорциональных рисков Кокса с возрастом в качестве временной шкалы и левым усечением. (отложенный ввод) использовались для оценки коэффициентов риска (HR) для желчнокаменной болезни в CGPS.Анализы проводились с момента забора крови (исходный уровень) до 2011 года. Чтобы избежать обратной причинно-следственной связи (т. е. камней в желчном пузыре, которые влияют на исходный уровень билирубина), лица с преобладающими камнями в желчном пузыре при заборе крови (n = 2034) были исключены, оставив 48 801 участников и 667 случаев симптоматических камней в желчном пузыре. Поскольку распределение билирубина имеет положительную асимметрию (рис. 1 в Приложении) и для получения информации о биологической связи между чрезвычайно высокими уровнями билирубина и риском желчнокаменной болезни, мы априори определили пороговые значения билирубина на основе децилей распределения билирубина. и расчетный риск, скорректированный по возрасту и полу или многофакторно по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), физической активности, заместительной гормональной терапии и потреблению алкоголя.Мы также изучили риск желчнокаменной болезни в зависимости от комбинированных децилей: с 1 по 3, с 4 по 6, с 7 по 9 и 10, используя децили с 1 по 3 в качестве контрольной группы (рис. 2 в Приложении). Отсутствующие ковариаты были вменены на основе возраста и пола (было вменено не более 1,2% любой ковариаты). Конкурирующий риск любой смерти учитывался путем цензурирования на дату смерти.

Во-вторых, чтобы проверить, был ли генотип rs6742078 связан с повышенным уровнем билирубина в плазме в CGPS ​​(рис. 1B), мы использовали расширение Cuzick теста суммы рангов Wilcoxon для тренда.

В-третьих, чтобы проверить, связаны ли генетически повышенные уровни билирубина с повышенным риском образования камней в желчном пузыре (рис. 1В), мы проверили связь между генотипом и камнями в желчном пузыре в CGPS ​​и CCHS вместе, чтобы получить максимальную мощность. Поскольку генотип постоянен на протяжении всей жизни и, следовательно, не подвержен обратной причинно-следственной связи, риск симптоматической желчнокаменной болезни в зависимости от генотипа анализировался с 1977 по 2011 год (т. е. все 3374 симптоматических желчных камня были включены в этот анализ).Для оценки ЧСС использовались регрессионные модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированные с учетом возраста, пола, ИМТ, физической активности, гормональной терапии и потребления алкоголя. Наконец, теоретически предсказанный риск 17 желчнокаменной болезни был оценен по дельта-билирубину и предполагаемой связи между билирубином плазмы и желчнокаменной болезнью в обсервационном исследовании (рис. 1В). Взаимодействие rs6742078 со всеми перечисленными выше ковариатами оценивали путем включения условий двухфакторного взаимодействия между генотипом и ковариатами по одному в регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса.

Характеристики 61 212 участников исследования по статусу заболевания приведены в таблице; У 3374 развилась симптоматическая желчнокаменная болезнь.

Генотипирование UGT1A1 rs6742078 выявило 28 610 гомозигот GG (47%), 26 459 гетерозигот GT (43%) и 6143 гомозигот TT (10%). Частоты генотипов не отклонялись от частот, предсказанных равновесием Харди-Вайнберга ( P  = ,82).

В CGPS ​​распределение билирубина в плазме имело положительную асимметрию (рис. 1 в Приложении).Среднее геометрическое (95% ДИ) уровень билирубина в плазме составил 0,63 мг/дл (0,63–0,63 мг/дл) (для перевода билирубина в микромоль на литр умножьте на 17,1). Соответствующие значения у женщин и мужчин составляли 0,56 мг/дл (0,56–0,57 мг/дл) и 0,72 мг/дл (0,71–0,72 мг/дл) соответственно.

Уровень билирубина в плазме и симптоматика желчнокаменной болезни

Совокупная заболеваемость симптоматической желчнокаменной болезнью в среднем за 4.7-летнее наблюдение (диапазон 0,0–7,5 лет) было повышено у лиц в 10-м дециле (среднегеометрический билирубин, 1,34 мг/дл) по сравнению с децилями с 1 по 9 (0,58 мг/дл) (рис. 2; логарифмический ранг). тест P  <0,001). Средние (95% ДИ) скорректированные по возрасту и полу HR для симптоматической желчнокаменной болезни для лиц в 10-м дециле по сравнению с лицами в децилях с 1 по 9 билирубина в плазме составили 1,54 (1,23–1,92) для обоих полов вместе взятых, 1,31 (0,98–1,75). ) у женщин и 2,01 (1,42-2,84) у мужчин (рис. 3). Соответствующие оценки с поправкой на возраст, пол, ИМТ, физическую активность, гормональную терапию и потребление алкоголя составили 1.57 (1,26–1,96), 1,36 (1,02–1,82) и 2,00 (1,41–2,83) соответственно (рис. 3). Билирубин ниже 10-го дециля (децили 7-9 и 4-6 по сравнению с децилями 1-3) не был связан с риском симптоматической желчнокаменной болезни (рис. 2 в Приложении).

Чтобы устранить возможную обратную причинно-следственную связь, мы исключили всех лиц с явлениями (n = 155) в течение первого года после исходного уровня. Средние ОР (95% ДИ) для лиц в 10-м дециле билирубина по сравнению с децилями с 1 по 9 составили 1,49 (1,49).15–1,92) у обоих полов вместе взятых, 1,28 (0,92–1,80) у женщин и 1,90 (1,27–2,85) у мужчин, что аналогично приведенным выше HR. Среди 155 человек с симптоматическими камнями в желчном пузыре, диагностированными в течение первого года после исходного уровня, средний геометрический уровень билирубина (95% ДИ) составил 0,63 мг/дл (0,58–0,68 мг/дл), что сравнимо с общим средним значением 0,63 мг/дл. .

UGT1A1 Генотип и уровень билирубина в плазме

Генотип UGT1A1 rs6742078 объяснял 20% общей изменчивости уровней билирубина в плазме в CGPS ​​и был связан с повышением среднего геометрического уровня билирубина в плазме на +16% (+0.09 мг/дл) у гетерозигот GT и +90% (+0,50 мг/дл) у гомозигот TT, соответственно, по сравнению с гомозиготами GG (рис. 4; P для тренда <0,001). 21 Ассоциации были одинаковыми у женщин и мужчин (рис. 4; P <0,001).

UGT1A1 Генотип и симптоматические камни в желчном пузыре

Предполагая, что уровни билирубина в плазме причинно связаны с желчнокаменной болезнью, пожизненное генетическое повышение уровня билирубина из-за генотипа rs6742078 должно приводить к такому же увеличению риска образования камней в желчном пузыре, как и наблюдаемое для уровней билирубина в общей популяции.Например, увеличение уровня билирубина в плазме на 90-91% у гомозигот ТТ теоретически предсказывает повышенный риск симптоматических желчных камней с ОР (95% ДИ) 1,18 (1,05-1,34) для обоих полов вместе взятых, 1,10 (0,94-1,28). ) у женщин и 1,34 (1,10-1,63) у мужчин (рис. 4). В соответствии с этим при среднем периоде наблюдения 33,0 года (диапазон 0,0–34,4 года) многофакторно скорректированные ОР (95% ДИ) для симптоматической желчнокаменной болезни составили 1,09 (1,02–1,17) для гетерозигот GT и 1,22 (1,22 (1). .09-1.36) для гомозигот ТТ по сравнению с гомозиготами GG. Соответствующие ОР (95% ДИ) составляли 1,10 (1,01–1,20) и 1,15 (1,01–1,32) у женщин и 1,07 (0,93–1,22) и 1,37 (1,12–1,67) у мужчин (рис. 4). Соответствующий HR (95% ДИ) после дополнительной корректировки уровней билирубина в плазме в качестве непрерывного признака составил 1,18 (1,02–1,37) для гомозигот TT по сравнению с гомозиготами GG у обоих полов вместе взятых.

Факторы риска симптоматических камней в желчном пузыре не различались в зависимости от генотипа rs6742078, подтверждая, что влияние генотипа на риск симптоматических камней в желчном пузыре не смешивается с этими факторами риска (таблица 1 в Приложении).Генотип статистически не влиял на пол ( P для взаимодействия = 0,46) или любые другие факторы риска (возраст, ИМТ, физическая активность, гормональная терапия у женщин или потребление алкоголя) на риск симптоматической желчнокаменной болезни (данные не представлены). .

Исключая лиц с уровнем билирубина в плазме выше 1,2 мг/дл (n = 3185), характерным для синдрома Жильбера, 22 ОР (95% ДИ) симптоматической желчнокаменной болезни составлял 1,11 (0,96-1,29) для гомозигот ТТ против гомозигот GG у обоих полов вместе взятых ( P для тренда  = .03).

Насколько нам известно, это первое исследование, в котором изучается связь между повышенным уровнем билирубина в плазме и предполагаемым риском симптоматической желчнокаменной болезни в общей популяции, и первое, в котором в этом контексте используется менделевский подход рандомизации. Основные результаты этого исследования заключаются в том, что как наблюдаемые, так и генетически повышенные уровни билирубина в плазме связаны с повышенным риском симптоматической желчнокаменной болезни.Эти результаты совместимы с причинно-следственной связью между повышенным уровнем билирубина в плазме per se и повышенным риском симптоматической желчнокаменной болезни.

Возможные связи между уровнем билирубина в плазме и желчнокаменной болезнью были описаны ранее. Во-первых, билирубин является основным компонентом не только пигментных желчных камней (в основном состоящих из солей билирубината кальция), но и холестериновых желчных камней, наиболее распространенной формы желчных камней в западном мире. 1 ,2 Неконъюгированный билирубин в желчи соединяется с кальцием с образованием солей билирубината кальция, которые, в свою очередь, могут действовать как очаг образования холестериновых камней в желчном пузыре. 3 -5 Во-вторых, известно, что ряд гемолитических состояний (характеризующихся повышенным уровнем билирубина в плазме) увеличивает риск желчнокаменной болезни, предположительно из-за повышенного оттока билирубина в желчь. 2 В-третьих, в предыдущих исследованиях 9 -11,23 -32 сообщалось о повышенном риске развития желчнокаменной болезни у лиц со сниженной печеночной конъюгацией билирубина из-за генетической вариации в гене, кодирующем билирубин-конъюгирующий фермент УГТ1А1 .В крупном исследовании случай-контроль (n = 2606 случаев желчнокаменной болезни) Buch et al. 9 обнаружили, что UGT1A1 rs6742078 TT против GG+GT были связаны с желчнокаменной болезнью у немецких мужчин (отношение шансов 2,34; 95% ДИ, 1,68–3,26), но не у женщин (отношение шансов 1,10; 95% ДИ 0,84–1,45). Этот специфический для пола эффект был воспроизведен в меньшей группе южноамериканцев (n = 210 случаев желчнокаменной болезни). 9 Напротив, в нашем общем популяционном исследовании 61 212 человек, в том числе 3374 с симптоматическими камнями в желчном пузыре, мы наблюдали повышенный риск у обоих мужчин (TT против GG; HR, 1.37; 95% ДИ, 1,12–1,67) и женщин (HR, 1,15; 95% ДИ, 1,01–1,32), таким образом распространяя эффект UGT1A1 rs6742078 на оба пола и на население в целом. Однако как наблюдательные, так и генетические оценки были занижены среди женщин по сравнению с мужчинами в нашем исследовании.

В обсервационном анализе только экстремальные уровни билирубина плазмы в 10-м дециле были связаны с повышенным риском симптоматической желчнокаменной болезни, что свидетельствует о пороговом эффекте повышенного уровня билирубина в желчи на риск образования желчных камней.Мы предполагаем, что экстремальные уровни общего билирубина в плазме (неконъюгированного и конъюгированного) у лиц без холестаза в основном отражают повышенный уровень неконъюгированного билирубина. Предполагается, что неконъюгированный билирубин более склонен к осаждению в желчи по сравнению с конъюгированным билирубином 2 и, следовательно, может с большей вероятностью вызывать желчнокаменную болезнь.

Хорошо известно, что полиморфизм повторов ТА ( UGT1A1 *28), лежащий в основе синдрома Жильбера, характеризуется снижением скорости конъюгации билирубина примерно на 70% и, следовательно, пожизненной умеренной гипербилирубинемией из-за повышенного уровня неконъюгированного билирубина. 22 , 33 UGT1A1 RS6742078 и UGT1A1 22 UGT1A1 * 28 являются общими, имеют аналогичную незначительную аллельную частоту приблизительно 0,3 и находятся в полном неравновешении связи ( R 2 = 0,88), подразумевая, что они также чрезвычайно сильно коррелированы. 33 Таким образом, rs6742078 является идеальным однонуклеотидным полиморфизмом для обнаружения эффекта UGT1A1 *28, но его легче генотипировать. В согласии с этим, UGT1A1 rs6742078 объяснил 20% общей вариации уровней билирубина в нашем исследовании, а генетический анализ выявил ступенчатое увеличение уровней (неконъюгированного) билирубина в зависимости от генотипа UGT1A1 rs6742078.Таким образом, соответствующее ступенчатое увеличение наблюдаемого генетического риска желчнокаменной болезни может свидетельствовать о том, что пороговое влияние на риск в обсервационном исследовании связано с повышением уровня в плазме главным образом неконъюгированного билирубина в верхнем дециле распределения общего билирубина.

Распространенность 5,5% симптоматических камней в желчном пузыре на основании диагнозов МКБ хорошо согласуется с ранее сообщавшейся распространенностью от 15% до 20% бессимптомных и симптоматических камней в желчном пузыре по данным УЗИ (только приблизительно 20% всех желчных камней становятся симптоматическими). 1

Наше исследование имеет некоторые потенциальные ограничения. Сравнение уровней билирубина плазмы в 10-м дециле с децилями с 1 по 9 может показаться апостериорным решением, предполагающим риск множественных проблем при тестировании. Однако этот подход был основан на наших предыдущих исследованиях биомаркеров с таким же положительно асимметричным распределением (липопротеин [а] и триглицериды). В этих исследованиях мы обнаружили, что крайние значения этих асимметричных биомаркеров приводят к значительно большему увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, чем можно было бы ожидать, предполагая линейную зависимость. 18 -20 Повышенный риск симптоматической желчнокаменной болезни у носителей UGT1A1 rs6742078 может быть опосредован плейотропными эффектами rs6742078, например, изменением конъюгации гормонов и/или лекарств, 34 , а не уровня билирубина в желчном пузыре. В явное подтверждение этого, поправка на уровни билирубина ослабила, но не устранила связь между генотипом rs6742078 и риском симптоматических камней в желчном пузыре. Однако более вероятным объяснением является то, что генотип является гораздо лучшим маркером уровня билирубина в плазме на протяжении всей жизни, чем однократное измерение во взрослом возрасте.Важно отметить, что желчнокаменная болезнь не может влиять на генотип, поэтому наблюдаемая связь между генотипом и риском желчнокаменной болезни является причинно-следственной. 13 Более того, Buch et al. 9 наблюдали связь между генотипом rs6742078 и содержанием билирубина в желчном пузыре, убедительно предполагая, что повышенный риск симптоматических желчных камней у носителей rs6742078 действительно вызван повышенным уровнем билирубина в желчи. Наше определение симптоматической желчнокаменной болезни, основанное на МКБ , могло включать и другие гепатохолецистобилиарные заболевания, помимо камней в желчном пузыре.Однако, поскольку желчнокаменная болезнь чрезвычайно распространена по сравнению с другими состояниями желчного пузыря и представляет собой относительно сложную клиническую конечную точку с четко определенными диагностическими критериями (например, коликообразными болями и ультразвуковым исследованием) и кодами МКБ , неправильная классификация вряд ли могла привести к серьезным последствиям. основная проблема нашего исследования. Неотъемлемым ограничением нашего определения симптоматических камней в желчном пузыре (наличие камней в желчном пузыре и проявления) является то, что мы не можем изучать бессимптомные камни в желчном пузыре, которые составляют примерно 80% всех камней в желчном пузыре. 1 Наконец, у нас не было данных о составе камней (холестериновые, смешанные или пигментные), их количестве или размере. Возможно, что повышенный уровень билирубина в желчи увеличивает количество ядер зародышеобразования, тем самым способствуя образованию множества более мелких желчных камней (которые могут иметь более высокий риск осложнений). 9 В поддержку этой гипотезы Buch et al. 9 обнаружили, что rs6742078 более тесно связан с симптоматическими, чем с бессимптомными камнями в желчном пузыре. В заключение, как наблюдаемые, так и генетически повышенные уровни билирубина в плазме связаны с повышенным риском симптоматической желчнокаменной болезни.

Автор, ответственный за переписку: Anne Tybjærg-Hansen, MD, DMSc, Отделение клинической биохимии KB3011, Секция молекулярной генетики, Rigshospitalet, Университетская больница Копенгагена, Blegdamsvej 9, DK-2100 Копенгаген, Дания ([email protected] дк).

Принято к публикации: 21 февраля 2013 г.

Опубликовано в сети: 10 июня 2013 г. doi:10.1001/jamainternmed.2013.6465.

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования: Стендер, Тыбьерг-Хансен.

Получение данных: Frikke-Schmidt, Nordestgaard, Tybjærg-Hansen.

Анализ и интерпретация данных: Stender, Nordestgaard, Tybjærg-Hansen.

Составление рукописи: Стендер.

Критическая проверка рукописи на наличие важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: Стендер.

Получено финансирование: Nordestgaard, Tybjærg-Hansen.

Административная, техническая и материальная поддержка: Frikke-Schmidt, Nordestgaard, Tybjærg-Hansen.

Наблюдение за исследованием: Фрикке-Шмидт, Тибьерг-Хансен.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

Финансирование/поддержка: Эта работа была поддержана грантом 10-083788 Датского совета по медицинским исследованиям, Исследовательского фонда Rigshospitalet, Университетской больницы Копенгагена, главного врача Йохана Бозерупа и Фонда Лизы Бозеруп, Ингеборг и Грант Лео Даннин, Генри Грант Хансена и жены, а также грант Ордена странных товарищей.

Роль спонсора: Финансирующие организации не участвовали в разработке и проведении исследования; в сборе, анализе и интерпретации данных; или при подготовке, рассмотрении или утверждении рукописи.

Дополнительные взносы: Мы признательны сотрудникам и участникам Копенгагенского общего популяционного исследования и Копенгагенского городского исследования сердца за их важный вклад в наше исследование.

2.Витек Л, Кэри МС. Новые патофизиологические концепции, лежащие в основе патогенеза пигментных желчных камней.  Клин Рез Гепатол Гастроэнтерол . 2012;36(2):122-129.PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Dutt МК, Мерфи GM, Томпсон РП. Неконъюгированный билирубин в желчи человека: фактор зародышеобразования холестериновой желчнокаменной болезни? Дж. Клин Патол . 2003;56(8):596-598.PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Duvaldestin П, Маху JL, Метро Дж. М., Арондел Дж, Прео AM, Бертло П.Возможная роль дефекта глюкуронирования билирубина в печени в возникновении холестериновых камней в желчном пузыре.  Кишка . 1980;21(8):650-655.PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Острув Джей Ди. Образование неконъюгированного билирубина и холестерина в желчном пузыре.  Гепатология . 1990;12(3 pt 2):219S-226S.PubMedGoogle Scholar6.Wang ДК, Кэри МС. Характеристика путей кристаллизации при осаждении холестерина из желчи желчного пузыря человека: пути идентичны соответствующим модельным желчи с тремя преобладающими последовательностями.  Дж Липидный Резистент . 1996;37(12):2539-2549.PubMedGoogle Scholar7.Gallinger С, Харви ПР, Петрунка Китай, Страсберг СМ. Влияние связывания ионизированного кальция на нуклеацию холестерина и билирубината кальция in vitro в желчи желчного пузыря человека.  Кишка . 1986;27(11):1382-1386.PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Portincasa П, Ван ДК. Кишечная абсорбция, печеночный синтез и секреция холестерина с желчью: где мы находимся для образования холестериновых желчных камней?  Гепатология .2012;55(5):1313-1316.PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Buch С, Шафмайер С, Фёльцке ЧАС, и другие. Локусы из полногеномного анализа уровней билирубина связаны с риском и составом желчных камней.  Гастроэнтерология . 2010;139(6):1942-1951, e2.PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Kitsiou-Tzeli С, Канавакис Э, Цетис М, Кавазаракис Э, Галла А, Цзезу А. Синдром Жильбера как предрасполагающий фактор идиопатической желчнокаменной болезни у детей. Гематологический . 2003;88(10):1193-1194.PubMedGoogle Scholar11.Tsezou А, Цетис М, Джаннату Э, и другие. Синдром Жильбера как предрасполагающий фактор риска желчнокаменной болезни у взрослого населения Греции.  Биомаркеры Genet Test Mol . 2009;13(1):143-146.PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Stender С, Фрикке-Шмидт Р, Бенн М, Нордестгаард BG, Тыбьерг-Хансен A. Холестерин липопротеинов низкой плотности и риск желчнокаменной болезни: менделевское рандомизированное исследование и метаанализы. J Гепатол . 2013;58(1):126-133.PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Lawlor Д.А., Харборд РМ, Стерн Дж. А., Тимпсон Н, Дэйви Смит G. Менделевская рандомизация: использование генов в качестве инструментов для причинно-следственных выводов в эпидемиологии.  Стат. мед. . 2008;27(8):1133-1163.PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Nordestgaard BG, Тыбьерг-Хансен A. Генетические детерминанты ЛПНП, липопротеина (а), липопротеинов, богатых триглицеридами, и ЛПВП: соответствие и несоответствие риску сердечно-сосудистых заболеваний.  Curr Opin Lipidol . 2011;22(2):113-122.PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Bowden Дж, Ванстилэндт S. Менделевский рандомизационный анализ данных случай-контроль с использованием моделей структурного среднего.  Стат. мед. . 2011;30(6):678-694.PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Stender С, Фрикке-Шмидт R, Нордестгаард БГ, Тибьерг-Хансен A. Транспортер стерола, аденозинтрифосфат-связывающий кассетный переносчик G8, камни в желчном пузыре и рак желчных путей у 62 000 человек из общей популяции.  Гепатология . 2011;53(2):640-648.PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Zacho Дж., Тибьерг-Хансен А, Дженсен JS, Гранде П, Силлесен H, Нордестгард БГ. Генетически повышенный С-реактивный белок и ишемическая болезнь сосудов. N Engl J Med . 2008;359(18):1897-1908.PubMedGoogle ScholarCrossref 18.Freiberg Джей Джей, Тибьерг-Хансен А, Дженсен JS, Нордестгард БГ. Триглицериды не натощак и риск ишемического инсульта в общей популяции.  ДЖАМА . 2008;300(18):2142-2152.PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Kamstrup PR, Бенн М, Тибьерг-Хансен А, Нордестгаард БГ. Экстремальные уровни липопротеина (а) и риск инфаркта миокарда у населения в целом: исследование сердца в Копенгагене. Тираж . 2008;117(2):176-184.PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Nordestgaard БГ, Бенн М, Шнор П, Тибьерг-Хансен A. Триглицериды не натощак и риск инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и смерти у мужчин и женщин.  ДЖАМА . 2007;298(3):299-308.PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Stender С, Фрикке-Шмидт R, Нордестгаард БГ, Гранде П, Тибьерг-Хансен A. Генетически повышенный билирубин и риск ишемической болезни сердца: три менделевских рандомизационных исследования и метаанализ. J Intern Med . 2013;273(1):59-68.PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Bosma Пи Джей, Чоудхури младший, Баккер С, и другие. Генетическая основа сниженной экспрессии билирубин-УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1 при синдроме Жильбера. N Engl J Med . 1995;333(18):1171-1175.PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Wasmuth HE, Кеппелер Х, Херрманн У, Щирин-Сохан Р, Баркер М, Ламмерт F. Совместное наследование мутации UGT1A1, связанной с синдромом Жильбера, увеличивает риск образования камней в желчном пузыре при муковисцидозе.  Гепатология . 2006;43(4):738-741.PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Borgna-Pignatti С, Ригон Ф, Мерло л, и другие. Малая талассемия, мутация Гилберта и риск образования камней в желчном пузыре. Гематологический . 2003;88(10):1106-1109.PubMedGoogle Scholar25.Chaar В., Кеклар Л, Диара JP, и другие. Ассоциация полиморфизма UGT1A1 с распространенностью и возрастом начала желчнокаменной болезни при серповидноклеточной анемии. Гематологический . 2005;90(2):188-199.PubMedGoogle Scholar26.del Giudice Э.М., Перротта С, Нобили Б, Спеккиа С, д’Урзо Г, Иоласкон A. Конаследственность синдрома Жильбера увеличивает риск образования камней в желчном пузыре у пациентов с наследственным сфероцитозом.  Кровь . 1999;94(7):2259-2262.PubMedGoogle Scholar27.Economou М, Цатра Я, Афанассиу-Метакса М. Одновременное наличие синдрома Жильбера и наследственного сфероцитоза: взаимодействие в патогенезе гипербилирубинемии и желчнокаменной болезни. Педиатр Гематол Онкол . 2003;20(6):493-495.PubMedGoogle Scholar28.Galanello Р, Пирас С, Барелла С, и другие. Желчнокаменная болезнь и синдром Жильбера при гомозиготной бета-талассемии. Br J Гематол . 2001;115(4):926-928.PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Haverfield ЭВ, Маккензи Калифорния, Форрестер Т, и другие. Изменение UGT1A1 и образование камней в желчном пузыре при серповидно-клеточной анемии.  Кровь . 2005;105(3):968-972.PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Kaplan М, Ренбаум П, Леви-Лахад Э, Хаммерман С, Лахад А, Бейтлер E. Синдром Жильбера и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы: дозозависимое генетическое взаимодействие, имеющее решающее значение для неонатальной гипербилирубинемии.  Proc Natl Acad Sci U S A . 1997;94(22):12128-12132.PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Passon Р.Г., Ховард Т.А., Циммерман С.А., Шульц WH, Посуда РЕ. Влияние полиморфизмов промотора билирубин уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А на уровень билирубина в сыворотке крови и желчнокаменную болезнь у детей с серповидноклеточной анемией. J Pediatr Hematol Oncol . 2001;23(7):448-451.PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Premawardhena А, Фишер Калифорния, Фатиу Ф, и другие.Генетические детерминанты желтухи и камней в желчном пузыре при гемоглобине Е бета-талассемии.  Ланцет . 2001;357(9272):1945-1946.PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Johnson AD, Кавуси М, Смит СРЕДНИЙ, и другие. Общегеномный ассоциативный метаанализ уровней общего билирубина в сыворотке. Хум Мол Жене . 2009;18(14):2700-2710.PubMedGoogle ScholarCrossref 34.Strassburg КП. Синдром Жильбера-Мейленграхта и фармакогенетика: желтуха — это только вершина айсберга?  Препарат Метаб, версия .2010;42(1):168-181.PubMedGoogle ScholarCrossref .