6Сен

Лимфоциты 41 у мужчины: Общий анализ крови: повышены лимфоциты

Содержание

Субпопуляции Т- и В- лимфоцитов на ранней и развернутой стадиях ревматоидного артрита | Мартынова

1. Насонов ЕЛ. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017.55(3):277-94.

2. Harre U, Georgess D, Bang H, et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1791-802. doi: 10.1172/JCI60975. Epub 2012 Apr 16.

3. Krishnamurthy A, Joshua V, Haj Hensvold A, et al. Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss. Ann Rheum Dis. 2016 Apr;75(4):721-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208093. Epub 2015 Nov 26.

4. Holers V, Banda N. Complement in the Initiation and Evolution of Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2018 May 28;9:1057. doi: 10.3389/fimmu.2018.01057. eCollection 2018.

5. Weyand C, Goronzy J. Ectopic germinal center formation in rheumatoid synovitis. Ann N Y Acad Sci. 2003 Apr;987:1-8. doi: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb06027.x.

6. Shi K, Hayashida K. Lymphoid Chemokine B Cell-Attracting Chemokine-1 (CXCL13) Is Expressed in Germinal Center of Ectopic Lymphoid Follicles Within the Synovium of Chronic Arthritis Patients. J Immunol. 2001 Jan 1;166(1):650-5. doi: 10.4049/jimmunol.166.1.650.

7. Mellado M, Martinez-Munoz L, Cascio G, et al. T Cell Migration in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2015 Jul 27;6:384. doi: 10.3389/fimmu.2015.00384. eCollection 2015.

8. Lino A, Dorner T, Bar-Or A, Fillatreau S. Cytokine-producing B cells: a translational view on their roles in human and mouse autoimmune diseases. Immunol Rev. 2016 Jan;269(1):130-44. doi: 10.1111/imr.12374.

9. Wong P, Quinn J, Sims N, et al. Interleukin-6 modulates production of T lymphocyte-derived cytokines in antigen-induced arthritis and drives inflammation-induced osteoclastogenesis. Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):158-68. doi: 10.1002/art.21537.

10. Abbas A, Janeway C Jr. Immunology: improving on nature in the twenty first century. Cell. 2000 Jan 7;100(1):129-38. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81689-x.

11. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. Т-регуляторные клетки при ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):430-7.

12. Авдеева АС, Рубцов ЮП, Дыйканов ДТ, Насонов ЕЛ. Клинико-патогенетическое значение Foxp3+ регуляторных Т-клеток при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2016;54(4):442-55.

13. Alvarez-Quiroga C, Abud-Mendoza C, DonizPadilla L, et al. CTLA-4-Ig therapy diminishes the frequency but enhances the function of treg cells in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Immunol. 2011 Aug;31(4):588-95. doi: 10.1007/s10875-011-9527-5. Epub 2011 Apr 13.

14. Pieper J, Herrath J, Raghavan S, et al. CTLA4-Ig (abatacept) therapy modulates T cell effector functions in autoantibody-positive rheumatoid arthritis patients. BMC Immunol. 2013 Aug 5;14:34. doi: 10.1186/1471-2172-14-34.

15. Bugatti S, Vitolo B, Caporali R, et al. B Cells in Rheumatoid Arthritis: From Pathogenic Players to Disease Biomarkers. Biomed Res Int. 2014;2014:681678. doi: 10.1155/2014/681678. Epub 2014 Apr 29.

16. Hu F, Zhang W, Shi L, et al. Impaired CD27+IgD+ B Cells With Altered Gene Signature in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2018 Mar 23;9:626. doi: 10.3389/fimmu.2018.00626. eCollection 2018.

17. Wang Y, Lloyd K, Melas I, et al. Rheumatoid arthritis patients display B-cell dysregulation already in the naive repertoire consistent with defects in B-cell tolerance. Sci Rep. 2019 Dec 27;9(1):19995. doi: 10.1038/s41598-019-56279-0.

18. Moura R, Weinmann P, Pereira P, et al. Alterations on peripheral blood B-cell subpopulations in very early arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2010 Jun;49(6):1082-92. doi: 10.1093/rheumatology/keq029. Epub 2010 Mar 7.

19. Nakayamada S, Kubo S, Yoshikawa M, et al. Differential effects of biological DMARDs on peripheral immune cell phenotypes in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2018 Jan 1;57(1):164-74. doi: 10.1093/rheumatology/kex012.

20. Lü bbers J, van Beers-Tas M, Vosslamber S, et al. Changes in peripheral blood lymphocyte subsets during arthritis development in arthralgia patients. Arthritis Res Ther. 2016 Sep 14;18(1):205. doi: 10.1186/s13075-016-1102-2.

21. Souto-Carneiro M, Mahadevan V, Takada K, et al. Alterations in peripheral blood memory B cells in patients with active rheumatoid arthritis are dependent on the action of tumour necrosis factor. Arthritis Res Ther. 2009;11(3):R84. doi: 10.1186/ar2718. Epub 2009 Jun 5.

22. Reddy V, Klein C, Isenberg D, et al. Obinutuzumab induces superior B-cell cytotoxicity to rituximab in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patient samples. Rheumatology (Oxford). 2017 Jul 1;56(7):1227-1237. doi: 10.1093/rheumatology/kex067.

23. Vital E, Rawstron A, Dass S, et al. Reduceddose rituximab in rheumatoid arthritis: Efficacy depends on degree of B cell depletion. Arthritis Rheum. 2011 Mar;63(3):603-8. doi: 10.1002/art.30152.

24. Cambridge G, Leandro M, Teodorescu M, et al. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: Effect on autoantibody and antimicrobial antibody profiles. Arthritis Rheum. 2006 Nov;54(11): 3612-22. doi: 10.1002/art.22211.

25. Calero I, Nieto J, Sanz I. B Cell Therapies for Rheumatoid Arthritis: Beyond B cell Depletion. Rheum Dis Clin North Am. 2010 May;36(2):325-43. doi: 10.1016/j.rdc.2010.02.003.

Регуляция хорионическим гонадотропином уровня внутриклеточного калия в иммунокомпетентных клетках крови человека; роль фаз менструального цикла | Ширшев

Во время беременности, помимо гормональных перестроек, в организме матери происходят суще­ственные изменения иммунной системы [6]. В свя­зи с тем что клетки плода экспрессируют на своей поверхности антигены отцовского гаплотипа, они как генетически чужеродные одновременно явля­ются потенциальной мишенью для цитотоксиче­ского ответа со стороны иммунной системы мате­ри. Однако этого не происходит отчасти благодаря синтезу ряда плацентарных гормонов [ 1 ]. Наиболее важным гормоном, определяющим развитие бере­менности и контролирующим синтез половых сте­роидов, является хорионический гонадотропин (ХГ). Этот гликопротеин продуцируется главным образом синцитиотрофобластом плаценты и обла­дает широким спектром действия как на репродук­тивные ткани [9], так и на клетки иммунной сис­темы [1, 5]. Ранее показано, что молекулярные ме­ханизмы внутриклеточной трансдукции гормо­нального сигнала на уровне иммунокомпетентных клеток реализуются через сАМР-и Са
2+
-зависимые пути [5]. Известно, что эти системы участвуют и в регуляции К+-гомеостаза клетки, который является ключевым фактором активации и пролиферации лейкоцитов [8, 12]. Функционирование различных К+-каналов, определяющих уровень внутриклеточ­ного содержания К+([К+];), подвержено влиянию половых стероидных гормонов [10], которые спо­собны регулировать иммуномодулирующие эффек­ты ХГ [5]. Уровни половых стероидов в крови раз­личаются в течение менструального цикла: эстро­гены преобладают в фолликулярной (эстрогендо- минантной) фазе, прогестины — в лютеиновой (прогестерондоминантной) фазе. Поскольку из­вестно, что направленность иммуномодулирующих эффектов ХГ определяется половыми стероидами и типом гормонакцептирующих клеток [5], необ­ходимо учитывать обе эти составляющие.

Целью данной работы была оценка влияния ХГ на уровень [K+]j в различных по функциональной значимости иммунокомпетентных клетках перифе­рической крови человека с учетом фаз менструаль­ного цикла.

Материалы и методы

В работе использовали клетки периферической крови здоровых доноров: женщин, находящихся в поздней фолликулярной (эстрогендоминантной) и поздней лютеиновой (прогестерондоминантной) фазах менструального цикла, и мужчин (контроль­ная группа). Мононуклеары выделяли на градиенте плотности фиколла—верографина (1,077 г/мл), по­сле чего моноциты и лимфоциты подвергали фрак­ционированию. Для этого суспензию после двой­ной отмывки питательной средой 199 («Биомед”, Россия) помещали на стеклянные чашки Петри («Anumbra”) с 5% эмбриональной телячьей сыво­роткой («Sigma”, США) и инкубировали 45 мин при 37°С. Затем фракцию, обогащенную лимфоцитами, сливали, а прилипшие моноциты снимали с помо­щью резинового шпателя. Фракционированные клетки двукратно отмывали в среде 199 и инкуби­ровали 45 мин при 4°С для стабилизации мембран­ных структур. Чистота выделения моноцитов по оценке иммунофлюоресцентным методом с ис­пользованием моноклональных антител к CD14 (Primary Anti-Human CD14; clone 2С-15С, ICN, США) составляла 78—85%. Чистота выделения лимфоцитов оценивалась при подсчете мазков, ок­рашенных азуром и эозином, и составляла 85— 90%. Сепарированные таким образом моноциты и лимфоциты в концентрации 2 • 10

6 в 1 мл преинку — бировали с ХГ («Profasi Serono», Италия) в течение 10, 30 и 60 мин при 37°С. Гормон использовали в концентрациях 10, 50 и 100 МЕ/мл, соответствую­щих его физиологическим уровням в крови во вре­мя беременности |2]. Затем для определения уров­ня [K+]j клетки отмывали в инкубационной среде 199 и холодном изотоническом растворе MgCl2 (95 мМ), пермеабилизировали 1% тритоном Х-100 («Serva», США) и осаждали центрифугированием [13].Jj в клеточных супернатантах оп­ределяли на пламенном фотометре ФПЛ-1 (Рос­сия), результаты выражали в микромолях на 106 клеток. Жизнеспособность фракционированных клеток, которую оценивали на каждом этапе экс­перимента в тесте с эозином, составляла 95—98%. Статистическую обработку результатов после пред­варительной оценки распределения проводили с использованием критерия U Манна—Уитни — па­кет Statistica (Stat Soft, США, 1999). За статистиче­ски значимые принимали различия при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В динамике 60-минутного культивирования ин­тактных моноцитов выявлено статистически зна­чимое снижение уровня [К+]; в клетках женщин, находящихся в фолликулярной фазе менструально­го цикла, тогда как в клетках женщин, находящих­ся в лютеиновой фазе, и в клетках мужчин уровень [К+]. существенно не изменялся (табл. 1). Таким образом, уровень [К?ф в интактных клетках, по-ви- димому, в определенной степени зависит от уровня половых стероидных гормонов.

При внесении ХГ в культуру моноцитов мужчин эффект вызывает только высокая доза гормона (100 МЕ/мл), которая индуцирует значимое снижение уровня [К+]4 к 30-й минуте культивирования по от­ношению к 10-й минуте, а также относительно до­зы 50 МЕ/мл. В клетках женщин, находящихся в фолликулярной фазе менструального цикла, высо­кие дозы гормона не вызывают подобного эффек­та, но стабилизируют уровень [K+]j относительно контроля в динамике культивирования. При инку­бации с ХГ моноцитов женщин, находящихся в лютеиновой фазе цикла, гормон не оказывает мо­дулирующего влияния на уровень [К?ф (см. табл. 1).

Известно, что при рецепции ХГ клетками Лей­дига повышается уровень внутриклеточного Са2+ ([Ca2+]j) и включаются Са2+-активируемые К+-ка- налы, что приводит к выходу К+ из клетки [7]. Так­же при увеличении уровня [Са2+]4 в человеческих макрофагах активируются Са2+-зависимые К+-ка- налы, определяющие выход ионов К+ |11]. Воз­можно, подобный механизм действия ХГ реализу­ется и в моноцитах периферической крови мужчин. Поскольку функциональная активность моноци­тов во многом зависит от деятельности Са2+-акти- вируемых, потенциалзависимых и АТФ-чувстви- тельных К+-каналов, определяющих уровень [К?], в клетках [3], его снижение под воздействием ХГ мо­жет служить одним из механизмов, с помощью ко­торого гормон регулирует активность фагоцитов. Разнонаправленность действия ХГ на уровень [K+]j в женских клетках в зависимости от фазы менстру­ального цикла скорее всего связана с уровнем по­ловых стероидов, доминирующих в каждой фазе. По-видимому, в моноцитах женщин поздней фол­ликулярной фазы цикла эстрогены и фолликуло­стимулирующий гормон (ФСГ) способствуют ста­билизации уровня [К+], под действием ХГ, тогда как в моноцитах лютеиновой фазы под действием прогестерона эффекты ХГ трансформируются.

Табл и ца 1

Влияние ХГ на уровень [K+]i (в мкМ на 106 клеток) в моноцитах периферической крови человека (М ± т)

Экспериментальное воздействие

Группа обследованных

Продолжительность инкубации, мин

10

30

60

Растворитель гормона (контроль)

Мужчины (п — 12)

7,69 ± 0,971

6,12 ± 0,971

6,66 ± 1,013

Доза ХГ, МЕ/мл:

10

8,51 ± 1,115

6,37 ± 1,223

7,62 ± 1,741

50

9,16 ± 1,245

8,22 ± 1,450

4,66 ± 0,333

100

8,49 ± 1,246

4,16 ± 0,166аб

4,76 ± 0,766

Растворитель гормона (контроль)

Женщины, фолликулярная фаза цикла (п = 12)

12,15 ± 1,187

8,51 ± 1,055

7,66 ± 0,932“

Доза ХГ, МЕ/мл:

10

15,20 ± 1,202”

12,16 ± 1,578

8,66 ± 1,4043

50

13,12 ± 1,641

9,80 ± 1,396

10,00 ± 0,666

100

12,25 ± 1,344

10,66 ± 1,715

10,62 ± 1,308

Растворитель гормона (контроль)

Женщины, лютеиновая фаза цикла (п = 12)

5,40 ± 0,375

7,54 ± 1,568

8,41 ± 1,819

Доза ХГ, МЕ/мл:

10

6,50 ± 1,151

9,58 ± 1,959

7,52 ± 1,702

50

7,81 ± 1,628

7,23 ± 1,554

7,92 ± 1,422

100

7,66 ± 1,666

6,53 ± 0,757

7,28 ± 0,750

Примечание. Здесь и в табл. 2: п — число исследований; значимые различия: а — по сравнению с 10-й минутой инкубации; б — по сравнению с предыдущей дозой ХГ; в — по сравнению с соответствующим контролем.

В условиях 60-минутного культивирования ин­тактных лимфоцитов уровень [K+]j значимо снижа­ется в клетках женщин, находящихся в фоллику­лярной фазе овариального цикла, тогда как в лим­фоцитах женщин, находящихся в лютеиновой фа­зе, и в клетках мужчин уровень [К+], остается не­изменным (табл. 2). Таким образом, изменения уровня [К?], в лимфоцитах периферической крови имеют тот же характер, что и в моноцитах, и также подвержены влиянию половых стероидных гормо­нов.

В лимфоцитах мужчин, как и в моноцитах, эф­фект вызывает только высокая доза ХГ (100 М Е/мл), под действием которой уровень [ К/], статистически значимо снижается к концу 60-минутной инкуба­ции по отношению к 10-й минуте. В лимфоцитах женщин, находящихся в фолликулярной фазе ова­риального цикла, гормон стабилизирует уровень [K+]j в динамике культивирования только в дозе 50 МЕ/мл. При этом, хотя динамика изменений уров­ня [K+]j под действием дозы 10 МЕ/мл не отлича­лась от таковой в группе сравнения, этот показа­тель на 60-й минуте культивирования был значимо выше контрольного (см. табл. 2). В культуре лим­фоцитов женшин, находящихся в лютеиновой фазе цикла, на 30-й минуте культивирования ХГ в дозе 50 МЕ/мл статистически значимо снижает уровень [K+]j относительно контроля. К концу инкубации данный эффект не наблюдается, но фиксируются статистически значимые различия уровней [К+]{ при исследованных дозах гормона (см. табл. 2).

Таким образом, способность ХГ снижать уро­вень [К?], как в моноцитах, так и в лимфоцитах мужчин можно с определенной долей вероятности интерпретировать как самостоятельный, не завися­щий от женских половых стероидных гормонов эф­фект ХГ. Ранее показано, что ХГ в высокой дозе способен угнетать функциональную активность Т- лимфоцитов, повышая внутриклеточные концен­трации сАМР [4] и Са2+ [4, 5]. Известно, что уве­личение уровня сАМР способно активировать не­которые потенциалзависимые [15] и сАМР-чувст- вительные К+-каналы [14], а повышение уровня [Са2+]{ — Са2+-зависимые К+-каналы, что в сово­купности и может обусловить снижение уровня [К% в лимфоцитах мужчин под действием высокой дозы ХГ.

В лимфоцитах женщин, находящихся в эстро- гендоминантной фазе овариального цикла, как и в моноцитах, К+-потенцируюший эффект гормона, по-видимому, обусловлен влиянием эстрогенов и ФСГ. Однако в лимфоцитах лютеиновой фазы в от­личие от моноцитов эндокринный фон способст­вует ХГ-зависимому понижению уровня [К+|?

Из литературы [10] известно, что прогестерон, доминирующий в лютеиновой фазе, обладает вы­сокой аффинностью к Са2+-активируемым и по- тенциал-чувствительным К+-каналам Т-лимфоци­тов и способен прямо и обратимо их блокировать, приводя к стабилизации уровня [К+];. По-видимо­му, ХГ ослабляет К+— блокирующий эффект про­гестерона, в результате чего уровень [К+]{ в лимфо­цитах, оставаясь стабильным в динамике, снижает­ся относительно контрольного уровня. Таким об­разом, ХГ и прогестерон выступают антагонистами на уровне системы К+-транспорта, поэтому в лю­теиновой фазе ХГ не реализует свое собственное действие и препятствует проявлению эффекта по­ловых стероидов.

Таблица 2

Влияние ХГ на уровень [K+]i (в мкМ на 106 клеток) в лимфоцитах периферической крови человека ± /и)

Продолжительность инкубации, мин

Э кс пер и ме нтал ьное возлействие

Группа обследованных

10

1

30

60

1

Растворитель гормона (контроль)

Мужчины (п = 9)

11,64 ± 0,933

8,25 ± 1,359

8,00 ± 1,341

Доза ХГ, МЕ/мл:

10

10,66 ± 0,495

9,85 ± 1,334

7,66 ± 1,801

50

11,08 ± 0,548

8,82 ± 1,141

8,50 ± 2,125

100

12,10 ± 0,674

7,06 ± 1,234а

6,00 ± 1,264я

Растворитель гормона (контроль)

Женщины, фолликулярная фаза цикла (п — 12)

10,70 ± 1,033

10,80 ± 1,103

7,41 ± 0,679яг

Доза ХГ, МЕ/мл:

10

11,16 ± 1,556

14,50 ± 1,463

10,25 ± 0,954а

50

10,20 ± 0,918

12,30 ± 1,577

9,50 ± 1,011

100

12,83 ± 1,278

11,40 ± 0,881

8,71 ± 1,060” г

Растворитель гормона (контроль)

Женщины, лютеиновая фаза цикла (» = 9)

7,28 ± 1,637

10,20 ± 2,148

7,02 ± 1,204

Доза ХГ, МЕ/мл:

10

8,26 ± 1,634

9,40 ± 1,833

7,40 ± 1,985

50

8,73 ± 2,130

4,80 ± 0,200”

4,16 ± 0,166°

100

7,66 + 1,666

6,32 ± 0,492

7,62 + 1,5226

Примечание, г — различия по сравнению с 30-й минутой инкубации.-транс­портом клеток [14], модуляция ХГ уровня [К+]; в иммуноцитах, по-видимому, может быть еще од­ним механизмом реализации эффектов гормона. Половые стероиды, в частности прогестерон, пре­обладающий при беременности, наряду с регуля­цией других эффектов ХГ [5] — способны оказы­вать влияние и на К+-модулирующее действие гор­мона. Таким образом, регуляция ХГ уровня [К+]( в иммунокомпетентных клеток может быть включе­на в спектр механизмов, обеспечивающих нор­мальное протекание беременности.

Выводы

  1. ХГ способен модулировать уровень [K+]i в мо- нонуклеарных клетках периферической крови че­ловека только в высоких концентрациях (50—100 МЕ/мл) в зависимости от пола и фазы менструаль­ного цикла.
  2. В моноцитах и лимфоцитах женщин, находя­щихся в фолликулярной фазе овариального цикла, ХГ в высоких концентрациях приводит к стабили­зации уровня [K+]j в динамике 60-минутного куль­тивирования.
  3. Инкубация in vitro лимфоцитов женщин, на­ходящихся в лютеиновой фазе менструального цикла, с ХГ (50 МЕ/мл) на 30-й минуте приводит к снижению уровня внутриклеточного К+.
  4. В моноцитах и лимфоцитах мужчин высокая доза ХГ (100 МЕ/мл) снижает уровень [К+]| в ди­намике 60-минутной инкубации.

1. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета / Кеворков Н. Н., Шилов Ю. И., Ширшев С. В., Черешнев В. А. — Екатеринбург, 1993.

2. Димитров Д. Я. Хориальный гонадотропин человека. — М., 1979.

3. Крутецкая 3. И., Лебедев О. Е. Роль тирозинового фосфорилирования в регуляции активности ионных каналов клеточных мембран. — СПб., 1998.

4. Ширшев С. В. // Биохимия. — 1997. — Т. 62, № 5. — С. 514-522.

5. Ширшев С. В. // Успехи соврем, биол. — 1998. — Т. 118, № 1. — С. 69-85.

6. Ширшев С. В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. — Екатеринбург, 1999.

7. Carnio Е. С., Varanda W. А. // Braz. J. Med. Biol. Res. — 1995. — Vol. 28, N 7. — P. 813-824.

8. Chandy K. G., DeCoursey T. E., Cahalan M. D. et al. // J. Exp. Med. — 1984. — Vol. 160. — P. 369-385.

9. Dufau M. L., Catt K. J. // Vitam. Horm. — 1978. — Vol. 36. P. 461-470.

10. Ehring G. R., Kerschbaum H. H., Eder C. et al. // J. Exp. Med. 1998. — Vol. 188. — P. 1593-1602.

11. Gallin E. K. // Am. J. Physiol. — 1989. — Vol. 257, N 1, Pt 1.P. 77-85.

12. Jensen B. S., Odum N., Jorgensen N. K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — Vol. 96. — P. 10917-10921.

13. Marakhova I. I., Vereninov A. A., Toropova F. V., Vinogradova T. A. 11 Biochim. Biophys. Acta. — 1997. — Vol. 1368. — P. 61-72.

14. Oleson D. R., de Felice L. J., Quinn M. E, Donahoe R. M. // J. Immunol. — 1996. — Vol. 157, N 3. — P. 1080-1086.

15. Pahapill P. A., Schlihter L. C. // J. Physiol. — 1992. — Vol. 445. — P. 407-430.


Лимфоциты в крови у взрослого мужчины повышены: причины, нормальный уровень их содержания и как снизить количество клеток?

Время чтения 3 мин.

Результаты общего клинического анализа крови используют как один из способов обследования мужчин для постановки диагноза. Важным показателем в нем выступает уровень лимфоцитов, который определяют в развернутом анализе. Иногда врачи говорят о лимфоцитозе. Какая норма лимфоцитов в крови у мужчин, что такое лимфоцитоз, какие его причины и как с этим бороться читайте дальше.

Функции в организме человека

Лимфоциты – это клетки крови, которые являются подвидом лейкоцитов и отвечают за иммунитет человека. В общем количестве лейкоцитов лимфоциты составляют около 30%. Свою работу они выполняют находясь в крови и тканях человеческого организма.

Основными функциями лимфоцитов являются:

  • формирование клеточного иммунитета,
  • поддержка гуморального иммунитета,
  • взаимодействие с другими клетками.

Место размещения и конкретные функции лимфоцитов зависят от их вида.

Выделяют несколько функциональных групп лейкоцитов:

  1. T-лимфоциты: обеспечивают клеточный, или цитотоксический иммунитет. Они уничтожают чужеродные объекты, что попадают в организм.
  2. В-лимфоциты: имеют функцию распознавать вредные микроорганизмы и продуцируют против них антитела. Таким образом они обеспечивают гуморальный иммунитет.
  3. NK-клетки или натуральные киллеры отвечают за проверку и ликвидацию дефектных клеток организма (раковых, например). Этот вид гарантирует стабильный клеточный состав тканей.

Норма у взрослого

Исследование на лимфоциты является частью общего клинического анализа крови. Их количество отображается в лейкоцитарной формуле как отношение к общему числу лейкоцитов и как абсолютный показатель.

Величина показателя может варьироваться в зависимости от возраста и пола. И если возраст действительно прямо влияет на уровень лимфоцитов, то пол важен только в том смысле, что у женщин на их количество влияет беременность.

Сколько лимфоцитов является нормой у разных возрастных групп представлено в таблице 1.

Таблица 1. Норма лимфоцитов в крови в зависимости от возраста:

Возраст, лет Процентное содержание Абсолютное количество, х10⁹/л
менее 1 года 45-70 2-11
1-2 39-60 3-9
2-4 33-50 2-8
4-10 30-50 1,5-6,8
10-18 30-44 1,2-5,2
старше 18 19-37 1-4,8

Как видно из таблицы, на нормальное значение показателя уровня лимфоцитов возраст влияет в основном до 18 лет. У здоровых же взрослых его нормативное значение более-менее стабильно.

Нормой для взрослого человека, в том числе мужчины, считается 1,2*10⁹ – 3,0*10⁹/л, что составляет 25-40% от всех лейкоцитов. Уменьшение или увеличение этого значение в ту или иную сторону в пределах 4-5% не считают патологией. Если говорить об отдельных функциональных группах этих клеток, то самая многочисленная – это Т-лимфоциты. Обычно их около 70-80% в общем количестве лимфоцитов. Количество В-лимфоцитов составляет 7-20%, а NK-клеток – 5-20%.

У мужчин и у женщин во взрослом возрасте границы нормы лимфоцитов одинаковы. Но по данным японских исследований у мужчин есть тенденция к уменьшению этого показателя на протяжении жизни до минимального нормального значения. В то время как в женском организме этот показатель наоборот стремится к максимуму.

Нормативные показатели важно знать, так как изменение их значений свидетельствует о нарушениях здоровья. Отклонение от нормы в сторону повышения называется лимфоцитоз. О нем говорят, если количество лимфоцитов пересечет значение в 5*10⁹/л. При показателе меньше 1*10⁹/л речь идет о лимфоцитопении. Максимальным и минимальным допустимыми значениями в процентном соотношении ко всему количеству белых клеток считают соответственно 41% и 19%.

Резкое изменение показателя у взрослых мужчин в ту или иную сторону никогда не является нормой.

Причины

Суть лимфоцитов в том, чтобы защищать человека от разнообразных вредных факторов: микробов, дефектных клеток и т.д. Соответственно их увеличение сигнализирует о наличии в организме каких-то вражеских агентов, которых нужно победить и поэтому иммунная система увеличивает «армию» лимфоцитов.

Лимфоцитоз может быть абсолютным и относительным. При абсолютном происходит увеличение собственно количества этих белых клеток. А при относительном можно наблюдать увеличение процентного соотношения лимфоцитов к остальным лейкоцитам. Абсолютный лимфоцитоз это тоже характеризует, но может происходить за счет снижение количества другий лейкоцитарных групп.

Основными и самыми частыми причинами лимфоцитоза являются инфицирование человека:

  • вирусами,
  • бактериями,
  • грибами,
  • паразитами.

Это могут быть следующие заболевания:

  1. Вирусные:
    • грип,
    • паротит,
    • аденовирусная инфекция,
    • краснуха,
    • СПИД,
    • вирусный гепатит,
    • инфекционный мононуклеоз,
    • корь,
    • ветряная оспа.
  2. Бактериальные:
    • токсоплазмоз,
    • сифилис,
    • бруцеллез,
    • туберкулез.

Не каждая инфекция вызывает лимфоцитоз, некоторые микроорганизмы уничтожаются другими видами лейкоцитов.

Не у всех и не всегда инфекции вызывают повышение количества этих клеток в крови. Их уровень при подобных заболеваниях может быть также нормальным и пониженным.

Кроме инфекционных заболеваний повышение количества этих клеток могут вызывать и другие факторы. Так, при заболеваниях кроветворной системы или патологиях лимфатической ткани уровень лимфоцитов повышается в разы, причем клетки эти видоизмененные, практически раковые. К таким патологиям относят:

  • лимфогранулематоз,
  • лимфомы,
  • острый и хронический лимфобластный лейкоз,
  • лимфосаркомы,
  • миеломная болезнь.

При этих нарушениях повышение уровня лимфоцитов не значит, что иммунитет повышен или хотя бы находится на нормальном уровне, так как продуцируемые клетки в большинстве своем незрелые и не готовы полноценно выполнять свои функции.

Лимфоцитоз также вызывают аутоиммунные заболевания:

  • болезнь Крона,
  • системная красная волчанка,
  • склеродермия,
  • ревматоидный артрит.

При этих патологиях организм воспринимает свои клетки как чужеродные и реагирует на них как на инфекцию, что сопровождается повышением уровня лимфоцитов.

Можно ли привести уровень содержания в норму?

Лимфоцитоз не является самостоятельным заболеванием. Он только сигнализирует о наличии патологий в организме. Поэтому отдельно это отклонение не лечат. Устранение лимфоцитоза происходит путем лечения патологий, которые стали его причиной.

Если это инфекционное заболевание, то применяют, например, антибиотики, противовирусные препараты и симптоматическую терапию. Если причина лимфоцитоза в заболеваниях кроветворной системы, то применение соответственного лечения повлияет и на уровень лимфоцитов.

Когда у пациента уже прошли симптомы основного заболевания, а уровень лимфоцитов не понизился, или наоборот повысился, могут назначать дополнительные обследования. И уже по их результатам ставят диагноз и определяют необходимый курс лечения.

Как видим, нормативные показатели лимфоцитов у мужчин практически не отличаются от таковых у женщин, за исключением состояния беременности. При повышении уровня этих клеток в крови говорят о лимфоцитозе, который сам по себе не является заболеванием. В основном этот симптом говорит о вторжении в организм вредных агентов, что вызывают патологию. Чтобы понизить уровень лимфоцитов в крови, необходимо избавляться именно от его причин: заболеваний, которые его провоцируют.

Субпопуляции В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом и влияние на них ингибитора рецепторов интерлейкина 6 | Герасимова

1. Насонов ЕЛ. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):277-94 [Nasonov EL. Рroblems of rheumatoid arthritis immunopathology: evolution of the disease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):277-94 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-277-294

2. Leslie D, Lipsky P, Notkins AL. Autoantibodies as predictors of disease. J Clin Invest. 2001;108:1417-22. doi: 10.1172/JCI14452

3. Leandro M. B cells and rheumatoid factors in autoimmunity. Int J Rheum Dis. 2015;18:379-81. doi: 10.1111/1756-185X.12690

4. Lino AC, Dorner T, Bar-Or A, Fillatreau S. Cytokine-producing B cells: a translational view on their roles in human and mouse autoimmune diseases. Immunol Rev. 2016;269:130-44. doi: 10.1111/imr.12374

5. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-9 [Nasonov EL, Lila AM. Inhibition of interleukin 6 in immune inflammatory rheumatic diseases: achievements, prospects, and hopes. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(6):590-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

6. Scott LJ. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2017 Nov;77(17):1865-79. doi: 10.1007/s40265-017-0829-7

7. Yeo L, Toellner KM, Salmon M, et al. Cytokine mRNA profiling identifies B cells as a major source of RANKL in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011 Nov;70(11):2022-8. doi: 10.1136/ard.2011.153312

8. Mihara M, Hashizume M, Yoshida H, et al. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond). 2012 Feb;122(4):143-59. doi: 10.1042/CS20110340

9. Burmester GR, Feist E, Dö rner T. Emerging cell and cytokine targets in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2014 Feb;10(2):77-88. doi: 10.1038/nrrheum.2013.168

10. Roll P, Muhammad K, Schumann M, et al. In vivo effects of the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab on the B cell compartment. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5):1255-64. doi: 10.1002/art.30242

11. Moura RA, Quaresma C, Vieira AR, et al. B-cell phenotype and IgD-CD27- memory B cells are affected by TNF-inhibitors and tocilizumab treatment in rheumatoid arthritis. PLoS One. 2017 Sep 8;12(9):e0182927. doi: 10.1371/journal.pone.0182927

12. Lubbers J, Vosslamber S, van de Stadt LA, et al. B cell signature contributes to the prediction of RA development in patients with arthralgia. Ann Rheum Dis. 2015;74:1786-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207324

13. Van Baarsen LGM, de Hair MJH, Ramwadhdoebe TH, et al. The cellular composition of lymph nodes in the earliest phase of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72:1420-4. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202990

14. Amara K, Steen J, Murray F, et al. Monoclonal IgG antibodies generated from joint-derived B cells of RA patients have a strong bias toward citrullinated autoantigen recognition. J Exp Med. 2013;210:445-55. doi: 10.1084/jem.20121486

15. Li S, Yu Y, Yue Y, et al. Autoantibodies from single circulating plasmablasts react with citrullinated antigens and Porphyromonas gingivalis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2016;68:614-26. doi: 10.1002/art.39455

16. Muhammad K, Roll P, Einsele H, et al. Delayed acquisition of somatic hypermutations in repopulated IGD+CD27+ memory B cell receptors after rituximab treatment. Arthritis Rheum. 2009;60:2284-93. doi: 10.1002/art.24722

17. Adlowitz DG, Barnard J, Biear J, et al. Expansion of Activated Peripheral Blood Memory B Cells in Rheumatoid Arthritis, Impact of B Cell Depletion Therapy, and Biomarkers of Response. PLoS One. 2015 Jun 5;10(6):e0128269. doi: 10.1371/journal.pone.0128269

18. Fekete A, Soos L, Szekanecz Z, et al. Disturbances in B- and T-cell homeostasis in rheumatoid arthritis: suggested relationships with antigen-driven immune responses. J Autoimmun. 2007;29:154-63. doi: 10.1016/j.jaut.2007.07.002

19. Moura RA, Graca L, Fonseca JE. To B or not to B the conductor of rheumatoid arthritis orchestra. Clin Rev Allergy Immunol. 2012 Dec;43(3):281-91. doi: 10.1007/s12016-012-8318-y

20. Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Александрова ЕН и др. Определение субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуорометрии у здоровых лиц и больных ревматическими заболеваниями. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(6):30-33 [Suponitskaya EV, Aleksankin AP, Alexandrova EN, et al. Characterization of peripheral blood b-cell subset in patients with systemic lupus erythematosus. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2015;60(6):30-3 (In Russ.)].

21. Nakayamada S, Kubo S, Yoshikawa M, et al. Differential effects of biological DMARDs on peripheral immune cell phenotypes in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2018 Jan 1;57(1):164-74. doi: 10.1093/rheumatology/kex012

22. Lü bbers J, van Beers-Tas MH, Vosslamber S, et al. Changes in peripheral blood lymphocyte subsets during arthritis development in arthralgia patients. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):205. doi: 10.1186/s13075-016-1102-2

23. Moura RA, Weinmann P, Pereira PA, et al. Alterations on peripheral blood B-cell subpopulations in very early arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2010;49:1082-92. doi: 10.1093/rheumatology/keq029

24. Mahmood Z, Muhammad K, Schmalzing M, et al. CD27-IgDmemory B cells are modulated by in vivo interleukin-6 receptor (IL-6R) blockade in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015 Mar 14;17:61. doi: 10.1186/s13075-015-0580-y

25. Illei GG, Shirota Y, Yarboro CH, et al. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthritis Rheum. 2010;62:542-52. doi: 10.1002/art.27221

26. Меснянкина АА, Соловьев СК, Александрова ЕН и др. Динамика субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):252-60 [Mesnyankina AA, Solovyev SK, Aleksandrova EN, et al. The time course of changes in B lymphocyte subpopulations in patients with systemic lupus erythematosus during therapy with biological agents. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):252-60 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-252-260

27. Marie-Cardine A, Divay F, Dutot I, et al. Transitional B cells in humans: characterization and insight from B lymphocyte reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation. Clin Immunol. 2008;127:14-25. doi: 10.1016/j.clim.2007.11.013

28. Fonseca JE, Santos MJ, Canhao H, Choy E. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction. Autoimmun Rev. 2009;8:538-42. doi: 10.1016/j.autrev.2009.01.012

29. Jourdan M, Cren M, Robert N, et al. IL-6 supports the generation of human long-lived plasma cells in combination with either APRIL or stromal cell-soluble factors. Leukemia. 2014 Aug;28(8):1647-56. doi: 10.1038/leu.2014.61

30. Muhammad K, Roll P, Seibold T, et al. Impact of IL-6 receptor inhibition on human memory B cells in vivo: impaired somatic hypermutation in preswitch memory B cells and modulation of mutational targeting in memory B cells. Ann Rheum Dis. 2011;70:1507-10. doi: 10.1136/ard.2010.141325

31. Kikuchi J, Hashizume M, Kaneko Y, et al. Peripheral blood CD4(+)CD25(+)CD127(low) regulatory T cells are significantly increased by tocilizumab treatment in patients with rheumatoid arthritis: increase in regulatory T cells correlates with clinical response. Arthritis Res Ther. 2015 Jan 21;17:10. doi: 10.1186/s13075-015-0526-4

32. Fleischer S, Ries S, Shen P, et al. Anti-interleukin-6 signalling therapy rebalances the disrupted cytokine production of B cells from patients with active rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2018 Jan;48(1):194-203. doi: 10.1002/eji.201747191

33. Alivernini S, Kurowska-Stolarska M, Tolusso B, et al. MicroRNA-155 influences B-cell function through PU.1 in rheumatoid arthritis. Nat Commun. 2016 Sep 27;7:12970. doi: 10.1038/ncomms12970

34. Wu Y, El Shikh ME, El Sayed RM, et al. IL-6 produced by immune complex-activated follicular dendritic cells promotes germinal center reactions, IgG responses and somatic hypermutation. Int Immunol. 2009;21:745-56. doi: 10.1093/intimm/dxp041

Анализы-Сдать анализы в Москве,цены,отзывы

Анализы – метод лабораторной диагностики, который дает возможность оценить состояние здоровья и поставить предварительный диагноз. Грамотно проведенные тесты позволят существенно сузить объем диагностических мероприятий и, сэкономив время, быстрее начать адекватное лечение.

 

Виды лабораторных анализов

В амбулаторных условиях можно сдать огромное количество анализов.

  • Кровь. В зависимости от технологии забора и специфики реактивов она может сказать много о состоянии организма. Воспалительные процессы, паразитарные инфекции, беременность, злокачественные патологии и сбои в различных системах – это далеко не полный перечень того, что можно определить или заподозрить, просто изучив ее состав.
  • Моча. Может сказать о состоянии органов мочевыделительной системы, а также охарактеризовать их работу.
  • Кал. Его анализ помогает оценить работу желудочно-кишечного тракта и выявить паразитарные инфекции. Патологические примеси в каловых массах позволяют заподозрить различные патологические процессы, в том числе онкологию и кровотечение.
  • Соскоб кожи, взятие образцов волос и ногтей. В зависимости от применяемых методик помогут уточнить диагноз в дерматологии.
  • Желудочный сок. Помогает установить диагноз при заболеваниях желудка.
  • Сперма. Выявляет причины бесплодия со стороны мужчины. С помощью спермограммы можно определить качество спермы, количество подвижных сперматозоидов, их морфологические особенности.
  • Выделения из мочеиспускательного канала, шейки матки и влагалища. Подтверждают диагноз урогенитальной инфекции.
  • Мазки из носа, зева и других очагов инфекции. Бактериологический посев позволяет определить вид возбудителя и его чувствительность к антибиотикам.

На самом деле биологического материала для лабораторных анализов очень много. Это гистологические и цитологические исследования кусочков ткани, взятой путем биопсии, анализ спинно-мозговой жидкости (ликвора), исследование волос и ногтей в дерматологии, соскобы на инфекции – все перечислить очень трудно.

Анализы в медицинском центре «Медлайн-Сервис»

Недорого сдать анализы в Москве можно в лаборатории «Медлайн-Сервис». Цены на услуги в медицинском центре указаны на сайте. Уточнить стоимость анализов в клинике, узнать о скидках и акциях можно у администратора.

Предварительная запись не нужна. Сдача проходит в порядке живой очереди. Некоторые анализы требуют особой подготовки. Поэтому, прежде чем прийти в лабораторию, вам необходимо узнать у администратора клиники, как правильно их сдавать. Сделать это можно по телефону, указанному на сайте.

Генетические исследования

Микробиологические, цитологические, гистологические исследования

Серологические маркеры инфекционных заболеваний

Маркеры аутоиммунных заболеваний

Онкомаркеры

Анализы всех типов

Анализы на паразитов

Анализ крови

Анализы мочи

Анализы кала

№5, Анализ крови. Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ) (Complete Blood Count, CBC)

Какие показатели определяются в общем анализе крови?

В исследование входит определение количества клеток крови (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов), концентрации гемоглобина, величины гематокрита. Анализ также включает расчет эритроцитарных индексов – средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC) и распределение эритроцитов по величине (RDW).

Эритроциты – красные кровяные клетки, которые вырабатываются и созревают в костном мозге, а затем поступают в кровоток. Их основная функция — перенос кислорода от легких ко всем органам и тканям. Она реализуется благодаря содержащемуся в клетках белку – гемоглобину.

Гематокрит отражает соотношение объема эритроцитов к объему всех других компонентов крови, куда помимо лейкоцитов и тромбоцитов входит жидкая часть — плазма.

Лейкоциты – белые кровяные клетки. Их основная функция – защита организма от болезнетворных агентов (чужеродных – вирусов, бактерий, и т.д., а также измененных клеток организма-хозяина).

Основная функция тромбоцитов, представляющих собой небольшие дискообразные безъядерные клеточные фрагменты (кровяные пластинки), – обеспечение адекватной свертываемости крови.

Для чего определяют количество клеток крови?

Будучи одним из основных лабораторных исследований, общий анализ крови назначают перед любыми оперативными вмешательствами, для диагностики инфекционных, вирусных заболеваний, для определения патологий кроветворной системы организма, с целью контроля хода терапии и т.д.

При каких заболеваниях меняются показатели в общем анализе крови?

Снижение количества эритроцитов или уровня гемоглобина говорит об анемии. Это состояние может возникать после кровопотери, при нарушении работы костного мозга, из-за дефицита веществ, входящих в состав гемоглобина (железа) или важных для нормального созревания эритроцитов (например, фолиевой кислоты или витамина В12). При анемиях наблюдается изменение размера и формы эритроцитов, а также количества содержащегося в них гемоглобина. Так, при дефиците железа показатель MCV уменьшается, а при дефиците В12 – увеличивается (объем эритроцитов становится меньше и больше соответственно). Меняется и содержание гемоглобина в эритроците (показатели MCHC, MCH): увеличивается при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты, уменьшается при железодефицитной анемии.

Изменение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и эритроцитарных индексов встречается и при других состояниях, включая поражение печени, почек, аутоиммунные заболевания, лейкозы, сердечную недостаточность и др.

Почему результат анализа может быть некорректным?

Полученные показатели общего анализа могут оказаться недостоверными из-за нарушения правил подготовки к исследованию. 

У женщин результаты теста могут зависеть от фазы цикла.

На состав крови может повлиять выполненный накануне массаж, посещение сауны/бани, спа-процедуры.

Правила подготовки к исследованию «Общий анализ крови»  

Взятие крови предпочтительно проводить утром натощак, после 8-14 часов ночного периода голодания (воду пить можно), допустимо днем через 4 часа после легкого приема пищи. Накануне исследования необходимо исключить повышенные психоэмоциональные и физические нагрузки (спортивные тренировки), приём алкоголя.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Трактовка результатов исследования «Общий анализ крови» Гемоглобин (Hb, hemoglobin) 

Гемоглобин (Hb, hemoglobin) Единицы измерения: г/дл.  Альтернативные единицы измерения: г/л.  Коэффициент пересчета: г/л х 0,1 ==> г/дл.

Референсные значения

Возраст, пол Уровень гемоглобина, г/дл
Дети
1 день — 14 дней 13,4 — 19,8
14 дней — 4,3 недели 10,7 — 17,1
4,3 недели — 8,6 недель 9,4 — 13,0
8,6 недель — 4 месяца 10,3 — 14,1
4 месяца — 6 месяцев 11,1 — 14,1
6 месяцев — 9 месяцев 11,4 — 14,0
9 месяцев — 12 месяцев 11,3 — 14,1
12 месяцев — 5 лет 11,0 — 14,0
5 лет — 10 лет 11,5 — 14,5
10 лет — 12 лет 12,0 — 15,0
12 лет — 15 лет Женщины 11,5 — 15,0
Мужчины 12,0 — 16,0
15 лет — 18 лет Женщины 11,7 — 15,3
Мужчины 11,7 — 16,6
18 лет — 45 лет Женщины 11,7 — 15,5
Мужчины 13,2 — 17,3
45 лет — 65 лет Женщины 11,7 — 16,0
Мужчины 13,1 — 17,2
> 65 лет Женщины 11,7 — 16,1
Мужчины 12,6 — 17,4

Повышение уровня гемоглобина:

  1. Обезвоживание (при выраженной диарее, рвоте, повышенном потоотделении, диабете, ожоговой болезни, перитоните).
  2. Физиологические эритроцитозы (у жителей высокогорья, лётчиков, спортсменов).
  3. Симптоматические эритроцитозы (при недостаточности дыхательной и сердечно-сосудистой системы, поликистозе почек).
  4. Эритремия. 
Понижение гемоглобина:
  1. Анемии различной этиологии.
  2. Гипергидратация.
Гематокрит (Ht, hematocrit) Единицы измерения: %.

Референсные значения

Возраст, пол Показатель гематокрита, %
Дети
1 день — 14 дней 41,0 — 65,0
14 дней — 4,3 недели 33,0 — 55,0
4,3 недели — 8,6 недель 28,0 — 42,0
8,6 недель — 4 месяца 32,0 — 44,0
4 месяца — 9 месяцев 32,0 — 40,0
9 месяцев — 12 месяцев 33,0 — 41,0
12 месяцев — 3 года 32,0 — 40,0
3 года — 6 лет 32,0 — 42,0
6 лет — 9 лет 33,0 — 41,0
9 лет — 12 лет 34,0 — 43,0
12 лет — 15 лет Женщины 34,0 — 44,0
Мужчины 35,0 — 45,0
15 лет — 18 лет Женщины 34,0 — 44,0
Мужчины 37,0 — 48,0
18 лет — 45 лет Женщины 35,0 — 45,0
Мужчины 39,0 — 49,0
45 лет — 65 лет Женщины 35,0 — 47,0
Мужчины 39,0 — 50,0
65 лет- 120 лет Женщины 35,0 — 47,0
Мужчины 37,0 — 51,0

Повышение гематокрита:

  1. Обезвоживание (при выраженной диарее, рвоте, повышенном потоотделении, диабете, ожоговой болезни, перитоните).
  2. Физиологические эритроцитозы (у жителей высокогорья, лётчиков, спортсменов).
  3. Симптоматические эритроцитозы (при недостаточности дыхательной и сердечно-сосудистой системы, поликистозе почек).
  4. Эритремия. 
Понижение гематокрита:
  1. Анемии различной этиологии.
  2. Гипергидратация.
    Единицы измерения: млн/мкл (106/мкл). Альтернативные единицы измерения: 1012 клеток/л.

    Коэффициенты пересчёта: 1012 клеток/л = 106 клеток/мкл = млн /мкл.

    Референсные значения
    Возраст, пол Эритроциты, млн/мкл (х106/мкл)
    Дети
    1 день — 14 дней 3,90 — 5,90
    14 дней — 4,3 недели 3,30 — 5,30
    4,3 недели — 4 месяца 3,50 — 5,10
    4 месяца — 6 месяцев 3,90 — 5,50
    6 месяцев — 9 месяцев 4,00 — 5,30
    9 месяцев — 12 месяцев 4,10 — 5,30
    12 месяцев — 3 года 3,80 — 4,80
    3 года — 6 лет 3,70 — 4,90
    6 лет — 9 лет 3,80 — 4,90
    9 лет — 12 лет 3,90 — 5,10
    12 лет — 15 лет Женщины 3,80 — 5,00
    Мужчины 4,10 — 5,20
    15 лет — 18 лет Женщины 3,90 — 5,10
    Мужчины 4,20 — 5,60
    18 лет — 45 лет Женщины 3,80 — 5,10
    Мужчины 4,30 — 5,70
    45 лет — 65 лет Женщины 3,80 — 5,30
    Мужчины 4,20 — 5,60
    65 лет — 120 лет Женщины 3,80 — 5,20
    Мужчины 3,80 — 5,80

    Повышение концентрации эритроцитов:

    1. Обезвоживание (при выраженной диарее, рвоте, повышенном потоотделении, диабете, ожоговой болезни, перитоните).
    2. Физиологические эритроцитозы (у жителей высокогорья, лётчиков, спортсменов).
    3. Симптоматические эритроцитозы (при недостаточности дыхательной и сердечно-сосудистой системы, поликистозе почек).
    4. Эритремия.

    Понижение концентрации эритроцитов:

    1. Анемии различной этиологии.
    2. Гипергидратация.
    MCV (средний объём эритроцитов)  Метод определения: расчётная величина. 

    Единицы измерения: фл (фемтолитр).

     

    Референсные значения

    Возраст, пол

    Средний объём эритроцитов, MCV, фл

    Дети
    1 день — 14 дней 88,0 — 140,0
    14 дней — 4,3 недели 91,0 — 112,0
    4,3 недели — 8,6 недель 84,0 — 106,0
    8,6 недель — 4 месяца 76,0 — 97,0
    4 месяца — 6 месяцев 68,0 — 85,0
    6 месяцев — 9 месяцев 70,0 — 85,0
    9 месяцев — 12 месяцев 71,0 — 84,0
    12 месяцев — 5 лет 73,0 — 85,0
    5 лет — 10 лет 75,0 — 87,0
    10 лет — 12 лет 76,0 — 90,0
    12 лет — 15 лет Женщины 73,0 — 95,0
    Мужчины 77,0 — 94,0
    15 лет — 18 лет Женщины 78,0 — 98,0
    Мужчины 79,0 — 95,0
    18 лет — 45 лет Женщины 81,0 — 100,0
    Мужчины 80,0 — 99,0
    45 лет — 65 лет Женщины 81,0 — 101,0
    Мужчины 81,0 — 101,0
    65 лет- 120 лет Женщины 81,0 — 102,0
    Мужчины 83,0 — 103,0
    Повышение значений MCV:
    1. В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемия.
    2. Апластическая анемия.
    3. Заболевания печени.
    4. Гипотиреоз.
    5. Аутоиммунные анемии.
    6. Курение и употребление алкоголя.

    Понижение значений MCV:

    1. Железодефицитная анемия.
    2. Анемия хронических заболеваний.
    3. Талассемия.
    4. Некоторые виды гемоглобинопатий.

    Следует учитывать, что величина MCV не является специфическим, показатель следует использовать для диагностики анемий только в комплексе с другими показателями общего анализа крови и биохимического исследования крови.

    RDW (Red cell Distribution Width, распределение эритроцитов по величине)

    Метод определения: расчётная величина Единицы измерения: %

    Референсные значения:

    < 6 мес. — 14,9 – 18,7

    > 6 мес. — 11,6 – 14,8

    Повышение значений RDW:

    1. Анемии с гетерогенностью размера эритроцитов, включая связанные с питанием; миелодиспластического, мегалобластного и сидеробластного типов; анемию, сопровождающую миелофтиз; гомозиготные талассемии и некоторые гомозиготные гемоглобинопатии.

    2. Значительное повышение количества ретикулоцитов (например, вследствие успешного лечения анемии).

    3. Состояние после переливания эритроцитарной массы.

    4. Интерференции – холодовые агглютинины, хроническая лимфолейкемия (высокое число лейкоцитов), гипергликемия.

    Также существует ряд анемий, для которых не характерно увеличение RDW:

    1. Анемия хронических заболеваний.

    2. Анемия вследствие острой кровопотери.

    3. Апластической анемии

    4. Некоторые генетически обусловленные заболевания (талассемия, врожденный сфероцитоз, наличие гемоглобина E).

    Следует учитывать, что величина показателя RDW не является специфической, показатель следует использовать для диагностики анемий только в комплексе с другими показателями общего анализа крови и биохимического исследования крови. 

    MCH (среднее количества гемоглобина в 1 эритроците)

    Метод определения: расчётная величина.

    Единицы измерения и коэффициенты пересчета: пг (пикограмм).

    Референсные значения

    Возраст, пол

    Среднее содержание гемоглобина в 1 эритроците, МСН, пг

    Дети
    1 день — 14 дней 30,0 — 37,0
    14 дней — 4,3 недели 29,0 — 36,0
    4,3 недели — 8,6 недель 27,0 — 34,0
    8,6 недель — 4 месяца 25,0 — 32,0
    4 месяца — 6 месяцев 24,0 — 30,0
    6 месяцев — 9 месяцев 25,0 — 30,0
    9 месяцев — 12 месяцев 24,0 — 30,0
    12 месяцев — 3 года 22,0 — 30,0
    3 года — 6 лет 25,0 — 31,0
    6 лет — 9 лет 25,0 — 31,0
    9 лет — 15 лет 26,0- 32,0
    15 — 18 лет Женщины 26,0 — 34,0
    Мужчины 27,0 — 32,0
    18 — 45 лет Женщины 27,0 — 34,0
    Мужчины 27,0 — 34,0
    45 — 65 лет Женщины 27,0 — 34,0
    Мужчины 27,0 — 35,0
    65 лет — 120 лет Женщины 27,0 — 35,0
    Мужчины 27,0 — 34,0

    Повышение значений МСН:

    1. В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемия.
    2. Апластическая анемия.
    3. Заболевания печени.
    4. Гипотиреоз.
    5. Аутоиммунные анемии.
    6. Курение и употребление алкоголя.

    Понижение MCH:

    1. Железодефицитная анемия.
    2. Анемия хронических заболеваний.
    3. Некоторые виды гемоглобинопатий.

    Следует учитывать, что величина MCH не является специфическим, показатель следует использовать для диагностики анемий только в комплексе с другими показателями общего анализа крови и биохимического исследования крови. 

    MCHC (средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах) 

    Метод определения: расчётная величина Единицы измерения: г/дл. Альтернативные единицы измерения: г/л. 

    Коэффициент пересчёта: г/л х 0,1 ==> г/дл.

    Референсные значения

    Возраст, пол

    Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, МСНС, г/дл
    Дети
    1 день — 14 дней 28,0 — 35,0
    14 дней — 4,3 недели 28,0 — 36,0
    4,3 недели — 8,6 недель 28,0 — 35,0
    8,6 недель — 4 месяца 29,0 — 37,0
    4 месяца — 12 месяцев 32,0 — 37,0
    12 месяцев — 3 года 32,0 — 38,0
    3 года — 12 лет 32,0 — 37,0
    12 лет — 15 лет Женщины 32,0 — 36,0
    Мужчины 32,0 — 37,0
    15 лет- 18 лет Женщины 32,0 — 36,0
    Мужчины 32,0 — 36,0
    18 лет — 45 лет Женщины 32,0 — 36,0
    Мужчины 32,0 — 37,0
    45 лет — 65 лет Женщины 31,0 — 36,0
    Мужчины 32,0 — 36,0
    65 лет — 120 лет Женщины 32,0 — 36,0
    Мужчины 31,0 — 36,0
    Повышение значений МСНС: 
    1. Наследственная микросфероцитарная анемия. 

    Понижение значений МСНС:

    1. Железодефицитная анемия.

    2. Анемия хронических заболеваний.

    3. Некоторые виды гемоглобинопатий.

    Следует учитывать, что величина MCHC не является специфическим, показатель следует использовать для диагностики анемий только в комплексе с другими показателями общего анализа крови и биохимического исследования крови.

    Тромбоциты 

    Метод определения: кондуктометрия с использованием метода гидродинамической фокусировки.

    Единицы измерения: тыс/мкл (103 клеток/мкл). 

    Альтернативные единицы измерения: 109 клеток/л. 

    Коэффициенты пересчёта: 109 клеток/л = 103 клеток/ мкл = тыс/мкл. 

    Референсные значения:

     
    Возраст

    Концентрация тромбоцитов, тыс/мкл (103 клеток/мкл)

    Дети мальчики девочки
    1 день — 14 дней 218 — 419 144 — 449
    14 дней — 4,3 недели 248 — 586 279 — 571
    4,3 недели — 8,6 недель 229 — 562 331 — 597
    8,6 недель — 6 месяцев 244 — 529 247 — 580
    6 месяцев — 2 года 206 — 445 214 — 459
    2 года — 6 лет 202 — 403 189 — 394
    Возраст

    Концентрация тромбоцитов, тыс/мкл (103 клеток/мкл)

    6 лет — 120 лет 150 — 400

    Повышение концентрации тромбоцитов:
    1. Физическое перенапряжение.
    2. Воспалительные заболевания, острые и хронические.
    3. Гемолитические анемии.
    4. Анемии вследствие острой или хронической кровопотери.
    5. Состояния после перенесённых хирургических вмешательств.
    6. Состояние после спленэктомии.
    7. Онкологические заболевания, в том числе, и гемобластозы.
    Понижение концентрации тромбоцитов:
    1. Беременность.
    2. В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемия.
    3. Апластическая анемия.
    4. Вирусные и бактериальные инфекции.
    5. Приём лекарственных препаратов, угнетающих продукцию тромбоцитов.
    6. Врождённые тромбоцитопении.
    7. Спленомегалия.
    8. Аутоиммунные заболевания.
    9. Состояния после перенесённых массивных гемотрансфузий.
    Лейкоциты 

    Метод определения: кондуктометрия с использованием метода гидродинамической фокусировки.  Единицы измерения: тыс/мкл (103 клеток/мкл).  Альтернативные единицы измерения: 109 клеток /л.  Коэффициенты пересчета: 109 клеток/л = 103 клеток/мкл = тыс/мкл.

    Референсные значения:

     
    Возраст Концентрация лейкоцитов, тыс/мкл (103 клеток/мкл)
    1 день – 12 месяцев 6,0 – 17,5
    12 месяцев – 2 года 6,0 – 17,0
    2 года – 4 года 5,5 – 15,5
    4 года – 6 лет 5,0 – 14,5
    6 лет – 10 лет 4,50 – 13,5
    10 лет – 16 лет 4,50 – 13,0
    16 лет – 120 лет 4,50 – 11,0

    Повышение концентрации лейкоцитов:
    1. Физиологический лейкоцитоз (эмоциональные и физические нагрузки, воздействие солнечного света, холода, приём пищи, беременность, менструация).
    2. Воспалительные процессы.
    3. Вирусные и бактериальные инфекции.
    4. Состояния после перенесённых операционных вмешательств.
    5. Интоксикации.
    6. Ожоги и травмы.
    7. Инфаркты внутренних органов.
    8. Злокачественные новообразования.
    9. Гемобластозы.
    Понижение концентрации лейкоцитов:
    1. Вирусные и некоторые хронические инфекции.
    2. Приём лекарственных препаратов (антибиотики, цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства, тиреостатики и др.).
    3. Аутоиммунные заболевания.
    4. Воздействие ионизирующего излучения.
    5. Истощение и кахексия.
    6. Анемии.
    7. Спленомегалия.
    8. Гемобластозы.

    ХВДП: симптомы заболевания, происхождение, терапия

    Заболеванием периферических нервов считается хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП). Патология способна приобретать аутоиммунный характер. Исследователи отмечают группу болезней, которые объединены под одним наименованием и официально признаны лишь в 80-х годах прошлого столетия.

    ХВДП может развиться в любом возрасте. Однако чаще всего от нее страдают взрослые, особенно мужчины средней возрастной категории. По статистике у больных после 50 лет протекает более тяжело и хуже поддается лечению. 


    У взрослых встречается 2 случая на 100 тысяч населения, а у пациентов детского возраста 1 на эту же численность. Заболевание образуется у 2-5% больных с сопутствующим диагнозом синдрома Гийена-Барре.

    Этиология происхождения

    До сих пор плохо изучены факторы появления ХВДП, большинство моментов оставляет много вопросов. Заболевание встречается у более ⅓ взрослого населения из-за наличия вирусной инфекции. У детей – в результате возрастных прививок и острого поражения органов дыхания. Кроме того, риску подвержены женщины в III триместре беременности. Но у 50% людей явных причин возникновения не находится.

    Полиневропатия, которая склонна демиелинизировать, запускается при непосредственном участии Т-лимфоцитов. Они разрушают периферический миелин через выработку антител. Практически каждый участок нерва может содержать отечность и воспалительный инфильтрат, включая спинномозговые корешки. В некоторых случаях имеет место полинейрорадикулопатия.

    Клинические проявления

    На начальной стадии у патологии нет никаких признаков образования. Отсутствуют причины для беспокойства как у больного, так и у доктора. В первые несколько месяцев диагностика невозможна, но болезнь активно развивается.

    Записаться на диагностику

    В определенный момент иммунитет отторгает собственные клетки и начинает активную борьбу с ними. Наблюдается появление циркулирующих иммунных комплексов. Идет процесс поглощения миелиновой оболочки, в результате чего импульс по периферическому нерву проводится плохо. Высокий процент заболеваний наблюдается, благодаря генетической предрасположенности.

    В качестве возбудителей иногда выступают чрезмерные физические и интеллектуальные нагрузки, нарушения гормонального фона, стрессовые состояния.

    Главные причины появления ХВДП:

    • Недостаток физических сил, энергии и нарушение чувствительности в конечностях. Это появляется наряду с нарушениями двигательной активности. Усталость нарастает медленно. Продолжительность прогрессирования клинических проявлений составляет от 2-х месяцев. Иногда в борьбу вступают черепно-мозговые нервы.


    • Ухудшение рефлексов на растяжение мышц рук (ног) вплоть до полного отсутствия такой реакции. В большинстве случаев слабость появляется в стопах, медленно поднимаясь. Через какое-то время могут наблюдаться изменения в мелких и точных движениях кистей. Мышцы атрофируются значительно позже. Иногда этого симптома не возникает вообще. Плохая чувствительность ног характеризуется неустойчивостью во время ходьбы, болевыми ощущениями.

    Классическая форма нейропатии сопровождается симметричным поражением, постепенным нарастанием клинических проявлений, положительной реакцией на терапию. Атипичный вид бывает асимметричным либо фокальным.

    Терапия

    Примерно 80% людей с ХВДП отмечают результат, при котором общее состояние переходит в более слабую форму. С учетом исследований, проведенных в области лечения патологии, высоким эффектом отличается прием следующих лекарственных средств:

    Наряду с приемом указанных препаратов проводится забор крови, очистка и возвращение ее или какой-то части обратно в кровоток.

    На данный момент не существует ни одного лекарства, полностью излечивающего полирадикулоневропатию. Однако их комплексное применение снижает прогрессирование болезни, тормозит последующее ухудшение либо обострение, а также снижает выраженность симптоматики.

    Наши специалисты

    Детский невролог

    Стаж: 22 года

    Записаться на приём

    Врач-невролог

    Стаж: 12 лет

    Записаться на приём

    Невролог, главный внештатный детский невролог МЗ СК, профессор, доктор медицинских наук, Заслуженный врач РФ

    Стаж: 40 лет

    Записаться на приём

    Врач-эпилептолог, главный внештатный эпилептолог МЗ СК, руководитель хозрасчетного эпилептологического центра

    Стаж: 41 год

    Записаться на приём

    Лечение заболевания «ХВДП» в нашем центре

    group Номенклатура Номенклатура Цена Цена

    Запишитесь на прием

    Нормальный иммунофенотип лимфоцитов у пожилых людей

    Rev Bras Hematol Hemoter. 2014 май-июнь; 36(3): 180–183.

    Sâmia Macedo Queiroz Mota Castellão Tavares

    A

    A

    A

    A Matuledade Leão Sampaio (FALS), Juazeiro Do Norte, CE, Brazil

    WiLame de Lima Bravo Munior

    B LimoS, CRATE, CE, Бразилия

    Metton Ribeiro Lopes E Silva

    B

    B Lemosio de Análises Clínicas Vicente Lemos, Cre, CE, Brazil

    A Faculdade Leão Sampaio (Fals), Juazeiro Do Norte, CE, Brazil

    B Laboratório de Analises Clínicas Vicente Lemos, Crato, CE, Бразилия

    Автор, ответственный за корреспонденцию: : Rua Dr.Miguel Lima Verde, 513, Centro, 63100-060 Crato, CE, Бразилия. [email protected]

    Поступила в редакцию 27 марта 2013 г.; Принято 2 февраля 2014 г.

    Copyright © 2014 Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular. Опубликовано Elsevier Editora Ltda. Все права защищены.

    Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).

    Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

    Abstract

    Цель

    Целью данной работы была оценка иммунофенотипа лимфоцитов у пожилых людей.

    Методы

    В этом исследовании приняли участие 35 добровольцев старше 60 лет и контрольная группа, состоящая из 35 молодых людей. В исследование были включены пожилые люди без заболеваний, которые могли бы повлиять на функционирование иммунной системы. Эти люди были проконсультированы врачами, и после физического осмотра были проведены лабораторные анализы с использованием проточного цитометра Beckman Coulter ® . Компьютерная программа GraphPad Prism использовалась для статистического анализа с уровнем значимости, установленным для p значений <0.05.

    Результаты

    Существует статистически значимое снижение количества лимфоцитов (CD8 + , CD2 + и CD3 + клеток) у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми. Эти низкие показатели объясняются изменениями, связанными со старением, и могут быть частично ответственны за снижение клеточного иммунного ответа, более низкую пролиферативную активность и низкую цитотоксичность лимфоцитов.

    Заключение

    Эти показатели свидетельствовали о большем нарушении адаптивного иммунитета у пожилых людей и, следовательно, могут объяснить большую уязвимость организма в пожилом возрасте к развивающимся заболеваниям.

    Ключевые слова: Пожилые люди, Подсчет лимфоцитов, Иммунофенотипирование, Иммунитет, Болезнь

    Введение

    Иммунная система является нашей первой линией защиты от чужеродных агентов. Эти захватчики, вирусы, бактерии и грибки, могут быть умеренно агрессивными, например вызывающими обычную простуду, или более опасными, такими как менингит или туберкулез. Однако эта система имеет несколько механизмов внутреннего контроля, препятствующих развитию инфекций. Защитные механизмы варьируются от механической защиты до сложных клеточных и молекулярных механизмов.1

    Врожденный иммунитет действует как первая линия защиты организма. Врожденная иммунная система состоит из нескольких компонентов. Во-первых, эпителиальный барьер предотвращает инфекции, и если эта защита разрушается, активируется группа фагоцитирующих клеток, включая моноциты, макрофаги и нейтрофилы.2

    Кроме того, иммунная система может вызывать другой тип ответа, называемый адаптивной иммунной системой. который также эффективен, но медленнее и дольше. Его основными характеристиками являются иммунная память и специфичность.При приобретенном иммунном ответе лимфоциты, подразделяемые на две основные категории: Т-лимфоциты и В-лимфоциты, уничтожают патогены.3

    С возрастом пожилые люди больше подвержены инфекциям и у них больше шансов заболеть раком, чем у молодых людей. Эти клинические проблемы объясняются, по крайней мере частично, старением иммунной системы, иммуносенесценцией, которая связана с дисбалансом иммунной функции. к большинству других физиологических функций, снижается с возрастом.5 И наоборот, исследования показали, что с возрастом увеличивается количество естественных киллеров (NK). Истинная причина этого увеличения остается неизвестной, но считается, что это компенсирует снижение ответа Т-клеток. система находится в состоянии стресса, например, при химиотерапии и при тяжелых затяжных инфекциях. В этих условиях процесс миграции нейтрофилов из костного мозга в системный кровоток протекает не так активно, как у лиц молодого возраста.7 Кроме того, исследования с участием разных возрастных групп продемонстрировали значительное снижение фагоцитарной способности нейтрофилов в отношении бактерий, а также количества бактерий, поглощаемых с возрастом.8

    Исследования показали, что старение сопровождается прогрессивными изменениями в составе субпопуляций лимфоцитов (CD4 и CD8) в лимфоидных тканях с изменениями, связанными с функцией Т-клеток, в том числе в отношении секреции цитокинов.6

    Т-клетки и увеличение клонов памяти, другими словами, CD4 + и CD8 + Т-клетки памяти увеличиваются, в то время как CD4 + и CD8 + девственных Т-клеток постепенно уменьшаются с возрастом.9

    Оценка иммунной системы может помочь в разработке мер вмешательства у пожилых людей, чтобы избежать проблем со здоровьем, которые в конечном итоге могут повлиять на независимость этих людей. Таким образом, раннее лечение может обратить вспять повреждение, которое при других обстоятельствах стало бы необратимым.

    Методы

    Это исследование представляет собой описательное исследование иммунофенотипирования лимфоцитов у пожилых людей.Поэтому участники должны быть не моложе 60 лет и максимально здоровы.

    Интервьюеры посетили более 200 домов, чтобы выяснить, был ли кто-то из жителей старше 60 лет. Они объяснили цель исследования и пригласили желающих принять участие в исследовании.

    Исследовательская группа была отобрана отделением гериатрии Университетской больницы Уолтера Кантидиу (UHWC) Федерального университета Сеара (UFCE). Для физической оценки врачи запросили основные биохимические тесты, включая общий анализ крови, общий холестерин, триглицериды, уровень сахара в крови и креатинин, чтобы лучше оценить каждого человека.После этой оценки в исследование были включены 35 из 200 пожилых людей, которые были физически здоровы и имели нормальные результаты всех этих обследований.

    Информированное согласие было получено от всех участников, и исследование было одобрено Комитетом по этике исследований UFCE.

    Таким образом, популяция состояла из лиц в возрасте от 61 до 92 лет обоего пола без хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит и системная красная волчанка. Кроме того, у участников не было острых инфекций, таких как простуда и вирусы, умственной отсталости или депрессивного синдрома.

    Лица с аутоиммунными заболеваниями или другими проблемами, которые могут ослабить иммунную систему, а также лица, страдающие почечной недостаточностью, тяжелыми заболеваниями сердца или анемией, были исключены из исследования. Другими критериями исключения были использование кортикостероидов или иммунодепрессантов.

    Также была создана контрольная группа из случайно выбранных молодых людей, в основном из сопровождающих пациентов, которые ожидали консультации в HUWC. Контрольная группа подвергалась тем же тестам, что и исследовательская группа, и в исследование включались только те, у кого были нормальные результаты.

    Образцы крови собирали путем венепункции с использованием стерильного одноразового оборудования в пробирку с 5 мл этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) в качестве антикоагулянта. Этот образец использовался для проведения иммунофенотипирования (маркеры лимфоцитов), при этом все тесты проводились в тот же день, когда была взята кровь, чтобы гарантировать результаты.

    Исследование иммунофенотипа проводилось с использованием проточного цитометра Beckman Coulter ® для подсчета и процентного содержания субпопуляций лимфоцитов.

    Следуя инструкциям производителя, 100 мл цельной крови инкубировали в течение 15 минут с комбинацией меченых моноклональных антител (по 10 мл каждого) в темноте при комнатной температуре. Моноклональные антитела той же марки, что и проточный цитометр, конъюгировали со специфическими флуорохромами. После инкубации образцы подвергали лизису с использованием стандартного реагента (OptiLyse ® C).

    Клетки с различными маркерами (CD3, CD4, CD8, CD2, CD19) подсчитывали с использованием методики, описанной ранее11.Данные представлены в виде абсолютных чисел и процентов.

    Для статистического анализа использовалась компьютерная программа GraphPad Prism (версия 5.0). Критерий Манна-Уитни использовали для непараметрических значений и критерий Стьюдента t для параметрических значений, при этом уровень статистической значимости для всех тестов был установлен для p -значений <0,05.

    Результаты

    , показывают абсолютные и относительные числа (в процентах) и другие данные о лимфоцитах в исследуемой и контрольной группах.

    Таблица 1

    Лимфоциты проанализированы с помощью проточной цитометрии.

    = 35) 3 = 35) = 352 p -value Chd4 0,4417 0,1569 CD19
    молодые люди ( N = 35)
    % 43.41 ± 10.58 41,47 ± 10,34
    Граф 838,5 ± 374,8 779,7 ± 435,8
    % 11.58 ± 3,91 10,56 ± 4,93 0,3401
    Граф 222,9 ± 103,4 191,4 ± 122,1 0,1253
    CD8
    % 27,97 ± 7,06 20,67 ± 7,89 <0,0001 б
    Граф 575,9 ± 258,7 417,4 ± 313,4 <0,0001 б
    CD2
    % 80.49 ± 4,27 76,04 ± 7,81 0,0043
    Граф 1577 ± 482,6 1485 ± 683,2 0,1587
    CD3
    % 74,97 ± 5.82 67.40167 67.41 ± 9.5 0,0002 1467 ± 4567 1467 ± 456.3 1336 ± 629,8 0,0989 0,0989

    Таблица 2

    Значения поверхностных маркеров лимфоцитов.

    молодые люди ( N = 35)
    Пожилые люди ( N = 35)
    Минимальное значение Максимальное значение Среднее значение Median Минимальное значение Максимальное значение Среднее
    CD2 69.8 86.7 86.7 80.49 80,8 62,2 89.8 76.04 76,9
    CD3 34,4 36,0 74,97 75,7 34,4 34,6 67,41 68,2
    CD4 29,0 86,2 43,41 40,5 26.50167 26.5.0167 65.0167 65.0 41.47 39.59
    CD8 17.1 45.8 27.97 27.97 26.0 42.1 20.67 170
    CD19
    6.0 20.0 11.58 11.58 11.2 3.9 22.8 10.56 8.9

    Процент лимфоцитов с CD8 Маркеры + , CD2 + и CD3 + были значительно ниже в группе пожилых людей, чем в контрольной группе молодых взрослых. При этом абсолютное количество лимфоцитов с маркером CD8 + было значительно ниже у пожилых людей, чем у молодых.

    Обсуждение

    В настоящем исследовании оценивали иммунофенотип лимфоцитов для выявления возможных изменений, сопровождающих старение. Снижение относительного количества клеток, экспрессирующих маркеры CD2 + и CD3 + , наблюдалось у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми. При этом снижение как относительного, так и абсолютного числа лимфоцитов с маркером CD8 + наблюдалось.

    Абсолютные значения (клеток/мм 3 ) рассчитываются косвенно из значения, полученного для общего количества лимфоцитов, и процентного содержания для каждой из различных субпопуляций.Известно, что абсолютные значения субпопуляций характеризуют биологическое состояние каждой особи лучше, чем общее количество лимфоцитов. Известно также, что абсолютные значения субпопуляций лимфоцитов лучше характеризуют биологическое состояние каждого индивидуума, чем относительные значения (в процентах), и поэтому они используются в клинической практике.

    Работа Мазари и Лесур в 1998 году, в ходе которой обследовали 11 здоровых пожилых людей, показала, что среднее число клеток составляет 1957 клеток/мм 3 и 91.5% для CD2 + лимфоцитов.12 В этом исследовании среднее количество клеток составило 1485 клеток/мм 3 и 76,04% для пожилых людей. Это различие может быть связано с несколькими факторами, например, с используемыми моноклональными антителами или с тем, что образцы населения взяты из разных регионов.

    Мы не нашли исследований, демонстрирующих статистически значимые различия процентного содержания различных субпопуляций лимфоцитов у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми.

    Исследование пожилых людей, проведенное Sansoni et al.13 в 2008 году оценивали субпопуляции лимфоцитов и обнаружили снижение абсолютного числа клеток CD3 + , CD4 + и CD8 + клеток. По отношению к нашему исследованию более низкие значения абсолютного числа лимфоцитов обнаружены только в субпопуляции клеток CD8 + . Возможно, если бы в исследовании была большая выборка, статистически значимая разница также могла бы быть обнаружена для клеток CD3 + , поскольку значение p (0,0989) было близко к пороговому значению 0.05.

    Lesourd и Conde-Martins14 сообщили, что снижение CD8 + лимфоцитов, хотя и незначительное, значительно более важно, чем снижение CD4 + клеток.

    Заключение

    У здоровых пожилых людей по сравнению с молодыми людьми наблюдалось снижение иммунных клеток, особенно в отношении лимфоцитов с фенотипом CD8. Таким образом, более низкое количество лимфоцитов у пожилых людей может повлиять на защитные силы организма, а простые заболевания, такие как вирусы, могут иметь серьезные последствия для этой группы населения.Эти значения могут служить ориентиром для населения нормального возраста в нашем регионе.

    Эти результаты показывают большее ухудшение адаптивного иммунитета у пожилых людей и вполне могут оправдать большую уязвимость пожилых людей к таким заболеваниям, как рак.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Ссылки

    1. Джейнвей К.А., Трэверс П., Уолпорт М., Шломчик М.Дж., 6-е изд. Издательство Гарланд Сайенс; Нью-Йорк: 2005. Иммунобиология: иммунная система в норме и при патологии; п.823. [Google Академия]2. Ройтт И., Бростофф Дж., Мале Д. 5-е изд. Маноле; Сан-Паулу: 1999. Иммунология; п. 423. [Google Академия]3. Шэрон Дж. 1-е изд. Гуанабара Куган; Рио-де-Жанейро: 2000 г. Базовая иммунология; п. 267. [Google Академия]4. Делла Белла С., Бьерти Л., Пресичче П., Ариенти Р., Валенти М., Сареселла М. Дендритные клетки периферической крови и моноциты по-разному регулируются у пожилых людей. Клин Иммунол. 2007; 122: 220–228. [PubMed] [Google Scholar]5. Папалео Н.М. 1-е изд. Атенеу; Сан-Паулу: 1999.Gerontologia: velhice e o envelhecimento em visão globalizada; п. 524. [Google Академия]6. Сантос Ф.С. Обновления в области иммуностарения: гуморальный и клеточный иммунитет. Преподобный Брас Мед. 2003; 60: 782–787. [Google Академия]7. Крайтон М.Х., Пуппионе А.А. Гериатрические нейтрофилы: последствия для пожилых людей. Семин Онкол Нурс. 2006; 22:3–9. [PubMed] [Google Scholar]9. Васто С., Малаволта М., Павелец Г. Возраст и иммунитет. Иммунное старение. 2006; 3:1–6. [Google Академия] 10. Канаан С., Гарсия М.А. Alterações Laboratoriais e hormonais em geriateria.Дж Брас Мед. 2005; 89: 12–24. [Google Академия] 11. Герценберг Л.А., Паркс Д., Сахаф Б., Перес О., Рёдерер М., Герценберг Л.А. История и будущее флуоресценции. Сортировщик активированных клеток и проточная цитометрия: взгляд из Стэнфорда. Клин Хим. 2002; 48: 1819–1827. [PubMed] [Google Scholar] 12. Мазари Л., Лесур Б.М. Влияние питания на иммунный ответ у здоровых пожилых людей. Механическое старение Dev. 1998; 104: 25–40. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сансони П., Весковини Р., Фаньони Ф., Биазини К., Занни Ф., Занлари Л. Иммунная система при экстремальном долголетии. Опыт Геронтол. 2008; 43:61–65. [PubMed] [Google Scholar] 14. Lesourd B., Conde-Martins F. Взаимодействие, питание и иммунитет в ходе лечения. Преподобный о. Лаб. 2001; 334:41–46. [Google Scholar]

    Значение определения лимфоцитов у клинициста

    Тацуя Марумото 1 , Йошимунэ Хирацука 2,3 , Акира Мураками 2

    1 Глазная клиника Марумото, Иокогама, Япония; 2 Кафедра офтальмологии, Медицинский факультет Университета Дзюнтендо, Токио, Япония; 3 Департамент управленческих наук, Национальный институт общественного здравоохранения, Вако, Япония

    Цель: Изучение значения иммуноферментного анализа (ИФА) VZV-IgG (IgG) и определения количества лимфоцитов периферической крови в диагностике офтальмологического опоясывающего лишая (офтальмологического ZSH).

    Метод: Клиническое исследование случай-контроль с участием 65 пациентов с офтальмологической ЗСГ (16 мужчин и 49 женщин; средний возраст 56 ± 18 лет), у которых надавливание вызывало боль в чувствительных точках Вальекса (чувствительные точки участков на подкожно выходит тройничный нерв). В общей сложности был набран 41 здоровый контрольный образец (17 мужчин и 24 женщины, средний возраст 48 ± 21 год). В каждой группе определяли IgG и количество лимфоцитов после получения согласия пациентов. Множественный логистический регрессионный анализ был использован для оценки факторов, связанных с диагностикой офтальмологического ЗСГ.Отношения шансов и 95% доверительные интервалы (ДИ) были определены для каждой переменной.

    Результаты: Количество лимфоцитов у пациентов с офтальмологическим ЗСГ было значительно низким, хотя между двумя группами не было существенных различий по возрасту, полу и IgG. Множественный логистический регрессионный анализ показал, что лимфоциты представляют собой значительный прогностический фактор, и в случае 1800 лимфоцитов/мкл или более отношение шансов менее 1800 лимфоцитов/мкл составляло 0,29 (95% ДИ: 0.12–0,72).

    Заключение: У пациентов с орбитальной болью следует заподозрить наличие офтальмологического ЗСГ, поскольку это позволяет определить количество лимфоцитов после подтверждения болезненных точек. Быстрая диагностика офтальмологического ЗСГ и назначение противовирусных препаратов с ранней стадии улучшают субъективные симптомы больного и расцениваются как необходимые для снижения риска тяжелых осложнений.

    Ключевые слова: офтальмологический ЗСГ, количество лимфоцитов, VZV-IgG, болевые точки Вальекса, орбитальная боль, противовирусные препараты

    Эта работа опубликована и лицензирована Dove Medical Press Limited.Полные условия этой лицензии доступны по адресу https://www.dovepress.com/terms.php и включают лицензию Creative Commons Attribution — некоммерческая (неперенесенная, v3.0). Получая доступ к работе, вы тем самым принимаете Условия. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения от Dove Medical Press Limited при условии, что работа правильно указана. Чтобы получить разрешение на коммерческое использование этой работы, см. пункты 4.2 и 5 наших Условий.

    Отношение нейтрофилов к лимфоцитам связано с увеличением скорости мозгового кровотока при остром бактериальном менингите

  1. McIntyre, P.Б., О’Брайен, К.Л., Гринвуд, Б. и ван де Бик, Д. Влияние вакцин на бактериальный менингит во всем мире. Ланцет 380 (9854), 1703–1711 (2012).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  2. Ван де Бик, Д. Прогресс и проблемы в лечении бактериального менингита. Ланцет 380 (9854), 1623–1624 (2012).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  3. Касанмоэнталиб, Э.С. и др. Фактор комплемента H способствует смертности людей и мышей от бактериального менингита. J. Нейровоспаление. 16 (1), 279 (2019).

    КАС Статья Google ученый

  4. Моханти, Т. и др. Нейтрофильные внеклеточные ловушки в центральной нервной системе препятствуют бактериальному клиренсу при пневмококковом менингите. Нац. коммун. 10 (1), 1667 (2019).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ пабмед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  5. Nauseef, WM & Borregaard, N. Нейтрофилы за работой. Нац. Иммунол. 15 (7), 602–611 (2014).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  6. Eisenhut, M. Спазм сосудов при воспалении головного мозга. Междунар. Дж. Инфламм. 2014 , 509707 (2014).

    Артикул Google ученый

  7. Мук-Канамори, Б. Б., Гельдхофф, М., ван дер Полл, Т. и ван де Бек, Д. Патогенез и патофизиология пневмококкового менингита. клин. микробиол. 24 (3), 557–591 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  8. Энгелен-Ли, Дж. Ю., Брауэр, М. К., Ароника, Э.и ван де Бик, Д. Пневмококковый менингит: клинико-патологические корреляции (MeninGene-Path). Акта Нейропатол. коммун. 4 , 26 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  9. Петерсдорф, Р. Г., Сварнер, Д. Р. и Гарсия, М. Исследования патогенеза менингита. II. Развитие менингита при пневмококковой бактериемии. Дж. Клин. расследование 41 , 320–327 (1962).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  10. Пфистер Х.В., Боразио Г.Д., Дирнагль У., Бауэр М. и Эйнхаупл К.М. Цереброваскулярные осложнения бактериального менингита у взрослых. Неврология 42 (8), 1497–1504 (1992).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  11. Торсдоттир, С., Энрикес-Нормарк, Б. и Иовино, Ф. Роль микроглии в бактериальном менингите: воспалительная реакция, экспериментальные модели и новые нейропротекторные терапевтические стратегии. Фронт. микробиол. 10 , 576 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  12. Гельдхофф, М. и др. Активация инфламмасомы опосредует воспаление и исход у людей и мышей с пневмококковым менингитом. Заражение BMC. Дис. 13 , 358 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  13. Гиде-Джеппе, А. и др. Повышенное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов связано с неблагоприятным функциональным исходом при остром ишемическом инсульте. Нейрокрит. Care 33 , 97–104 (2019).

    Артикул КАС Google ученый

  14. Латтанци, С., Cagnetti, C., Provinciali, L. & Silvestrini, M. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам предсказывает исход острого внутримозгового кровоизлияния. Инсульт 47 (6), 1654–1657 (2016).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  15. Булос, Д. и др. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов при раннем ревматоидном артрите и его способность прогнозировать последующую неудачу тройной терапии. Семин.Ревмирующий артрит. 49 (3), 373–376 (2019).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  16. Патель, Д. А. и др. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов как предиктор выживаемости у пациентов с тройным негативным раком молочной железы. Рак молочной железы Res. Рассматривать. 174 (2), 443–452 (2019).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  17. Лалани, А.А. и др. Изменение соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) в ответ на блокаду иммунных контрольных точек при метастатическом почечно-клеточном раке. Дж. Иммунотер. Рак 6 (1), 5 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  18. Капоне, М. и др. Исходное соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и производное NLR могут прогнозировать общую выживаемость у пациентов с запущенной меланомой, получающих ниволумаб. Дж. Иммунотер. Рак 6 (1), 74 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  19. Pantzaris, N. D., Platanaki, C., Pierrako, C., Karamouzos, V. & Velissaris, D. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов в зависимости от показателей тяжести сепсиса и воспалительных биомаркеров у пациентов с внебольничной пневмонией: a серия кейсов. Дж. Пер. Стажер Мед. 6 (1), 43–46 (2018).

    Артикул Google ученый

  20. Cataudella, E. и др. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов: новый маркер, предсказывающий прогноз у пожилых людей с внебольничной пневмонией. Дж. Ам. Гериатр. соц. 65 (8), 1796–1801 (2017).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  21. Ментис А. А., Киприану М.A. & Tzanakaki, G. Возрастное применение отношения нейтрофилов к лимфоцитам при менингите: общенациональное исследование. евро. Дж. Клин. микробиол. Заразить. Дис. 36 (9), 1553–1557 (2017).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  22. Ментис А.Ф., Киприану М.А., Хирогианни А., Кесанопулос К. и Цанакаки Г. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов в дифференциальной диагностике острого бактериального менингита. евро. Дж. Клин. микробиол. Заразить. Дис. 35 (3), 397–403 (2016).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  23. ван де Бик, Д. и др. Руководство ESCMID: диагностика и лечение острого бактериального менингита. клин. микробиол. Заразить. Выключенный. Опубл. Евро. соц. клин. микробиол. Заразить. Дис. 22 (Приложение 3), S37-62 (2016).

    Google ученый

  24. ван де Бек, Д. и др. Клинические признаки и прогностические факторы у взрослых с бактериальным менингитом. Н. англ. Дж. Мед. 351 (18), 1849–1859 (2004).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  25. Кляйн, М. и др. Артериальные цереброваскулярные осложнения у 94 взрослых с острым бактериальным менингитом. Крит. Care 15 (6), R281 (2011).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  26. Лаумер Р. и др. Церебральная гемодинамика при субарахноидальном кровоизлиянии, оцененная с помощью транскраниальной допплерографии. Часть 1. Надежность скоростей кровотока в клиническом ведении. Нейрохирургия 33 (1), 1–8 (1993).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  27. Jennett, B. & Bond, M. Оценка результатов после тяжелого повреждения головного мозга. Ланцет 1 (7905), 480–484 (1975).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  28. Макмиллан, Т. и др. Шкала результатов Глазго: 40 лет применения и усовершенствования. Нац. Преподобный Нейрол. 12 (8), 477–485 (2016).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  29. Рэнкин, Дж. Инсульты и нарушения мозгового кровообращения у пациентов старше 60 лет.I. Общие соображения. Скотт. Мед. J. 2 (4), 127–136 (1957).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  30. Хэнли, Дж. А. и Макнил, Б. Дж. Значение и использование площади под кривой рабочей характеристики приемника (ROC). Радиология 143 (1), 29–36 (1982).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  31. Пфистер, Х.W., Feiden, W. & Einhaupl, KM. Спектр осложнений при бактериальном менингите у взрослых. Результаты проспективного клинического исследования. Арх. Нейрол. 50 (6), 575–581 (1993).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  32. Haring, HP et al. Динамика скорости мозгового кровотока при инфекциях центральной нервной системы. Транскраниальная допплерография. Арх. Нейрол. 50 (1), 98–101 (1993).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  33. Пикия, С. и др. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов позволяет прогнозировать внутричерепное кровоизлияние после эндоваскулярной тромбэктомии при остром ишемическом инсульте. J. Нейровоспаление. 15 (1), 319 (2018).

    КАС Статья Google ученый

  34. Гальегос, К., Тоболовски Ф., Ниго М. и Хасбун Р. Отсроченное повреждение головного мозга у взрослых с бактериальным менингитом: новое осложнение дополнительных стероидов? Крит. Уход Мед. 46 (8), e811–e814 (2018).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  35. Лукас, М. Дж., Брауэр, М. К. и ван де Бек, Д. Отсроченный церебральный тромбоз при бактериальном менингите: проспективное когортное исследование. Интенсивная терапия Мед. 39 (5), 866–871 (2013).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  36. de Gans, J. & van de Beek, D. Дексаметазон у взрослых с бактериальным менингитом. Н. англ. Дж. Мед. 347 (20), 1549–1556 (2002).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  37. Брауэр, М. К., Макинтайр, П., Prasad, K. & van de Beek, D. Кортикостероиды при остром бактериальном менингите. Кокрановская система базы данных. Ред. 9 , CD004405 (2015 г.).

    Google ученый

  38. Хедхер, А. и др. Церебральный васкулит, осложняющий пневмококковый менингит. евро. J. Case Rep. Intern. Мед. 5 (5), 000819 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  39. Лукас, М.J., Brouwer, MC, van der Ende, A. & van de Beek, D. Эндокардит у взрослых с бактериальным менингитом. Тираж 127 (20), 2056–2062 (2013).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  40. Kastenbauer, S. & Pfister, H.W. Пневмококковый менингит у взрослых: спектр осложнений и прогностические факторы в серии из 87 случаев. Мозг Дж. Нейрол. 126 (часть 5), 1015–1025 (2003).

    Артикул Google ученый

  41. Kasanmoentalib, E. S., Valls Seron, M., Morgan, B. P., Brouwer, M. C. & van de Beek, D. Адъювантное лечение дексаметазоном плюс антитела к C5 улучшают исход экспериментального пневмококкового менингита: рандомизированное контролируемое исследование. J. Нейровоспаление. 12 , 149 (2015).

    Артикул КАС Google ученый

  42. Спронг, Т. и др. Ингибирование C5a-индуцированного воспаления с сохранением C5b-9-опосредованной бактерицидной активности в модели цельной крови человека с менингококковым сепсисом. Кровь 102 (10), 3702–3710 (2003).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  43. Тао, К. и др. Клиническое значение отношения нейтрофилов к лимфоцитам и тромбоцитов к лимфоцитам после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. Нейрокрит. Care 26 (3), 393–401 (2017).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  44. Гохан С. и др. Соотношение нейтрофильных лимфоцитов при подтипах инсульта и транзиторной ишемической атаке. евро. преподобный мед. Фармакол. науч. 17 (5), 653–657 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  45. Свитонска, М. и др. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов и симптоматическая геморрагическая трансформация у пациентов с ишемическим инсультом, перенесших реваскуляризацию. Науки о мозге. 10 (11), 771 (2020).

    КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  46. Ферро, Д. и др. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов предсказывает отек головного мозга и клиническое ухудшение в ранние сроки после реперфузионной терапии при инсульте. Инсульт 52 (3), 859–867 (2021).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  47. Liesz, A. и др. Медиаторы стресса и иммунная дисфункция у больных острыми цереброваскулярными заболеваниями. PLoS ONE 8 (9), e74839 (2013).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  48. Нам, К. В. и др. Высокое отношение нейтрофилов к лимфоцитам является предиктором пневмонии, связанной с инсультом. Инсульт 49 , 1886–1892 (2018).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  49. Границы | CD8+ Т-лимфоциты: ключевые игроки при синдроме Шегрена

    Введение

    Синдром Шегрена (СС) определяется как первичный СС (псШ) или вторичный СС (сШС), который связан с другими аутоиммунными заболеваниями (обычно ревматоидным артритом (РА), волчанкой, или склеродермия).ПСШ может возникать изолированно и представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся сухостью во рту и глазах. Пациенты с ПСШ часто имеют отчетливые клинические симптомы, такие как замедление скорости слюноотделения и снижение качества слюнного муцина, сопровождающиеся сухим кератитом или конъюнктивитом (1, 2). Поражения желез у пациентов с ПСШ характеризуются массовой инфильтрацией воспалительными клетками и образованием эктопических зародышевых центров (ГЦ), которые анатомически и функционально сходны с ГЦ, обнаруженными во вторичных лимфатических органах (3).Эти воспалительные клетки включают Т-лимфоциты, В-лимфоциты, естественные клетки-киллеры (НК), дендритные клетки (ДК) и макрофаги (2, 4).

    CD8 + Т-лимфоциты представляют собой сложную группу лимфоцитов с различными фенотипами, которые, как известно, играют решающую роль в развитии опухолей, вирусных инфекций, хронических воспалений и аутоиммунных заболеваний (5–8). Гиперактивность или аномальная пролиферация CD8 + Т-лимфоцитов может быть обнаружена в периферическом кровообращении и в специфических тканях-мишенях у пациентов с ССД (9, 10).В поврежденных слезных и слюнных железах пациентов с ССД или мышиных моделях диабета без ожирения (NOD) среди инфильтрирующих Т-клеток всегда имеется некоторое количество CD8 + Т-клеток, хотя количество CD4 + Т-клеток выше. . Было замечено, что активированные CD8 + Т-лимфоциты накапливаются вокруг апоптотических ацинарных эпителиальных клеток, а восходящие эффекторные молекулы цитотоксических CD8 + Т-лимфоцитов (ЦТЛ), такие как гранзим B (GrB), перфорин, интерферон- γ (IFN- γ ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) могут быть обнаружены (11, 12).Эти результаты указывают на наличие популяции активированных CD8 + Т-лимфоцитов с цитотоксичностью, которые способны убивать клетки железистого эпителия и приводить к гибели или апоптозу клеток. Однако некоторые исследователи обнаружили, что Т-клетки CD8 + , расположенные на поверхности глаза мышиной модели, могут регулировать клетки Th27 и предотвращать прогрессирование заболевания (13). Таким образом, патогенность и регуляторные эффекты CD8 + Т-клеток все еще требуют дальнейшего выяснения.

    Отличительная роль CD8 + Т-лимфоцитов при СС, вероятно, зависит от эффекторных молекул и клеточного распределения. Здесь мы обсуждаем наше текущее понимание участия CD8 + Т-лимфоцитов в повреждении слезных и слюнных желез во время развития СС и рассматриваем возможные таргетные методы лечения CD8 + Т-лимфоцитов.

    CD8

    + Т-лимфоциты как эффекторные Т-клетки: патогенность

    Традиционно наивные CD8 + Т-лимфоциты, экспрессирующие поверхностные маркеры CD27, CCR7 и CD45RA, расположены во вторичной Т-клеточной зоне вилочковой железы.Когда профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC), такие как DC и B-клетки, представляют специфические антигены на молекулах главного комплекса гистосовместимости 1 (MHC-1) Т-клеткам CD8 + вместе с костимулирующими молекулами для высвобождения сигналов цитокинов, CD8 + Т-клетки активируются, экспрессируют CD57 и становятся цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) (14). Как описано ранее, существовала отрицательная корреляция между перфорином и экспрессией CD27, и субпопуляции CD27 low/- CD8 + Т-клеток демонстрировали высокую цитолитическую активность, что указывает на то, что эти субпопуляции были в основном цитотоксическими эффекторными Т-клетками.Таким образом, зрелые ЦТЛ представляют собой CD27 CD28 CD45RA + Т-клеток (15).

    Классификация, характеристики и функции

    Эффекторный CD8 + Т-лимфоциты играют жизненно важную роль в уничтожении опухолевых клеток и контроле над инфицированными патогенами клетками. ЦТЛ непосредственно воздействуют на клетки-мишени, главным образом, за счет высвобождения GrB и перфорина для прямого очищения клеток-мишеней или лигандов Fas (FasL), которые индуцируются для связывания с рецепторами смерти Fas на клетках-мишенях, запуская передачу сигналов апоптоза (16).В дополнение к прямому нацеливанию на инфицированные клетки ЦТЛ, вероятно, косвенно влияют на возникновение и прогноз заболеваний посредством высвобождения эффекторных цитокинов. Эта подгруппа ЦТЛ экспрессирует более низкие уровни GrB и перфорина, чем другие подгруппы, но с большей вероятностью участвует в адаптивных иммунных реакциях посредством различных провоспалительных цитокинов, таких как IFN- γ , IL-4, IL-17 и TNF-α. . В настоящее время считается, что эффекторные CD8 + Т-лимфоциты в основном можно разделить на Tc1, Tc2, Tc9, Tc17, фолликулярные цитотоксические Т (Tfc), фолликулярные хелперные Т (CD8 + Tfh) и регуляторные Т (CD8 + Treg) клеток в ответ на различные стимулы, такие как опухоли, вирусные инфекции, аллергии, аутоиммунные заболевания и трансплантация (17, 18) (табл. 1).

    Таблица 1 Различные подмножества CD8 + Т-лимфоцитов и их соответствующие эффекты.

    В соответствии с основными эффекторными факторами и фенотипом CXCR5 ЦТЛ в основном известны как клетки Tc1 и убивают клетки-мишени в контексте противоопухолевого иммунитета. Эти клетки секретируют IFN- γ и TNF-α и обладают высокой цитотоксичностью (40). Клетки Tc1 являются патогенными при инсулинозависимом сахарном диабете (ИЗСД), но защищают при аллергическом воспалении дыхательных путей (33).По сравнению с клетками Tc1 клетки Tc2 обладают более низкими цитотоксическими функциями и продуцируют IL-4 и IL-5 в ответ на специфические аллергены (33, 40). Клетки Tc2 могут продуцировать IL-13 для усиления воспалительных реакций, но эти клетки менее цитотоксичны при диабете, чем клетки Tc1 (41). Кроме того, клетки Тс2 могут быть вовлечены в развитие РА за счет селективного обогащения Т-клеток CD8 + , продуцирующих ИЛ-4 (42). Клетки Tc9 способствуют воспалению дыхательных путей через клетки Th3, ингибируя при этом CD4 + Т-клеточный колит (59).Клетки Tc17 (также известные как клетки Tc3) в основном секретируют IL-17 без цитолиза (40). Клетки Tc17 присутствуют в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с рассеянным склерозом (РС) и имеют решающее значение для Th27-опосредованного экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) и Th2-опосредованного аутоиммунного диабета (43) (таблица 1). Однако эти подтипы ЦТЛ еще не определены при СС и нуждаются в дальнейшем изучении.

    CXCR5 + ЦТЛ характеризуются фактором транскрипции Bcl6 и могут быть дополнительно разделены на три подгруппы.Во-первых, клетки Tfc являются единственной подгруппой, обладающей цитотоксическими способностями при хронических вирусных инфекциях. Эти клетки также известны как предшественники истощенных Т-клеток (клетки Т ЕХ ) и демонстрируют более высокую пролиферацию и цитотоксичность, чем ЦТЛ CXCR5 (40, 60). Клетки Tfc особенно чувствительны к блокаде контрольных точек ингибиторами, особенно к терапии против PD-1, и отлично подходят для лечения рака и хронических вирусных инфекций (19, 20, 34). Во-вторых, клетки CD8 + Tfh взаимодействуют с В-клетками и рекрутируются через CXCL13, продуцируя высокие уровни IFN- γ и IL-21 и стимулируя аутоиммунные ответы (21–24, 61, 62).Третья подгруппа – CD8 + Treg-клетки. QA-1-рестриктированные CD8 + Treg-клетки ингибируют Tfh- и Th27-опосредованные ответы при таких заболеваниях, как волчаночноподобный синдром, EAE и артрит (25, 63, 64). В связи с их особыми функциями Treg-клетки будут подробно описаны в следующем разделе.

    Распределение ЦТЛ в периферической крови

    Выраженная активация Т-лимфоцитов в периферической крови пациентов с синдромом Шегрена указывает на повышенную экспрессию HLA-DR.Юкинобу и соавт. показали, что процент периферических HLA-DR + CD11 ЦТЛ, но не HLA-DR + CD11 + CD8 + Т (Т-супрессированных) клеток у пациентов с СС был явно выше, чем у пациентов с ССД. контроль (9). Кроме того, уровни сывороточного иммуноглобулина положительно коррелировали с процентным содержанием HLA-DR + ЦТЛ и Т-супрессированных клеток (9). Удивительно, но только Т-клетки CD8 + , но не Т-клетки CD4 + , были связаны с повышающей регуляцией HLA-DR в поврежденной железистой ткани (10).Более того, экспрессия HLA-DR в железистых CD8 + Т-лимфоцитах была тесно связана с клиническими симптомами СС, включая индекс активности болезни синдрома Шегрена Европейской лиги против ревматизма (ESSDAI), что позволяет предположить, что эффекторные CD8 + T лимфоциты играют патогенную роль (9, 15). Патогенные факторы СС не ясны, но считается, что важными индукторами являются вирусы. В целом Т-клетки CD8 + играют ключевую роль в элиминации вирусных инфекций.Кроме того, было показано, что нерегулируемые генные сигнатуры СС (SGS), включая эпигеномы, мРНК и белки в периферической крови пациентов с СС, значительно перекрываются с генами, вызывающими СС, которые в основном участвуют в сигнале интерферона и субстратах дезинтегрина и металлопротеиназы (ADAM). 65). Наиболее важно то, что патогенные гены СС были специфически связаны с активированными ЦТЛ, что может отражать характеристики заболевания. Примечательно, что транскрипционный модуль 1 (TR1) в CD8 + T-клетках, а не в CD4 + T, присутствовал именно в SS (65).Суммарный процент CD27 CD57 -/+ CD45RA + CD8 + Т-лимфоцитов с высоким уровнем перфориновой и киллерной активности в периферической крови больных ССД был ниже, чем у здоровых лиц (15, 66). Напротив, Sudzius et al. предположили, что абсолютное количество эффекторных CD27 CD8 + Т-клеток было увеличено (67).

    Следует отметить, что Т-лимфоциты в крови отрицательно коррелировали с CD45 + иммунными клетками, инфильтрирующими железы, и частотой активированных клеток HLA-DR + в тканях-мишенях, что указывает на то, что снижение периферических эффекторных Т-клеток, вероятно, из-за их накопления в железах.Кроме того, эффекторная память CD8 высокая CD27 + CD57 Т-клетки со сниженной цитотоксичностью были значительно снижены в периферической крови больных ССД, что, как было показано, было связано с повышенным спонтанным апоптозом или сидячим ответом в тканях. 15, 68). Мы предполагаем, что эти клетки мигрируют к локальным очагам воспаления во время прогрессирующего заболевания и ответственны за уничтожение патогенов. Согласно некоторым исследованиям, CD27 CD57 + CD8 + Т-клетки, подмножество ЦТЛ, потенциально обладают высокой цитотоксичностью, но им суждено мигрировать в нелимфоидные ткани без дальнейшей циркуляции, что согласуется с вышеприведенная гипотеза (68).В настоящее время ряд исследований показал, что зрелые эффекторные CD8 + Т-клетки больше не участвуют в периферическом кровообращении на протяжении всего прогрессирования заболевания. При прогрессирующем СС Т-клетки CD8 + , вероятно, находятся в железистой ткани, оказывая иммунное действие. Данные показывают, что после 10 недель иммунизации CD8 + Т-лимфоциты мигрируют и повторно инфильтрируют с накоплением большого количества хемокина CCL22 и макрофагов в селезенке или слюнных железах мышей SS (69).

    Распределение ЦТЛ в больших слюнных железах

    Основные слюнные железы включают околоушные, поднижнечелюстные и подъязычные железы. Предыдущие отчеты показали увеличение IFN- γ , CXCL9 и CXCL10 в эпителиальных клетках слюнных желез пациентов с СС, а также постоянную инфильтрацию ЦТЛ в воспалительных поражениях слюнных желез в мышиной модели самок NOD, что является репрезентативным для SS (35) IFN- γ , полученный из ЦТЛ, может изменять целостность и функцию плотных контактов в эпителиальных клетках околоушной железы, приводя к гибели клеток (70, 71) (рис. 1).

    Рисунок 1 Активированные CD8 + Т-клетки участвуют в механизме повреждения слюнных желез. В верхней части панели показаны наивные CD8 + T, дифференцированные на подгруппы. ЦТЛ и память CD8 + Т-клетки играют важную роль в организации. В нижней части панели показано повреждение тканей, вызванное попаданием активированного CD8 + T в слюнные железы. Патологическое исследование апоптотических ацинарных клеток в слюнных и слезных железах больных СС выявило накопление Т-клеток CD8 + и меньшее количество Т-клеток CD4 + , экспрессирующих интегрин α E β 7 (CD103) (12). ).Разновидность цитотоксических Т-клеток памяти, называемая клетками CD8 + T RM , и ЦТЛ, продуцирующими GrB/перфорин, могут вызывать гибель ацинарных клеток (53, 72). ЦТЛ распознают pMHCI, представленный ацинарными клетками, затем специфический Т-клеточный рецептор (TCR) и корецепторы к контактным частям, способствуя секреции, например, IFN- γ , TNF-α, GrB/перфорина. Кроме того, ЦТЛ могут экспрессировать FasL или секретировать TNF-α, которые связываются с рецепторами Fas и TNF (TNFR) на поверхности ацинарных клеток соответственно и индуцируют апоптоз, опосредованный сигнальными путями каспаз (73, 74).В железистой ткани также имеется большое количество воспалительных клеток, таких как CD4 + Т-клетки и В-клетки, которые взаимодействуют с CD8 + Т-клетками, оказывая иммунный эффект и вызывая повреждение тканей. Трег *: CXCR5 + Foxp3 +/- CD8 + Трег; Tfc *: CXCR5 + PD-1 int- CD8 + Tfc; Tfh *: CXCR5 + PD-1 высокий CD8 + Tfh.

    Недавно было обнаружено, что у старых мышей Lgals1 -/- (аналогичных SS, со сниженным слюноотделением и повышенным уровнем анти-дцДНК, антинуклеарных и анти-SSA/Ro аутоантител) частота CD8 + Т-клеток в поднижнечелюстных железах было значительно повышено.Однако достоверной разницы в частоте CD4 + Т-клеток и В220 + В-клеток не было. В частности, CD8 + IFN- γ + Т и CD8 + PD-1 + Т-клеточная инфильтрация была выше. В соответствии с более высокой экспрессией CXCL9 и CXCL10 в поднижнечелюстных железах инфильтрация CD8 + CXCR3 + Т-клеток также увеличилась по сравнению с мышами дикого типа (36). Это предположило, что ЦТЛ могут активно рекрутироваться в этот орган-мишень.Конг и др. сообщили об экспрессии Fas и FasL в просвете протоков слюнных желез у пациентов с СС (73). Это открытие свидетельствует о возникновении апоптоза и прогрессирующего повреждения слюнных желез посредством ЦТЛ-опосредованной цитотоксичности или пути Fas-FasL.

    Кроме того, было хорошо продемонстрировано, что эндотелиальные клетки крупных сосудов слюнных желез экспрессируют молекулу клеточной адгезии VCAM-1, которая индуцируется системным воспалением и связывается с интегрином α 4 β 1 (лиганд VCAM-1 ) (75).VCAM-1 способствовал миграции ЦТЛ для оказания иммунных эффектов в слюнных железах, указывая на то, что воспаление усиливает привлечение Т-клеток в слюнные железы. Слюнные железы, особенно околоушные и поднижнечелюстные железы, экспрессируют многие хемокины, такие как CCL5, CXCL9, CCL28, CXCL14 и CX3CL1, в то время как CD8 + T-лимфоциты экспрессируют рецепторы хемокинов, такие как CXCR4 и CXCR6, после стимуляции (76) (76) Фигура 1).

    Таким образом, мы предположили, что разрушение слюнных желез при прогрессирующем СШ может быть опосредовано интегринами, хемокинами и активированными CD8 + Т-лимфоцитами при устойчивой воспалительной стимуляции, следующей за секрецией воспалительных факторов.

    Распределение ЦТЛ в слезных железах

    Большое количество ЦТЛ, экспрессирующих IFN- γ , окружает апоптотические ацинарные эпителиальные клетки слезной железы у пациентов с ССД (11). Более того, повышенные уровни CXCL9 и CXCL10 в слезах пациентов с СС согласуются с опосредованной ЦТЛ индукцией IFN- γ (37). Впоследствии исследователи продемонстрировали наличие пролиферирующих и активированных CD11a + CD69 + CD8 + Т-клеток, которые продуцируют воспалительные молекулы в слезных железах мышиной модели СС NOD (11).В частности, апоптоз, опосредованный взаимодействием Fas-FasL, наблюдался в ацинарных клетках слезной железы, окруженных CD107a + CD8 + Т-клетками, в то время как FasL обнаруживался только у пациентов с ССД (74, 77). Поскольку ЦТЛ, экспрессирующие CD107a и GrB, могут непосредственно убивать клетки-мишени, было высказано предположение, что гибель слезных эпителиальных клеток может быть независимо опосредована ЦТЛ (11). Этого вывода достаточно, чтобы показать, что ЦТЛ распространяются в слезных железах и играют патогенную роль при СС.

    CD8

    + Т-лимфоциты как Т-клетки памяти

    Память CD8 + Т-лимфоциты дифференцируются от наивных CD8 + Т-клеток и после активации антигена экспрессируют CD45RO, а не CD45RA. Первоначально клетки памяти CD8 + Т-лимфоциты преимущественно циркулируют в периферической системе и делятся на две классические подгруппы: центральные клетки памяти (Т СМ ) и эффекторные клетки памяти (Т ЕМ ) (78, 79). Клетки T CM похожи на наивные Т-клетки CD8 + , экспрессируют CCR5 и присутствуют во вторичных лимфоидных органах, в то время как клетки T EM экспрессируют CD45RA и проявляют цитотоксичность, подобную ЦТЛ в периферических тканях (54, 80). (Таблица 1).Недавно было широко изучено новое подмножество Т-клеток памяти CD8 + , называемое тканевыми резидентными Т-лимфоцитами памяти CD8 + (клетки T RM ), которые экспрессируют четыре классических поверхностных маркера: CD44, CD49a, CD69 и CD103. 53). Эта группа активно участвует в прогрессировании заболевания, находится в периферических тканях и отличается от циркулирующих клеток памяти CD8 + Т-клеток, которые будут подробно исследованы.

    CD8 + T Клетки RM непрерывно циркулируют в периферических тканях и играют ведущую роль в борьбе с периферическими инфекциями, иногда обеспечивая более сильную защиту, чем любые другие Т-клетки памяти (81).CD44 нельзя было использовать для отличия клеток T RM от других CD8 + T-клеток, но он мог различать наивные, эффекторные клетки и клетки памяти в зависимости от степени экспрессии. CD44 может связываться с эндотелиальными клетками сосудов, способствуя миграции клеток периферических тканей во время воспаления. CD49a участвует в продукции клетками T RM IFN- γ , GrB и перфорина, а также препятствует апоптозу клеток T RM в сочетании с коллагеназой IV типа (82).В дополнение к клеткам CD8 + T RM , CD69 также экспрессируется в других клетках-киллерах, таких как NK, и противодействует SIPR1, способствуя сохранению тканей (83).

    Кроме того, появляется все больше доказательств наличия клеток T RM при аутоиммунных заболеваниях и воспалительных реакциях. Недавние патологические биопсии пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) показали наличие в патологических островках клеток CD8 + T RM , которые были склонны к продукции воспалительных цитокинов, в том числе IFN- γ , IL-18 и Ил-22 (84).Учитывая, что CD103 на поверхности клеток CD8 + T RM может связывать E-кадгерин на эпителиальных клетках, клетки CD8 + T RM в основном присутствуют в тканях слизистых оболочек, таких как дыхательные пути, пищеварительный или мочеполовой тракты. , секреторные железы и кожа (12, 53). В частности, губные и поднижнечелюстные железы, как экзокринные железы, содержат большое количество IFN- γ — и GrB-продуцирующих клеток CD8 + T RM (11, 75). При СС мышей обычно повреждаются слюнные железы, что можно объяснить инфильтрацией патогенных клеток CD103 + CD8 + T RM в ткани железы (55).Стоит отметить, что CD103 + CD8 + Т-клетки, экспрессирующие IFN- γ , представляются спорными, поскольку они являются регуляторными клетками.

    Распространение Т

    RM Клетки в малых слюнных железах

    Малые слюнные железы (МСГ) широко распространены на губах, языке и небе. Хотя в предыдущих сообщениях о патогенезе СС указывалось, что CD4 + Т-лимфоцитов доминировали в поражениях, инфильтрированных Т-лимфоцитами, в губных слюнных железах пациентов с СС была отмечена группа CD8 + Т-лимфоцитов, которые превосходили CD4 + Т-клеток (55, 85).CD8 + Т-клетки с фенотипом T RM секретируют высокие уровни IFN- γ и в основном локализуются вблизи эпителиальных клеток протоков и ацинарных клеток MSG (55). Это открытие можно логически объяснить связыванием CD103 с Е-кадгерином на эпителиальных клетках глутамата натрия (12) (рис. 1).

    Распределение Т-лимфоцитов

    RM в больших слюнных железах

    Поразительно, что большинство инфильтрирующих Т-лимфоцитов в поднижнечелюстных железах р40 -/- CD25 -/- мышей, которые рекапитулируют основные характеристики СС человека, составляют CD8 + Т-лимфоцитов.Они демонстрируют фенотип T RM вместо CD4 + Т-клеток, что сопровождается значительным повышением IFN- γ (55). CD8 + Т-клетки также являются источником IFN- γ и вызывают прямую деструкцию железистой ткани. IFN- γ тесно связан с гибелью эпителиальных клеток околоушной железы в слюнных железах (70, 71) IFN- γ в значительной степени рекрутирует хемокины CXCL9 и CXCL10 на поверхность эпителиальных клеток поднижнечелюстной области, затем иммунные клетки становятся очагами поражения , и усугубить прогрессирование СС (35, 86) (рис. 1).

    Поскольку экспрессия CXCR3 увеличивается в Т-клетках в дренирующих лимфатических узлах, IFN- γ может способствовать миграции CD8 + Т-клеток из дренирующих лимфатических узлов в подчелюстные железы и оказывать воздействие на ткани, особенно в случае стойкого воспаления и инфекции (55, 86). Следовательно, путь положительной обратной связи, индуцируемый через ось CD8 + T-IFN- γ -CXCL9/10-CXCR3, дополнительно усугубляет повреждение тканей.

    Кроме того, исследователи обнаружили, что атрофия ацинусов, повреждение протоков и фиброз полностью устранялись путем нокаута CD8a у мышей p40 -/- CD25 -/- , в то время как нокаут CD4 давал лишь легкое облегчение.Более того, только истощение CD8a, но не CD4, уменьшало поражение лимфоцитов в поднижнечелюстных железах и восстанавливало секрецию слюны (55). Повреждение тканей происходило, несмотря на ингибирование ответов зародышевого центра и продукции антител у мышей p40 -/v CD25 v/- CD4 -/- или IFN- γ -/- (55). Таким образом, CD8 + Т-лимфоциты, особенно клетки CD8 + T RM , приводят к повреждению ткани слюнных желез у мышей и могут играть роль, которую нельзя игнорировать в возникновении и развитии СС.

    CD8

    + Т-лимфоциты как регуляторные Т-клетки

    Регуляторные CD8 + Т-клетки (CD8 + Treg-клетки) считаются важными регуляторами и требуют обсуждения. CD8 + Treg-клетки предотвращают прогрессирование аутоиммунных заболеваний, секретируя различные цитокины для ингибирования функции лимфоцитов (87–90). Клетки CD8 + Treg в основном характеризуются экспрессией CD45RO и отсутствием экспрессии CD28, CD62L или CD122 (91, 92). Клетки CD8 + Treg можно разделить на естественные и индуцированные подгруппы в зависимости от их происхождения.Природные клетки CD8 + Treg генерируются и созревают в тимусе и экспрессируют человеческий лейкоцитарный антиген-G (HLA-G) или CD122 и CD28. Ингибирующие эффекты этих клеток опосредованы растворимыми факторами, такими как HLA-G или IL-10 (93, 94). Напротив, индуцированные Treg-клетки (включая эффекторные клетки и клетки памяти CD8 + Treg) происходят из периферических наивных Т-лимфоцитов, которые стимулируются антигенами и выполняют функции посредством межклеточного контакта или высвобождения растворимых факторов (95, 96). .

    Нет реального консенсуса относительно фенотипических и молекулярных характеристик регуляторных CD8 + Т-клеток, которые, по-видимому, составляют гетерогенную группу, экспрессирующую Foxp3 (26). Фенотипическая экспрессия CD8 + Treg-клеток, включая CD122, CD28, CD45RC, CD103 и PD-1, в основном связана со статусом дифференцировки CD8 + Т-лимфоцитов среди центральных или эффекторных клеток памяти (97, 98) . Ингибирующая способность индуцированных CD8 + Treg-клеток намного выше, чем у наивных CD8 + Treg-клеток (99).Эффекторные CD8 + Treg-клетки присутствуют в крови и вторичных лимфоидных органах, тогда как CD8 + Treg-клетки памяти преимущественно распределены в периферических тканях. Подмножество индуцированных Treg-клеток, экспрессирующих CD8 + CD28 , может ингибировать выработку высокоаффинных антител и аутоантител для регуляции гуморальных реакций (40, 100). На животных моделях аутоиммунного диабета и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) было описано снижение числа CD8 + CD28 Т-лимфоцитов с ингибирующим действием (100–103).Субпопуляция CD8 + CD28 Foxp3 + T-лимфоцитов, сходная с классическими CD4 hi CD25 + Treg-клетками, подавляет развитие аутоиммунных заболеваний. Ранее было показано, что CD8 + CD28 Foxp3 + T подавляют экспрессию костимулирующих молекул в ДК, снижая эффективность презентации антигена (104–106), регулируя активность IDO + плазмоцитоидных дендритных клеток (pDC) и опосредование иммунной толерантности (104).Кроме того, клетки CD8 + Treg могут элиминировать клетки CD4 + Tfh с помощью IL-21 и усиливать перфорин и IL-15 (27).

    Кроме того, это подмножество включает особую популяцию, называемую клетками-супрессорами антител (CD8 + T Ab-supp ), которые продуцируют IFN- γ , который непосредственно убивает или ингибирует секрецию IgG и IL-4 аллогенными B и CD4 + Т-клеток (28) (табл. 1). Подкрепляя представление о том, что ключевыми медиаторами ингибирующей активности CD8 + Treg являются IFN- γ и TGF- β , IFN- γ также участвует в патогенности ЦТЛ (107–110).Преимуществом является то, что активация клеток CD8 + Treg стимулируется практически всеми типами клеток, в то время как активация Treg CD4 + происходит только через клетки, экспрессирующие молекулы MHC-II. CD8 + Tregs полезны при трансплантации органов или болезни трансплантат- против -хозяина (GVHD) и имеют решающее значение при аутоиммунных заболеваниях (98, 111, 112).

    Распределение CD8

    + Tregs в крови

    Недавнее исследование показало, что циркулирующие регуляторные CD8 + CD28 Т-клетки отрицательно коррелируют с активностью системного заболевания у пациентов с СС (95, 113).Судзиус и соавт. продемонстрировали, что клетки CD8 + Foxp3 + Treg демонстрируют тенденцию к уменьшению в периферической крови пациентов с ПСШ, даже если это не имеет существенных различий (67). По сравнению со здоровым контролем процент клеток CD8 + Foxp3 + Treg в периферической крови больных ПСШ без клинической активности заболевания, но с серологической активностью был значительно снижен, в то время как явных изменений в частоте CD4 не наблюдалось. + клеток Treg (114).Однако с прогрессированием заболевания прогрессирующие поражения тканей СШ усугубляются, а в периферической крови выявляется повышенное количество Treg-клеток (115). Доля CD8 + CD28 Т-клеток в периферической крови больных ССД была значительно выше, чем у здоровых лиц, так как уровень растворимого CD28 также был повышен (113, 116). Считается, что происходит миграция патогенных или регуляторных CD8 + Т-лимфоцитов между периферией и местными пораженными болезнью тканями, поскольку ЦТЛ были обнаружены в слезных и слюнных железах (117).

    Распределение CD8

    + Treg на поверхности глаза

    Предыдущие исследования показали, что количество инфильтрирующих CD4 + Treg клеток в глутаматах натрия у пациентов с СС положительно коррелирует с оценкой поражения биопсии железы, но отрицательно коррелирует с количеством клеток в периферической крови. Следовательно, можно предположить, что CD8 + Treg проявляют противоположную регуляцию в периферической крови и пораженных тканях, хотя эта регуляция обратима.Фурудзава-Карбалледа и соавт. показали, что IL-10 + CD8 + Treg мигрировали в слезные и слюнные железы и, по-видимому, напрямую контактировали с клетками-мишенями, опосредуя иммунную регуляцию (114). В дополнение к слюнным железам и слезным железам глазная поверхность является еще одним ключевым местом воспалительного повреждения при СШ. Однако другие исследователи обнаружили, что CD8 + T-лимфоциты не вызывают заболевание, а регулируют поверхность глаза у мышей SS, вызванных обезвоживающим стрессом (DS), и поэтому необходимы дальнейшие исследования.Хотя естественные регуляторные CD122 + CD8 + Т-клетки существуют на поверхности глаза, они, по-видимому, не зависят от развития СС (13, 73, 118). Zhang X впервые продемонстрировал, что CD103 + CD8 + Treg могут значительно снижать Th27-опосредованную дисфункцию роговичного барьера в мышиной модели СС путем ингибирования активации DCs (13). Истощение CD8 + Т-лимфоцитов увеличивало накопление и активацию ДК и способствовало миграции ДК с поверхности глаза в шейные лимфатические узлы (13).Хотя ранее мы обсуждали CD103 + CD8 + Т-клетки с патогенным действием на слюнные железы, вопрос о том, связана ли патогенность или регуляция с наличием этих клеток в различных тканях или со стадией развития СС, еще предстоит выяснить.

    В целом, в этом разделе обобщены три вида CD8 + Т-лимфоцитов (таблица 1). Мы подробно обсудили различные подмножества CD8 + T, которые способствуют развитию СС. Субпопуляции CD8 + Т-лимфоцитов широко распространены в периферической крови и тканях со сложной классификацией и разнообразными фенотипами.Однако подмножества одного и того же фенотипа могут проявлять патогенность или регуляцию посредством различного распределения у пациентов с ССД. Следовательно, поскольку CD8 + T-лимфоциты не были подробно описаны при SS, нам необходимо дополнительно изучить роль и влияние CD8 + T-лимфоцитов.

    Ориентация на CD8

    + Т-лимфоциты: перспективное лечение СС

    В настоящее время в литературе сообщается, что патогенез синдрома Шегрена, вероятно, связан с активацией интерферона I типа.В соответствии с этим, SIGLEC1 (известный как сиалоагезин и CD169, чувствительный белок IFN-α) на мононуклеарных клетках пациентов с СШ также значительно активировался, что, как было доказано, связано с активностью заболевания (119). Кроме того, В-клетки, агрегирующиеся в эктопических РЖ, также являются патогенными, продуцирующими антитела и образующими иммунные комплексы с аутоантигенами. Он может откладываться в тканях, способствуя воспалению (120). Однако патогенез СС разнообразен без полного понимания основных патогенных факторов, и в настоящее время нет специфического лечения.СС характеризуется системной сухостью, особенно сухостью во рту и сухостью глаз, которые также наблюдаются при синдроме SICCA (1, 4). Поэтому трудно диагностировать СС по клиническим симптомам, что побуждает нас искать для диагностики характерные индикаторы, такие как изменения в аутоантителах, цитокинах, эффекторных молекулах или субпопуляциях иммунных клеток. Субпопуляции CD8 + Т-лимфоцитов при СС являются спорным вопросом, поскольку сохранение CD8 + Т-клеток в тканях способствует как патогенности, так и регуляции во время развития заболевания.

    Учитывая ключевую роль CD8 + Т-лимфоцитов в патогенезе СС, терапия, направленная на CD8 + Т-клеток, имеет большие перспективы. К сожалению, удовлетворительных результатов достигнуто не было. Однако лечение заболевания с поврежденными железистыми клетками может быть эффективным. Например, ингибитор протеасом лактацистин подавляет образование иммунопротеасом в клетках SG человека (HSG) путем связывания с N-концом субъединицы β 1i (121, 122). IFN- γ сверхэкспрессируется во время прогрессирования СС и активирует иммунопротеасомы в клетках SG, способствуя экспрессии пептидов, ассоциированных с MHC-I (123).MHC класса I могут быть распознаны и нацелены на аутореактивные CD8 + Т-клетки, а затем разрушают клетки SG у пациентов с СС. Следовательно, использование ингибиторов протеасом для ингибирования иммунопротеасом или нацеливания на пептидные эпитопы на клетках HSG является многообещающей стратегией лечения СС. Более того, прямое использование MHC класса I и собственных пептидных комплексов может избирательно индуцировать апоптоз аутореактивных CD8 + Т-клеток (124). Кроме того, блокирующие эффекторные молекулы, связанные с CD8 + Т-клетками, также могут быть использованы для снижения цитотоксичности и апоптоза железистых эпителиальных клеток или ацинарных клеток.

    С другой стороны, улучшение СС может происходить за счет непосредственного воздействия на CD8 + Т-лимфоцитов. Барр и соавт. продемонстрировали, что у мышей NOD было воспаление слезной железы и инфильтрация цитотоксическими CD8 + T-клетками, а отсутствие CD8 + T-клеток снижало тяжесть заболевания. Фактически, циклоспорин ингибирует пролиферацию ЦТЛ in vitro (125). Douglas A. лечил мышей MRL/lpr циклоспорином на ранней стадии и обнаружил, что циклоспорин эффективен в борьбе с аутоиммунными заболеваниями, особенно в уменьшении слезных желез и внутриглазных воспалительных поражениях (126).Цитотоксический Т-клеточный антиген 4 (CTLA-4), который может блокировать связывание B7 с CD28, что приводит к иммунной толерантности. CTLA-4Ig представляет собой слитый белок, состоящий из внеклеточных функциональных генов CTLA-4 и Fc-сегментов IgG1, который может разрушать активацию Т-клеток. Это может быть потенциальное лечение для ингибирования прогрессирования ПСШ путем подавления активации CD8 + T в тканях. Майнерс П.М. и соавт. обнаружили, что лечение абатацептом было эффективным, безопасным и хорошо переносимым у пациентов с ранним ПСШ, поскольку оно приводило к значительному снижению уровня ESSDAI и EULAR-индекса пациентов с синдромом Шегрена (ESSPRI) (127).Тем не менее, в одноцентровом исследовании фазы III (ASAP-III) пациентов с абатацептом Sjögren Active, не было выявлено различий между пациентами с ПСШ, получавшими абатацепт, и пациентами, получавшими плацебо, по данным ESSDAI или ESSPRI (128). Баер А.Н. и соавт. также предположили, что абатацепт не обладает значительной клинической эффективностью по сравнению с плацебо у пациентов с умеренным или тяжелым ПСШ. Ограничениями в этом исследовании могут быть неоднородность пациентов и отсутствие обнаружения популяции Т-клеток CD8 + .Несмотря на то, что они обнаружили улучшения в отношении некоторых связанных с заболеванием биомаркеров и популяций патогенных клеток, таких как CD4 + T, трудно определить, эффективен ли он против CD8 + T. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для оценки эффекта абатацепта. на специфичных для заболевания CD8 + Т-клетках изменения pSS (129). Кроме того, количество клеток CD8 + Treg отрицательно коррелировало с активностью заболевания, регулирующего развитие СС (95, 113, 115).Таким образом, истощение ЦТЛ и мощная амплификация CD8 + Treg могут быть достигнуты на ранних стадиях СС при применении определенных препаратов, таких как абатацепт и цитокины.

    В настоящее время исследуются новые мишени, в том числе несколько подходов, обсуждаемых в этом обзоре, которые могут вмешиваться в вовлечение CD8 + Т-лимфоцитов в SS, показаны в таблице 2. Достижения в нашем понимании патогенного или регуляторного механизма Ожидается, что активированные подмножества CD8 + T обеспечат эффективное лечение пациентов с ССД в будущем.

    Таблица 2 Потенциальные методы лечения СС путем нацеливания на CD8 + Т-клетки.

    Заключение

    Экзокринные железы больных ССД имеют разную степень воспалительно-клеточной инфильтрации или эктопические герминативные центры. В частности, активированные CD8 + Т-лимфоциты в тканях при СС характеризуются как цитотоксические, способствующие апоптозу или даже ингибирующие заболевание, и эти данные были показаны в современных исследованиях и подтверждают идею об активном участии этих клеток в развитии СС.Мишени этого заболевания, эпителиальные клетки слюнных и слезных желез, поддерживают перекрестную связь с активированными субпопуляциями CD8 + T. Триггеры окружающей среды возникают из-за наследственности, вирусной инвазии и дисбаланса эстрогенов, что приводит к активации специфических субпопуляций Т-клеток CD8 + , особенно клеток T RM , которые находятся в тканях и проявляют высокую цитотоксичность, которые опосредуют апоптоз железистых клеток посредством гибели Fas. путь или высвобождает токсичные частицы для разрушения клеток-мишеней (81, 85).Вопрос о том, могут ли CD8 + Т-лимфоциты индуцировать или усугублять разрушение слезных и слюнных желез, еще предстоит изучить. Кроме того, доказательства СС, обсуждаемые в этом обзоре, позволяют предположить, что нацеливание на CD8 + Т-клеток может быть дополнительной стратегией иммунотерапии заболевания. Таким образом, мы исследовали доказательства участия субпопуляций Т-лимфоцитов CD8 + в патогенезе или регуляции СС в надежде получить информацию для улучшения терапии, направленной на CD8 + Т-клеток.

    Вклад автора

    HZ подготовил рукопись. JY и JT обсудили и отредактировали рукопись. SW разработал исследование и отредактировал рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (гранты № 81971542, 81771759) и Программой ключевых медицинских талантов провинции Цзянсу (грант № ZDRCB2016018).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Ссылки

    6. Lang PA, Crome SQ, Xu HC, Lang KS, Chapatte L, Deenick EK, et al. NK-клетки регулируют аутоиммунитет, опосредованный CD8+ T-клетками. Front Cell Infect Microbiol (2020) 10:36. doi: 10.3389/fcimb.2020.00036

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    7. Chen T, Chen L, Song H, Chen X, Xie R, Xia Q и др. Клиническая значимость субпопуляций Т-лимфоцитов при болезни Грейвса у детей. J Pediatr Endocrinol Metab (2020) 33(11):1425–30.doi: 10.1515/jpem-2020-0158

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    8. Goplen NP, Wu Y, Son YM, Li C, Wang Z, Cheon IS, et al. Тканевые резидентные CD8+ Т-клетки вызывают возрастные хронические легочные осложнения после вирусной пневмонии. Sci Immunol (2020) 5(53):eabc4557. doi: 10.1126/sciimmunol.abc4557

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    9. Youinou P, Pennec YL, Blaschek MA, Gentric A, Jouquan J, Lamour A, et al.Активация лимфоцитов периферической крови у больных с первичным синдромом Шегрена. Rheumatol Int (1988) 8(3):125–30. doi: 10.1007/BF00272434

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    10. Mingueneau M, Boudaoud S, Haskett S, Reynolds TL, Nocturne G, Norton E, et al. Цитометрия методом времяпролетного иммунофенотипирования выявляет сигнатуру Шегрена в крови, коррелирующую с активностью заболевания и воспалением желез. J Allergy Clin Immunol (2016) 137(6):1809–21.е1812. doi: 10.1016/j.jaci.2016.01.024

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    11. Barr JY, Wang X, Meyerholz DK, Lieberman SM. Т-клетки CD8 вносят вклад в патологию слезных желез в модели синдрома Шегрена у мышей с диабетом без ожирения. Immunol Cell Biol (2017) 95(8):684–94. doi: 10.1038/icb.2017.38

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    12. Fujihara T, Fujita H, Tsubota K, Saito K, Tsuzaka K, Abe T, et al.Преимущественная локализация CD8+αEβ7+T-клеток вокруг ацинарных эпителиоцитов с апоптозом у пациентов с синдромом Шегрена. J Immunol (1999) 163(4):2226–35. doi: 10.1007/s00170-015-7241-9

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    13. Zhang X, Schaumburg CS, Coursey TG, Siemasko KF, Volpe EA, Gandhi NB, et al. Клетки CD8(+) регулируют ответ Т-хелперов-17 в экспериментальной мышиной модели синдрома Шегрена. Mucosal Immunol (2014) 7(2):417–27.doi: 10.1038/mi.2013.61

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    14. Миттрукер Х.В., Висекруна А., Хубер М. Неоднородность дифференцировки и функции CD8(+) Т-клеток. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) (2014) 62(6):449–58. doi: 10.1007/s00005-014-0293-y

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    15. Наркевичуте И., Судзюс Г., Меляускайте Д., Мацкевич З., Бутримине И., Вилиене Р. и др. Являются ли изменения цитотоксических эффекторных клеток в периферической крови пациентов с синдромом Шегрена связанными с персистирующей вирусной инфекцией: предложения и загадки. Cell Immunol (2016) 310:123–30. doi: 10.1016/j.cellimm.2016.08.013

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    17. Бухгольц В.Р., Граф П., Буш Д.Х. Происхождение разнообразия: изучение эволюции многогранных ответов CD8+ Т-клеток. Cell Mol Life Sci (2012) 69(10):1585–95. doi: 10.1007/s00018-012-0967-8

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    20. Леонг Ю.А., Чен Ю., Онг Х.С., Ву Д., Ман К., Дележ С. и др.Фолликулярные цитотоксические Т-клетки CXCR5(+) контролируют вирусную инфекцию в В-клеточных фолликулах. Nat Immunol (2016) 17(10):1187–96. doi: 10.1038/ni.3543

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    21. Валентайн К.М., Давини Д., Лоуренс Т.Дж., Маллинз Г.Н., Манансала М., Аль-Кулани М. и др. Фолликулярные Т-клетки CD8 способствуют переключению класса антител В-клеток при аутоиммунном заболевании. J Immunol (2018) 201(1):31–40. doi: 10.4049/jimmunol.1701079

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    22.Chen Y, Yu M, Zheng Y, Fu G, Xin G, Zhu W и др. CXCR5(+)PD-1(+) фолликулярные хелперные CD8 Т-клетки контролируют толерантность В-клеток. Нацкоммуна (2019) 10(1):4415. doi: 10.1038/s41467-019-12446-5

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    23. Kang YM, Zhang X, Wagner UG, Yang H, Beckenbaugh RD, Kurtin PJ, et al. CD8 Т-клетки необходимы для образования эктопических зародышевых центров при ревматоидном синовите. J Exp Med (2002) 195(10):1325–36. дои: 10.1084/jem.20011565

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    24. Shen J, Luo X, Wu Q, Huang J, Xiao G, Wang L, et al. Подмножество Т-клеток CXCR5(+)CD8(+) в зародышевых центрах миндалин и лимфатических узлов человека помогают В-клеткам продуцировать иммуноглобулины. Фронт Иммунол (2018) 9:2287. doi: 10.3389/fimmu.2018.02287

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    27. Kim HJ, Verbinnen B, Tang X, Lu L, Cantor H. Ингибирование фолликулярных Т-хелперных клеток регуляторными Т-клетками CD8 (+) необходимо для самопереносимости. Природа (2010) 467(7313):328–32. doi: 10.1038/nature09370

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    28. Zimmerer JM, Ringwald BA, Elzein SM, Avila CL, Warren RT, Abdel-Rasoul M, et al. Антитело-супрессорные CD8+ Т-клетки требуют CXCR5. Трансплантация (2019) 103(9):1809–20. doi: 10.1097/TP.0000000000002683

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    29. Kim HJ, Wang X, Radfar S, Sproule TJ, Roopenian DC, Cantor H.Регуляторные клетки CD8+T экспрессируют рецептор MHC класса I Ly49 и являются дефектными у склонных к аутоиммунным заболеваниям мышей B6-Yaa. Proc Natl Acad Sci (2011) 108(5):2010–5. doi: 10.1073/pnas.1018974108

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    30. Lu L, Kim HJ, Werneck MB, Cantor H. Регуляция регуляторных Т-клеток CD8+: прерывание взаимодействия NKG2A-Qa-1 обеспечивает надежную супрессивную активность и разрешение аутоиммунного заболевания. Proc Natl Acad Sci U S A (2008) 105(49):19420–5.doi: 10.1073/pnas.0810383105

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    31. Saligrama N, Zhao F, Sikora MJ, Serratelli WS, Fernandes RA, Louis DM, et al. Противоположные ответы Т-клеток при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. Природа (2019) 572(7770):481–7. doi: 10.1038/s41586-019-1467-x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    33. Vizler C, Bercovici N, Heurtier A, Pardigon N, Goude K, Bailly K, et al. Относительные диабетогенные свойства островковых клеток Tc1 и Tc2 у иммунокомпетентных хозяев. J Immunol (2000) 165(11):6314–21. doi: 10.4049/jimmunol.165.11.6314

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    34. He R, Hou S, Liu C, Zhang A, Bai Q, Han M, et al. Опечатка: фолликулярные CXCR5-экспрессирующие CD8+ T-клетки останавливают хроническую вирусную инфекцию. Природа (2016) 540(7633):470. doi: 10.1038/nature20107

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    35. Ogawa N, Ping L, Zhenjun L, Takada Y, Sugai S. Участие интерферон-гамма-индуцированных хемокинов, привлекающих Т-клетки, интерферон-гамма-индуцируемого белка 10-kd (CXCL10) и индуцированного монокином гамма-интерфероном (CXCL9) при поражении слюнных желез у пациентов с синдромом Шегрена. Arthritis Rheumatol (2002) 46(10):2730–41. doi: 10.1002/art.10577

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Martinez Allo VC, Hauk V, Sarbia N, Pinto NA, Croci DO, Dalotto-Moreno T, et al. Подавление возрастного аутоиммунитета слюнных желез с помощью зависимых от гликозилирования иммунных ингибирующих цепей, управляемых галектином-1. Proc Natl Acad Sci USA (2020) 117(12):6630–9. doi: 10.1073/pnas.1

    8117

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    37.Yoon KC, Park CS, You IC, Choi HJ, Lee KH, Im SK и др. Экспрессия CXCL9, -10, -11 и CXCR3 в слезной пленке и поверхности глаза у пациентов с синдромом сухого глаза. Invest Ophthalmol Vis Sci (2010) 51(2):643–50. doi: 10.1167/iovs.09-3425

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    38. Mylvaganam GH, Rios D, Abdelaal HM, Iyer S, Tharp G, Mavigner M, et al. Динамика ВИО-специфических CXCR5+ CD8 Т-клеток при хронической ВИО-инфекции. Proc Natl Acad Sci USA (2017) 114(16):E3366.doi: 10.1073/pnas.1703867114

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    40. Fousteri G, Kuka M. Неуловимая идентичность CXCR5(+) CD8 T-клеток при вирусной инфекции и аутоиммунитете: цитотоксические, регуляторные или хелперные клетки? Мол Иммунол (2020) 119:101–5. doi: 10.1016/j.molimm.2020.01.007

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    41. Tang Y, Guan SP, Chua BY, Zhou Q, Ho AW, Wong KH, et al. Антиген-специфические эффекторные Т-клетки CD8 регулируют аллергические реакции посредством IFN-gamma и функции дендритных клеток. J Allergy Clin Immunol (2012) 129(6):1611–20 e1614. doi: 10.1016/j.jaci.2011.12.976

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    42. Чо Б.А., Сим Дж. Х., Пак Дж. А., Ким Х. В., Ю В. Х., Ли С. Х. и др. Характеристика эффекторных CD8+ Т-клеток памяти в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. J Clin Immunol (2012) 32(4):709–20. doi: 10.1007/s10875-012-9674-3

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    43.Хубер М., Хайнк С., Пагенстехер А., Рейнхард К., Риттер Дж., Висекруна А. и др. Секреция IL-17A CD8+ Т-клетками поддерживает Th27-опосредованный аутоиммунный энцефаломиелит. J Clin Invest (2012) 123(1):247–60. doi: 10.1172/JCI63681

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    44. Goedhart M, Cornelissen AS, Kuijk C, Geerman S, Kleijer M, van Buul JD, et al. Интерферон-гамма ухудшает техническое обслуживание и изменяет гемопоэтическую поддержку мезенхимальных стромальных клеток костного мозга. Стволовые клетки Dev (2018) 27(9):579–89. doi: 10.1089/scd.2017.0196

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    45. Becker TC, Wherry EJ, Boone D, Murali-Krishna K, Antia R, Ma A, et al. Интерлейкин 15 необходим для пролиферативного обновления вирус-специфических клеток памяти CD8. J Exp Med (2002) 195(12):1541–8. doi: 10.1084/jem.20020369

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    46. Goldrath AW, Sivakumar PV, Glaccum M, Kennedy MK, Bevan MJ, Benoist C, et al.Потребность в цитокинах для острой и базальной гомеостатической пролиферации наивных Т-клеток и клеток памяти CD8+. J Exp Med (2002) 195(12):1515–22. doi: 10.1084/jem.20020033

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    47. Almeida JR, Price DA, Papagno L, Arkoub ZA, Sauce D, Bornstein E, et al. Превосходный контроль над репликацией ВИЧ-1 CD8+ Т-клетками отражается их авидностью, полифункциональностью и клональным оборотом. J Exp Med (2007) 204(10):2473–85.doi: 10.1084/jem.20070784

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    48. Wimmers F, Aarntzen EH, Duiveman-deBoer T, Figdor CG, Jacobs JFM, Tel J, et al. Длительный многофункциональный CD8(+) Т-клеточный ответ у пациентов с меланомой на конечной стадии можно индуцировать вакцинацией дендритных клеток. Онкоиммунология (2016) 5(1):e1067745. doi: 10.1080/2162402X.2015.1067745

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    49. Kupz A, Guarda G, Gebhardt T, Sander LE, Short KR, Diavatopoulos DA, et al.Инфламмасомы NLRC4 в дендритных клетках регулируют неродственную эффекторную функцию CD8+ Т-клетками памяти. Nat Immunol (2012) 13(2):162–9. doi: 10.1038/ni.2195

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    50. Kohlmeier JE, Cookenham T, Roberts AD, Miller SC, Woodland DL. Интерфероны типа I регулируют цитолитическую активность CD8(+) Т-клеток памяти в дыхательных путях легких во время заражения респираторным вирусом. Иммунитет (2010) 33(1):96–105. doi: 10.1016/j.immuni.2010.06.016

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    51. Фриман Б.Е., Хаммарлунд Э., Рауэ Х.П., Слифка М.К. Регуляция врожденной активации CD8+ Т-клеток, опосредованная цитокинами. Proc Natl Acad Sci U S A (2012) 109(25):9971–6. doi: 10.1073/pnas.1203543109

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    52. Салерно Ф., Гислен А., Кансевер Д., Волкерс М.К. TLR-опосредованная врожденная продукция IFN-gamma CD8+ T-клетками не зависит от гликолиза. J Immunol (2016) 196(9):3695–705. doi: 10.4049/jimmunol.1501997

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    54. Romero P, Zippelius A, Kurth I, Pittet MJ, Touvrey C, Iancu EM, et al. Четыре функционально различных популяции CD8+ Т-лимфоцитов эффекторной памяти человека. J Immunol (2007) 178(7):4112–9. doi: 10.4049/jimmunol.178.7.4112

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    55. Gao CY, Yao Y, Li L, Yang SH, Chu H, Tsuneyama K, et al.Резидентные в тканях CD8+ Т-клетки памяти, действующие как медиаторы повреждения слюнных желез в мышиной модели синдрома Шегрена. Ревматоидный артрит (2019) 71(1):121–32. doi: 10.1002/art.40676

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    56. Эли К.Х., Кукенхэм Т., Робертс А.Д., Вудленд Д.Л. Популяции Т-клеток памяти в дыхательных путях легких поддерживаются за счет постоянного рекрутирования. J Immunol (2006) 176(1):537–43. doi: 10.4049/jimmunol.176.1.537

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    57.Ray SJ, Franki SN, Pierce RH, Dimitrova S, Koteliansky V, Sprague AG, et al. Связывающий коллаген альфа1бета1 интегрин VLA-1 регулирует опосредованную CD8 Т-клетками иммунную защиту от гетерологичной инфекции гриппа. Иммунитет (2004) 20(2):167–79. doi: 10.1016/S1074-7613(04)00021-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    58. Ян Р., Мастерс А.Р., Фортнер К.А., Шампанское Д.П., Янгуас-Касас Н., Силбергер Д.Дж. и др. IL-6 способствует дифференцировке подмножества наивных CD8+ T-клеток в IL-21-продуцирующие B-хелперные CD8+ T-клетки. J Exp Med (2016) 213(11):2281–91. doi: 10.1084/jem.20160417

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    59. Висекруна А., Риттер Дж., Шольц Т., Кампос Л., Гуральник А., Понсетте Л. и др. Клетки Tc9, новое подмножество CD8(+) T-клеток, поддерживают Th3-опосредованное воспаление дыхательных путей. Eur J Immunol (2013) 43(3):606–18. doi: 10.1002/eji.201242825

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    60. Куигли М.Ф., Гонсалес В.Д., Гранат А., Андерссон Дж., Сандберг Дж.К.CXCR5+ CCR7-CD8 Т-клетки являются ранними эффекторными клетками памяти, которые инфильтрируют В-клеточные фолликулы миндалин. Eur J Immunol (2007) 37(12):3352–62. doi: 10.1002/eji.200636746

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    61. Li Y, Tang L, Guo L, Chen C, Gu S, Zhou Y, et al. CXCL13-опосредованное привлечение внутрипеченочных CXCR5(+)CD8(+) Т-клеток способствует вирусному контролю при хронической инфекции HBV. J Hepatol (2020) 72(3):420–30. doi: 10.1016/j.jhep.2019.09.031

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    64.Ливенворт Дж.В., Танг Х., Ким Х.Дж., Ван Х., Кантор Х. Облегчение артрита за счет мобилизации пептид-специфических CD8+ регуляторных Т-клеток. J Clin Invest (2013) 123(3):1382–9. doi: 10.1172/JCI66938

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    65. Tasaki S, Suzuki K, Nishikawa A, Kassai Y, Takiguchi M, Kurisu R, et al. Сигнатуры мультиомного заболевания сходятся к цитотоксическим CD8 Т-клеткам при первичном синдроме Шегрена. Энн Реум Дис (2017) 76 (8): 1458–66.doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210788

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    67. Судзюс Г., Меляускайте Д., Сяурис А., Вилиене Р., Бутримиене И., Харацеюс Д. и др. Распределение популяций периферических лимфоцитов у пациентов с первичным синдромом Шегрена. J Immunol Res (2015) 2015:854706. doi: 10.1155/2015/854706

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    68. Le Priol Y, Puthier D, Lecureuil C, Combadière C, Debrè P, Nguyen C, et al.Высокая цитотоксическая и специфическая миграционная активность стареющих CD8+ CD57+ клеток у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных лиц. J Immunol (2006) 177(8):5145–54. doi: 10.4049/jimmunol.177.8.5145

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    69. Ушио А., Аракаки Р., Оцука К. и др. Резидентные макрофаги, продуцирующие CCL22, усиливают ответ Т-клеток при синдроме Шегрена. Фронт Иммунол (2018) 9:2594. doi: 10.3389/fimmu.2018.02594

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    70.Бейкер О.Дж., Камден Дж.М., Редман Р.С., Джонс Дж.Е., Сейе К.И., Эрб Л. и др. Провоспалительные цитокины, фактор некроза опухоли-альфа и интерферон-гамма, изменяют структуру и функцию плотных контактов в клеточной линии Par-C10 околоушной железы крысы. Am J Physiol Cell Physiol (2008) 295(5):C1191–1201. doi: 10.1152/ajpcell.00144.2008

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    71. Мацумура Р., Умемия К., Гото Т., Наказава Т., Очиай К., Кагами М. и др. Интерферон-гамма и фактор некроза опухоли-альфа индуцируют экспрессию Fas и анти-Fas-опосредованный апоптоз в клеточной линии слюнных протоков. Clin Exp Rheumatol (2000) 18(3):311–8. doi: 10.1002/1529-0131(200005)43:5<1190::AID-ANR37>3.0.CO;2-C

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    72. Lowin B, Hahne M, Mattmann C, Tschopp J. Цитолитическая Т-клеточная цитотоксичность опосредуется перфориновым и Fas-литическим путями. Природа (1994) 370(6491):650–2. doi: 10.1038/370650a0

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    73. Kong L, Ogawa N, Nakabayashi T, Liu GT, D’Souza E, McGuff HS, et al.Экспрессия Fas и лиганда Fas в слюнных железах пациентов с первичным синдромом Шегрена. Arthritis Rheumatol (1997) 40(1):87–97. doi: 10.1002/art.1780400113

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    74. Nakamura H, Horai Y, Shimizu T, Kawakami A. Модуляция апоптоза цитотоксическими медиаторами и молекулами выживания клеток при синдроме Шегрена. Int J Mol Sci (2018) 19(8):2369. doi: 10.3390/ijms1

    69

    Полный текст CrossRef | Академия Google

    75.Woyciechowski S, Hofmann M, Pircher H. Интегрин альфа4 бета1 способствует накоплению резидентных в тканях CD8(+) Т-клеток памяти в слюнных железах. Eur J Immunol (2017) 47(2):244–50. doi: 10.1002/eji.201646722

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    76. Sato T, Thorlacius H, Johnston B, Staton TL, Xiang W, Littman DR, et al. Роль CXCR6 в привлечении активированных CD8+ лимфоцитов к воспаленной печени. J Immunol (2005) 174(1):277–83.doi: 10.4049/jimmunol.174.1.277

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    77. Накамура Х., Кодзи Т., Томинага М., Каваками А., Мигита К., Кавабе Ю. и др. Апоптоз в губных слюнных железах у пациентов с синдромом Шегрена (СС): сравнение с Т-лимфотропным вирусом человека-I (HTLV-I)-серонегативными и -серопозитивными пациентами с СС. Clin Exp Immunol (1998) 114(1):106–12. doi: 10.1046/j.1365-2249.1998.00692.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    78.Usherwood EJ, Hogan RJ, Crowther G, Surman SL, Hogg TL, Altman JD, et al. Функционально гетерогенная CD8(+) Т-клеточная память индуцируется инфекцией мышей вирусом Сендай. J Virol (1999) 73(9):7278–86. doi: 10.1128/JVI.73.9.7278-7286.1999

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    79. Klonowski KD, Williams KJ, Marzo AL, Blair DA, Lingenheld EG, Lefrançois L. Динамика переносимой кровью миграции Т-клеток памяти CD8 in vivo. Иммунитет (2004) 20(5):551–62.doi: 10.1016/S1074-7613(04)00103-7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    80. Sallusto F, Geginat J, Lanzavecchia A. Подмножества Т-клеток центральной памяти и эффекторной памяти: функция, генерация и обслуживание. Annu Rev Immunol (2004) 22:745–63. doi: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104702

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    81. Jiang X, Clark RA, Liu L, Wagers AJ, Fuhlbrigge RC, Kupper TS. Инфекция кожи генерирует немигрирующие клетки памяти CD8+ T(RM), обеспечивающие глобальный кожный иммунитет. Природа (2012) 483(7388):227–31. doi: 10.1038/nature10851

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    82. Робертс А.И., Бролин Р.Е., Эберт Э.К. Интегрин альфа1бета1 (VLA-1) опосредует адгезию активированных интраэпителиальных лимфоцитов к коллагену. Immunology (1999) 97(4):679–85. doi: 10.1046/j.1365-2567.1999.00812.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    83. Mackay LK, Braun A, Macleod BL, Collins N, Tebartz C, Bedoui S, et al.Передовой опыт: вмешательство CD69 в функцию рецептора сфингозин-1-фосфата регулирует удержание периферических Т-клеток. J Immunol (2015) 194(5):2059–63. doi: 10.4049/jimmunol.1402256

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    84. Kuric E, Seiron P, Krogvold L, Edwin B, Buanes T, Hanssen KF, et al. Демонстрация тканевых резидентных CD8 Т-клеток памяти в инсулитных поражениях у взрослых пациентов с недавно развившимся диабетом 1 типа. Am J Pathol (2017) 187(3):581–8.doi: 10.1016/j.ajpath.2016.11.002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    85. Христодулу М.И., Капсогеоргу Э.К., Мутсопулос Х.М. Характеристика инфильтратов малых слюнных желез при синдроме Шегрена. J Autoimmun (2010) 34(4):400–7. doi: 10.1016/j.jaut.2009.10.004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    87. Тан С.Л., Смит Т.Р., Кумар В. Специфический контроль иммунитета регуляторными Т-клетками CD8. Cell Mol Immunol (2005) 2(1):11–9.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    91. Bezie S, Meistermann D, Boucault L, Kilens S, Zoppi J, Autrusseau E, et al. Расширенные человеческие нецитотоксические CD8(+)CD45RC(low/-) Treg Ex Vivo эффективно задерживают отторжение кожного трансплантата и РТПХ у гуманизированных мышей. Фронт Иммунол (2017) 8:2014. doi: 10.3389/fimmu.2017.02014

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    92. Liu Q, Zheng H, Chen X, Peng Y, Huang W, Li X и др. Мезенхимальные стромальные клетки человека усиливают иммуномодулирующую функцию CD8(+)CD28(-) регуляторных Т-клеток. Cell Mol Immunol (2015) 12(6):708–18. doi: 10.1038/cmi.2014.118

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    93. Feger U, Tolosa E, Huang YH, Waschbisch A, Biedermann T, Melms A, et al. Экспрессия HLA-G определяет новую субпопуляцию регуляторных Т-клеток, присутствующую в периферической крови человека и в местах воспаления. Кровь (2007) 110(2):568–77. doi: 10.1182/blood-2006-11-057125

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    95.Filaci G, Fenoglio D, Indiveri F. Регуляторные/супрессорные клетки CD8+T и их взаимосвязь с аутореактивностью и аутоиммунитетом. Аутоиммунитет (2010) 44(1):51–7. doi: 10.3109/081003782171

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    97. Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A. Два подмножества Т-лимфоцитов памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями. Природа (1999) 401 (6754): 708–12. doi: 10.1038/44385

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    98.Robb RJ, Lineburg KE, Kuns RD, Wilson YA, Raffelt NC, Olver SD, et al. Идентификация и размножение регуляторных Т-клеток CD8(+)FoxP3(+) с высокой супрессией после экспериментальной аллогенной трансплантации костного мозга. Кровь (2012) 119(24):5898–908. doi: 10.1182/blood-2011-12-396119

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    99. Lei H, Kuchenbecker L, Streitz M, Sawitzki B, Vogt K, Landwehr-Kenzel S, et al. Регуляторные Т-клетки типа памяти CD45RA(-) FoxP3(hi) человека демонстрируют различные репертуары TCR с обычными Т-клетками и играют важную роль в контроле ранней иммунной активации. Am J Transplant (2015) 15 (10): 2625–35. doi: 10.1111/ajt.13315

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    100. Tsai S, Shameli A, Yamanouchi J, Clemente-Casares X, Wang J, Serra P, et al. Реверсирование аутоиммунитета за счет усиления ауторегуляторных Т-клеток, подобных памяти. Иммунитет (2010) 32(4):568–80. doi: 10.1016/j.immuni.2010.03.015

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    101. Najafian N, Chitnis T, Salama AD, Zhu B, Benou C, Yuan X, et al.Регуляторные функции CD8+CD28– Т-клеток в модели аутоиммунного заболевания. J Clin Invest (2003) 112(7):1037–48. doi: 10.1172/JCI17935

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    102. Abdul-Majid K-B, Wefer J, Stadelmann C, Stefferl A, Lassmann H, Olsson T, et al. Сравнение патогенеза экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей CD4–/– и CD8–/– DBA/1 позволяет определить качественную роль различных субпопуляций Т-клеток. J Neuroimmunol (2003) 141(1-2):10–9.doi: 10.1016/S0165-5728(03)00210-8

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    103. York NR, Mendoza JP, Ortega SB, Benagh A, Tyler AF, Firan M, et al. Иммунорегуляторные ЦНС-реактивные CD8+T-клетки при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. J Autoimmun (2010) 35(1):33–44. doi: 10.1016/j.jaut.2010.01.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    105. Yang ZQ, Yang ZY, Zhang LD, Ping-Bie, Wang SG, Ma KS, et al.Увеличение инфильтрирующих печень CD8+FoxP3+ регуляторных Т-клеток связано со стадией опухоли у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Hum Immunol (2010) 71(12):1180–6. doi: 10.1016/j.humimm.2010.09.011

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    107. Guillonneau C, Hill M, Hubert FX, Chiffoleau E, Hervé C, Li XL, et al. Лечение CD40Ig приводит к приживлению аллотрансплантата, опосредованному Т-клетками CD8CD45RC, IFN-gamma и индоламин-2,3-диоксигеназой. J Clin Invest (2007) 117(4):1096–106.doi: 10.1172/JCI28801

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    109. Zhang S, Ke X, Zeng S, Wu M, Lou J, Wu L, et al. Анализ клеток CD8+ Treg у больных раком яичников: возможный механизм нарушения иммунитета. Cell Mol Immunol (2015) 12(5):580–91. doi: 10.1038/cmi.2015.57

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    110. Чен М.Л., Ян Б.С., Козориз Д., Вайнер Х.Л. Новые CD8+ Treg подавляют EAE с помощью TGF-бета- и IFN-гамма-зависимых механизмов. Eur J Immunol (2009) 39(12):3423–35. doi: 10.1002/eji.200939441

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    111. Dai Z, Zhang S, Xie Q, Wu S, Su J, Li S, et al. Природные CD8+CD122+ Т-клетки более эффективны в подавлении отторжения аллотрансплантата, чем CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки. Am J Transplant (2014) 14 (1): 39–48. doi: 10.1111/ajt.12515

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    112. Цай Ю.Г., Ян К.Д., Вен Ю.С., Хун Ч., Чиен Дж.В., Линь Ц.И.Аллергенспецифическая иммунотерапия увеличивает количество CD8(+), CD25(+), CD137(+) регуляторных Т-клеток и снижает уровень оксида азота в носу. Pediatr Allergy Immunol (2019) 30(5):531–9. doi: 10.1111/pai.13061

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    113. Smolenska Ż, Pawłowska J, Zdrojewski Z, Daca A, Bryl E. Повышенный процент CD8+CD28– Т-клеток коррелирует с клинической активностью при первичном синдроме Шегрена. Cell Immunol (2012) 278(1-2):143–51. дои: 10.1016/j.cellimm.2012.08.001

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    114. Furuzawa-Carballeda J, Hernandez-Molina G, Lima G, Rivera-Vicencio Y, Ferez-Blando K, Llorente L. Иммунофенотипирование периферических регуляторных клеток при первичном синдроме Шегрена: перекрестное исследование. Arthritis Res Ther (2013) 15(3):R68. doi: 10.1186/ar4245

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    115. Христодулу М.И., Капсогеоргу Э.К., Мутсопулос Н.М., Мутсопулос Х.М.Foxp3+ Т-регуляторные клетки при синдроме Шегрена: корреляция со степенью аутоиммунного поражения и некоторыми неблагоприятными факторами прогноза. Am J Pathol (2008) 173(5):1389–96. doi: 10.2353/ajpath.2008.080246

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    116. Hebbar M, Jeannin P, Magistrelli G, Hatron PY, Hachulla E, Devulder B, et al. Обнаружение циркулирующего растворимого CD28 у пациентов с системной красной волчанкой, первичным синдромом Шегрена и системным склерозом. Clin Exp Immunol (2004) 136(2):388–92. doi: 10.1111/j.1365-2249.2004.02427.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    117. Мацумото И., Окада С., Курода К., Ивамото И., Сайто Ю., Токухиса Т. и др. Анализ отдельных клеток Т-клеток, инфильтрирующих губные слюнные железы у пациентов с синдромом Шегрена. Int J Mol Med (1999) 4(5):519–27. doi: 10.3892/ijmm.4.5.519

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    118.Рифаи М., Кавамото Ю., Накашима И., Судзуки Х. Основные роли регуляторных Т-клеток CD8 + CD122 + в поддержании гомеостаза Т-клеток. J Exp Med (2004) 200(9):1123–34. doi: 10.1084/jem.20040395

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    119. Lisney AR, Szelinski F, Reiter K, Burmester GR, Rose T, Dorner T. Высокая материнская экспрессия SIGLEC1 на моноцитах в качестве суррогатного маркера сигнатуры интерферона I типа является фактором риска развития аутоиммунных заболеваний. врожденная блокада сердца. Энн Реум Дис (2017) 76 (8): 1476–80. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210927

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    121. Craiu A, Gaczynska M, Akopian T, Gramm CF, Fenteany G, Goldberg AL, et al. Лактацистин и класто-лактацистин бета-лактон модифицируют множественные бета-субъединицы протеасомы и ингибируют внутриклеточную деградацию белка и презентацию антигена класса I главного комплекса гистосовместимости. J Biol Chem (1997) 272(20):13437–45.doi: 10.1074/jbc.272.20.13437

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    123. Arellano-Garcia ME, Misuno K, Tran SD, Hu S. Гамма-интерферон индуцирует иммунопротеасомы и презентацию MHC I-ассоциированных пептидов на клетках слюнных желез человека. PloS One (2014) 9(8):e102878. doi: 10.1371/journal.pone.0102878

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    124. Tran SD, Kodama S, Lodde BM, Szalayova I, Key S, Khalili S, et al.Реверсия синдрома Шегрена у мышей с диабетом без ожирения. Энн Реум Дис (2007) 66 (6): 812–4. doi: 10.1136/ard.2006.064030

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    125. Гесс А.Д. Механизмы действия циклоспорина: соображения по лечению аутоиммунных заболеваний. Clin Immunol Immunopathol (1993) 68(2):220–8. doi: 10.1006/clin.1993.1122

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    126.Джабс Д.А., Ли Б., Бурек С.Л., Сабури А.М., Прендергаст Р.А. Терапия циклоспорином подавляет заболевание глаз и слезных желез у мышей MRL/Mp-lpr/lpr. Invest Ophthalmol Vis Sci (1996) 37(2):377–83.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    127. Meiners PM, Vissink A, Kroese FG, Spijkervet FK, Smitt-Kamminga NS, Abdulahad WH, et al. Лечение абатацептом снижает активность заболевания на ранних стадиях первичного синдрома Шегрена (открытое исследование, подтверждающее концепцию, ASAP). Энн Реум Дис (2014) 73 (7): 1393–6.doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204653

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    129. Baer AN, Gottenberg JE, St Clair EW, Sumida T, Takeuchi T, Seror R, et al. Эффективность и безопасность абатацепта при активном первичном синдроме Шегрена: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы. Энн Реум Дис (2020). doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218599

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    130. Сантана-де Анда К., Гомес-Мартин Д., Сото-Солис Р., Алкосер-Варела Дж.Плазмацитоидные дендритные клетки: ключевые игроки вирусных инфекций и аутоиммунных заболеваний. Semin Arthritis Rheumatol (2013) 43(1):131–6. doi: 10.1016/j.semarthrit.2012.12.026

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    131. Нараин С., Берман Н., Фьюри Р. Биопрепараты в лечении синдрома Шегрена, системной красной волчанки и волчаночного нефрита. Curr Opin Rheumatol (2020) 32(6):609–16. doi: 10.1097/BOR.0000000000000754

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    132.Пинг Л., Огава Н., Сугай С. Новая роль CD40 в Fas-зависимом апоптозе культивируемых эпителиальных клеток слюны у пациентов с синдромом Шегрена. Arthritis Rheum (2005) 52(2):573–81. doi: 10.1002/art.20789

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    133. Wieczorek G, Bigaud M, Pfister S, Ceci M, McMichael K, Afatsawo C, et al. Блокада взаимодействий путей CD40-CD154 подавляет эктопические лимфоидные структуры и ингибирует патологию в мышиной модели синдрома Шегрена NOD/ShiLtJ. Энн Реум Дис (2019) 78 (7): 974–8. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213929

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    134. Fisher BA, Szanto A, Ng W-F, Bombardieri M, Posch MG, Papas AS, et al. Оценка анти-CD40-антитела искалимаба у пациентов с первичным синдромом Шегрена: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для проверки концепции. Lancet Rheumatol (2020) 2(3):e142–52. doi: 10.1016/S2665-9913(19)30135-3

    Полный текст CrossRef | Академия Google

    135.Sun J, Yang Y, Huo X, Zhu B, Li Z, Jiang X и др. Эффективная терапевтическая функция и механизмы человеческих поликлональных CD8(+)CD103(+)Foxp3(+) регуляторных Т-клеток при индуцированном коллагеном артрите у мышей. J Immunol Res (2019) 2019:8575407. doi: 10.1155/2019/8575407

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    136. Акции БТ, Уилсон К.С., Маршалл А.Ф., Хупс Э.М., Мур Д.Дж. Регуляция диабетогенного иммунитета с помощью IL-15-активированных регуляторных CD8 T-клеток при диабете 1 типа. J Immunol (2019) 203(1):158–66. doi: 10.4049/jimmunol.1800976

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    137. Bezie S, Picarda E, Ossart J, Tesson L, Usal C, Renaudin K, et al. IL-34 представляет собой Treg-специфический цитокин и опосредует толерантность к трансплантату. J Clin Invest (2015) 125(10):3952–64. doi: 10.1172/JCI81227

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    138. Конопацкий С., Притыкин Ю., Рубцов Ю., Лесли К.С., Руденский А.Ю.Фактор транскрипции Foxp1 регулирует связывание хроматина Foxp3 и координирует регуляторную функцию Т-клеток. Nat Immunol (2019) 20(2):232–42. doi: 10.1038/s41590-018-0291-z

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Экспериментальные и математические подходы к количественной оценке кинетики рециркуляции лимфоцитов

    Введение

    Адаптивная иммунная система млекопитающих включает две основные подгруппы лимфоцитов, В- и Т-лимфоциты [1, 2]. Одной из основных функций адаптивной иммунной системы является защита хозяина от вторжения микроорганизмов, таких как вирусы и бактерии.Поскольку микробы могут попасть в хозяина из нескольких областей, например, через кожу, легкие или слизистую оболочку кишечника, необходимо, чтобы лимфоциты присутствовали рядом с этими тканями. Кроме того, поскольку каждый лимфоцит, как правило, специфичен только к одной микробной детерминанте (эпитопу), а микробных детерминант много, лишь небольшой процент лимфоцитов способен распознавать какой-либо конкретный микроб. Например, недавние оценки показывают, что только 1 из 10 5 – 10 6 Т-лимфоцитов распознает данный эпитоп; то есть у мыши, которая имеет ∼2 × 10 8 лимфоцитов, только около 200-2000 Т-клеток будут специфичны к данному эпитопу [3].Хотя патогены обычно имеют несколько эпитопов, лишь немногие из них могут быть распознаны лимфоцитами. Например, у мышей B6 вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) имеет около 30 эпитопов, которые вообще распознаются Т-клетками CD8, и лишь некоторые из них распознаются сильно [4]. Вероятно, невозможно разместить несколько тысяч Т-клеток во всех потенциальных местах проникновения возбудителя. Вместо этого лимфоциты обладают способностью рециркулировать между различными тканями организма, что увеличивает вероятность встречи с антигеном, к которому они специфичны.Эта способность мигрировать из крови в несколько конкретных тканей, а затем обратно в кровь (т. е. рециркулировать) отличает адаптивную иммунную систему от нескольких других основных систем млекопитающих, таких как нервная и эндокринная системы. Поскольку рециркуляция лимфоцитов является фундаментальным свойством иммунной системы млекопитающих, наши знания о том, как работает иммунная система, были бы в значительной степени неполными, если бы мы не имели четкого представления о кинетике рециркуляции лимфоцитов, то есть о том, как быстро лимфоциты мигрируют в периферические ткани, как долго они проводят в тканях и возвращаются обратно в кровоток.Понимание кинетики рециркуляции лимфоцитов может быть не просто академическим упражнением, поскольку было показано, что блокирование миграции лимфоцитов антителами против VLA4 (VLA4 является интегрином, регулирующим проникновение лимфоцитов в несколько тканей) эффективно уменьшает симптомы рассеянного склероза [5]. Однако такое лечение имеет серьезные побочные эффекты, указывающие на то, что необходимо более глубокое понимание того, как регулируется миграция лимфоцитов [6, 7].

    Способность лимфоцитов к рециркуляции между кровью и тканями сильно зависит от типа лимфоцита, типа ткани и состояния хозяина [8–18].В частности, наивные Т-клетки — клетки, которые еще не столкнулись со своим родственным антигеном, — способны рециркулировать между кровью и вторичными лимфоидными органами, такими как лимфатические узлы, селезенка и пейеровы бляшки [9, 14, 19]. Активированные Т-клетки обладают способностью мигрировать в нелимфоидные ткани [14, 20]; однако вопрос о том, могут ли активированные Т-клетки в нелимфоидных тканях мигрировать обратно в кровь, остается малоизученным [21]. Воспаление также может изменить характер миграции лимфоцитов; например, внутривенно (т.v) инфекция может привести к захвату рециркулирующих лимфоцитов в селезенке [22]. В этом обзоре мы сосредоточимся на аспектах рециркуляции покоящихся (наивных и памяти) Т-лимфоцитов с основным акцентом на миграции этих клеток через вторичные лимфоидные ткани, а также на том, как математическое моделирование помогло количественно оценить кинетику этой рециркуляции. Наше основное внимание к рециркуляции покоящихся Т-клеток связано с отсутствием хороших количественных данных и математических моделей рециркуляции активированных Т- и В-клеток.Однако мы предоставим новый анализ более старых данных о кинетике рециркуляции активированных Т-клеток у мышей.

    Поскольку этот обзор посвящен рециркуляции лимфоцитов, важно выделить некоторые основные анатомические особенности иммунной системы млекопитающих. Поскольку мыши являются самой маленькой моделью млекопитающих, используемой для изучения рециркуляции лимфоцитов, мы сосредоточим наше описание именно на мышиных вторичных лимфоидных органах. Основными вторичными лимфоидными органами мышей являются лимфатические узлы (ЛУ), селезенка и пейеровы бляшки (ПП).Жидкости, вытекающие из кровеносных сосудов, собираются лимфатическими сосудами, которые доставляют эту интерстициальную жидкость через афферентные лимфатические сосуды к дренирующим ткани лимфатическим узлам. Каждый лимфатический узел дренирует жидкости из определенных тканей, а жидкости (лимфа) выходят из лимфатических узлов через эфферентные лимфатические узлы, часто в другой лимфатический узел [23, 24]. Лимфа из конечных лимфатических узлов собирается в два крупных сосуда, левый и правый лимфатические протоки, которые сообщаются с кровью и возвращают собранную интерстициальную жидкость и клетки обратно в кровоток [2].У мышей и человека правый лимфатический проток собирает лимфу из верхней правой части тела (около 1/4 всей интерстициальной жидкости), а левый лимфатический проток (также называемый грудным протоком) собирает лимфу из остальной части тела (около 3/4). тела. Лимфатические узлы можно условно разделить на несколько групп, таких как лимфатические узлы, дренирующие кожу, лимфатические узлы, дренирующие легкие, и лимфатические узлы, дренирующие кишечник. Типичная линия лабораторных мышей имеет около 30 лимфатических узлов [23], в то время как у людей сотни (возможно, более тысячи) лимфатических узлов [24–26].Пейеровы бляшки представляют собой структуры, похожие на лимфатические узлы, обнаруживаемые в кишечнике. Пейеровы бляшки не имеют афферентных лимфатических сосудов, и эфферентная лимфа из пейеровых бляшек течет в мезентериальные (дренирующие кишечник) лимфатические узлы. Наконец, селезенка, вероятно, является крупнейшим вторичным лимфоидным органом у мышей и людей [25, 27–31]. Селезенка не связана напрямую с лимфатической системой, и лимфоциты попадают в селезенку из крови и выходят из селезенки в кровь. Напротив, лимфоциты могут попадать в лимфатические узлы или пейеровы бляшки из крови через венулы с высоким эндотелием, а лимфоциты могут также попадать в лимфатические узлы путем миграции из крови в периферические ткани, такие как кожа или кишечник, а затем попадать в лимфатические узлы с афферентной лимфой.Таким образом, лимфоциты имеют несколько различных путей рециркуляции в организме.

    Математическое моделирование рециркуляции лимфоцитов

    Рециркуляция лимфоцитов по определению представляет собой динамический процесс, и поэтому математическое моделирование может быть полезным инструментом для понимания рециркуляции лимфоцитов. Математическое моделирование необходимо для точного количественного определения кинетики рециркуляции лимфоцитов и оценки скорости миграции лимфоцитов из крови в ткани и времени пребывания лимфоцитов в тканях.Было много применений математических моделей для понимания миграции клеток. Например, математические модели использовались для понимания того, как лимфоциты перемещаются в лимфоидных и нелимфоидных тканях и как состав ткани влияет на характер движения Т-клеток [32, 33]. Здесь наше основное внимание будет сосредоточено на экспериментальных исследованиях, предоставляющих количественные данные о миграции лимфоцитов между тканями, и на попытках математического моделирования количественно оценить кинетику рециркуляции лимфоцитов (таблица 1).

    Таблица 1:

    Сводка опубликованных оценок времени пребывания покоящихся лимфоцитов во вторичных лимфоидных тканях, таких как селезенка, лимфатические узлы и пейеровы бляшки.Здесь ELL — эфферентные лимфоциты (лимфоциты, выделенные при канюляции отдельных лимфатических узлов, например, у овец), TDL — лимфоциты грудного протока (лимфоциты, выделенные при канюляции грудного протока). В большинстве других случаев лимфоциты были выделены из лимфатических узлов и/или селезенки. Приведенные значения времени пребывания лимфоцитов соответствуют данным авторов, и в некоторых случаях время полужизни лимфоцитов в ткани ( T 1/2 ) было преобразовано во время пребывания по формуле T = пер. 2 × T 1/2 .В некоторых исследованиях оценки времени пребывания лимфоцитов в лимфатических узлах зависели от типа лимфатического узла (например, [73]), поэтому представленные оценки относятся к объединенным данным. Для зависимых от времени времен резидентности использовалось начальное значение (например, [71]).

    Кинетические аспекты рециркуляции лимфоцитов изучались с 1950 г. th с использованием нескольких видов млекопитающих, таких как мыши, крысы, овцы и свиньи (подробнее см. ниже). До пионерских экспериментов Гованса роль малых лимфоцитов, обнаруженных в крови, была неизвестна.Сбор лимфоцитов из лимфы грудных протоков крыс в течение нескольких дней приводил к снижению количества лимфоцитов, обнаруживаемых в лимфе. Однако возвращение клеток, собранных при канюляции грудного протока, обратно в кровоток предотвратило потерю лимфоцитов из лимфы [34]. Таким образом, эти ключевые эксперименты установили, что лимфоциты способны рециркулировать между кровью и лимфой грудных протоков. Путем мечения лимфоцитов, собранных из крови или лимфы (например, путем канюляции грудного протока (крысы) или отдельных лимфатических узлов (овцы, свиньи)) радиоактивными метками, дальнейшие эксперименты показали, что лимфоциты действительно мигрируют из крови в эфферентные лимфатические сосуды лимфатических узлов. 8, 35–40].

    Селезенка

    Селезенка является крупным вторичным лимфоидным органом, и ранее было подсчитано, что около 20% всех лимфоцитов человека находится в селезенке [25, 31]. У мышей около 50% всех лимфоцитов вторичной лимфоидной ткани находится в селезенке [41, 42]. Хотя было подсчитано, что многие лимфоциты перемещаются через селезенку мышей, крыс или свиней [28, 30, 43], точное количество времени, которое лимфоциты проводят в селезенке, точно не определено. Предыдущие исследования зафиксировали накопление радиоактивно меченых лимфоцитов в селезенке после i.v. инфузия таких клеток [43–45] или динамика меченых клеток в крови у нормальных или спленэктомированных свиней [29]. Однако данные этих исследований не были проанализированы с использованием математических моделей, и, таким образом, эти предыдущие данные не привели к оценке времени пребывания (или пребывания) лимфоцитов в селезенке.

    Интересный подход был использован Фордом, который разработал аппарат, позволяющий поддерживать жизнеспособность селезенки крыс в течение длительного периода времени (до 10 дней, [46]). Создав систему искусственного кровообращения, соединяющую кровеносные сосуды селезенки, автор смог контролировать концентрацию лимфоцитов, выходящих из селезенки во время перфузии меченых лимфоцитов грудного протока, введенных в кровоток.Аналогичные эксперименты с изолированными селезенками свиней были проведены позже другой группой [28]. Вербальный анализ данных о миграции лимфоцитов грудного протока через изолированную перфузируемую селезенку позволил оценить время пребывания лимфоцитов в селезенке крысы в ​​4-5 часов [46, 47] и в селезенке свиньи в 2-4 часа [28]. Была предложена относительно сложная математическая модель, адаптированная к данным Форда [46]. Этот анализ на основе математической модели предсказал, что только около 10-25% лимфоцитов, мигрирующих через селезенку, проходят через маргинальную зону селезенки (т.д., проникают в паренхиму селезенки). Клетки, попадающие в маргинальную зону селезенки, имели время пребывания в ткани 50 минут. Около 10% клеток, существующих в маргинальной зоне, мигрировали в белую пульпу, где время пребывания составило 4,6 часа. Напротив, оставшиеся 90% лимфоцитов вышли из маргинальной зоны в красную пульпу со средним временем пребывания в этом субкомпартменте селезенки 5 минут [48]. Хотя Hammond [48] не рассчитал среднее время пребывания лимфоцитов в селезенке, с учетом предоставленных оценок среднее время пребывания TDL в селезенке составляет 50 + 0.1 × 4,6 × 60 + 0,9 × 5 = 82 мин или 1,4 часа. Это значительно меньшее время пребывания, чем было установлено Фордом [46] путем визуального анализа данных.

    Ганусов и Ауэрбах [49] использовали другой набор данных по кинетике миграции лимфоцитов грудного протока (ТДЛ) у крыс. В этих экспериментах (см. также ниже) лимфоциты, собранные через канюлирование грудного протока, переносили сингенным крысам и измеряли накопление и потерю перенесенных клеток (помеченных радиоактивной меткой) в нескольких тканях крыс [50].Подгоняя математическую модель к этим экспериментальным данным, Ганусов и Ауэрбах [49] оценили кинетику рециркуляции ТДЛ, включая нахождение этих клеток в крупных вторичных лимфоидных тканях крыс. Подгонка модели предсказала, что среднее время пребывания TDL в селезенке составляет 2,4 часа, что также меньше, чем предыдущая оценка, данная Фордом [46], но больше, чем оценка, полученная на основе параметров Хаммонда [48].

    Лимфатические узлы

    Миграция лимфоцитов из крови в лимфатические узлы и затем обратно в кровь была в центре внимания многих исследований рециркуляции лимфоцитов.Отчасти это связано с тем, что у мелких животных, таких как крысы, клетки, мигрировавшие через лимфатические узлы, можно легко собрать через канюляцию грудного протока, и, таким образом, можно легко определить темп перемещения лимфоцитов из крови в грудной проток. записано. У более крупных животных эфферентный лимфатический сосуд, выходящий из данной лимфы, достаточно широк, чтобы можно было канюлировать и собирать клетки, выходящие из этого конкретного лимфатического узла.

    Как описано выше, после классических исследований Gowans, иллюстрирующих способность лимфоцитов рециркулировать между кровью и лимфой грудного протока, было проведено множество исследований, изучающих детали миграции лимфоцитов из крови в эфферентную лимфу (обзор в [30, 51–53] ).Время прохождения через конкретный лимфатический узел (например, паховый или шейный) было установлено путем переноса меченых лимфоцитов животному и измерения скорости выхода меченых лимфоцитов через канюлированный узел у крупных животных, таких как овцы и свиньи (например, [8, 9, 16, 54–57, рис. 1А]). В качестве альтернативы кинетика миграции лимфоцитов из крови в грудной проток (т. е. через всю лимфатическую систему) была измерена у более мелких животных, таких как мыши и крысы (например, [36, 50, 58–65, рис. 1B]).

    Рисунок 1:

    Типичные примеры экспериментальных данных по миграции лимфоцитов из крови в лимфу. В таких исследованиях лимфоциты выделяли из ткани (например, выносящей лимфы, лимфатических узлов, крови, селезенки) и метили меткой. В более старых исследованиях метки были радиоактивными, в то время как в более новых исследованиях использовались флуоресцентные метки. Затем клетки внутривенно переносили в того же (например, овцу, панель А) или сингенного (например, крысу, панель В) хозяина. Затем отслеживали накопление меченых клеток в эфферентной лимфе данного лимфатического узла (панель А) или в грудном протоке (панель В).Использовались различные меры количества меченых клеток, такие как количество меченых клеток на фиксированное количество всех изолированных клеток (например, оцененное путем измерения количества импульсов в минуту (имп/мин) в образце, панель А) или как количество или процент инъецированных клеток (измеренный по общей радиоактивности) в единицу времени (панель B). Данные были оцифрованы из предыдущих публикаций (панель A: Фрост и др. [54], панель B: Смит и Форд [50]).

    В то время как были собраны данные о кинетике миграции лимфоцитов через отдельные лимфатические узлы или из крови в грудной проток (e.g., рисунок 1) в очень немногих исследованиях была предпринята попытка оценить время пребывания (или пребывания) лимфоцитов в лимфатических узлах из этих экспериментов по катетеризации. Например, просто взглянув на данные, становится неясным, какая характеристика распределения, наблюдаемого на рисунке 1, представляет собой среднее время пребывания. Мода, медиана и среднее потенциально могут быть хорошими оценками среднего времени пребывания, и интуитивно среднее значение распределения рассматривалось в экспериментальных исследованиях как оценка времени пребывания лимфоцитов в лимфатических узлах, например.г., около 48 часов у овец или 24 часа у крыс [30, 58]. Однако для точной оценки среднего времени пребывания необходимо использовать математическое моделирование, учитывающее физиологию кровеносной и лимфатической системы млекопитающих.

    Насколько нам известно, первая попытка количественного определения миграции лимфоцитов через лимфатические узлы на основе математического моделирования была предпринята в серии статей Stekel et al. [66–68]. Основной идеей рассматриваемой в этих работах математической модели была способность лимфоцитов прикрепляться к лимфоидным тканям и открепляться от них, находясь в лимфатических узлах или селезенке [66].Открепленные клетки перемещаются по ткани, и это «движение» описывается транспортным уравнением. Прикрепленные клетки, однако, не двигались, и, таким образом, процесс «прикрепление-отсоединение» приводил к асимметричному распределению и соответствовал данным по канюлированию грудных протоков у крыс [66, 67]. В этой работе предполагалось 20-часовое время пребывания лимфоцитов в лимфатических узлах и 6-часовое время пребывания в селезенке крыс [66]. В дальнейшем модель использовалась для объяснения различной кинетики миграции лимфоцитов у облученных или тимэктомированных крыс [67, 68].В настоящее время хорошо известно, что основное предположение модели о том, что прикрепление клеток к структурам в лимфатических узлах предотвращает выход лимфоцитов, неверно; скорее, лимфоциты используют структуры, включая фибробластические ретикулярные клетки, для перемещения и выхода из лимфатических узлов, хотя точные механизмы, регулирующие выход лимфоцитов из лимфатических узлов, еще предстоит полностью определить [69]. Используя прижизненную визуализацию Т-лимфоцитов, движущихся в лимфатических узлах мышей, и математическое моделирование движения Т-клеток в узлах Григорова и соавт.[69] оценили время полужизни Т-клеток в лимфатических узлах мышей в 4-5 часов. В другом исследовании анализировалась важность направленного движения Т-клеток в лимфатических узлах с использованием цифровой реконструкции лимфатического узла крысы, но фактическое время пребывания лимфоцитов в узлах не оценивалось [70].

    В важном исследовании было определено время пребывания антиген-специфических наивных Т-клеток и клеток памяти CD8 с использованием нового метода «перенос-и-блокировка» [71]. В этом подходе наивные Т-клетки или клетки памяти CD8, специфичные к эпитопу GP33 LCMV, переносили в конгенных хозяев, и через 24 часа после переноса клеток дальнейшее проникновение лимфоцитов в ЛУ блокировали с помощью анти-CD62L-антител.CD62L экспрессируется на Т-клетках и обычно необходим для проникновения клеток в ЛУ [72]. Снижение количества LCMV-специфических Т-клеток, оставшихся в лимфатических узлах в разное время после блокады, использовалось для определения времени пребывания лимфоцитов. Интересно, что авторы обнаружили немонотонную скорость потери Т-клеток из ЛУ; Наивные популяции и популяции Т-клеток памяти CD8 имели начальное время пребывания 5-6 часов в ЛУ, которое значительно увеличивалось в более поздние времена как для наивных популяций, так и для популяций Т-клеток памяти до 15-16 часов [71].Повторный анализ этих данных в другом исследовании показал, что данные могут быть точно объяснены моделью, в которой время пребывания лимфоцитов зависит от плотности и уменьшается со временем после блокады (если блокада была 100% эффективной) [49]. В этом повторном анализе наивные Т-клетки CD8 и Т-клетки памяти имели разное время пребывания (16 и 9 часов для наивных Т-клеток и Т-клеток памяти соответственно) [49]. Таким образом, использование одних и тех же данных, но различных предположений о миграции лимфоцитов может привести к различным оценкам кинетики рециркуляции лимфоцитов.

    Мандл и др. [73] расширили исследование Harp et al. [71] путем переноса поликлональных наивных CD4 и CD8 Т-клеток конгенным мышам и блокирования проникновения новых клеток через 2 часа после переноса клеток с помощью комбинации антител к CD62L и VLA4. Авторы обнаружили, что время пребывания наивных Т-клеток зависело от типа клеток (CD4 против CD8 Т-клеток). В отличие от предыдущей работы [71] авторы наблюдали, что после блокады процент перенесенных клеток снижался экспоненциально с течением времени.Путем подгонки линии к частотам логарифмически трансформированных клеток авторы оценили, что наивные CD4 и CD8 Т-клетки проводят в среднем 12 и 21 час, соответственно, в лимфатических узлах у мышей [73].

    Интересно отметить, что нам известно только об одном исследовании, в котором оценивалось время пребывания лимфоцитов на основе данных, полученных при канюлировании отдельных лимфатических узлов у овец [74]. Авторы предположили, что миграцию лимфоцитов в лимфатическом узле можно описать как марковский процесс с n состояний и вероятностью перехода из одного состояния в другое вперед ( i i + 1) или назад ( i и – 1).Достижение состояния n th предполагало выход лимфоцита из лимфатического узла. Модель была приспособлена к данным катетеризации, аналогичным представленным на рисунке 1А, и предсказала среднее время пребывания лимфоцитов в лимфатических узлах овцы, равное 31 часу [74]. Используя другую математическую модель, включающую кинетику рециркуляции лимфоцитов во всем организме, мы проанализировали аналогичные данные о миграции лимфоцитов через отдельные лимфатические узлы у овец (МакДэниел и Ганусов (в процессе подготовки)).В зависимости от набора данных мы обнаружили, что среднее время пребывания лимфоцитов крови в лимфатических узлах овец составляет 18-22 часа. Это еще одна демонстрация того, что оценка времени пребывания лимфоцитов может быть неустойчивой к выбору модели [75].

    Недавно мы провели анализ с помощью математического моделирования экспериментальных данных по рециркуляции лимфоцитов грудного протока (TDLs) у крыс [49]. В этих экспериментах [50] лимфоциты, собранные у крыс путем канюляции грудного протока, переносили в ряд сингенных хозяев, и во времени наблюдали накопление и потерю перенесенных клеток в множественных лимфоидных тканях.Подгоняя серию математических моделей к экспериментальным данным, мы оценили время пребывания TDL во многих тканях, включая лимфатические узлы. Интересно, что в отличие от предыдущих исследований, в которых были обнаружены различия во времени пребывания Т-лимфоцитов в разных лимфатических узлах (например, брыжеечных и подкожных ЛУ) [71, 73], мы обнаружили, что среднее время пребывания в подкожных или мезентериальных ЛУ или ПП составляет 10 часов. [49, подробнее см. ниже].

    Рисунок 2:

    Схема математической модели, описывающей потерю фотопреобразованных клеток из лимфатических узлов мышей Kaede.Мы предполагаем, что ячейки, входящие в LN, должны пройти k экспоненциально распределенных переходов, прежде чем они смогут выйти из узла. По сути, это предполагает, что время пребывания лимфоцитов в лимфатическом узле соответствует гамма-распределению. В модели X i — количество лимфоцитов, находящихся в компартменте i th , а m — скорость перехода клеток между субкомпартментами (см. также уравнения 1–1). (2)).Клетки, выходящие из последнего субкомпартмента, выходят из лимфатического узла в эфферентную лимфу.

    Новая экспериментальная методика на мышах Kaede позволяет точно отслеживать выход лимфоцитов из заданной ткани, такой как кожа или лимфатический узел [17, 76]. Мыши Kaede экспрессируют фотоконвертируемый белок, который при воздействии фиолетового света меняет цвет с зеленого на красный [76]. Эта уникальная система позволяет метить клетки в одном месте, например, в паховом лимфатическом узле (iLN) или коже, и отслеживать перемещение меченых клеток в другие ткани организма [17, 77].Мы разработали простую математическую модель для отслеживания динамики фотоконвертированных (красных) лимфоцитов в iLN мышей Kaede (или других фотоконвертируемых мышей, например KikGR [78, 79]). Модель предполагает, что клетки выходят из LN и не могут повторно войти в тот же LN. Эксперименты показали, что маркировка клеток в ЛУ распределяется между всеми ЛУ и селезенкой, причем примерно 2-3% клеток в ЛУ имеют красный цвет [76]. Следовательно, пока процент фотоконвертированных клеток в iLN не превышает 8-10%, повторным попаданием таких клеток в узел, вероятно, можно пренебречь, если предположить, что фотоконверсия и связанная с ней операция не вызывают сильного воспаления, влияющего на миграцию клеток.В экспериментах отсутствие воспаления фиксировали по одинаковому размеру иЛУ до и после фотоконверсии.

    Поскольку наше предыдущее исследование показало, что распределение времени пребывания TDL в ЛУ лучше всего описывается гамма-распределением (а не экспоненциальным распределением) [49], для экспериментов с Kaede мы описываем выход лимфоцитов из ЛУ как клеточную «миграцию». ” через несколько ( k ) подотсеков в LN: где м – скорость миграции через данный подкомпартмент.Тогда среднее время пребывания лимфоцитов в лимфатических узлах определяется как T = k / m . Учитывая, что следующие клетки фотопреобразования во всех субкомпартментах в стационарном состоянии имеют одинаковую плотность x i (0) = 1/ k , математическая модель (уравнения (1)–(2)) имеет единственное решение для общего количества ячеек в LN:

    Путем подгонки этого решения (уравнение (3)) к экспериментальным данным экспериментов по фотоконверсии (рис. 3) мы обнаружили, что эта простая модель хорошо описывает данные по потере фотоконвертированных Т-клеток CD8 и В-клеток из iLN (рис. 3B и C). ).Однако модель была неадекватной для описания данных для Т-клеток CD4, судя по отсутствию теста на соответствие [80, результаты не показаны]. Визуально это, вероятно, связано с тем, что потеря фотоконвертированных CD4 Т-клеток из iLN не является экспоненциальной (сравните рисунок 3A и 3B). Эти результаты не зависели от количества тестируемых подотсеков. Хотя ясно, что популяции CD4 и CD8 Т-клеток, скорее всего, состоят из субпопуляций с, возможно, разной скоростью выхода из iLN, например, наивных Т-клеток и Т-клеток памяти, почему мы не смогли обнаружить такую ​​гетерогенность для CD8 Т-клеток, было неясно.Возможно, что гетерогенность Т-клеток CD4 может исходить из более разнообразных наборов типов клеток, присутствующих в этой группе, например, наивных, клеток памяти и регуляторных Т-клеток. Ранее было отмечено, что наивные Т-клетки CD4 и Т-клетки памяти фенотипа имеют разную кинетику выхода из ЛУ [17]. Напротив, LCMV-специфические наивные Т-клетки и клетки памяти CD8, по-видимому, выходят из iLN со сходной кинетикой [71].

    Рисунок 3:

    Расчетное время пребывания лимфоцитов зависит от формы распределения времени пребывания.Лимфоциты в паховых лимфатических узлах (iLN) мышей Kaede были фотоконвертированы [76] и процент CD4 T-клеток (панель A), CD8 T-клеток (панель B) или B-клеток (панель C), оставшихся в iLN в разное время. после регистрации фотоконверсии; данные по отдельным мышам показаны точками, а горизонтальные линии обозначают средний процент в момент времени. Мы подгоняем к этим данным ряд математических моделей, предполагающих наличие одной (уравнение (3)) или двух (уравнение (4)) субпопуляций клеток с разным числом субкомпартментов ( k = 1 … 4).Подгонки моделей с 2 ​​субпопуляциями показаны линиями. Для нормализации остатков мы использовали преобразование log 10 . Модель с двумя клеточными субпопуляциями только улучшила соответствие данных для Т-клеток CD4 (F-критерий, p <0,005). Данные для CD8 Т- и В-клеток хорошо описывались моделью с одной гомогенной популяцией (F-критерий, p > 0,05). Параметры модели с 2 субпопуляциями и k = 2 компартмента и их 95% доверительные интервалы (найденные путем начальной загрузки остатков с 1000 симуляций) для различных типов лимфоцитов: CD4 T-клетки: m 1 = 0.30 (0,30, 0,31)/ч, м 2 = 0,066 (0,065, 0,067)/ч, ф = 0,53 (0,52, 0,53), Т = 17,9 (17,09, 1); для CD8 Т-клеток: м 1 = 0,46 (0,43, 0,48)/ч, м 2 = 0,10 (0,10, 0,10)/ч, f = 0,12 (0,53, 0,15), Т = 17,9 (17,9, 18,0) ч; В ячейки: м 1 = 0,071 (0,071, 0,071)/ч, м 2 = 0,07 (0,07, 0,07)/ч, f = 0,37 (0,37, 0,37,37), Т = 28,2 (28,2, 28,2) ч.

    Чтобы более точно описать кинетику потери фотоконвертированных CD4 Т-клеток из iLN, мы расширили простую модель (уравнение (3)), позволив 2 субпопуляции с относительными частотами f и 1 — f и с различной кинетикой выхода. определяется по нормам м 1 и м 2 соответственно. В этой модели общее количество фотоконвертированных (красных) клеток в iLN определяется выражением где x ( т, м i ) дано в уравнении.(3). Эту модель легко распространить на n субпопуляций. Среднее время пребывания в этой модели определено как субкомпартментов в каждой из субпопуляций. Эта модель 2 субпопуляций может хорошо описать экспериментальные данные о потере фотоконвертированных Т-клеток CD4 из iLN (рис. 3A). Интересно, что для моделей, которые хорошо соответствуют данным (например,g., данные для CD8 Т-клеток или В-клеток), расчетное среднее время пребывания не сильно зависело от предполагаемого количества субпопуляций (1 или 2 субпопуляции, результаты не показаны). Однако оценка среднего времени пребывания сильно зависела от предполагаемого количества субкомпартментов и, как следствие, от формы распределения времени пребывания. Например, модель соответствует прогнозируемому среднему времени пребывания Т-клеток CD8: T = 13,3 ч для k = 1 или T = 22.9 для k = 5 (уравнение (3)) с умеренным снижением качества модели, подходящей для данных при более высоких k по оценке AIC (результаты не показаны). Таким образом, представляется, что оценка среднего времени пребывания по данным фотоконверсии не является полностью надежной. Учитывая наше предыдущее наблюдение, что лучшее описание кинетики рециркуляции TDL через лимфатические узлы у крыс дает гамма-распределение с параметром формы k = 2, наши результаты показывают, что среднее время пребывания в iLN мыши составляет 18 часов для Т-клеток CD4 и CD8, и 28 ч для В-клеток.

    Кинетика рециркуляции всего тела

    Важным ограничением многих из ранее перечисленных исследований является то, что они рассматривали миграцию лимфоцитов только через отдельные вторичные лимфоидные ткани, такие как селезенка или отдельные лимфатические узлы. Для изучения миграции лимфоцитов во всем организме Смит и Форд [50] адоптивно перенесли 51 Cr-меченых TDL и измерили процент перенесенных лимфоцитов в различных органах крыс-реципиентов, включая кровь, легкие, печень, селезенку, кожные покровы. дренирующие (подкожные) и дренирующие (мезентериальные) лимфатические узлы.Первоначально эти данные были проанализированы с использованием математической модели [81], но время пребывания TDL в различных тканях не оценивалось. Мы разработали простую, но большую математическую модель, описывающую динамику TDL, и, подгоняя модель к данным Смита и Форда [50], впервые оценили кинетику рециркуляции TDL во всем теле [49, рисунок 4].

    Рисунок 4:

    Расчетное время пребывания лимфоцитов грудного протока (TDL) у крыс [49]. Мы разработали математическую модель, описывающую миграцию лимфоцитов в целых организмах, и путем подгонки модели к экспериментальным данным [50] оценили время пребывания TDL в основных нелимфоидных и всех основных вторичных лимфоидных тканях крыс.Прогнозируемое время пребывания в крови, легких и печени было коротким ( T ≤ 1 мин), при этом 95% лимфоцитов рециркулировали между этими тканями. Время пребывания в селезенке составило 2,5 ч, при этом в ткань попало около 2,5% лимфоцитов. Остальные ~2% клеток попадали в лимфатические узлы и пейеровы бляшки (ПП), при этом среднее время пребывания ТДЛ в этих тканях составляло 10 часов [49].

    Подгонка модели предсказала, что TDL проводят очень короткое время в основных кровеносных сосудах (около 30 секунд), после чего подавляющее большинство лимфоцитов (около 95%) попадает в сосудистую сеть легких или печени.Однако этот захват недолговечен, и в течение 1 мин захваченные лимфоциты снова попадают в кровоток (рис. 4). Только 5% лимфоцитов попадает во вторичные лимфоидные ткани за один пассаж лимфоцитов через систему кровообращения, причем половина из них попадает в селезенку, а половина — в лимфатические узлы и пейеровы бляшки (ПП). Лимфоциты находятся в течение 10 часов в LN/PP, но только в течение 2,5 часов в селезенке (рис. 4).

    Поскольку кинетика рециркуляции крови у крыс хорошо изучена, мы хотели бы дать другую интерпретацию кинетики прохождения TDL через основные ткани крыс.Предыдущие исследования показали, что общий объем крови у крыс пропорционален весу крысы [82], и для крыс массой 300 г объем крови составляет V b ∼ 20 мл. Объем сердца зависит от размера и возраста животных, и для 6-10-недельных крыс V ч = 0,5 мл [83]. Учитывая высокую частоту сердечных сокращений у крыс (462/мин) и ударный объем 0,3 мл на одно сердечное сокращение, общий сердечный выброс у крыс составляет приблизительно c = 140 мл/мин [84].Это, в свою очередь, предполагает скорость рециркуляции крови у крыс м 0 = с / V b = 7/мин или время пребывания 9 секунд (т.е. в среднем за 9 секунд все кровь проходит через сердце). Учитывая ранее оцененные скорости поступления ЛПВ в различные ткани [49], мы прогнозируем, что на одну циркуляцию цельной крови крысы 27% и 6% ЛВП прикрепляются к сосудам легких и печени соответственно. Это говорит о том, что большинство TDL проходят через сосуды легких и печени без прикрепления! Главное, только 0.8% TDL в крови мигрируют в селезенку и 0,6% мигрируют в LN и PPs за один цикл рециркуляции крови продолжительностью 9 секунд, что позволяет предположить, что процесс попадания во вторичные лимфоидные ткани рециркулирующими TDL не очень эффективен.

    Дифференциальная вероятность миграции лимфоцитов через легкие и печень по сравнению с вторичными лимфоидными органами интересна, но, возможно, не является неожиданной, учитывая, что эти два органа большие и, как ожидается, будут собирать большие объемы крови. Количество крови, попадающей в любую конкретную ткань (сердечный выброс), измеряли у многих видов, например, путем измерения накопления меченых малых микросфер после инъекции в кровь [40, 56, 84].Хотя мы не нашли ни одного исследования на крысах, измеряющего сердечный выброс в тех же тканях, что и в нашем анализе (рис. 4), мы обнаружили, что сердечный выброс не точно предсказывает иерархию поступления лимфоцитов в легкие, печень и селезенку. У крыс 0,7%, 3,3% и 0,6% сердечного выброса поступает в легкие, печень и селезенку соответственно [84], что контрастирует с 78%, 17% и 2,5% вероятности проникновения лимфоцитов в эти ткани. [49]. Таким образом, миграция и удержание лимфоцитов во всем организме, хотя и зависит от кровотока, строго не определяется количеством крови, поступающей в какую-либо конкретную ткань.

    Рециркуляция активированных лимфоцитов у мышей

    Подавляющее большинство предыдущих исследований было сосредоточено на количественной оценке миграции наивных лимфоцитов и лимфоцитов памяти через вторичные лимфоидные органы. Хотя такие лимфоциты, вероятно, составляют большинство клеток в организме в отсутствие инфекции, инфекции приводят к активации лимфоцитов. Тем не менее, характер и кинетика миграции активированных лимфоцитов остаются плохо изученными. Иммунотерапия рака, включающая размножение in vitro популяций ракоспецифических CD8 T-клеток и перенос этих клеток пациентам, является одним из новых способов лечения пациентов [85–87].Следовательно, более глубокое понимание кинетики миграции активированных Т-клеток может помочь повысить эффективность терапии рака на основе Т-клеток.

    Для определения характера и кинетики рециркуляции активированных Т-лимфоцитов мы проанализировали данные старой серии экспериментов [61]. В этих экспериментах Sprent [61] инъецировал тимоциты (клетки тимуса) мышей линии CBA (H-2 k ) облученным CBA × C57Bl/6 (H-2 k × H-2 ). b ) F 1 мышей и выделяли активированные Т-клетки через канюляцию грудного протока [60].Активированные Т-клетки были специфичны к антигену H-2 b донора. Собранные Т-клетки метили 125 IUdR in vitro через 1 час инкубации, а затем вводили внутривенно ряду сингенных мышей CBA [61]. 125 IUdR встраивается во вновь синтезированную ДНК, поэтому метятся только те лимфоциты, которые активно делились in vitro .

    Рисунок 5:

    Схема предполагаемых путей рециркуляции активированных Т-лимфоцитов [61].В этих опытах лимфоциты вводили в кровь ( B ) и из крови лимфоциты могут попадать в легкие ( i = 2), печень ( i = 3), селезенку ( S, i = 4) , брыжеечных ЛУ (mLNs, i = 5), кишечника ( I, i = 6) при показателях м 1 i при i = 2, … 6 соответственно. Лимфоциты в этих тканях могут возвращаться в кровоток со скоростью м i 1 , где i = 2, … 6.Лимфоциты могут также покинуть кровь в другие неотобранные компартменты и/или погибнуть со скоростью х (см. уравнения (5)–(8)).

    После адоптивного переноса мышей-реципиентов умерщвляли в разное время после переноса клеток и измеряли процент меченых лимфоцитов в нескольких основных органах мышей, включая кровь, легкие, печень, селезенку, мезентериальные лимфатические узлы (мЛУ), тимус, почки и кишечник [61, рис. 6]. Поскольку очень мало клеток мигрировало в тимус и почки, мы проигнорировали эти ткани в нашем последующем анализе; включение этих тканей существенно не повлияло на оценку других параметров (результаты не показаны).

    Рисунок 6:

    Экспериментальные данные и предсказания математической модели кинетики миграции активированных in vivo Т-лимфоцитов у мышей. Тимоциты мышей линии СВА переносили внутривенно. у мышей CBA×C57BL/6 и собирали активированные TDL через 4-5 дней после переноса клеток от мышей-реципиентов. Реплицирующиеся Т-клетки были помечены 125 IUdR, адоптивно перенесены мышам CBA, и распределение перенесенных клеток в различных мышиных органах отслеживалось с течением времени (см. Sprent [61] для более подробной информации об эксперименте).Процент меченых лимфоцитов, извлеченных из различных органов мышей-реципиентов, показан маркерами. Мы подгоняем математическую модель рециркуляции лимфоцитов (уравнения (5)–(8)) к этим экспериментальным данным; подгонки модели показаны в виде линий. Графики представлены в линейной (панель А) или логарифмической шкале (панель В). Оценки параметров приведены в таблице 2.

    Для оценки скорости миграции активированных Т-клеток в основные ткани мышей мы использовали математическую модель из нашего предыдущего исследования [49].В этой модели мы предполагаем, что лимфоциты в крови могут мигрировать в несколько тканей, таких как легкие, печень, селезенка и кишечник, и после прохождения через ткань клетки возвращаются обратно в кровь. Скорость поступления лимфоцитов в i th ткань из крови обозначают как m 1 i а скорость выхода из ткани затем м i 1 где i = 2, 6.Следуя нашей предыдущей работе и некоторым первоначальным анализам в модели, мы предполагаем, что миграция Т-клеток через легкие и печень следует кинетике 1-го порядка (т. . Гамма-распределение пребывания Т-клеток в этих тканях было смоделировано путем предположения о тыс. субкомпартментов со скоростью миграции м i 1 между субкомпартментами. При этих допущениях математическая модель задается системой дифференциальных уравнений: где x i — процент меченых клеток, обнаруженных в крови ( i = 1), легких ( i = 2), печени ( i = 3) и x ij – процент меченых клеток, обнаруженных в j th субкомпартменте селезенки ( i = 4), брыжеечных ЛУ ( i = 5) или кишечника (9032 i i 903)2 = 6), а j = 1 … k, d как скорость выведения лимфоцитов из циркуляции (из-за гибели или миграции в неотобранные ткани, такие как другие лимфатические узлы).Обратите внимание, что в этой модели мы предполагаем, что клетки, мигрирующие в кишечник, возвращаются непосредственно обратно в кровоток, не мигрируя через афферентную лимфу в МЛУ. Это предположение было обосновано отсутствием накопления меченых клеток в МЛН (рис. 6).

    Таблица 2:

    Оценки параметров математической модели, которая была приспособлена к данным о миграции in vivo активированных TDL у мышей [61]. Перечислим i) скорость поступления TDL в конкретный орган из крови m 1 i (второй столбец), ii) процент клеток, выходящих из крови в конкретный орган, третий столбец), iii) скорость выхода ЛВП из органа в кровь м и 1 (четвертая колонка), 4) среднее время пребывания ЛВП в органе (пятая колонка).Скорость миграции ТДЛ из крови во все органы составляет 51,2 ч -1 или среднее время пребывания клеток в крови 1,2 мин. Среднее время пребывания клеток в том или ином органе рассчитывается как 1/ м i 1 (для крови, легких и печени) и 2/ м i 1 для селезенки, млNs, и кишечник. Мы предполагаем, что k = 2 субкомпартмента в этих последних органах, поскольку это позволило лучше описать данные, основанные на AIC (результаты не показаны).Скорость миграции клеток из крови в другие органы в организме д = 7,50 (3,68 — 10,02) ч -1 . Предполагалось, что умирающие клетки не мигрируют в печень, поскольку включение этого процесса не улучшило качество модели, подходящей для данных (не показано). В скобках мы показываем 95% доверительные интервалы, рассчитанные путем начальной загрузки остатков с 1000 симуляций [88].

    Модель была подобрана к экспериментальным данным методом наименьших квадратов. Появился ряд интересных наблюдений.Во-первых, модель предсказала очень короткое среднее время пребывания активированных лимфоцитов в крови, T ∼ 1,2 мин (табл. 2). Почти 65% активированных лимфоцитов крови мигрировали в легкие и печень, где находились в среднем 35 мин и 2,2 ч соответственно. Это время пребывания значительно выше, чем у покоящихся TDL [49, рис. 4]. Интересно отметить, что захват активированных лимфоцитов в печени после внутривенного введения инжекция наблюдалась ранее в других экспериментах [22].Селезенка и кишечник забрали еще 20% активированных лимфоцитов крови, а среднее время пребывания в селезенке и кишечнике составило 8 и 22 часа соответственно (табл. 2). В этих экспериментах очень мало клеток мигрировало в брыжеечные лимфатические узлы, и мы не могли достоверно оценить время пребывания этих активированных in vivo лимфоцитов в МЛН (например, обратите внимание на большие доверительные интервалы в таблице 2 для этого тканевого компартмента). Мы также обнаружили, что около 15% перенесенных клеток в крови за цикл циркуляции мигрировали в ткани/органы, образцы которых не были взяты в этих экспериментах, т.е.g., кожа или другие лимфатические узлы, или эти клетки умирают с высокой скоростью. В самом деле, ожидается, что активированные лимфоциты подвергаются запрограммированной клеточной гибели после выведения антигена, что было воспроизведено в экспериментах по адоптивному переносу. Через 24 часа после переноса у мышей-реципиентов удалось восстановить только 34% инъецированной радиоактивности [61, рис. 6, результаты не показаны]. Тем не менее, этот анализ подчеркивает аналогичную иерархию миграции наивных и активированных лимфоцитов in vivo с большинством клеток, попадающих в сосудистую сеть легких и печени, но находящихся там в течение относительно короткого периода времени в этих органах по сравнению с другими тканями.

    Лимфогистиоцитоз (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз): основы практики, фон, патофизиология

  50. [рекомендации] Хентер Дж.И., Элиндер Г., Ост А. Диагностические рекомендации по гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу. Исследовательская группа FHL Общества гистиоцитов. Семин Онкол . 1991 г., 18 февраля (1): 29–33. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  51. Локателли Ф., Джордан М.Б., Аллен С. и др. Эмапалумаб у детей с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. N Английский J Med . 2020 7 мая. 382 (19): 1811-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  52. Morrell DS, Pepping MA, Scott JP, et al. Кожные проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Арка Дерматол . 2002 г., сентябрь 138 (9): 1208-12. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  53. Пасвольски О., Зореф-Лоренц А., Абади У. и др. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз как предвестник агрессивной лимфомы: серия случаев. Int J Гематол . 2019 май.109 (5): 553-62. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  54. Feldmann J, Le Deist F, Ouachee-Chardin M, et al. Функциональные последствия мутаций гена перфорина у 22 больных семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Бр Дж Гематол . 2002 г., июнь 117 (4): 965-72. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  55. Лян Дж., Цюй Х., Ван Х и др. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, связанными с реактивацией вируса Эпштейна-Барр и/или цитомегаловируса, приводящая к гемофагоцитарному синдрому у одного из двух пациентов. Энн Дерматол . 2018 30 февраля (1): 71-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  56. Риуален С., Дюфау Дж., Флатрес С., Лавенант П., Мизери Л., Руэ Дж.М. DRESS, осложненный гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, у ребенка, леченного по поводу врожденного токсоплазмоза. Энн Дерматол Венереол . 2017 Декабрь 144 (12): 784-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  57. Аммар Х., Азузи А., Фатхалла Н. и др. Фатальный сульфасалазин-индуцированный DRESS, осложненный реактивацией HHV-6 и гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Евро Дж Клин Фармакол . 2020 март 76 (3): 467-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  58. Cetica V, Pende D, Griffiths GM, Aricò M. Молекулярная основа семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Гематологические . 2010 Апрель 95 (4): 538-41. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  59. Farquhar JW, Claireaux AE. Семейный гемофагоцитарный ретикулез. Arch Dis Child . 1952 27 декабря (136): 519-25. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  60. Арико М., Аллен М., Бруса С. и др.Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: предложение диагностического алгоритма, основанного на экспрессии перфорина. Бр Дж Гематол . 2002 г., октябрь 119 (1): 180-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  61. Tang Y, Xu X. Успехи гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза: патогенез, ранняя диагностика/дифференциальная диагностика и лечение. ScientificWorldJournal . 2011 22 марта. 11: 697-708. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  62. Имашуку С., Уэда И., Терамура Т. и др.Возникновение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в возрасте до 1 года: анализ 96 пациентов. Евро J Педиатр . 2005 май. 164(5):315-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  63. Рисма К.А., Фрайер Р.В., Филипович А.Х., Сумеги Дж. Аберрантное созревание мутантного перфорина лежит в основе клинического разнообразия гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Дж Клин Инвест . 2006 янв. 116(1):182-92. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  64. Катано Х., Коэн Дж.И.Перфориновые и лимфогистиоцитарные пролиферативные нарушения. Бр Дж Гематол . 2005 март 128(6):739-50. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  65. Рие-Локат Ф., Ле Деист Ф., Де Сен-Басиль Г. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром и перфорин. N Английский J Med . 2005 г., 20 января. 352(3):306-7; ответ автора 306-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  66. Menasche G, Feldmann J, Fischer A, de Saint Basile G. Первичные гемофагоцитарные синдромы указывают на прямую связь между цитотоксичностью лимфоцитов и гомеостазом. Иммунол Ред. . 2005 фев. 203:165-79. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  67. zur Stadt U, Schmidt S, Kasper B, et al. Связь семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (СГЛ) 4 типа с хромосомой 6q24 и идентификация мутаций в синтаксин 11. Hum Mol Genet . 2005 15 марта. 14(6):827-34. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  68. Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Патогенез гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Бр Дж Гематол . 2001 сен. 114(4):761-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  69. Марш Р.А., Сатакэ Н., Бирощак Дж. и др. Мутации STX11 и клинические фенотипы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в Северной Америке. Рак крови у детей . 2010 15 июля. 55(1):134-40. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  70. Голам С., Григориаду С., Гилмор К.С., Гаспар Х.Б. Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: достижения в генетической основе, диагностике и лечении. Клин Эксперт Иммунол . 2011 март 163(3):271-83. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  71. Кох К.Н., Им Х.Дж., Чанг Н.Г. и др. Клинические особенности, генетика и исход педиатрических пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в Корее: отчет о общенациональном исследовании Корейской рабочей группы по гистиоцитозу. Евро J Гематол . 2015 янв. 94 (1): 51-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  72. Тога А., Вада Т., Сакакибара Ю. и др. Клиническое значение клонированной экспансии и подавления CD5 в CD8+ T-лимфоцитах, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр (EBV), при EBV-ассоциированном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. J Заразить Dis . 2010 15 июня. 201(12):1923-32. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  73. Przybylski M, Dzieciatkowski T, Zdunczyk D, Jedrzejczak WW, Luczak M. Микробиологические данные и лечение ВЭБ-ассоциированного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза: клинический случай. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 2010 июнь 58 (3): 247-52. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  74. Чжан З., Ван Дж., Цзи Б. и др. Клиническая картина гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у взрослых менее типична, чем у детей. Клиники (Сан-Паулу) . 2016 апр. 71 (4): 205-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  75. Пал П., Гири П.П., Раманан А.В. Связанный с лихорадкой денге гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: серия случаев. Индийский педиатр . 2014 июнь 51 (6): 496-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  76. Критика М.В., Амбоирам П., Лата С.М., Нинан Б., Суман Ф.Р., Скотт Дж. Новорожденный с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, вторичным по отношению к лихорадке денге: клинический случай. Троп Док .2017 июль 47 (3): 253-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  77. Санкхян Н., Саптариши Л.Г., Сасидаран К., Канга А., Сингхи СК. Клинический профиль сыпного тифа у детей и его ассоциация с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Индийский педиатр . 2014 авг. 51 (8): 651-3. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  78. Акел Т., Мобаракай Н. Гематологические проявления бабезиоза. Энн Клин Микробиол Антимикроб . 2017 15 фев. 16 (1): 6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  79. Hanson D, Walter AW, Powell J. Ehrlichia-индуцированный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у двух детей. Рак крови у детей . 2011 апр. 56 (4): 661-3. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  80. Маллой К.А., Полински К., Алкан С. и др. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, проявляющийся неиммунной водянкой плода. Дж Перинатол . 2004 г. 24 июля (7): 458-60. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  81. Сун Л., Кинг С.М., Каркао М. и др.Неблагоприятные исходы при первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. J Pediatr Hematol Oncol . 2002 24 октября (7): 550-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  82. Эриксон К.Г., Фадил Б., Андерссон М. и др. Анализ последовательности генов гранулизина и гранзима В при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Хум Жене . 2003 янв. 112(1):98-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  83. Арико М., Янка Г., Фишер А. и др. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.Отчет 122 детей из Международного регистра. Исследовательская группа FHL Общества гистиоцитов. Лейкемия . 10 февраля 1996 г. (2): 197–203. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  84. Gupta AA, Tyrrell P, Valani R, Benseler S, Abdelhaleem M, Weitzman S. Опыт лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза/синдрома активации макрофагов в одном учреждении. J Pediatr Hematol Oncol . 2009 31 февраля (2): 81-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  85. Дженкинс Р.В., Кларк С.Дж., Лукас Дж.Т. мл. и др.Оценка роли секреторной сфингомиелиназы и биоактивных сфинголипидов как биомаркеров гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Ам Дж Гематол . 2013 ноябрь 88 (11):E265-72. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  86. Филипович АХ. Угрожающие жизни гемофагоцитарные синдромы: текущие результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Детская трансплантация . 2005 г., 9 декабря, Приложение 7:87-91. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  87. Миямаэ Т., Изаки С., Икута К., Ёкота С., Яманака Х.Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз развился у японского мальчика с синдромом Чедиака-Хигаси. Нихон Риншо Менеки Гаккай Кайши . 2013. 36(4):226-32. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  88. Ян К., Син М.И., Цзян Л.И. и др. Инфекционно-ассоциированный гемофагоцитарный синдром у пациентов в критическом состоянии с COVID-19. Curr Med Sci . 2021 февраль 41 (1): 39-45. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  89. Ямасита Х., Мацуки Ю., Симидзу А. и др. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, осложненный поражением центральной нервной системы, у больного дерматомиозитом: описание случая и обзор литературы. Мод Ревматол . 2013 23 марта (2): 386-92. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  90. Henter JI, Elinder G, Soder O, Ost A. Заболеваемость в Швеции и клинические особенности семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Acta Pediatr Scand . 1991 г., апрель 80(4):428-35. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  91. Имашуку С., Терамура Т., Моримото А., Хиби С. Последние разработки в лечении гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Экспертное заключение фармацевта .2001 сен. 2 (9): 1437-48. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  92. Saeed H, Woods RR, Lester J, Herzig R, Gul Z, Monohan G. Оценка оптимального уровня ферритина в сыворотке для выявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в условиях интенсивной терапии. Int J Гематол . 2015 авг. 102 (2): 195-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  93. Hafsteinsdottir S, Jonmundsson GK, Kristinsson Jr, et al. Находки при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе до появления симптомов. Акта Педиатр . 2002. 91(8):974-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  94. Клементи Р., Эмми Л., Маккарио Р. и др. Начало во взрослом возрасте и атипичные проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у братьев и сестер, несущих мутации PRF1. Кровь . 2002 г., 15 сентября. 100 (6): 2266-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  95. Сантос-Арройо А., Баррера-Ллаурадор Х., Санчес Х.Е., Мартин-Гарсия Р., Санчес Х.Л. Роль биопсии кожи в диагностике гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Am J Дерматопатол . 2017 39 июля (7): e86-e89. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  96. Мачета М., Уилл А.М., Хоутон Дж.Б., Винн РФ. Выраженный дизэритропоэз в четырех случаях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Дж Клин Патол . 2001 г., декабрь 54 (12): 961-3. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  97. Гупта С., Вейцман С. Первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: клинические особенности, патогенез и терапия. Expert Rev Clin Immunol .2010 6 января (1): 137-54. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  98. Локателли Ф., Джордан М.Б., Аллен К.Е. и др. Безопасность и эффективность эмапалумаба у детей с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (резюме LBA-6). Представлено на ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH). 4 декабря 2018 г. Сан-Диего, Калифорния. [Полный текст].

  99. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M, et al. Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза иммунохимиотерапией HLH-94 и трансплантацией костного мозга. Кровь . 2002 1 октября. 100(7):2367-73. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  100. Эмменеггер У., Шпет П.Дж., Нефтель К.А. Внутривенный иммуноглобулин при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе? J Клин Онкол . 2002 г., 15 января. 20 (2): 599-601. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  101. Томпсон П.А., Аллен К.Э., Хортон Т., Джонс Дж.Ю., Винкс А.А., Макклейн К.Л. Тяжелые неврологические побочные эффекты у пациентов, получающих лечение по поводу гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Рак крови у детей .2009 май. 52(5):621-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  102. Купер Н., Рао К., Гилмор К. и др. Трансплантация стволовых клеток с кондиционированием пониженной интенсивности при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Кровь . 2006 1 февраля. 107(3):1233-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  103. Марш Р.А., Аллен К.Э., Макклейн К.Л. и др. Спасительная терапия рефрактерного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза алемтузумабом. Рак крови у детей . 2013 60 января (1): 101-9.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  104. Парротт Дж., Шиллинг А., Мале Х.Дж., Холланд М., Кларк-Ганхарт, Калифорния. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз при беременности: серия случаев и обзор современной литературы. Представитель акушерства Gynecol . 2019. 2019:9695367. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  105. Социальное обеспечение, социальная справедливость и общественное благо |

    Недавно у меня была возможность провести вебинар по культурной компетентности людей с инвалидностью для работников социальных служб, но меня встретили пустыми взглядами.Как социальный работник с ограниченными возможностями, я часто замечаю, что сообщество людей с ограниченными возможностями не признается культурной группой. Инвалидность также не рассматривается как социальная идентичность с точки зрения разнообразия, несмотря на то, как сообщество относится к ней. Откровенно говоря, нашей области еще предстоит пройти долгий путь, когда дело доходит до развития культурной компетентности людей с ограниченными возможностями. Посмотрим, сможем ли мы это изменить.

    Почему нам нужно отдавать приоритет сообществу инвалидов

    Вы можете спросить себя, почему все внимание уделяется инвалидности? Ну, сообщество инвалидов включает 26 процентов взрослого населения США.S. Население — это каждый четвертый американец по данным Центров по контролю за заболеваниями. По оценкам, согласно переписи населения США 2019 года, среди детей в возрасте до 18 лет 4,3 процента населения являются инвалидами. Это означает, что работники социальных служб взаимодействуют с сообществом инвалидов повсюду! Также важно отметить, что инвалидность выходит за рамки расы, этнической принадлежности, пола и других социальных идентичностей, как показано на графике ниже (любезно предоставлено Кортни-Лонг, Романо, Кэрролл и др., 2017). Поэтому нам нужно помнить, что наша практика должна быть интерсекциональной — это не разрозненные сообщества.

    Предоставлено Кортни-Лонг, Романо, Кэрролл и др., 2017 г.

    Важность личности инвалида

    Теперь я хотел бы перейти к разговору о важности личности с инвалидностью. Некоторые люди считают себя инвалидами с культурной точки зрения. Некоторые люди даже не подозревают, что это вариант, и вы можете открыть им глаза на мир инвалидности как на ресурс для них.Другими словами, для некоторых это упущенная возможность подключиться к поддерживающей сети. Для других это выбор не идентифицировать себя как инвалида из-за стигмы, внутреннего эйблизма или других убеждений. Идея состоит в том, что развитие сильной идентичности инвалида очень полезно для вашего долгосрочного благополучия. И для этого вы должны установить связь как с сообществом людей с ограниченными возможностями, так и с культурой людей с ограниченными возможностями. Так что же это?

    Что такое культура инвалидности?

     

    Короче говоря, культура инвалидности — это «совокупность моделей поведения, убеждений, образа жизни и материальных артефактов, присущих только людям с инвалидностью.«Сотрудникам социальных служб важно быть в курсе культуры людей с инвалидностью, чтобы они могли использовать ее для общения со своими клиентами. И давайте проясним, культура инвалидов НЕ состоит из программ обслуживания инвалидов. Где мы действительно видим оживление культуры инвалидов, так это в социальных сетях, таких как Twitter и Instagram. Вы можете подписаться на некоторые из основных хэштегов культуры людей с инвалидностью, чтобы увидеть диалоги и дебаты, которые сейчас острые в нашем сообществе, например: #DisabilityTwitter; #ИнвалидностьВидимость; #Осведомленность об инвалидности; #ИдентификацияПервая; #ИнвалидностьЖизнь; #Spoonie, #SpoonieLife и многое другое.

    Вы могли заметить, что два последних хэштега включали слово «spoonie». Это происходит из «теории ложек», которая является фактической теорией, основанной на метафоре о том, сколько умственной и физической энергии человек имеет для выполнения своей повседневной деятельности (ADL) и инструментальной деятельности повседневной жизни (IADL). Сообщество инвалидов говорит о том, сколько у них «ложек» в качестве единицы измерения энергии, и иногда называет себя «ложками». Пожалуйста, обратите внимание, что, обучая вас этому, я помогаю вам развить культурную компетентность людей с инвалидностью.

    Как повысить культурную компетентность инвалидов

    Другой способ развить культурную компетентность людей с ограниченными возможностями — это принять участие в проекте Disability Visibility Project, в котором удивительным образом рассказываются истории разных членов сообщества. И есть целый ряд организаций, таких как Sins Invalid, которые основали движение за справедливость по инвалидности. Вы также можете прочитать 10 принципов этого движения в этом коротком документе. Это поможет вам настроиться на движение гордости за инвалидность.У нас есть месяц гордости и флаг гордости, он бывает в июле.

    Когда дело доходит до компетентной практики с инвалидностью, нам необходимо развивать знания о культуре инвалидности и истории инвалидности. Мы также можем рассмотреть следующие шаги, чтобы дополнить эту компетенцию:

    Во-первых, нам нужно изучить наше собственное отношение к инвалидности и заняться рефлексивной практикой по этому поводу. Вы можете рассмотреть свое собственное неявное предубеждение в отношении сообщества людей с ограниченными возможностями с помощью проекта имплицитного теста Гарвардского университета на эйблизм или с помощью руководства социального работника Вилиссы Томпсон по проверке вашего собственного эйблизма.

    Во-вторых, развитие культурной компетентности людей с ограниченными возможностями с течением времени также включает в себя тщательный анализ терминологии, которую мы используем, и во многих случаях уважение выбора людьми с ограниченными возможностями языка, на котором они говорят в первую очередь. Подробнее об этом можно прочитать здесь и на этом сайте. В Harvard Business Review также есть вдумчивое эссе о том, почему вам нужно перестать использовать определенные слова и фразы. Это отличный ресурс и полезное чтение для многих.

    В-третьих, мы также должны уважительно относиться к этикету людей с ограниченными возможностями и к тому, как идеи реализуются в различных частях сообщества людей с ограниченными возможностями.Следует полагаться на компетентность в отношении нас – всех нас! Мы просим вас уважать нашу телесную автономию, говорить с человеком, а не с его спутником/переводчиком, спрашивать, прежде чем помочь, быть чувствительным к физическому контакту/контакту с оборудованием, не делать предположений о возможностях, слушать нас, не предполагать вы знаете лучше, и если вы сомневаетесь, что делать, спросите! Писатель Эндрю Пурланг резюмирует свой запрос на соблюдение этикета инвалидности следующим образом:

    • Не бойтесь замечать, упоминать или спрашивать об инвалидности человека, когда это уместно, но не лезьте из кожи вон!
    • Предложите помощь, но обязательно выслушайте их ответ, уважайте их ответ и следуйте их указаниям
    • Не говорите инвалиду о том, как он должен думать или говорить о своей инвалидности
    • Не давайте нежелательных медицинских, эмоциональных или практических советов
    • Не возлагайте на человека с инвалидностью ответственность за то, чтобы справляться с вашими чувствами по поводу его инвалидности или за ваше обучение по вопросам инвалидности
    • Если вы допустили ошибку, просто извинитесь и двигайтесь дальше.Не пытайтесь доказать, что вы были правы все это время.

    Что теперь?

    Взятые вместе, эти шаги, обучение культуре людей с ограниченными возможностями и изучение нашего собственного отношения к людям с ограниченными возможностями, имеют большое значение для развития культурной компетентности людей с ограниченными возможностями. Но ничего из этого не принесет пользы, если мы не будем бороться за доступность и инклюзивность людей с ограниченными возможностями, что является центральным вопросом для сообщества людей с ограниченными возможностями. Многие думают, что вопросы доступа были решены принятием Закона об американцах-инвалидах 1990 года.Но реализация этого закона сопряжена с трудностями и трудностями, и предстоит проделать большую работу на фронте доступа. Взгляните на эти простые руководства ниже. Они будут иметь большое значение, помогая вовлечь сообщество людей с ограниченными возможностями и радушно принять нас! Прежде всего, помните девиз нашего движения: «Ничего о нас, без нас!»

    Доступность веб-сайта

    Руководство по доступным социальным сетям

    Доступность собраний

    Доступность вебинаров

    Доступность публичных мероприятий

    .