16Фев

Кларитромицин при ангине: Какие антибиотики лучше принимать при ангине? Часто задаваемые вопросы по медицине и здоровью: ответы врачей

Содержание

Антибиотик Вертекс Азитромицин 500 мг — «Помогли при ангине. Побочка тоже была»

Заболел у меня муж. Два дня температуры, которая поднималась каждые 40 минут. На второй день к вечеру 39,6. Утро третьего дня началось с дикой боли в горле. Заглядываем в рот, а там все горло в белых гнойниках. Как ни странно радуемся, что ангина , а не корона

В аптечке я нашла азитромицин , только не в таблетках, а в капсулах и по 250 мг. Почитав отзывы, узнала,что хорошо так помогает , но каждый отзыв был дополнен словом «побочка «.

Т.к все равно ничего другого не было, поверив в сильный организм мужа, я сунула ему сразу две капсулы и проследила,чтоб запил целым стаканом воды. Далее ждали.

Примерно через час, почувствовал облегчение в горле, через 2 — горло не болело. А еще через пол часа закрутило живот. Та самая побочка, о которой говорилось почти в каждом отзывы коснулась и нас. Повезло, что ограничилось, лишь одним походом в туалет.

Вечером того же дня, горло заболело снова.Поднялась температура 39,2. Но в отличии от первых дней, она поднялась спустя часов 6-7 , а не как до этого каждые 40 минут шкалила.

Кстати таблетки надо пить в одно и тоже время, а первый раз он выпил в 8 30 утра.

Закинулись нурофеном и спать. Температура сбилась быстро, ночь прошла хорошо. Утром в горле еще были гнойники, но намного меньше, чем прошлый день.

Снова выпиваем две капсулы по 250 мг, водичка и муж поехал на работу. В течение дня, я узнала, что снова крутило живот, снова поход в туалет с жидким стулом и также всего один раз. Температура поднималась, но настолько терпимо, что муж доработал до конца и к вечеру она уже сбилась сама. По приходу домой, посмотрев горло, я увидела лишь красноту, но ни одного гнойника не было. Такой вот мощный антибиотик оказался в моей аптечке. До сих пор температура так и не поднималась. Муж активен и полон сил. Завтра будет третий день и последний для нашего антибиотика. Думаю,что микроб мы уже победили и надеюсь ,что дальше этой побочки не зайдет.

Не знаю советовать или нет азитромицин т.к все — таки организмы у всех разные и кто его знает как ваш оценит всю мощь и силу данной таблетки.

На этом у меня все Не болейте и не пейте антибиотики просто так. Они помогают только при бактериях, а ОРВИ — это вирус) Помните об этом.

38 отзывов, инструкция по применению

Кларитромицин угнетает активность изофермента CYP3A4 , что приводит к замедлению скорости метаболизма астемизола при их одновременном применении. Вследствие этого происходит увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии типа «пируэт».

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии. При одновременном применении с аторвастатином умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, повышается риск развития миопатии.

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), способны индуцировать метаболизм кларитромицина, что может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и снижению его эффективности. Необходимо контролировать плазменную концентрацию индуктора СYР3А, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.

При совместном применении с рифабутином повышается концентрация рифабутина в плазме крови, увеличивается риск развития увеита, уменьшается концентрация кларитромицина в плазме крови.

При совместном применении с кларитромицином возможно повышение концентраций в плазме фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты.

Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин способны ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять его терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Концентрация кларитромицина в плазме снижается при применении этравирина, при этом повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%, при этом концентрация его метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно снижалась. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Кларитромицин, атазанавир, саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

При одновременном применении с зидовудином несколько уменьшается биодоступность зидовудина.

Колхицин является субстратом как CYP3A, так и Р-гликопротеина. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

При совместном применении мидазолама и кларитромицина (внутрь по 500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. При данной комбинации рекомендуется контролировать следить симптомы нарушения ЦНС.

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-гликопротеина. Известно, что кларитромицин ингибирует P-гликопротеин. При одновременном применении с дигоксином возможно значительное повышение концентрации дигоксина в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Полагают, что возможно повышение концентрации дизопирамида в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма в печени под влиянием кларитромицина.

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут вызывал увеличение среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол способен повышать плазменную концентрацию кларитромицина.

При одновременном применении с метилпреднизолоном — уменьшается клиренс метилпреднизолона; с преднизоном — описаны случаи развития острой мании и психоза.

При одновременном применении с омепразолом значительно повышается концентрация омепразола и незначительно повышается концентрация кларитромицина в плазме крови; с лансопразолом — возможны глоссит, стоматит и/или появление темной окраски языка.

При одновременном применении с сертралином — теоретически нельзя исключить развитие серотонинового синдрома; с теофиллином — возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с терфенадином возможно замедление скорости метаболизма терфенадина и повышение его концентрации в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и повышению риска развития желудочковой аритмии типа «пируэт».

Угнетение активности изофермента CYP3A4 под влиянием кларитромицина приводит к замедлению скорости метаболизма цизаприда при их одновременном применении. Вследствие этого увеличивается концентрация цизаприда в плазме крови и повышается риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковые аритмии типа «пируэт».

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется при участии CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит при участии CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Поэтому у пациентов с низким уровнем CYP2D6-опосредованного метаболизма может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, что может приводить к развитию гипогликемии. Полагают, что при одновременном применении с толбутамидом существует вероятность развития гипогликемии.

При одновременном применении с флуоксетином описан случай развития токсических эффектов, обусловленных действием флуоксетина.

При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.

При одновременном применении с циклоспорином повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, возникает риск усиления побочного действия.

При одновременном применении с эрготамином, дигидроэрготамином описаны случаи усиления побочного действия эрготамина и дигидроэрготамина. Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется, по крайней мере, частично, при участии CYP3A. В то же кларитромицин способен ингибировать CYP3A. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на ФДЭ. При данных комбинациях следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Антибиотики при ангине

Ангина — инфекционное заболевание в виде острого воспаления гланд (нёбных миндалин), вызываемое стрептококками или стафилококками.


Признаки и виды ангины:

Катаральная — характерно преимущественно поверхностное поражение миндалин. Головная боль, высокая температура тела, слабость, боль при глотании, покраснение миндалин. Налет на миндалинах может отсутствовать. Длительность болезни от 5 до 7 дней.

Лакунарная и фолликулярная — ангины протекают с более выраженной симптоматикой. Температура тела повышается до 39-40°С. Боль в горле, желтоватый налет и гнойные пробки на покрасневших миндалинах. Двустороннее поражение миндалин. Длительность более 7 дней.

Ангина фибринозная — характеризуется появлением на миндалинах фибринозных налетов беловато-желтого цвета, регионарным лимфаденитом. Такой тип ангины может развиться из лакунарной либо протекать самостоятельно с наличием сплошной пленки уже в первые часы заболевания. В последнем случае характерно острое начало с высокой лихорадкой, ознобом, тяжелыми явлениями общей интоксикации, иногда с признаками поражения головного мозга. Длительность от 7 до 14 дней.

Флегмонозная ангина — сильная боль при глотании, высокая температура, головная боль. Сильное увеличение одной миндалины. Поверхность миндалины как будто натянута. Встречается очень редко.


Как лечить и чем лечить болезнь ангину:

  • Приём у врача это Лор или Терапевт. Врач определит вид ангины и назначит лечение;
  • Сделать бак посев (мазок из горла) на чувствительность к антибиотикам, таким образом врач определит какой антибиотик эффективней;
  • Приём антибиотиков от 7 до 14 дней;

Для лечения ангины применяют антибиотики пенициллинового ряда.

Амоксициллин, Амоксиклав, Аугментин, Флемоклав Солютаб, Экоклав, Экобол;

При пониженной чувствительности стрептококка ко всему пенициллиновому ряду или же при аллергических реакциях на пенициллин подбирают антибактериальные препараты из группы:

Макролиды: Эритромицин, Кларитромицин, Азитромицин, Экомед;

Цефалоспорины: Цефодокс, Цефма, Цефикс, Пецеф, Цефтриаксон, Цефазолин, Цефиксим;

При ангине в комплексе с антибиотиками принимают жаропонижающие средства (Парацетамол или Нурофен) используют для борьбы с чрезмерно высокой температурой тела выше 38°С, головной болью, так и для смягчения болевых ощущений, которые иногда не позволяют, не только нормально есть, но и пить жидкость.

Всегда при приеме сильных антибиотиков нужно принимать противоаллергические противогистаминные препараты (Эриус, Эдем, L-Цет, Цетрин, Гленцет).

Внимание! Перед применением лекарственных препаратов необходимо проконсультироваться с врачом. Информация предоставлена исключительно для ознакомления.

Клацид при ангине у детей и взрослых: аналоги дешевле

Клацид – макролидный антибиотик, незаслуженно редко применяемый при лечении ангины. Действующий компонент препарата – кларитромицин. Клацид может быть выпущен в трёх формах: таблеток, порошка для приготовления суспензий и во флаконе для инфузий.

Что происходит после принятия препарата?

После перорального употребления суспензионного или таблетированного Клацида, естественно, доза антибиотика отправляется в желудок. Дабы лекарство не разрушилось под воздействием соляной кислоты, таблетки покрыты специальной оболочкой, что в разы повышает биодоступность принятого средства.

Попадая в тонкий кишечник, компоненты препарата окончательно расщепляются и всасываются в кровь, с током которой попадают в органы и ткани внутреннего организма.

Внутривенное введение Клацида оказывает влияние на организм значительно быстрее, т.к. сразу же попадает в кровеносное русло, без прохождения пищеварительных путей.

Наиболее накапливающими Кларитромицин считаются:

  • миндалины;
  • лёгкие;
  • слизистые оболочки ЖКТ;
  • кожные покровы и подкожная клетчатка;
  • оболочки бронхов;
  • бронхиальные выделения;
  • среднее ухо;
  • жёлчь;
  • уретра;
  • а также матка и плацента, что делают невозможным его приём во время беременности.

Именно в этих органах Клацид наиболее продуктивно угнетает вырабатывающийся бактериями белок, что положительно влияет на остановку их роста и размножения, чем обеспечивает выздоровление человека. Но в последнюю очередь этот эффект достигается за счёт внутриклеточного накопления антибиотика.

Часто можно услышать, что Клацид имеет бактериостатическое действие. Что это означает? Под «бактериостатическим типом действия» принято иметь в виду постепенную остановку роста болезнетворных микроорганизмов.

В то же время, если антибиотик разрушает клеточную структуру бактерий, то такой препарат называют бактерицидным.

Какие бактерии убивает Клацид?

Особенно губительно Клацид действует на следующие микроорганизмы:

  • золотистый стафилококк,
  • стрептококки,
  • уреплазму,
  • легионеллы,
  • листерии,
  • хламидии,
  • и микоплазмы.

Когда можно принимать Клацид?

Обращая внимание на указанный список бактериальных инфекций, можно сделать вывод, что имеет Клацид следующие показания к применению:

  • стафилококковая ангина,
  • пневмония,
  • фарингит,
  • тонзиллофарингит,
  • бронхит,
  • коклюш (в начале лечения),
  • скарлатина,
  • а также лекарство Клацид эффективно при гинекологических и венерических болезнях,
  • фурункулах на коже, пиодермии, инфекциях мягких тканей,
  • ранах и язвах, воспаление в которых происходит из-за роста стафилококков,
  • борьбе с Хеликобактер и язвенной болезнью желудка и двенадцатипёрстной кишки,
  • и холецистите.

Не редко Клацид назначают носителям ВИЧ или больным СПИД для лечения, а также непосредственной профилактики заболеваний верхних и нижних дыхательных путей.

Особенности применения

Клацид, согласно инструкции по применению, считается сильным антибиотиком, поэтому его назначают при тяжёлом течении бактериальной ангины. Очень важно, исключить самолечение, а перед получением рецепта на препарат не отказываться от сдачи бакпосева, т. к. каким бы сильным антибиотик не был, он полностью бессилен перед грибками и вирусами.

Имеет также смысл обратиться к другому специалисту, если доктор прописывает Клацид «для профилактики» при вирусной или грибковой инфекции, ведь приём антибиотика с такой целью не то что приближает, а практически гарантирует присоединение бактерий и наступление осложнений. А также подобное применение препарата может стать чревато развитием устойчивости к антибиотику, из-за которой последующая инфекция станет весьма трудноизлечимой.

Возвращаясь к теме ангины, стоит заметить, что Клацид – не препарат выбора врачей при подобном диагнозе. Наиболее часто назначается пенициллиновый Амоксициллин, Амоксиклав или Аугментин.

Клацид же назначается только в случае плохой переносимости пенициллиновых средств или в случаях, когда болезнь протекает довольно сложно. Поэтому, отвечая на вопрос, заданный в начале статьи, можно сказать, что Клацид при ангине может быть назначен, но не всегда оправдано.

С какими препаратами нельзя пить Клацид?

Одновременное употребление Клацида запрещено со следующими средствами:

  • Астемизол или Терфенадин – антигистаминные препараты,
  • Пимозидом – нейролептик;
  • Цизапридом – препарат для лечения разладов в работе ЖКТ.

Противопоказания

Однозначно нельзя проводить лечение Клацидом при аллергии на макролиды, а также в случае:

  • беременности;
  • кормления уже родившегося малыша грудью;
  • порфирии;
  • почечной недостаточности.

Побочные эффекты

Клацид считается малотоксичным и относительно не провоцирующим аллергию препаратом, тем не менее, существует возможность столкнуться с одним из немногих вероятных побочных эффектов, среди которых:

  • расстройства пищеварения,
  • диарея,
  • тошнота и рвота,
  • кожная сыпь и зуд,
  • неверная трактовка вкусов и запахов,
  • головная боль,
  • головокружение,
  • лекарственный гепатит,
  • и даже возможны галлюцинации и временная потеря слуха.

Если всё же после приёма Клацида побочные действия обнаруживаются, то необходима срочная помощь врача и немедленный отказ от употребления антибиотика.

Дозировка Клацида

Клацид применяется у всех возрастных групп населения: для детей выпускается суспензия, взрослым по назначению врача предназначаются все существующие формы выпуска Клацида, а пожилым людям не требуется коррекция дозировки.

Таблетки

Таблеток существует два вида:

  • с вместительностью Кларитромицина 250 мг
  • и таблетки продолжительного действия, маркированные знаком «СР», в которых содержится 500 мг Кларитромицина.

Взрослым и детям старше 12-летнего возраста Клацид при ларингите и ангине назначается дважды в сутки по одной таблетке Клацида-250, вне зависимости от приёмов пищи, но с выдержкой интервала в 12 часов между приёмами.

Клацид СР, благодаря большей дозировке и специальной оболочке, принимают только раз в сутки, но врачи советуют осуществлять приём в одно и то же время, желательно, не натощак. Врач может назначить Клацид СР при гнойной ангине тяжёлого течения или недейственности назначенного ранее препарата пенициллиновой группы.

Причем, почечная недостаточность – повод вдвое снизить дозировку антибиотика.

Порошок для инъекций

Порошок расфасован во флаконы, в каждом содержится 500 мг активного вещества.

Назначается внутривенная капельная терапия Клацидом исключительно в сложных ситуациях, когда лечение таблетками результата не приносит, а больной нуждается в госпитализации. Поэтому, как правило, используются капельницы Клацида только в больничных стационарах, ведь только медицинский персонал обладает достаточным багажом знаний, чтобы развести антибиотик для правильного и действенного применения.

Стоит помнить, что внутримышечные инъекции и внутривенные уколы с Клацидом не делают!

Вливается антибиотик медленно, не менее часа. Быстрое введение капельницы Клацида гарантирует болезненные ощущения по ходу вены.

Дозировка, в таком случае, устанавливается строго индивидуально. Средний показатель – это 2 флакона в сутки, утром и вечером, через 12 часов.

Как только температура спадёт и больной почувствует явное улучшение состояния, можно перейти на таблетки до конца установленного врачом курса лечения. Причем, срок терапии составляет от 5 дней до 2 недель, в зависимости от типа инфекции и самочувствия больного, ангина, как правило, лечится Клацидом минимум 10 дней.

Гранулы для суспензии

Флаконы с гранулированным порошком вмещают 60 и 100 мл. В чайной ложке разведённого водой препарата содержится 125 мг антибиотика.

Обязательно перед каждым применением препарата необходимо энергично встряхивать флакон, чтобы антибиотические вещества рационально распределялись.

Хранится Клацид суспензия для детей в холодильнике, не более чем 2 недели.

Предназначается эта форма выпуска Клацида для детей, возраст которых менее 12 лет. В сутки назначается от 7,5 до 30 мг на кг веса ребёнка. Чаще всего, Клацид при ангине у детей назначается в средней дозировке – 15 мг на кг веса маленького пациента, но любой случай болезни ребёнка требует личной консультации врача и индивидуально назначения дозировки препарата.

Детям показан двукратный приём средства в сутки. Приём пищи особого значения не имеет, важно, чтобы ребёнок смог проглотить лекарство, поэтому его можно давать вместе с пищей, между попытками накормить, а также растворенным в молоке.

Как понять, что произошла передозировка?

Употребление большей дозы Клацида вызывает:

  • тошноту,
  • рвоту,
  • диарею,
  • нарушения в поведении,
  • психические расстройства (параноидальные мысли, тревожность).

Облегчить состояние человека можно, лишь удалив препарат из желудка при помощи рвоты и убрав каждый симптом по отдельности (что в состоянии сделать только профессиональный доктор). Однако же, гемодиализ и перитонеальный диализ, применяемые при передозировке макролидами, в случае с Клацидом не действенны.

В любом случае, при ухудшении самочувствия или возникновении вышеописанных симптомов, необходимо срочно обратиться за помощью к лечащему врачу или позвонить в скорую помощь.

Аналоги Клацида

Единственный недостаток препарата – это его стоимость. практически у каждого пациента возникает вопрос: «Чем можно заменить Клацид?».

Поэтому логично упомянуть аналоги Клацида дешевле:

  • Кларитромицин в таблетках,
  • Кламед в таблеках,
  • Таблетки Кларимакс,
  • Таблетки Кларицин,
  • Кларицит,
  • Класан,
  • Инъекции Кларицид.

Кларитромицин в течение 2 недель при стабильной ишемической болезни сердца: 6-летнее наблюдение за рандомизированным исследованием CLARICOR и обновленным метаанализом антибиотиков при ишемической болезни сердца

Кардиология. 2008 г., октябрь; 111(4): 280–287.

, A, B, * , C , D , D , E , F , G , H , E , F , I , J , K , C , , C , G , , D и Claricor Trial Group 1

Christian Gluud

A Копенгагенский пробной блок, Центр клинической Intervention Research, Rigshospitalet, Университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания

b Копенгагенское испытательное отделение, Центр клинических интервенционных исследований, Институт профилактической медицины, Копенгаген, Дания

Bodil Als-Nielsen

c Отделение кардиологии , Больница Амагер, Университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания

Morten Damgaard

d Отделение кардиологии Y, Больница Биспебьерг, Университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Денм ARK

Jørgen Fischer Hansen

D

D Департамент кардиологии Y, BISPEBJERG, Больница Копенгагенской университеты, Копенгагенская больница Копенгаген, Копенгаген, Дания

STIG Hansen

E Департамент кардиологии, Hvidovre, Больница Копенгагенского университета, Hvidovre, Дания

Олав Х.Helø

f Кардиологический центр, Медицинское отделение B, Rigshospitalet, Университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания

Per Hildebrandt

g Отделение кардиологии E, Больница Фредериксберга, Университетская больница Копенгагена, Frederiksberg0 3, Дания Jørgen Hilden

h Кафедра биостатистики, Институт общественного здравоохранения, Факультет медицинских наук, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания

Gorm Boje Jensen

e Кафедра кардиологии, Больница Видовре, Университетская больница Копенгагена , Дания

Jens Kastrup

f Кардиологический центр, отделение медицины B, Rigshospitalet, Университетская больница Копенгагена, Копенгагени, Дания

Hans Jørn Kolmos

i , отделение клинической микробиологии, университетская больница Оденсе Дания

Эрик Кьёллер

j Отделение кардиологии S, Больница Херлева, Университетская больница Копенгагена, Херлев, Дания

Inga Lind

k Statens Serum Institut, Копенгаген, Дания

Henrik Nielsen

C Кардиологическое отделение больницы Копенгагена Университетская больница, Копенгаген, Дания

Ларс Петерсен

g Отделение кардиологии E, больница Фредериксберг, Университетская больница Копенгагена, Фредериксберг, Дания

Кристиан М.Jespersen

a Копенгагенское испытательное отделение, Центр исследований клинических вмешательств, Rigshospitalet, Университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания

d Отделение кардиологии Y, Больница Биспебьерг, Университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания

3

3 The Copenhagen Trial Unit, Центр клинических интервенционных исследований, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Копенгаген, Дания

b Copenhagen Trial Unit, Центр клинических интервенционных исследований, Институт профилактической медицины, Копенгаген, Дания

c Отделение кардиологии, больница Амагер, университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания

d Отделение кардиологии Y, больница Биспебьерг, университетская больница Копенгагена, Копенгаген, Дания

e Отделение кардиологии, больница Видовре, университетская больница Копенгагена, Видовре, Дания 90 003

f Кардиологический центр, Медицинское отделение B, Rigshospitalet, Университетская больница Копенгагена, Копенгагени, Дания

g Отделение кардиологии E, Больница Фредериксберга, Университетская больница Копенгагена, Фредериксберг, Дания

h Отделение кардиологии Биостатистика, Институт общественного здравоохранения, Факультет медицинских наук, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания

i Отделение клинической микробиологии, Университетская больница Оденсе, Оденсе, Дания

j Отделение кардиологии S, Больница Херлев, Копенгаген Университетская больница, Херлев, Дания

k Statens Serum Institut, Копенгаген, Дания

**Christian Gluud, MD, Dr Med Sci, The Copenhagen Trial Unit, Center for Clinical Intervention Research, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, DK–2100 Копенгаген (Дания), тел.+45 35 45 71 75, факс +45 35 45 71 01, электронная почта [email protected]

Поступила в редакцию 19 июня 2007 г.; Принято 10 декабря 2007 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Резюме

Цели

Мы сообщили о повышении смертности в течение 2,6 лет у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, получавших кларитромицин, по сравнению с получавшими плацебо, но метаанализ рандомизированных исследований у пациентов с ишемической болезнью сердца не показал значительного влияния антибиотиков на смертность. Здесь мы сообщаем о 6-летней смертности пациентов, получавших кларитромицин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и обновленные мета-анализы.

Методы

Централизованное рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Все стороны были ослеплены. Анализы были по намерению лечить. Мета-анализ проводился по методологии Кокрановского сотрудничества.

Результаты

Мы рандомизировали 4372 пациента со стабильной ишемической болезнью сердца для получения кларитромицина в дозе 500 мг (n = 2172) или плацебо (n = 2200) один раз в день в течение 2 недель. Смертность отслеживалась через публичный реестр. Умерли 923 пациента (21,1%).Шестилетняя смертность была значительно выше в группе кларитромицина (отношение рисков 1,21, 95% доверительный интервал 1,06–1,38). Поправка на исходные характеристики (пол, возраст, предшествующий инфаркт миокарда, центр и курение) не изменила результаты (1,18, 1,04–1,35). Добавление наших данных к данным других рандомизированных исследований антибиотиков для пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с плацебо/отсутствием вмешательства (17 испытаний, 25 271 пациент, 1877 смертей) показало значительно повышенный относительный риск смерти от антибиотиков 1.10 (1,01–1,20) без неоднородностей.

Выводы

Наши результаты подчеркивают необходимость тщательного рассмотрения показаний перед назначением антибиотиков пациентам с ишемической болезнью сердца.

Ключевые слова: Ишемическая болезнь сердца, Кларитромицин, Макролиды, Антибиотики, Сердечно-сосудистая смертность, Chlamydia pneumoniae

Введение

Идея о том, что бактериальная колонизация артерий усугубляет атеросклероз, получила все большую поддержку в течение 1990-х гг. [1].Большинство этих испытаний были подвергнуты метаанализу в 2005 г. Andraws et al. [1]. Они не обнаружили значительного влияния антибиотиков на смертность от всех причин (отношение шансов 1,02, 95% доверительный интервал 0,89–1,16), но доверительный интервал не мог исключить 11% снижение или 16% увеличение смертности [1].

Недавно мы сообщили о значительном повышении смертности у пациентов, получавших кларитромицин, со стабильной ишемической болезнью сердца [2]. Смертность в течение 2,6 лет составила 9,8% в группе кларитромицина по сравнению с 7 годами.8% в группе плацебо (отношение рисков 1,27, 1,03–1,54). Когда мы добавили эти данные [2] и данные исследования Berg et al. [3] к метаанализу Andraws et al. [1], мы не обнаружили значимого влияния антибиотиков в зависимости от дозировок, режимов и продолжительности наблюдения на смертность больных ишемической болезнью сердца (отношение шансов 1,09, 0,97–1,22) [2]. Доверительный интервал не мог исключить 3-процентное снижение или 22-процентное увеличение смертности [2]. Когда мы объединили данные трех исследований, в которых пациенты наблюдались более 2 лет, т.е.например, в исследованиях CLARICOR, PROVE-IT и ACES [2, 4, 5] антибиотики ассоциировались со значительным увеличением смертности (1,20, 1,04–1,39) [2].

Чтобы изучить связь между краткосрочным введением кларитромицина и долгосрочной смертностью, мы провели расширенное наблюдение за пациентами, принимавшими CLARICOR. Кроме того, мы обновили наш мета-анализ, чтобы изучить влияние антибиотиков на смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Методы

CLARICOR — это рандомизированное плацебо-контролируемое слепое многоцентровое исследование с параллельными группами у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца [2, 6].Копенгагенское исследовательское подразделение выполняло все административные функции, включая централизованную рандомизацию, связь с оценщиками слепых исходов и связь с менеджерами баз данных. Пациенты были зарегистрированы в пяти академических отделениях кардиологии в Копенгагене.

Центральная больничная база данных Копенгагена позволила нам выявить всех пациентов с диагнозом инфаркт миокарда и/или стенокардией (ICD 209–219) за 1993–1999 годы. Пациенты в возрасте от 18 до 85 лет были приглашены на собеседование в одно из пяти кардиологических отделений.Критерии исключения были описаны ранее [2, 6].

Этическое одобрение выдано местным комитетом по этике (KF 01-076/99), Датским агентством по лекарственным средствам (2612-975) и Датским агентством по защите данных (1999-1200-174).

Рандомизация и вмешательства

Подходящие пациенты были стратифицированы в соответствии с полом, перенесенным инфарктом миокарда, возрастом до 60 лет и центром и были рандомизированы для перорального приема кларитромицина (Клацид Уно®, Abbott, Великобритания) в дозе 500 мг или соответствующего плацебо один раз в день в течение 2 недели [2, 6].Четыре тысячи триста семьдесят два пациента были рандомизированы между 5 октября 1999 г. и 15 апреля 2000 г.: 2172 в группу кларитромицина и 2200 в группу плацебо. Группы вмешательства были хорошо сопоставимы, за исключением привычки к курению [2].

Дневник лечения, исходы и последующее наблюдение

Более 90% пациентов в каждой группе сообщили о приеме не менее 13/14 таблеток, прописанных во время исследования [2]. Кларитромицин хорошо переносился во время и сразу после введения [2].Слепой поиск в записях Центрального реестра актов гражданского состояния Дании на предмет жизненного статуса участников был проведен 5 декабря 2005 г. Реестр имеет почти 100% достоверность. Поиск более чем удвоил наше время наблюдения и составляет основу расширенного наблюдения. Оставшиеся в живых участники были проинформированы о результатах испытания.

Статистический анализ и метаанализ

Статистический пакет SAS версии 6.12–8 использовался для статистического анализа.Отношения рисков и их доверительные интервалы основаны на регрессионной модели Кокса, которая, согласно протоколу, включала в себя пол, предшествующий инфаркт миокарда, возраст и центр в качестве ковариантов. Все ковариаты, не совпавшие при рандомизации (т. е. курение) [2], и информация о лекарствах и диабете на входе, содержащая прогностическую информацию, были введены в исследовательский анализ. Кривые событий строили по методу Каплана-Мейера.

Мы обновили наши предыдущие мета-анализы [2] данными расширенного наблюдения за пациентами CLARICOR, а также данными новых исследований, выявленных в январе 2007 г. путем поиска в Кокрановской библиотеке, PubMed и EMBASE в соответствии с нашим протоколом [2]. 7].Мета-анализ проводился в соответствии с методологией Cochrane Collaboration [7], включая Review Manager [8] для расчета относительных рисков с 95% CI с моделями случайных эффектов и несогласованностью ( I 2 ) в качестве меры неоднородности [9]. .

Результаты

Средний период наблюдения после рандомизации составил 5,9 года (диапазон 5,7–6,2 года). В группе кларитромицина 13 пациентов (0,6%) и в группе плацебо 15 пациентов (0,7%) были исключены в связи с эмиграцией или исчезновением.У остальных 99,4% пациентов статус выживания был известен.

Смертность от всех причин

По состоянию на 5 декабря 2005 г. умерло 923/4372 (21,1%) пациента. Число смертей среди пациентов, принимавших кларитромицин, составило 497/2172 (22,9%) по сравнению с 426/2200 (19,4%) среди пациентов, принимавших плацебо. Эта разница значима в течение первых 2,6 лет наблюдения (одномерное отношение рисков 1,26, 1,03–1,54, p = 0,024) (рис. ) и в течение 6 лет наблюдения (одномерное отношение рисков 1,21, 1,06–1.38, р = 0,004) (рис. ). Избыточная смертность была равномерной во времени (рис. ). Повышенная смертность соответствует одному летальному исходу за 6 лет наблюдения из 22 пациентов (13–70 пациентов), получавших кларитромицин.

Нескорректированные оценки Каплана-Мейера кумулятивной смертности от всех причин в группе кларитромицина и в группе плацебо в течение 2,6 лет наблюдения. Цифры под диаграммой показывают количество участников, все еще находящихся в группе риска (за которыми следует совокупное количество смертей) в группах кларитромицина и плацебо.

Нескорректированные оценки Каплана-Мейера кумулятивной смертности от всех причин в группе кларитромицина и в группе плацебо в течение 6 лет наблюдения. Цифры под диаграммой показывают количество участников, все еще находящихся в группе риска (за которыми следует совокупное количество смертей) в группах кларитромицина и плацебо. До 5,7 лет после рандомизации график основан на полных когортах.

Кумулятивная разница в расчетном риске смерти от всех причин в течение 6 лет наблюдения с доверительным интервалом 95%.Отрицательное значение указывает на то, что пациенты, принимавшие плацебо, чувствовали себя лучше, чем пациенты, принимавшие кларитромицин. До 5,7 лет после рандомизации график основан на полных когортах. Число смертей и число пациентов, находящихся в группе риска, показаны на рисунке 2.

В таблице показано число пациентов, умерших в группе кларитромицина и группе плацебо, стратифицированных по полу, возрасту, предшествующему инфаркту миокарда, диабету и привычке курить в вход. Во всех подгруппах доля пациентов, умерших в группе кларитромицина, была выше, чем в группе плацебо.

Таблица 1. 9003

Таблица 1.

Шестилетний всевозможный смертность в подгруппах пациентов со стабильными заболеваниями сердца, обработанные с кларитромицином или Placebo

кларитромицин Placebo
Женский 148/658 (22.4) 122/681 (17.9)
Мужской 399 / 1,514 (23,0) 304/1519 (20.1)
Возраст
 Моложе 60 лет 70/640 (10.9) 45/663 (6.7)
на 60 лет на или выше 60 лет 427 / 1,532 (27,8) 381 / 1,537 (24.7)
предыдущий инфаркт миокарда
12/702 (17.6) 123/706 (17.4)
Да 373 / 1,470 (25,3) 303/1 494 (20.2)
Диабет Mellitus 1
 № 405/1831 (22.1) 391 / 1,863 (18.3)
Да 92/341 (26.9) 85/337 (25.2)
Состояние курения
Никогда 65/372 17.5) 66/435 (15.2)
предыдущий 218/981 (22.2) 192 / 1,012 (18.9)
Текущий ток 214/819 (26.1) 168/753 22.3)

Многофакторный анализ

Повышенный риск смертности в группе кларитромицина сохраняется в многомерном анализе, включая пол, возраст, предшествующий инфаркт миокарда и центр как коварианты (1.20, 1,06–1,37, р = 0,0048). Когда статус курения при включении был добавлен в качестве дополнительной ковариации, повышенный риск смертности в группе кларитромицина также сохраняется (1,18, 1,04–1,35, p = 0,0108). Мы наблюдали сходные отношения шансов смерти при сравнении кларитромицина и плацебо у никогда не куривших, бывших курильщиков и нынешних курильщиков. Дальнейшие анализы показали, что только небольшое количество дополнительных смертей в группе кларитромицина могло быть связано с курением (данные не представлены). Отношение рисков остается стабильным, когда были сделаны дополнительные корректировки для следующих восьми бинарных входных переменных: использование дигоксина; диуретики; ингибиторы АПФ; антиаритмические средства; пролонгированные нитраты и диабет (все связаны с неблагоприятным прогнозом), а также использование ацетилсалициловой кислоты и статинов (оба связаны с благоприятным прогнозом) (1.18, 1,03–1,35, р = 0,015).

Метаанализ

На рисунке показан обновленный метаанализ, включающий данные 11 рандомизированных исследований из метаанализа Andraws et al. [1] и Berg et al. [3], ISAR-3 [10], Parachure et al. [11], Браун и соавт. [12], Радой и соавт. [13] и испытания CLARICOR. Нам не удалось получить данные о смертности в одном испытании, включавшем 141 пациента [14].

Влияние различных антибиотиков по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства на смертность пациентов с ишемической болезнью сердца.ДИ = доверительный интервал; n = количество пациентов с исходом; N = количество участников в группе риска; д.ф. = степени свободы; I 2 = процент общей вариации в исследованиях, обусловленный неоднородностью, а не случайностью. Относительные риски нанесены на график (черные квадраты с площадью, пропорциональной объему статистической информации в каждом испытании) для сравнения исходов среди участников, получавших антибиотики, с участниками, получавшими плацебо или отсутствие вмешательства, вместе с их 95% ДИ (горизонтальные линии).Для итогов результат и его 95% ДИ представлены ромбом, рядом с которым указаны относительный риск и 95% ДИ. Квадраты или ромбы справа от сплошной вертикальной линии указывают на вред от антибиотиков. Это условно значимо (p < 0,05) только в том случае, если горизонтальная линия или ромб не перекрывают сплошную вертикальную линию.

В ходе 17 рандомизированных исследований 12 643 пациента были рандомизированы в группу антибиотиков и 12 628 пациентов — в группу плацебо или без вмешательства. Число погибших составило 1877 человек.Соответствующее общее отношение относительного риска составляет 1,10 (1,01–1,20, p = 0,02) без гетерогенности ( I 2 = 0%), в пользу плацебо или отсутствия вмешательства (рис. ).

Мы не обнаружили существенных различий между нашими данными о смертности по CLARICOR (1,18, 1,05–1,33) и данными других 16 испытаний (1,02, 0,90–1,16) в тесте взаимодействия (z = 1,65, недостоверно).

Два других исследования кларитромицина у пациентов с ишемической болезнью сердца были опубликованы [3, 15].Метаанализ этих данных с нашими текущими данными показывает статистически значимое увеличение смертности в группе кларитромицина по сравнению с группой плацебо (1,19, 1,06–1,33, p = 0,004) без гетерогенности ( I 2 = 0%) (данные не показаны). Интервенционный эффект кларитромицина в этих исследованиях оказался более выраженным, чем в остальных 14 исследованиях других антибиотиков (1,01, 0,89–1,15), но разница не была значимой (z = 1,78).

Метаанализ трех исследований, в которых пациенты наблюдались более 2 лет, т.е.e., PROVE-IT [4], ACES [5] и CLARICOR показали, что антибиотики связаны со значительным увеличением смертности (1,17, 1,06–1,29, p = 0,002) без гетерогенности ( I 2 = 0% ) (данные не показаны).

Обсуждение

Согласно нашим данным, краткосрочное вмешательство с кларитромицином, по-видимому, связано со значительным увеличением долгосрочной смертности у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Наши выводы сохраняются после многофакторной корректировки.Кроме того, наши выводы подтверждаются анализом подгрупп, в которых смертность была выше в группе кларитромицина по сравнению с группой плацебо. Результаты нашего обновленного мета-анализа потенциально могут уличать все антибиотики, назначаемые пациентам со стабильной ишемической болезнью сердца и острыми коронарными синдромами. Кларитромицин (или, возможно, антибиотики в целом) может вызывать пагубный эффект, нарушая баланс хозяина и паразита. Chlamydia pneumoniae реплицируются в моноцитах при атеросклеротических поражениях и обеспечивают их локальную персистенцию, ингибируя апоптоз клеток-хозяев [16].Короткий курс кларитромицина может не привести к эрадикации C. pneumoniae из моноцитов [17, 18]. Напротив, кларитромицин может индуцировать апоптоз инфицированных моноцитов [19, 20, 21]. Это может привести к повышенному выбросу жизнеспособных Chlamydia в кровоток и распространению инфекции. Это может увеличить воспаление и усугубить сердечно-сосудистые заболевания, что в конечном итоге приводит к смерти. Причина, по которой этот вредный эффект не был замечен, может быть связана со слишком коротким периодом наблюдения в предыдущих рандомизированных исследованиях.

Сильные стороны и ограничения

Наше испытание имеет несколько сильных сторон, в том числе его размер, длительное время наблюдения и большое количество исходов. Эти компоненты должны уменьшить случайные ошибки. Может сложиться впечатление, что проходит 12–24 месяца, прежде чем кривые интервенций отклоняются. Фактически, мы наблюдали постоянное увеличение смертности у пациентов, получавших кларитромицин, с минимальными колебаниями в течение первых 18 месяцев. Это может быть связано с тем, что в этот период произошло слишком мало результатов.Центральная рандомизация, плацебо-контролируемое вмешательство в сочетании со слепой оценкой результатов и анализом намерения лечить [2] должны были уменьшить систематические ошибки [22, 23, 24]. Кроме того, отслеживание проводилось через публичные реестры, что гарантировало небольшие потери. Мы рассматривали исключительно смертность от всех причин, что не должно влечь за собой трудностей интерпретации, которые часто встречаются с комбинированными исходами сердечно-сосудистых заболеваний [25].

Даже если мы скорректируем наш одномерный показатель p = 0,004 для предыдущих анализов наших первичных, вторичных и третичных исходов, а также нашего предыдущего анализа смертности, мы обнаружим значительный вредный эффект кларитромицина.Однако мы, конечно, не можем исключить возможность случайных ошибок. Для полноты картины можно было бы запросить дополнительную информацию о физическом и медицинском состоянии при рандомизации и изменениях в лечении или образе жизни во время последующего наблюдения. Однако мы считаем маловероятным, что эти факторы должны существенно различаться в двух группах вмешательства. Единственным отличием, зафиксированным при поступлении, была небольшая разница в статусе курения [2]. Принятие во внимание этой разницы не повлияло заметно на наши результаты.На самом деле чрезмерная представленность нынешних курильщиков в группе кларитромицина может объяснить только несколько дополнительных смертей, и мы наблюдали очень похожие относительные отношения рисков для кларитромицина по сравнению с плацебо в подгруппах никогда не куривших, бывших курильщиков и нынешних курильщиков (таблица). . Когда один фактор не полностью сбалансирован, другие неучтенные факторы могут быть неуравновешенными. Исключить такую ​​возможность мы не можем, но против нее говорят как минимум четыре аргумента. Мы не обнаружили несоответствий между испытаниями наших метаанализов. I 2 было 0%. I 2 — процент вариабельности между испытаниями, обусловленный истинными различиями между испытаниями (гетерогенность), а не ошибкой выборки (случайность). Оценки эффекта вмешательства в исследовании CLARICOR или трех исследованиях кларитромицина существенно не отличались от оценок, наблюдаемых в мета-анализах остальных исследований. Наши результаты согласуются с результатами других исследований антибиотиков с длительным наблюдением.

Сравнение с родственными исследованиями

Опубликовано несколько рандомизированных исследований по применению кларитромицина, азитромицина, рокситромицина, спирамицина, гатифлоксацина или доксициклина у пациентов с ишемической болезнью сердца [1, 2, 3, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ]. Наш метаанализ показывает, что антибиотики, независимо от типа, продолжительности лечения, дозы и продолжительности наблюдения, связаны со значительно повышенной смертностью. Этот эффект наблюдался как у больных со стабильной ишемической болезнью сердца, так и у больных с острыми коронарными синдромами, хотя только у первых он достигал формальной статистической значимости (данные не представлены).Однако исследования с участием пациентов с острым коронарным синдромом, как правило, были небольшими и имели короткий период наблюдения.

Длительность наблюдения имеет решающее значение. Если бы мы прекратили наблюдение в течение 2 лет, мы могли бы получить незначительный результат, как и в большинстве других испытаний. Если мы объединим данные трех исследований, в которых пациенты наблюдались в течение более 2 лет, антибиотики связаны со значительным увеличением смертности. В исследовании CLARICOR было рандомизировано менее 19% пациентов в мета-анализе, включая все исследования, но оно имеет более 53% веса из-за высокой частоты исходов.

Наше ранее слепое рассмотрение 384 смертей выявило сердечно-сосудистые причины, ответственные за повышенную смертность [2]. Это увеличивает вероятность того, что наблюдаемая связь является причинно-следственной, по сравнению с обнаружением диффузного увеличения всех причин смертности. Макролиды обладают свойствами блокаторов калиевых каналов, что может увеличить риск тахикардии типа torsades de pointes и внезапной смерти [26]. Мы не наблюдали различий в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как во время самого лечения, так и в первые месяцы наблюдения [2].Как подчеркивалось выше, избыточная смертность была равномерной во времени, и мы не обнаружили существенной связи между временем и увеличением смертности. Как предполагается, антибиотики могут неблагоприятно влиять на баланс хозяина и паразита при атеросклеротических поражениях и приводить к тромботическим событиям. FDA США с обеспокоенностью отреагировало на результаты нашего исследования [27], так же как и EU EMEA. Однако Датское агентство по лекарственным средствам не нашло причин для беспокойства [28]. Они провели исследование назначения пациентам обычной ацетилсалициловой кислоты, сравнивая кларитромицин с другими антибиотиками [28].Датское агентство по лекарственным средствам обнаружило, что кларитромицин значительно меньше связан со смертностью, чем другие антибиотики [28]. Полученные данные можно интерпретировать как обвинение в применении нескольких типов антибиотиков.

Выводы

Короткий курс кларитромицина у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца был связан со значительно (p = 0,004) большим количеством смертей при длительном наблюдении за пациентами, проживающими в Копенгагене. Обновленный метаанализ рандомизированных исследований позволяет предположить, что этот пагубный эффект может быть связан с антибиотиками в целом (p = 0.02). Эти значения p слишком малы, чтобы их можно было игнорировать, и, что более важно, такова направленность действия антибиотиков. В то же время значения p недостаточно малы, чтобы полностью исключить риск случайных ошибок. Соответственно, нужно больше данных. До тех пор, пока такие данные не будут тщательно изучены, мы призываем общественность и медицинских работников учитывать, что мы наблюдали пагубное воздействие на пациентов, которым обычно не назначают антибиотики, если только у них не проявляются признаки активной инфекции.Таким образом, потенциальные негативные последствия антибиотиков, основанные на настоящих результатах, следует сопоставлять с любыми преимуществами, которые могут быть получены при лечении опасных для жизни инфекций у таких пациентов с помощью антибиотиков. Поэтому мы предлагаем учитывать наши результаты при назначении кларитромицина и других антибиотиков пациентам с ишемической болезнью сердца. Кроме того, мы предлагаем действия регулирующих органов. Нам срочно нужны более длительные последующие результаты многих проведенных рандомизированных испытаний.

Антибиотики для пациентов с ишемической болезнью сердца могут быть еще одной областью вмешательства [29], где первоначальные небольшие положительные испытания [30, 31] привели к ложным надеждам, многочисленным крупным испытаниям и отрицательным выводам [32, 33]. Первоначальные испытания также породили множество предполагаемых механизмов заболевания. Только будущие исследования могут сказать, было ли использовано слишком мало или слишком много антибиотиков [32, 34]. Связи между антибиотиками, воспалением и атеротромбозом могут быть более сложными, чем предполагалось ранее [34].

Благодарности

Мы благодарим Датский фонд сердца, Копенгагенскую больничную корпорацию, Датский исследовательский совет и Фармацевтический фонд 1991 за неограниченные гранты. Таблетки кларитромицина и плацебо были поставлены компанией Abbott Laboratories, IDC, Квинсборо, Великобритания. Мы благодарим Йорна Веттерслева за помощь во время проверки испытания CLARICOR. Мы благодарим Мариану Радой и Иоану Агаше за предоставление нам данных о смертности за 4 года из их рандомизированного исследования.

Финансирование: Испытание CLARICOR инициировано и контролируется исследователем.Эта работа была поддержана грантами некоммерческих фондов (Датский фонд сердца, Копенгагенская больничная корпорация, Датский исследовательский совет и Аптечный фонд 1991 года). Abbott Laboratories, IDC, Queensborough, UK поставила кларитромицин и таблетки плацебо. Те, кто поддерживал испытание, не участвовали в разработке, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета. Руководящая группа имела полный доступ ко всем данным и несла окончательную ответственность за решение представить отчет для публикации.

Приложение

Авторы: У HJK была первоначальная идея испытания. Руководящий комитет состоял из CG (председатель), JFH, PH, GBJ, JK, HJK, IL, HN и CMJ. CG, JFH, PH, GBJ, JK, IL, HN и CMJ были основными исследователями. BA-N, MD, LP, SH и OHH были клиническими исследователями. CG и CMJ были исследователями-координаторами. CG и CMJ составили протокол. CG и JH составили этот отчет. ГК является гарантом. Е.К. был председателем комитета соревнований. JH был членом независимого Комитета по мониторингу данных и безопасности и проводил статистический анализ выживаемости при содействии Пера Дженсена и Кристиана Пиппера.CG провела метаанализ. Из участников, не указанных в качестве авторов, были Джетт Мириц (больница Амагер), Лене Тусен (больница Биспебьерг), Ханне Ларсен, Пер Нильсен, Мерете Хильдебрандт (больница Фредериксберг), Метте Боммерсхольд (больница Хвидовре) и Лоне Кристенсен (больница Ригшоспиталет). учебные медсестры. Jette V Petersen и Pia Hughes координировали накопление и ввод данных испытаний. Биттен Хансен, Нинна Фридендаль, Бесси Хёдхолдт, Карен Юлиуссен и Метте Хансен выполняли накопление данных.Кьелл Ниллсон и Надер Салас разработали систему рандомизации и системы управления данными. Надер Салас отвечал за управление данными. Независимый комитет по мониторингу и безопасности данных возглавил Кристиан Тигесен (Орхус, Дания) с Джоном Кекшусом (Осло, Норвегия) и Дж. Х. (Копенгаген, Дания) в качестве членов. Stig Haunsø (Rigshospitalet, Копенгаген, Дания), Rolf Steffensen (KAS Gentofte, Hellerup, Дания) и Thorkild I.A. Sørensen (Институт профилактической медицины, Копенгаген, Дания) консультировал Руководящую группу во время планирования исследования.

Сноски

CMJ получил плату за лекции от Abbott.

1 Члены перечислены в приложении.

Ссылки

1. Эндрюс Р., Бергер Дж.С., Браун Д.Л. Влияние антибиотикотерапии на исходы у пациентов с ишемической болезнью сердца: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. ДЖАМА. 2005; 293:2641–2647. [PubMed] [Google Scholar]2. Йесперсен К.М., Альс-Нильсен Б., Дамгаард М., Хансен Дж.Ф., Хансен С., Хело О.Х. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке краткосрочного применения кларитромицина у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца: исследование CLARICOR.БМЖ. 2006; 332:22–27. DOI: 10.1136/bmj.38666.653600.55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Берг Х.Ф., Мараха Б., Шеффер Г.Дж., Куорлз ван Аффорд М., Ванденбрук-Граулс К.М., Петерс М.Ф., Клютманс Д.А. Лечение кларитромицином до операции аортокоронарного шунтирования не предотвращает последующие сердечные события. Клин Инфекция Дис. 2005; 40: 358–365. [PubMed] [Google Scholar]4. Кэннон С.П., Браунвальд Э., Маккейб С.Х., Грейстон Дж.Т., Мюлештейн Б., Джуглиано Р.П. и др. Лечение антибиотиками Chlamydia pneumoniae после острого коронарного синдрома.N Engl J Med. 2005; 352:1646–1654. [PubMed] [Google Scholar]5. Grayston JT, Kronmal R, Jackson LA, Parisi AF, Muhlestein JB, Cohen JD, et al. Азитромицин для вторичной профилактики коронарных событий. N Engl J Med. 2005; 352:1637–1645. [PubMed] [Google Scholar]6. Hansen S, Als-Nielsen B, Damgaard M, Helø OH, Petersen L, Jespersen CM, The CLARICOR Group Вмешательство кларитромицина у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца: дизайн исследования CLARICOR. Сердечный препарат. 2001; 1:14–19. [Google Академия]

7.Als-Nielsen B, Gluud C: Антибиотики для вторичной профилактики ишемической болезни сердца (протокол). Cochrane Database Syst Rev 2002;2:CD003610. DOI: 10.1002/14651858.CD003610.

8. Менеджер по обзору (RevMan) (компьютерная программа). Версия 4.2 для Windows. Копенгаген, Северный Кокрейновский центр, Кокрановское сотрудничество, 2003 г.

9. Higgins JPT, Thompson SG. Количественная неоднородность в метаанализе. Стат мед. 2002; 21:1539–1558. [PubMed] [Google Scholar] 10. Нейманн Ф.Дж., Кастрати А., Митке Т., Погаца-Мюррей Г., Мехили Дж., Валина С. и др.Лечение инфекции Chlamydia pneumoniae рокситромицином и влияние на пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования (ISAR-3): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2001; 357: 2085–2089. [PubMed] [Google Scholar] 11. Parachure N, Zouridakis EG, Kaski JC. Влияние лечения азитромицином на функцию эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца и наличие инфекции Chlamydia pneumoniae . Тираж. 2002; 105:1298–1303. [PubMed] [Google Scholar] 12.Браун Д.Л., Десаи К.К., Вакили Б.А., Нуне С., Ли Х.М., Голуб Л.М. Клинические и биохимические результаты ингибирования металлопротеиназы субантимикробными дозами доксициклина для профилактики острого коронарного синдрома (MIDAS) пилотное исследование. Артериосклеры Тромб Васк Биол. 2004; 24: 733–738. [PubMed] [Google Scholar] 13. Радой М., Бобеску Э., Агаче И. Ровамицин в качестве дополнительного лечения при нестабильной стенокардии и 4-летней эволюции с серьезными сердечно-сосудистыми событиями. Ром Дж. Стажер мед. 2003; 41: 237–246. [PubMed] [Google Scholar] 14.Hillis GS, Pearson CV, Harding SA, Sutherland S, Ludlam CA, Marioni JC, et al. Влияние краткосрочного курса азитромизина на растворимые молекулы клеточной адгезии и маркеры воспаления у выживших после острого коронарного синдрома: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Am Heart J. 2004; 148: 72–79. [PubMed] [Google Scholar] 15. Синисало Дж., Маттила К., Валтонен В., Анттонен О., Ювонене Дж., Мелин Дж. и др. Влияние 3-месячного антимикробного лечения кларитромицином при остром коронарном синдроме с зубцом Q.Тираж. 2002; 105:1555–1560. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фишер С.Ф., Вьер Дж., Киршнек С., Клос А., Гесс С., Ин С. и соавт. Chlamydia ингибирует апоптоз клеток-хозяев путем деградации проапоптотических белков Bh4. J Эксперт Мед. 2004; 200:905–916. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Gieffers J, Füllgraf H, Jahn J, Klinger M, Dalhoff K, Katus HA, et al. Инфекция Chlamydia pneumoniae в циркулирующих моноцитах человека не поддается лечению антибиотиками. Тираж. 2001; 103: 351–356.[PubMed] [Google Scholar] 18. Берг Х.Ф., Мараха Б., Шеффер Г.Дж., Петерс М.Ф., Клютманс Я.Дж.В. Влияние кларитромицина на маркеры воспаления у больных атеросклерозом. Клин Диагн Лаб Иммунол. 2003; 10: 525–528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Ohara T, Kanoh Y, Higuchi K, Arakawa T, Morisita T. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori напрямую индуцирует апоптоз в связанных с воспалением иммуноцитах в слизистой оболочке желудка — возможный механизм лечения язвенной болезни и MALT-лимфомы с низкой степенью злокачественности злокачественность.Гепатогастроэнтерология. 2003; 50: 607–609. [PubMed] [Google Scholar] 20. Mizunoe S, Kadota J, Tokimatsu I, Kishi K, Nagai H, Nasu M. Кларитромицин и азитромицин вызывают апоптоз активированных лимфоцитов посредством подавления Bcl-xL. Int Immunopharmacol. 2004; 4: 1201–1207. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ишимацу Ю., Кадота Дж., Ивасита Т., Нагата Т., Исии Х., Шикува С. и др. Макролидные антибиотики индуцируют апоптоз периферических лимфоцитов человека in vitro. Противомикробные агенты Int J. 2004; 24:49–55. [PubMed] [Google Scholar] 22.Шульц К.Ф., Чалмерс И., Хейс Р.Дж., Альтман Д.Г. Эмпирические доказательства систематической ошибки: параметры методологического качества, связанные с оценками эффектов лечения в контролируемых исследованиях. ДЖАМА. 1995; 273:408–412. [PubMed] [Google Scholar] 23. Мохер Д., Фам Б., Джонс А., Кук Д.Дж., Джадад А.Р., Мохер М. и др. Влияет ли качество отчетов о рандомизированных исследованиях на оценки эффективности вмешательств, представленные в мета-анализах? Ланцет. 1998; 352: 609–613. [PubMed] [Google Scholar] 24. Kjærgard LL, Villumsen J, Gluud C. Сообщалось о методологическом качестве и расхождениях между большими и малыми рандомизированными исследованиями в мета-анализах.Энн Интерн Мед. 2001; 135:982–989. [PubMed] [Google Scholar] 25. Ferreira-Gonzalez I, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, et al. Проблемы с использованием комбинированных конечных точек в сердечно-сосудистых исследованиях: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. БМЖ. 2007; 334:786. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Martin D, Bursill J, Qui MR, Breit SN, Campbell T. Альтернативная гипотеза эффективности макролидов при острых коронарных синдромах. Ланцет. 1998; 351:1858–1859. [PubMed] [Google Scholar] 29.Иоаннидис Дж.П. Противоречивые и изначально более сильные эффекты в часто цитируемых клинических исследованиях. ДЖАМА. 2005; 294: 218–228. [PubMed] [Google Scholar] 30. Гупта С., Литам Э.В., Кэррингтон Д., Мендалл М.А., Каски Дж.С., Кэмм А.Дж. Повышенные антитела к Chlamydia pneumoniae , сердечно-сосудистые события и азитромизин у мужчин, переживших инфаркт миокарда. Тираж. 1997; 96: 404–407. [PubMed] [Google Scholar] 31. Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A, Beck E, Mautner B, Исследовательская группа ROXIS Рандомизированное исследование рокситромицина при коронарных синдромах без зубца Q: пилотное исследование ROXIS.Ланцет. 1997; 350:404–407. [PubMed] [Google Scholar] 32. Грейстон Дж. Т. Антибиотикотерапия атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Тираж. 2003;107:1228–1230. [PubMed] [Google Scholar] 33. Белакович Г., Николова Д., Глууд Л.Л., Симонетти Р.Г., Глууд С. Смертность в рандомизированных исследованиях антиоксидантных добавок для первичной и вторичной профилактики. Систематический обзор и метаанализ. ДЖАМА. 2007; 297:842–857. [PubMed] [Google Scholar] 34. Либби П., Ридкер П.М. Воспаление и атеротромбоз. От популяционной биологии и лабораторных исследований до клинической практики.J Am Coll Кардиол. 2006; 48 (дополнение 1): A33–A46. [Google Scholar]

кларитромицина в течение 2 недель при стабильной ишемической болезни сердца: 6-летнее наблюдение за рандомизированным исследованием CLARICOR и обновленным метаанализом антибиотиков при ишемической болезни сердца — полный текст — кардиология 2008, том. 111, No. 4

Цели: Мы сообщили о повышении смертности в течение 2,6 лет у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, получавших кларитромицин, по сравнению с получавшими плацебо, но метаанализ рандомизированных исследований у пациентов с ишемической болезнью сердца не показал значительного эффекта антибиотиков. на смертность.Здесь мы сообщаем о 6-летней смертности пациентов, получавших кларитромицин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и обновленные мета-анализы. Методы: Централизованное рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Все стороны были ослеплены. Анализы были по намерению лечить. Мета-анализ проводился по методологии Кокрановского сотрудничества. Результаты: Мы рандомизировали 4372 пациента со стабильной ишемической болезнью сердца для получения кларитромицина в дозе 500 мг (n = 2172) или плацебо (n = 2200) один раз в день в течение 2 недель. Смертность отслеживалась через публичный реестр.Умерли 923 пациента (21,1%). Шестилетняя смертность была значительно выше в группе кларитромицина (отношение рисков 1,21, 95% доверительный интервал 1,06–1,38). Поправка на исходные характеристики (пол, возраст, предшествующий инфаркт миокарда, центр и курение) не изменила результаты (1,18, 1,04–1,35). Добавление наших данных к данным других рандомизированных исследований антибиотиков для пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с плацебо/отсутствием вмешательства (17 испытаний, 25 271 пациент, 1877 смертей) показало значительно повышенный относительный риск смерти от антибиотиков 1.10 (1,01–1,20) без неоднородностей. Выводы: Наши результаты подчеркивают необходимость тщательного рассмотрения показаний перед назначением антибиотиков пациентам с ишемической болезнью сердца.

© 2008 S. Karger AG, Базель

Введение

Идея о том, что бактериальная колонизация артерий ухудшает течение атеросклероза, получила все большую поддержку в 1990-х годах, и было начато несколько испытаний антибиотиков [1]. Большинство этих испытаний были подвергнуты метаанализу в 2005 г. Andraws et al.[1]. Они не обнаружили значительного влияния антибиотиков на смертность от всех причин (отношение шансов 1,02, 95% доверительный интервал 0,89–1,16), но доверительный интервал не мог исключить 11% снижение или 16% увеличение смертности [1].

Недавно мы сообщили о значительном повышении смертности у пациентов, получавших кларитромицин, со стабильной ишемической болезнью сердца [2]. Смертность в течение 2,6 лет составила 9,8% в группе кларитромицина по сравнению с 7,8% в группе плацебо (отношение рисков 1,27, 1,03–1,54).Когда мы добавили эти данные [2] и данные исследования Berg et al. [3] к метаанализу Andraws et al. [1], мы не обнаружили значимого влияния антибиотиков в зависимости от дозировок, режимов и продолжительности наблюдения на смертность больных ишемической болезнью сердца (отношение шансов 1,09, 0,97–1,22) [2]. Доверительный интервал не мог исключить 3-процентное снижение или 22-процентное увеличение смертности [2]. Когда мы объединили данные трех исследований, наблюдавших за пациентами в течение более 2 лет, т. е. исследований CLARICOR, PROVE-IT и ACES [2, 4, 5], антибиотики были связаны со значительным увеличением смертности (1.20, 1.04–1.39) [2].

Чтобы изучить связь между краткосрочным введением кларитромицина и долгосрочной смертностью, мы провели расширенное наблюдение за пациентами, принимавшими CLARICOR. Кроме того, мы обновили наш мета-анализ, чтобы изучить влияние антибиотиков на смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Методы

CLARICOR — это рандомизированное плацебо-контролируемое слепое многоцентровое исследование с параллельными группами у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца [2, 6]. Копенгагенское исследовательское подразделение выполняло все административные функции, включая централизованную рандомизацию, связь с оценщиками слепых исходов и связь с менеджерами баз данных.Пациенты были зарегистрированы в пяти академических отделениях кардиологии в Копенгагене.

Центральная больничная база данных Копенгагена позволила нам выявить всех пациентов с диагнозом инфаркт миокарда и/или стенокардией (ICD 209–219) за 1993–1999 годы. Пациенты в возрасте от 18 до 85 лет были приглашены на собеседование в одно из пяти кардиологических отделений. Критерии исключения были описаны ранее [2, 6].

Этическое одобрение выдано местным комитетом по этике (KF 01-076/99), Датским агентством по лекарственным средствам (2612-975) и Датским агентством по защите данных (1999-1200-174).

Рандомизация и вмешательства

Подходящие пациенты были стратифицированы в соответствии с полом, перенесенным инфарктом миокарда, возрастом до 60 лет и центром и были рандомизированы для перорального приема кларитромицина (Клацид Уно®, Abbott, Великобритания) в дозе 500 мг или соответствующего плацебо один раз в день в течение 2 недели [2, 6]. Четыре тысячи триста семьдесят два пациента были рандомизированы между 5 октября 1999 г. и 15 апреля 2000 г.: 2172 в группу кларитромицина и 2200 в группу плацебо. Группы вмешательства были хорошо сопоставимы, за исключением привычки к курению [2].

Дневник лечения, исходы и последующее наблюдение

Более 90% пациентов в каждой группе сообщили о приеме не менее 13/14 таблеток, прописанных во время исследования [2]. Кларитромицин хорошо переносился во время и сразу после введения [2]. Слепой поиск в записях Центрального реестра актов гражданского состояния Дании на предмет жизненного статуса участников был проведен 5 декабря 2005 г. Реестр имеет почти 100% достоверность. Поиск более чем удвоил наше время наблюдения и составляет основу расширенного наблюдения.Оставшиеся в живых участники были проинформированы о результатах испытания.

Статистический анализ и метаанализ

Статистический пакет SAS версии 6.12–8 использовался для статистического анализа. Отношения рисков и их доверительные интервалы основаны на регрессионной модели Кокса, которая, согласно протоколу, включала в себя пол, предшествующий инфаркт миокарда, возраст и центр в качестве ковариантов. Все ковариаты, не совпавшие при рандомизации (т. е. курение) [2], и информация о лекарствах и диабете на входе, содержащая прогностическую информацию, были введены в исследовательский анализ.Кривые событий строили по методу Каплана-Мейера.

Мы обновили наши предыдущие мета-анализы [2] данными расширенного наблюдения за пациентами CLARICOR, а также данными новых исследований, выявленных в январе 2007 г. путем поиска в Кокрановской библиотеке, PubMed и EMBASE в соответствии с нашим протоколом [2]. 7]. Мета-анализ проводился в соответствии с методологией Cochrane Collaboration [7], включая Review Manager [8] для расчета относительных рисков с 95% CI с моделями случайных эффектов и несогласованностью ( I 2 ) в качестве меры неоднородности [9]. .

Результаты

Средний период наблюдения после рандомизации составил 5,9 года (диапазон 5,7–6,2 года). В группе кларитромицина 13 пациентов (0,6%) и в группе плацебо 15 пациентов (0,7%) были исключены в связи с эмиграцией или исчезновением. У остальных 99,4% пациентов статус выживания был известен.

Смертность от всех причин

По состоянию на 5 декабря 2005 г. умерло 923/4372 (21,1%) пациента. Число смертей среди пациентов, принимавших кларитромицин, составило 497/2172 (22,9%) по сравнению с 426/2200 (19,9%).4%) среди пациентов, получавших плацебо. Эта разница значима в первые 2,6 года наблюдения (одномерный коэффициент риска 1,26, 1,03–1,54, p = 0,024) (рис. 1) и в течение 6 лет наблюдения (одномерный коэффициент риска 1,21, 1,06–1,38). , р = 0,004) (рис. 2). Избыточная смертность была равномерной во времени (рис. 3). Повышенная смертность соответствует одному летальному исходу за 6 лет наблюдения из 22 пациентов (13–70 пациентов), получавших кларитромицин.

Рис. 1

Нескорректированные оценки Каплана-Мейера кумулятивной смертности от всех причин в группе кларитромицина и в группе плацебо в течение 2.6 лет наблюдения. Цифры под диаграммой показывают количество участников, все еще находящихся в группе риска (за которыми следует совокупное количество смертей) в группах кларитромицина и плацебо.

Рис. 2

Нескорректированные оценки Каплана-Мейера кумулятивной смертности от всех причин в группе кларитромицина и в группе плацебо в течение 6 лет наблюдения. Цифры под диаграммой показывают количество участников, все еще находящихся в группе риска (за которыми следует совокупное количество смертей) в группах кларитромицина и плацебо.До 5,7 лет после рандомизации график основан на полных когортах.

Рис. 3

Кумулятивная разница в расчетном риске смерти от всех причин в течение 6 лет наблюдения с доверительным интервалом 95%. Отрицательное значение указывает на то, что пациенты, принимавшие плацебо, чувствовали себя лучше, чем пациенты, принимавшие кларитромицин. До 5,7 лет после рандомизации график основан на полных когортах. Число смертей и число пациентов, находящихся в группе риска, показаны на рисунке 2.

В таблице 1 показано число пациентов, умерших в группе кларитромицина и группе плацебо, стратифицированных по полу, возрасту, перенесенному инфаркту миокарда, диабету и курению. при входе.Во всех подгруппах доля пациентов, умерших в группе кларитромицина, была выше, чем в группе плацебо.

Таблица 1

Шестилетняя смертность от всех причин в подгруппах пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, получавших кларитромицин или плацебо

Многофакторный анализ

Повышенный риск смертности в группе кларитромицина сохраняется при многомерном анализе, включая пол, возраст , предшествующий инфаркт миокарда и центр как ковариаты (1.20, 1.06–1,37, р = 0,0048). Когда статус курения при включении был добавлен в качестве дополнительной ковариации, повышенный риск смертности в группе кларитромицина также сохраняется (1,18, 1,04–1,35, p = ± 0,0108). Мы наблюдали сходные отношения шансов смерти при сравнении кларитромицина и плацебо у никогда не куривших, бывших курильщиков и нынешних курильщиков. Дальнейшие анализы показали, что только небольшое количество дополнительных смертей в группе кларитромицина могло быть связано с курением (данные не представлены). Отношение рисков остается стабильным, когда были сделаны дополнительные корректировки для следующих восьми бинарных входных переменных: использование дигоксина; диуретики; ингибиторы АПФ; антиаритмические средства; пролонгированные нитраты и диабет (все связаны с неблагоприятным прогнозом), а также использование ацетилсалициловой кислоты и статинов (оба связаны с благоприятным прогнозом) (1.18, 1,03–1,35, р = 0,015).

Метаанализы

На рис. 4 показан обновленный метаанализ, включающий данные 11 рандомизированных исследований из метаанализа Andraws et al. [1] и Berg et al. [3], ISAR-3 [10], Parachure et al. [11], Браун и соавт. [12], Радой и соавт. [13] и испытания CLARICOR. Нам не удалось получить данные о смертности в одном испытании, включавшем 141 пациента [14].

Рис. 4

Влияние различных антибиотиков на смертность пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства.ДИ = доверительный интервал; n = количество пациентов с исходом; N = количество участников в группе риска; д.ф. = степени свободы; I 2 = процент общей вариации в исследованиях, обусловленный неоднородностью, а не случайностью. Относительные риски нанесены на график (черные квадраты с площадью, пропорциональной объему статистической информации в каждом испытании) для сравнения исходов среди участников, получавших антибиотики, с участниками, получавшими плацебо или отсутствие вмешательства, вместе с их 95% ДИ (горизонтальные линии).Для итогов результат и его 95% ДИ представлены ромбом, рядом с которым указаны относительный риск и 95% ДИ. Квадраты или ромбы справа от сплошной вертикальной линии указывают на вред от антибиотиков. Это условно значимо (p < 0,05) только в том случае, если горизонтальная линия или ромб не перекрывают сплошную вертикальную линию.

В ходе 17 рандомизированных исследований 12 643 пациента были рандомизированы в группу антибиотиков и 12 628 пациентов — в группу плацебо или без вмешательства. Число погибших составило 1877 человек.Соответствующее общее отношение относительного риска составляет 1,10 (1,01–1,20, p = 0,02) без гетерогенности ( I 2 = 0%), в пользу плацебо или отсутствия вмешательства (рис. 4).

Мы не обнаружили существенных различий между нашими данными о смертности по CLARICOR (1,18, 1,05–1,33) и данными других 16 испытаний (1,02, 0,90–1,16) в тесте взаимодействия (z = 1,65, недостоверно).

Два других исследования кларитромицина у пациентов с ишемической болезнью сердца были опубликованы [3, 15].Метаанализ этих данных с нашими текущими данными показывает статистически значимое увеличение смертности в группе кларитромицина по сравнению с группой плацебо (1,19, 1,06–1,33, p = 0,004) без гетерогенности ( I 2 = 0%) (данные не показаны). Интервенционный эффект кларитромицина в этих исследованиях оказался более выраженным, чем в остальных 14 исследованиях других антибиотиков (1,01, 0,89–1,15), но разница не была значимой (z = 1,78).

Метаанализ трех исследований, в которых пациенты наблюдались более 2 лет, т.е.e., PROVE-IT [4], ACES [5] и CLARICOR показали, что антибиотики связаны со значительным увеличением смертности (1,17, 1,06–1,29, p = 0,002) без гетерогенности ( I 2 = 0% ) (данные не показаны).

Обсуждение

Согласно нашим данным, краткосрочное вмешательство с кларитромицином, по-видимому, связано со значительным увеличением долгосрочной смертности у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Наши выводы сохраняются после многофакторной корректировки.Кроме того, наши выводы подтверждаются анализом подгрупп, в которых смертность была выше в группе кларитромицина по сравнению с группой плацебо. Результаты нашего обновленного мета-анализа потенциально могут уличать все антибиотики, назначаемые пациентам со стабильной ишемической болезнью сердца и острыми коронарными синдромами. Кларитромицин (или, возможно, антибиотики в целом) может вызывать пагубный эффект, нарушая баланс хозяина и паразита. Chlamydia pneumoniae реплицируются в моноцитах при атеросклеротических поражениях и обеспечивают их локальную персистенцию, ингибируя апоптоз клеток-хозяев [16].Короткий курс кларитромицина может не привести к эрадикации C. pneumoniae из моноцитов [17, 18]. Напротив, кларитромицин может индуцировать апоптоз инфицированных моноцитов [19,20,21]. Это может привести к повышенному выбросу жизнеспособных Chlamydia в кровоток и распространению инфекции. Это может увеличить воспаление и усугубить сердечно-сосудистые заболевания, что в конечном итоге приводит к смерти. Причина, по которой этот вредный эффект не был замечен, может быть связана со слишком коротким периодом наблюдения в предыдущих рандомизированных исследованиях.

Сильные стороны и ограничения

Наше испытание имеет несколько сильных сторон, в том числе его размер, длительное время наблюдения и большое количество исходов. Эти компоненты должны уменьшить случайные ошибки. Может сложиться впечатление, что проходит 12–24 месяца, прежде чем кривые интервенций отклоняются. Фактически, мы наблюдали постоянное увеличение смертности у пациентов, получавших кларитромицин, с минимальными колебаниями в течение первых 18 месяцев. Это может быть связано с тем, что в этот период произошло слишком мало результатов.Центральная рандомизация, плацебо-контролируемое вмешательство в сочетании со слепой оценкой результатов и анализом намерения лечить [2] должны были уменьшить систематические ошибки [22, 23, 24]. Кроме того, отслеживание проводилось через публичные реестры, что гарантировало небольшие потери. Мы рассматривали исключительно смертность от всех причин, что не должно влечь за собой трудностей интерпретации, которые часто встречаются с комбинированными исходами сердечно-сосудистых заболеваний [25].

Даже если мы скорректируем наш одномерный показатель p = 0,004 для предыдущих анализов наших первичных, вторичных и третичных исходов, а также нашего предыдущего анализа смертности, мы обнаружим значительный вредный эффект кларитромицина.Однако мы, конечно, не можем исключить возможность случайных ошибок. Для полноты картины можно было бы запросить дополнительную информацию о физическом и медицинском состоянии при рандомизации и изменениях в лечении или образе жизни во время последующего наблюдения. Однако мы считаем маловероятным, что эти факторы должны существенно различаться в двух группах вмешательства. Единственным отличием, зафиксированным при поступлении, была небольшая разница в статусе курения [2]. Принятие во внимание этой разницы не повлияло заметно на наши результаты.На самом деле чрезмерная представленность нынешних курильщиков в группе кларитромицина может объяснить только несколько дополнительных смертей, и мы наблюдали очень похожие относительные отношения рисков для кларитромицина по сравнению с плацебо в подгруппах никогда не куривших, бывших курильщиков и нынешних курильщиков (таблица 1). ). Когда один фактор не полностью сбалансирован, другие неучтенные факторы могут быть неуравновешенными. Исключить такую ​​возможность мы не можем, но против нее говорят как минимум четыре аргумента. Мы не обнаружили несоответствий между испытаниями наших метаанализов. I 2 было 0%. I 2 — это процент вариабельности между испытаниями, обусловленный истинными различиями между испытаниями (гетерогенность), а не ошибкой выборки (случайность). Оценки эффекта вмешательства в исследовании CLARICOR или трех исследованиях кларитромицина существенно не отличались от оценок, наблюдаемых в мета-анализах остальных исследований. Наши результаты согласуются с результатами других исследований антибиотиков с длительным наблюдением.

Сравнение с родственными исследованиями

Опубликовано несколько рандомизированных исследований кларитромицина, азитромицина, рокситромицина, спирамицина, гатифлоксацина или доксициклина у пациентов с ишемической болезнью сердца [1,2,3,10,11,12,13,14,15 ]. Наш метаанализ показывает, что антибиотики, независимо от типа, продолжительности лечения, дозы и продолжительности наблюдения, связаны со значительно повышенной смертностью. Этот эффект наблюдался как у больных со стабильной ишемической болезнью сердца, так и у больных с острыми коронарными синдромами, хотя только у первых он достигал формальной статистической значимости (данные не представлены).Однако исследования с участием пациентов с острым коронарным синдромом, как правило, были небольшими и имели короткий период наблюдения.

Длительность наблюдения имеет решающее значение. Если бы мы прекратили наблюдение в течение 2 лет, мы могли бы получить незначительный результат, как и в большинстве других испытаний. Если мы объединим данные трех исследований, в которых пациенты наблюдались в течение более 2 лет, антибиотики связаны со значительным увеличением смертности. В исследовании CLARICOR было рандомизировано менее 19% пациентов в мета-анализе, включая все исследования, но оно имеет более 53% веса из-за высокой частоты исходов.

Наше ранее слепое рассмотрение 384 смертей выявило сердечно-сосудистые причины, ответственные за повышенную смертность [2]. Это увеличивает вероятность того, что наблюдаемая связь является причинно-следственной, по сравнению с обнаружением диффузного увеличения всех причин смертности. Макролиды обладают свойствами блокаторов калиевых каналов, что может увеличить риск тахикардии типа torsades de pointes и внезапной смерти [26]. Мы не наблюдали различий в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как во время самого лечения, так и в первые месяцы наблюдения [2].Как подчеркивалось выше, избыточная смертность была равномерной во времени, и мы не обнаружили существенной связи между временем и увеличением смертности. Как предполагается, антибиотики могут неблагоприятно влиять на баланс хозяина и паразита при атеросклеротических поражениях и приводить к тромботическим событиям. FDA США с обеспокоенностью отреагировало на результаты нашего исследования [27], так же как и EU EMEA. Однако Датское агентство по лекарственным средствам не нашло причин для беспокойства [28]. Они провели исследование назначения пациентам обычной ацетилсалициловой кислоты, сравнивая кларитромицин с другими антибиотиками [28].Датское агентство по лекарственным средствам обнаружило, что кларитромицин значительно меньше связан со смертностью, чем другие антибиотики [28]. Полученные данные можно интерпретировать как обвинение в применении нескольких типов антибиотиков.

Выводы

Короткий курс кларитромицина у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца был связан со значительно (p = 0,004) большим количеством смертей при длительном наблюдении за пациентами, проживающими в Копенгагене. Обновленный метаанализ рандомизированных исследований позволяет предположить, что этот пагубный эффект может быть связан с антибиотиками в целом (p = 0.02). Эти значения p слишком малы, чтобы их можно было игнорировать, и, что более важно, такова направленность действия антибиотиков. В то же время значения p недостаточно малы, чтобы полностью исключить риск случайных ошибок. Соответственно, нужно больше данных. До тех пор, пока такие данные не будут тщательно изучены, мы призываем общественность и медицинских работников учитывать, что мы наблюдали пагубное воздействие на пациентов, которым обычно не назначают антибиотики, если только у них не проявляются признаки активной инфекции.Таким образом, потенциальные негативные последствия антибиотиков, основанные на настоящих результатах, следует сопоставлять с любыми преимуществами, которые могут быть получены при лечении опасных для жизни инфекций у таких пациентов с помощью антибиотиков. Поэтому мы предлагаем учитывать наши результаты при назначении кларитромицина и других антибиотиков пациентам с ишемической болезнью сердца. Кроме того, мы предлагаем действия регулирующих органов. Нам срочно нужны более длительные последующие результаты многих проведенных рандомизированных испытаний.

Антибиотики для пациентов с ишемической болезнью сердца могут быть еще одной областью вмешательства [29], где первоначальные небольшие положительные испытания [30, 31] привели к ложным надеждам, многочисленным крупным испытаниям и отрицательным выводам [32, 33]. Первоначальные испытания также породили множество предполагаемых механизмов заболевания. Только будущие исследования могут сказать, было ли использовано слишком мало или слишком много антибиотиков [32, 34]. Связи между антибиотиками, воспалением и атеротромбозом могут быть более сложными, чем предполагалось ранее [34].

Благодарности

Мы благодарим Датский фонд сердца, Копенгагенскую больничную корпорацию, Датский исследовательский совет и Фармацевтический фонд 1991 за неограниченные гранты. Таблетки кларитромицина и плацебо были поставлены компанией Abbott Laboratories, IDC, Квинсборо, Великобритания. Мы благодарим Йорна Веттерслева за помощь во время проверки испытания CLARICOR. Мы благодарим Мариану Радой и Иоану Агаше за предоставление нам данных о смертности за 4 года из их рандомизированного исследования.

Финансирование: Испытание CLARICOR инициировано и контролируется исследователем.Эта работа была поддержана грантами некоммерческих фондов (Датский фонд сердца, Копенгагенская больничная корпорация, Датский исследовательский совет и Аптечный фонд 1991 года). Abbott Laboratories, IDC, Queensborough, UK поставила кларитромицин и таблетки плацебо. Те, кто поддерживал испытание, не участвовали в разработке, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета. Руководящая группа имела полный доступ ко всем данным и несла окончательную ответственность за решение представить отчет для публикации.

Приложение

Авторы: У HJK была первоначальная идея испытания. Руководящий комитет состоял из CG (председатель), JFH, PH, GBJ, JK, HJK, IL, HN и CMJ. CG, JFH, PH, GBJ, JK, IL, HN и CMJ были основными исследователями. BA-N, MD, LP, SH и OHH были клиническими исследователями. CG и CMJ были исследователями-координаторами. CG и CMJ составили протокол. CG и JH составили этот отчет. ГК является гарантом. Е.К. был председателем комитета соревнований. JH был членом независимого Комитета по мониторингу данных и безопасности и проводил статистический анализ выживаемости при содействии Пера Дженсена и Кристиана Пиппера.CG провела метаанализ. Из участников, не указанных в качестве авторов, были Джетт Мириц (больница Амагер), Лене Тусен (больница Биспебьерг), Ханне Ларсен, Пер Нильсен, Мерете Хильдебрандт (больница Фредериксберг), Метте Боммерсхольд (больница Хвидовре) и Лоне Кристенсен (больница Ригшоспиталет). учебные медсестры. Jette V Petersen и Pia Hughes координировали накопление и ввод данных испытаний. Биттен Хансен, Нинна Фридендаль, Бесси Хёдхолдт, Карен Юлиуссен и Метте Хансен выполняли накопление данных.Кьелл Ниллсон и Надер Салас разработали систему рандомизации и системы управления данными. Надер Салас отвечал за управление данными. Независимый комитет по мониторингу и безопасности данных возглавил Кристиан Тигесен (Орхус, Дания) с Джоном Кекшусом (Осло, Норвегия) и Дж. Х. (Копенгаген, Дания) в качестве членов. Stig Haunsø (Rigshospitalet, Копенгаген, Дания), Rolf Steffensen (KAS Gentofte, Hellerup, Дания) и Thorkild I.A. Sørensen (Институт профилактической медицины, Копенгаген, Дания) консультировал Руководящую группу во время планирования исследования.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Кларитромицин (пероральный путь) Побочные эффекты

Побочные эффекты

Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex

Наряду с необходимыми эффектами лекарство может вызывать некоторые нежелательные эффекты.Хотя не все из этих побочных эффектов могут возникнуть, если они все же возникают, может потребоваться медицинская помощь.

Немедленно обратитесь к врачу при возникновении любого из следующих побочных эффектов:

Реже
  1. Озноб
  2. кашель
  3. высокая температура
  4. охриплость
  5. боль в пояснице или боку
  6. болезненное или затрудненное мочеиспускание
Редкий
  1. Лихорадка с ознобом или без него
  2. зуд, кожная сыпь
  3. тошнота
  4. сильные желудочные спазмы и боль
  5. болезненность желудка
  6. необычное кровотечение или кровоподтеки
  7. рвота
  8. водянистая и сильная диарея, которая также может быть кровавой
  9. желтые глаза или кожа
Заболеваемость неизвестна
  1. Беспокойство
  2. черный, дегтеобразный стул
  3. образование волдырей, шелушение или ослабление кожи
  4. затуманенное зрение
  5. боль в груди или дискомфорт
  6. стул цвета глины
  7. путаница в отношении личности, места и времени
  8. холодная, бледная кожа
  9. темная моча
  10. депрессия
  11. трудности с глотанием
  12. головокружение
  13. обморок
  14. быстрое, медленное, учащенное или нерегулярное сердцебиение или пульс
  15. ощущение нереальности
  16. ощущение, что другие наблюдают за вами или контролируют ваше поведение
  17. ощущение, что другие могут слышать ваши мысли
  18. чувствовать, видеть или слышать вещи, которых нет
  19. крапивница
  20. повышенный голод
  21. боль в суставах или мышцах
  22. светлый стул
  23. потеря аппетита
  24. кошмары
  25. отечность или отек век или вокруг глаз, лица, губ или языка
  26. повторяющиеся обмороки
  27. красные поражения кожи, часто с пурпурным центром
  28. красные, раздраженные глаза
  29. покраснение, отек или болезненность языка
  30. припадки
  31. чувство оторванности от себя или тела
  32. тяжелое настроение или психические изменения
  33. дрожь
  34. кожные высыпания
  35. невнятная речь
  36. больное горло
  37. язвы, язвы или белые пятна во рту или на губах
  38. боль в животе
  39. опухшие железы
  40. стеснение в груди
  41. неприятный запах изо рта
  42. необычное поведение
  43. необычная усталость или слабость
  44. рвота кровью

Могут возникать некоторые побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи.Эти побочные эффекты могут исчезнуть во время лечения, поскольку ваше тело приспосабливается к лекарству. Кроме того, ваш лечащий врач может рассказать вам о способах предотвращения или уменьшения некоторых из этих побочных эффектов. Проконсультируйтесь со своим лечащим врачом, если какие-либо из следующих побочных эффектов продолжаются или беспокоят вас, или если у вас есть какие-либо вопросы по этому поводу:

Реже
  1. Отрыжка
  2. вздутие живота или полное чувство
  3. изменение ощущения вкуса
  4. избыток воздуха или газа в желудке или кишечнике
  5. Головная боль
  6. изжога
  7. расстройство желудка
  8. легкая диарея
  9. попутный газ
Заболеваемость неизвестна
  1. Изменение обоняния
  2. продолжающийся звон, жужжание или другой необъяснимый шум в ушах
  3. чувство постоянного движения себя или окружения
  4. потеря слуха
  5. головокружение
  6. потеря вкуса
  7. настроение или психические изменения
  8. ощущение вращения
  9. дрожь в ногах, руках, руках или ногах
  10. боль во рту или языке
  11. отек или воспаление рта
  12. изменение цвета языка
  13. обесцвечивание зубов
  14. проблемы со сном
  15. потеря веса

Другие побочные эффекты, не указанные в списке, также могут возникать у некоторых пациентов.Если вы заметили какие-либо другие эффекты, проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом.

Обратитесь к врачу за консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Последнее обновление частей этого документа: 01 апреля 2022 г.

Copyright © 2022 IBM Watson Health. Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, перераспределена или иным образом использована в коммерческих целях.

.

Трехмесячное лечение антибиотиками снижает риск сердечного приступа в будущем — ScienceDaily

ДАЛЛАС, 12 марта. Согласно отчету, опубликованному сегодня, антибиотик продлевает жизнь и снижает риск будущих сердечных приступов у людей, госпитализированных с сердечным приступом или нестабильной стенокардией. выпуск быстрого доступа Circulation: Journal of the American Heart Association.

Антибиотик кларитромицин значительно снижал риск смерти или серьезных сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо.Кларитромицин обычно назначают при респираторных инфекциях.

«Пациенты с острым сердечным приступом или тяжелой стенокардией, по-видимому, получают пользу от лечения макролидным антибиотиком», — говорит ведущий автор Юха Синисало, доктор медицинских наук, из Центральной больницы Хельсинкского университета в Хельсинки, Финляндия. «Наиболее вероятным механизмом действия является антибактериальный эффект кларитромицина».

Инфекции являются одной из причин воспаления, а воспаление играет важную роль в развитии ишемической болезни сердца.Все больше данных исследований на животных и людях указывают на то, что некоторые инфекции, такие как Chlamydia pneumoniae, связаны с ишемической болезнью сердца.

Хотя очевидное преимущество кларитромицина, вероятно, связано с его антибактериальной активностью, препарат может выполнять двойную функцию у пациентов с ишемической болезнью сердца. По его словам, кларитромицин также обладает противовоспалительным действием, которое не зависит от его воздействия на бактерии.

«Есть только два способа доказать связь между инфекциями и ишемической болезнью сердца: прививки и антибиотикотерапия», — говорит Синисало.«Вакцинация для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний недоступна. Поэтому мы провели это исследование, чтобы выяснить, снизит ли подавление инфекций частоту новых сердечных приступов».

Исследователи опубликовали результаты лишь нескольких исследований, в которых тестировались антибиотики для пациентов с высоким риском сердечного приступа. Испытания у пациентов со стабильным заболеванием сердца дали разные результаты. В предыдущем рандомизированном исследовании макролидный антибиотик использовался в течение одного месяца для лечения людей с острыми коронарными проблемами.Антибиотик показал некоторое преимущество по сравнению с плацебо, но это преимущество исчезло в течение шести месяцев.

Синисало и его коллеги исследовали 148 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет, которые были госпитализированы в девять больниц в разных частях Финляндии в период с сентября 1998 г. по декабрь 2000 г. У этих пациентов был либо серьезный сердечный приступ, либо сильная боль в груди.

Команда рандомизировала 74 пациента для получения антибиотика и 74 для получения плацебо.Каждый участник получал одну 500-миллиграммовую таблетку кларитромицина или похожее на вид плацебо ежедневно в течение 85 дней. Ни пациенты, ни исследователи не знали, кто получал лекарство или плацебо.

Возраст, пол и сердечно-сосудистые факторы риска были одинаковыми для обеих групп. Также не было существенной разницы между двумя группами в использовании антибиотиков во время исследования, кроме того, который использовался в испытании.

Во время трехмесячного лечения 11 пациентов, принимавших антибиотики, и 19 пациентов, принимавших плацебо, умерли или перенесли несмертельный сердечный приступ или нестабильную стенокардию.Хотя эти результаты показывают пользу для пациентов, получающих кларитромицин, разница между двумя группами не была статистически значимой.

Синисало говорит, что одной из причин такого результата является то, что число пациентов, участвовавших в испытании, было слишком маленьким, чтобы показать значительное улучшение всего за три месяца. Пациентов наблюдали в среднем в течение 555 дней после госпитализации, при этом продолжительность наблюдения колебалась от 138 до 924 дней.

В конце исследования 16 пациентов, принимавших кларитромицин, и 27 пациентов, принимавших плацебо, умерли или перенесли несмертельный сердечный приступ, нестабильную стенокардию или инсульт.Эта разница была статистически значимой. «Действие кларитромицина кажется длительным, — говорит Синисало.

По сравнению с группой плацебо у участников исследования, получавших кларитромицин, риск инфаркта миокарда или других серьезных сердечно-сосудистых заболеваний был на 41% ниже.

Хотя результаты обнадеживают, «это исследование следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого числа пациентов», — говорит он.

Соавторы: Киммо Маттила, М.Д.; Вилле Валтонен, доктор медицины; Олли Анттонен, доктор медицины; Юкка Ювонен, доктор медицины; Джон Мелин, доктор медицины; Хелена Вуоринен-Маркола, доктор медицины; и Маркку С. Ниеминен, MD

Сердечные осложнения после приема макролидов или фторхинолонов у пациентов, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии: ретроспективный анализ кластерного рандомизированного исследования | BMC Infectious Diseases

Условия исследования

Мы использовали данные исследования Внебольничная пневмония: исследование начального лечения антибиотиками инфекций нижних дыхательных путей (CAP-START), кластерного рандомизированного перекрестного исследования, в котором сравнивались три эмпирическая антибиотикотерапия для лечения ВП.Эти стратегии включали эмпирическое лечение монотерапией бета-лактамами, комбинированной терапией бета-лактамами/макролидами или монотерапией фторхинолонами. Испытание проводилось в семи голландских учебных больницах в Нидерландах с февраля 2011 г. по октябрь 2013 г., в течение которых стратегии чередовались с 4-месячными периодами. В этом исследовании подходили для включения все пациенты, которые были госпитализированы с рабочим диагнозом ВП в отделение интенсивной терапии не менее чем на 24 часа. Подробности о методах и результатах исследования были опубликованы ранее [14, 15].

Для текущего анализа мы включили только пациентов без признаков сердечного приступа на момент госпитализации (т.е. в отделении неотложной помощи).

Пациенты в исследовании CAP-START дали письменное информированное согласие на сбор данных в течение 72 часов. Сбор данных для текущего анализа был одобрен советом по этике Университетского медицинского центра Утрехта с отказом от дополнительного информированного согласия.

Сбор данных

Демографические данные, сопутствующие заболевания, клинические параметры, лабораторные данные, результаты визуализации и данные об исходах были собраны из медицинских карт в рамках исследования CAP-START обученными медицинскими сестрами-исследователями и анонимно занесены в историю болезни формы.В ходе исследования четыре исследователя (DFP, CHvW: авторы; LAM и KV: см. благодарности) систематически собирали дополнительные данные о наличии сопутствующих сердечных и сосудистых заболеваний при поступлении, использовании сердечно-сосудистых препаратов и возникновении сердечных событий через обзор графика.

Сердечные события

Все пациенты были обследованы на наличие сердечных событий по одному и тому же протоколу с использованием предварительно определенных критериев новых или ухудшения сердечных событий, как описано в литературе [16].Мы зафиксировали (совместное) появление трех типов сердечных событий: новая или ухудшающаяся аритмия, сердечная недостаточность и ишемия миокарда. Новая или усугубляющаяся аритмия определялась как документирование в медицинских записях или на электрокардиограмме (ЭКГ) впервые выявленной фибрилляции предсердий, трепетания, наджелудочковой тахикардии, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Возникновение или обострение сердечной недостаточности определяли как клинические признаки новой сердечной недостаточности, отмеченные в медицинских записях лечащими врачами, а также при рентгенографии грудной клетки или компьютерной томографии, демонстрирующие признаки сердечной недостаточности.Возникновение или обострение ишемии миокарда определялось как документирование в медицинских картах не менее двух из трех критериев: боль в груди, острые электрокардиографические изменения (изменения сегмента ST и зубца T без формирования зубцов Q, новые зубцы Q или явная потеря зубцов R). и/или повышенный уровень сердечных ферментов (КФК-МВ, тропонин-Т). Сердечные явления считались ухудшением, когда терапевтическое действие (например, увеличение дозы диуретиков) было необходимо для уже имеющегося сердечного заболевания.

Сначала были рассмотрены письма о приеме и увольнении; если они не содержали подробной информации, медицинские файлы проверялись.В случае сомнений результаты были представлены на пленарном заседании для достижения консенсуса группы (DFP, CHvW и JJO: авторы; LAM и KV: см. благодарности) в отношении возникновения события.

Воздействие антибиотиков

В текущем анализе воздействие макролидов и фторхинолонов определялось как изменяющееся во времени воздействие, начиная с первого дня назначения антибиотиков и до конца госпитализации. Макролиды вводили азитромицин, кларитромицин и эритромицин, фторхинолоны вводили ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин.Офлоксацин был сгруппирован и назван ципрофлоксацином из-за небольшого числа пользователей офлоксацина ( n  = 1).

Анализ данных

Сравнения исходных переменных между группами были проанализированы с использованием критерия хи-квадрат, точного критерия Фишера, однофакторного дисперсионного анализа и критерия Крускала-Уоллиса, в зависимости от ситуации. Мы оценили связь между воздействием макролидов и фторхинолонов и сердечными событиями. использование расширенной модели пропорциональных рисков Кокса с изменяющимися во времени ковариатами воздействия этих антибиотиков.Воздействие антибиотиков было смоделировано как присутствующее с даты начала назначения антибиотиков до конца госпитализации, как упоминалось ранее. Это гарантировало, что сердечные события, произошедшие до начала приема антибиотика, не могли быть связаны с этим антибиотиком. Грубые модели включали все шесть антибиотиков (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин) как зависящие от времени ковариаты и различные сердечные события (любое сердечное событие, сердечная недостаточность и аритмия) в качестве исходов.Рассчитанные коэффициенты риска для зависящего от времени воздействия макролидов или хинолонов сравниваются с пациентами, которые не получали макролидные или фторхинолоновые антибиотики в любое время во время госпитализации, т. е. которые получали монотерапию бета-лактамами. Выписка из больницы, перевод или смерть при поступлении приводили к правильной цензуре в анализе.

Для расчета скорректированных коэффициентов риска мы добавили в наши модели следующие вмешивающиеся факторы: показатель PSI, количество других сопутствующих сердечных заболеваний, прием статинов, прием антиагрегантов, курение в анамнезе, положительный тест на пневмококковый мочевой антиген и С-реактивный белок в сыворотке.Линейность непрерывных переменных проверялась визуально путем построения мартингальных остатков.

Чтобы оценить влияние определения домена клинической ВП по сравнению с рентгенологически подтвержденной ВП, мы повторили все анализы в подгруппе пациентов с рентгенологически подтвержденной ВП.

В качестве дополнительного анализа чувствительности мы провели анализ конкурирующих рисков, используя три конкурирующих исхода во время госпитализации: новый или ухудшающийся сердечный приступ, внутрибольничная смерть или выписка из больницы. Следуя методологии конкурирующих рисков, мы решили рассчитать коэффициенты риска для конкретных причин и коэффициенты риска субраспределения для интересующих нас воздействий для каждого результата [17].Отношение опасностей, зависящих от причины, — это оценка мгновенного риска неудачи из-за определенного исхода, учитывая, что исход еще не наступил. Пациенты, не прошедшие лечение по конкурирующим результатам, в этих анализах цензурируются. Соотношение рисков для конкретных причин равно нашей расширенной модели пропорциональных рисков Кокса, упомянутой выше. Отношение рисков подраспределения (SDHR) представляет собой оценку отказа от интересующего исхода, когда конкурирующие исходы произошли или не произошли; таким образом, он описывает «чистый эффект», который переменная оказывает на кумулятивную функцию инцидентности [18].

Отсутствующие данные были импутированы путем множественного импутирования, за исключением данных о частоте дыхания, частоте сердечных сокращений и спутанности сознания при поступлении; значения этих переменных считались нормальными, если они не были явно задокументированы в медицинских записях, поскольку они часто не записываются, если находятся в пределах нормы. P — значения ниже 0,05 считались статистически значимыми. Все анализы проводились в программе R версии 3.2.0 [19].

Роль источника финансирования

Первоначальное исследование было поддержано грантом Нидерландской организации медицинских исследований и разработок.Этот источник не играл никакой роли в разработке, проведении и отчетности исследования.

Гидроксихлорохин, хлорохин: повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений при применении с макролидными антибиотиками; напоминание о психических реакциях

Консультации для медицинских работников:

  • обсервационное исследование показало, что совместное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий (включая стенокардию или боль в груди и сердечную недостаточность) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний
  • тщательно взвесьте преимущества и риски, прежде чем назначать системный азитромицин или другие системные макролидные антибиотики (эритромицин или кларитромицин) пациентам, получающим гидроксихлорохин или хлорохин
  • если есть клиническая необходимость назначать системные макролидные антибиотики с гидроксихлорохином или хлорохином, соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых событий и следовать рекомендациям в информации о продукте для каждого лекарства
  • проявлять бдительность в отношении психических реакций, связанных с гидроксихлорохином или хлорохином, особенно в первый месяц лечения; события были зарегистрированы у пациентов, не имевших в анамнезе психических расстройств
  • сообщить о подозрении на нежелательные реакции на лекарственные препараты в желтой карточке

Рекомендации медицинских работников для пациентов и лиц, осуществляющих уход:

  • Некоторые антибиотики (известные как макролиды), принимаемые внутрь или вводимые в виде инъекций одновременно с гидроксихлорохином или хлорохином, связаны с повышенным риском побочных эффектов, влияющих на сердце
  • обратитесь за неотложной медицинской помощью, если у вас есть какие-либо признаки проблем с сердцем (например, учащенное сердцебиение, обморок, боль в груди или необъяснимая одышка)
  • некоторые пациенты также сообщали о симптомах психического здоровья, когда они начинали лечение гидроксихлорохином или хлорохином
  • Как можно скорее обратитесь к врачу, если вы, члены вашей семьи или лица, осуществляющие уход, заметили какие-либо новые или ухудшающиеся симптомы психического здоровья
  • прочтите информационный листок для пациента, прилагаемый к вашему лекарству (гидроксихлорохин или хлорохин), и держите его под рукой на случай, если вам понадобится прочитать его снова

Гидроксихлорохин и показания к применению хлорохина

Гидроксихлорохин показан для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки и дерматологических состояний, усугубляющихся солнечным светом.Хлорохин показан для профилактики или лечения малярии, а некоторые продукты также имеют показания для лечения амебного гепатита и абсцесса, ревматоидного артрита и дискоидной или системной красной волчанки.

Обзор сердечно-сосудистой безопасности после наблюдательного исследования

В обсервационном ретроспективном исследовании , опубликованном в августе 2020 г., сравнивались записи о нежелательных явлениях у пациентов, начавших принимать только гидроксихлорохин, и у пациентов, начавших принимать только сульфасалазин по поводу ревматоидного артрита.В том же исследовании сравнивали тяжелые нежелательные явления, связанные с применением гидроксихлорохина в сочетании с азитромицином, с теми, которые были связаны с применением гидроксихлорохина в сочетании с амоксициллином.

Исследование показало, что в краткосрочный период (до 30 дней) после первого применения лечения гидроксихлорохином в комбинации с азитромицином отмечалось повышение риска стенокардии или болей в груди, сердечной недостаточности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с комбинацией гидроксихлорохина и амоксициллин.

В краткосрочном периоде монотерапии гидроксихлорохином (по сравнению с сульфасалазином) не было выявлено повышенного риска серьезных нежелательных явлений, но более длительное применение в течение последних 30 дней было связано с увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Хотя механизм наблюдаемых эффектов не был подробно изучен в ходе исследования, было высказано предположение, что явления могут быть вызваны кумулятивным действием гидроксихлорохина и азитромицина на интервал QT, усилением аритмий и сердечной смерти, или другими аддитивными кардиотоксическими эффектами. в более общем смысле.

Эти данные были учтены в национальном обзоре данных о безопасности, проведенном Консультативной группой экспертов по фармаконадзору Комиссии по лекарственным средствам для человека. Мы опубликовали отчет об общественной оценке этой оценки.

В обзоре рекомендуется внести поправки в информацию о препаратах гидроксихлорохина и азитромицина для системного применения, включив в них новые предупреждения и рекомендации относительно этих рисков. Из-за схожих профилей безопасности считается, что риски, наблюдаемые при одновременном применении гидроксихлорохина и азитромицина, относятся к одновременному применению гидроксихлорохина и других системных макролидных антибиотиков (кларитромицин или эритромицин), а также к применению хлорохина с системными макролидными антибиотиками.Таким образом, обзор рекомендовал также добавить аналогичные предупреждения в информацию о продукте для хлорохина и системного кларитромицина или эритромицина.

Эти предупреждения не вводятся для препаратов макролидов для местного применения (которые показаны при конъюнктивите или акне), поскольку эти продукты используются в более низких дозах и с очень ограниченным потенциалом системного воздействия, а сердечно-сосудистые события не перечислены как потенциальные побочные эффекты, связанные с их использование.

Напоминание о существующих кардиологических предупреждениях

Информация о продукте для гидроксихлорохина и хлорохина уже содержит предупреждения о случаях кардиомиопатии, приводящей к сердечной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.Клинический мониторинг признаков и симптомов кардиомиопатии рекомендуется для пациентов, принимающих гидроксихлорохин или хлорохин в течение длительного времени. Если во время лечения гидроксихлорохином или хлорохином возникают признаки и симптомы кардиомиопатии, лечение следует прекратить.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что как гидроксихлорохин, так и хлорохин могут удлинять интервал QT, особенно при передозировке или при использовании в сочетании с другими лекарствами, которые могут вызывать сердечные аритмии.Информация о препарате для азитромицина, кларитромицина и эритромицина также содержит предупреждения об осторожности у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или у пациентов, получающих лекарство, вызывающее удлинение интервала QT.

Характеристики психиатрических реакций

Гидроксихлорохин и хлорохин ранее ассоциировались с психическими реакциями, включая сообщения о депрессии, тревоге, галлюцинациях и психозе.

В ноябре 2020 г. европейский обзор безопасности рекомендовал обновить предупреждения для препаратов гидроксихлорохина и хлорохина, чтобы включить ряд зарегистрированных психических реакций, включая редкие случаи суицидального поведения.В обзоре отмечается, что психиатрические события, когда они возникали, обычно происходили в течение первого месяца лечения. Сообщалось о событиях у пациентов, не имевших в анамнезе психических расстройств.

Информация об этих реакциях была добавлена ​​в «Сводку характеристик продукта» и «Информационные листки для пациентов» для гидроксихлорохина и хлорохина.

Рекомендуйте пациентам, принимающим препараты гидроксихлорохина или хлорохина, немедленно обращаться к врачу, если у них возникают новые или ухудшающиеся проблемы с психическим здоровьем (такие как иррациональные мысли, тревога, галлюцинации, спутанность сознания или чувство депрессии, включая мысли о членовредительстве или самоубийстве).Членам семьи или опекунам также может быть рекомендовано проявлять бдительность в отношении этих реакций и необходимости обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Контекст клинических исследований

Эта статья касается регулирующих мер, принятых на основании данных о безопасности использования этих лекарственных средств по разрешенным показаниям. Другие исследования безопасности гидроксихлорохина отдельно или с азитромицином проводились в контексте лечения COVID-19. Гидроксихлорохин и хлорохин не разрешены для лечения симптомов, связанных с COVID-19, или для предотвращения инфекции.Рекомендации MHRA с марта 2020 года заключаются в том, что эти продукты следует использовать только для лечения COVID-19 в рамках клинических испытаний. Однако в настоящее время клинические испытания по этому показанию не проводятся, поскольку набор в группу гидроксихлорохина исследования RECOVERY был приостановлен после того, как результаты показали отсутствие пользы от гидроксихлорохина у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Сообщить о возможных реакциях на желтую карточку

Пожалуйста, продолжайте сообщать о подозреваемых побочных реакциях на лекарства по схеме «Желтая карточка».

Медицинским работникам, пациентам и лицам, осуществляющим уход, предлагается представлять отчеты по схеме «Желтая карта» в электронном виде, используя:

При сообщении предоставьте как можно больше информации, включая информацию о номерах партий, истории болезни, любых сопутствующих лекарствах, начале, датах лечения и торговой марке продукта.

Сообщайте о предполагаемых побочных эффектах лекарств, вакцин, медицинских устройств и наборов для тестирования, используемых при тестировании и лечении коронавируса (COVID-19), используя специальный сайт для сообщений о коронавирусе Yellow Card или приложение Yellow Card.Посетите веб-сайт MHRA для получения последней информации о лекарствах и вакцинах от COVID-19.

Цитирование статьи: Обновление безопасности лекарств, том 15, выпуск 7: февраль 2022 г.: 2.

Атенолол: применение, взаимодействие, механизм действия

Показания

Показания для: Этикетка

1) Лечение артериальной гипертензии отдельно и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

2) Лечение стенокардии, связанной с коронарным атеросклерозом.

3) Лечение острого инфаркта миокарда у гемодинамически стабильных пациентов с частотой сердечных сокращений более 50 ударов в минуту и ​​систолическим артериальным давлением выше 100 мм рт.ст.

Использование не по прямому назначению включает:

1) Вторичная профилактика инфаркта миокарда. 4

2) Лечение сердечной недостаточности. 3

3) Лечение мерцательной аритмии. 1

4) Лечение суправентрикулярной тахикардии. 5

5) Лечение желудочковых аритмий, таких как врожденный удлиненный интервал QT и аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка. 6

6) Лечение симптоматического тиреотоксикоза в комбинации с метимазолом. 2

7) Профилактика мигренозных головных болей. 7

8) Лечение алкогольной абстиненции. 8,9

Сокращение числа неудачных попыток разработки лекарств

Создание, обучение и проверка моделей машинного обучения с помощью доказательных и структурированных наборов данных.

Создавайте, обучайте и проверяйте прогностические модели машинного обучения со структурированными наборами данных.

Сопутствующие состояния
Противопоказания и предупреждения в черном ящике

Избегайте опасных для жизни нежелательных явлений, связанных с приемом лекарств

Улучшите поддержку принятия клинических решений с помощью информации о противопоказаниях, предупреждениях в черном ящике, вредных рисках, ограничениях для населения, ограничениях для населения.

Предотвратите опасные для жизни побочные эффекты лекарств и улучшите поддержку принятия клинических решений.

Фармакодинамика

Атенолол является кардиоселективным бета-блокатором и, как таковой, оказывает наибольшее влияние на сердце. Этикетка Он действует как антагонист симпатической иннервации и предотвращает увеличение частоты сердечных сокращений, электрической проводимости и сократительной способности сердца из-за повышенного высвобождения норадреналина из периферической нервной системы. Label,24,14 Вместе снижение сократительной способности и частоты приводит к снижению сердечного выброса, что приводит к кратковременному компенсаторному увеличению периферического сосудистого сопротивления.Этот ответ позже снижается до исходного уровня при длительном применении атенолола. Что еще более важно, это снижение работы, необходимой миокарду, также снижает потребность в кислороде, что обеспечивает терапевтический эффект за счет уменьшения несоответствия подачи и потребности в кислороде в условиях, когда коронарный кровоток ограничен, например, при коронарном атеросклерозе. Снижение потребности в кислороде, особенно за счет физической нагрузки, может уменьшить частоту симптомов стенокардии и потенциально улучшить выживаемость оставшегося миокарда после инфаркта миокарда.Снижение частоты потенциалов синоатриального узла, электрической проводимости, замедление прохождения потенциалов через атриовентрикулярный узел и снижение частоты эктопических потенциалов из-за блокады адренергических бета-рецепторов привели к улучшению состояния при аритмиях, таких как мерцательная аритмия, за счет контроля скорости генерация потенциала действия и обеспечение более эффективных скоординированных сокращений. Поскольку для поддержания функции сердца необходима определенная симпатическая активность, вызванное атенололом снижение сократительной способности может спровоцировать или усугубить сердечную недостаточность, особенно при перегрузке объемом. Этикетка

Установлены эффекты атенолола на артериальное давление, хотя он менее эффективен, чем альтернативные бета-адреноблокаторы, но механизм его действия еще не охарактеризован. Label,24 Как селективный препарат β1, он не действует за счет вазодилатации, вызванной неселективными агентами. 24 Несмотря на это, наблюдается устойчивое снижение периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, артериального давления, наряду со снижением сердечного выброса. Считается, что антигипертензивная активность атенолола может быть связана с действием на центральную нервную систему (ЦНС) или его ингибированием ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы, а не с прямым воздействием на сосудистую сеть. Этикетка

Атенолол оказывает действие на ЦНС, аналогичное другим бета-блокаторам, но в меньшей степени из-за снижения способности проникать через гематоэнцефалический барьер. 24 Может вызывать усталость, депрессию и нарушения сна, такие как ночные кошмары или бессонница. Label,24 Точные механизмы, лежащие в их основе, не охарактеризованы, но их возникновение необходимо учитывать, поскольку они представляют собой клинически значимые побочные эффекты.

Атенолол оказывает некоторое влияние на дыхательную систему, хотя и в гораздо меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы. Этикетка Взаимодействие с рецепторами β2 в дыхательных путях может вызвать бронхоконстрикцию за счет блокирования расслабления гладкой мускулатуры бронхов, опосредованного симпатической нервной системой. 24 То же действие может мешать терапии бета-агонистами, применяемыми при астме и хронической обструктивной болезни легких. Этикетка, 14, 24

В отличие от некоторых других бета-блокаторов, атенолол не обладает внутренней симпатомиметической или мембраностабилизирующей активностью и не вызывает изменений в гликемическом контроле. Этикетка

Механизм действия

Атенолол является кардиоселективным бета-блокатором, названным так потому, что он селективно связывается с β1-адренорецепторами в качестве антагониста до 26 раз больше, чем с рецепторами β2. 15 Селективная активность рецептора β1 приводит к кардиоселективности из-за большей популяции этого рецептора в сердечной ткани. Некоторое связывание с рецепторами β2 и, возможно, β3 все еще может происходить в терапевтических дозах, но эффекты, опосредованные их антагонизмом, значительно снижены по сравнению с эффектами неселективных агентов.Рецепторы β1 и β2 связаны между собой G и , поэтому антагонизм их активации снижает активность аденилатциклазы и ее последующую передачу сигналов через циклический аденозиммонофосфат и протеинкиназу A (PKA).

Считается, что в кардиомиоцитах PKA опосредует активацию кальциевых каналов L-типа и рианодиновых рецепторов посредством их фосфорилирования. 16 Кальциевые каналы L-типа затем могут обеспечивать начальный рост внутриклеточного кальция и запускать рианодиновые рецепторы для высвобождения кальция, хранящегося в саркоплазматическом ретикулуме (SR), и повышения сократительной способности.PKA также играет роль в прекращении сокращения путем фосфорилирования фосфоламбана, что, в свою очередь, увеличивает сродство SR Ca 2+ АТФазы к увеличению обратного захвата кальция в SR. Он также фосфорилирует тропонин I, чтобы уменьшить сродство белка к кальцию. Оба эти события приводят к уменьшению сокращения, что в сочетании с начальным усилением сокращения обеспечивает более быструю цикличность и, следовательно, более высокую частоту сердечных сокращений с повышенной сократительной способностью. Кальциевые каналы L-типа также вносят основной вклад в деполяризацию сердца, и их активация может увеличить частоту потенциалов действия и, возможно, частоту эктопических потенциалов. 17

Аналогичные ингибирующие явления происходят в гладких мышцах бронхов, опосредуя расслабление, включая фосфорилирование киназы легких цепей миозина, снижая ее сродство к кальцию. 18 PKA также ингибирует возбуждающий связанный путь G q путем фосфорилирования рецептора инозитолтрифосфата и фосфолипазы C, что приводит к ингибированию высвобождения внутриклеточного кальция. Таким образом, антагонизм этой активности бета-блокаторами, такими как атенолол, может вызвать усиление бронхоконстрикции.

Всасывание

Приблизительно 50% пероральной дозы всасывается из желудочно-кишечного тракта, а остальная часть выводится в неизмененном виде с калом. Этикетка Прием атенолола с пищей может снизить AUC примерно на 20%. 10 Хотя атенолол может преодолевать гематоэнцефалический барьер, он делает это медленно и в небольшой степени.

Объем распределения

Общий Vd 63,8–112,5 л. Атенолол распределяется в центральном объеме 12.8-17,5 л вместе с двумя периферийными отделениями с общим объемом 51-95 л. 10 Распределение занимает около 3 часов для центрального отделения, 4 часов для более мелкого периферического отделения и 5-6 часов для более глубокого периферического отделения .

Связывание с белками

6-16% связывается в плазме. Этикетка Атенолол связывается с двумя участками сывороточного альбумина человека. 12

Метаболизм

Минимальный метаболизм в печени. Этикетка Единственный неконъюгированный метаболит является продуктом реакции гидроксилирования по углероду между амидной и бензольной группами. 11 Единственным другим метаболитом, подлежащим подтверждению, является конъюгат глюкуронида. Эти метаболиты составляют 5-8% и 2% дозы, выводимой почками, при этом 87-90% выводятся в виде неизмененного препарата. Гидроксилированный метаболит проявляет 1/10 бета-блокирующей активности атенолола.

Наведите указатель мыши на продукты ниже, чтобы просмотреть партнеров по реакции

Путь выведения

85% выводится почками после внутривенного введения, 10% выводится с калом. Этикетка, 10

Период полураспада

6-7 часов. Этикетка

Клиренс

Общий клиренс составляет 97,3–176,3 мл/мин, почечный клиренс — 95–168 мл/мин. 10

Побочные эффекты

Улучшение поддержки принятия решений и результатов исследований

Со структурированными данными о побочных эффектах, включая: предупреждений, побочных реакций, предупреждений и мер предосторожности, а также показатели заболеваемости.

Улучшите поддержку принятия решений и результаты исследований с помощью наших структурированных данных о побочных эффектах.

Токсичность

ЛД 50 Значения

Мышь: 2 г/кг (перорально), 57 мг/кг (в/в), 134 мг/кг (в/б), 400 мг/кг (п/к) 26

Крыса: 2 г/кг (перорально), 77 мг/кг (в/в), 600 мг/кг (подкожно) 26

Кролик: 50 мг/кг (в/в) 26

Канцерогенность и мутагенность

Исследования на крысах и мышах при дозах 300 мг/кг/день, что в 150 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, в течение 18 и 24 месяцев не выявили канцерогенности. Этикетка Одно исследование на крысах при дозах 500–1500 мг/кг/день, что в 250–750 раз превышает максимальную дозу для человека, привело к увеличению доброкачественных опухолей мозгового вещества надпочечников у обоих полов и увеличению фиброаденом молочной железы у самок.

Атенолол не показал мутагенности в тесте Эймса с использованием S.typhinarium , доминантного летального теста на мышах, или в цитогенетическом тесте in vivo в клетках яичников китайского хомячка. Этикетка

Репродуктивная токсичность

После приема доз 200 мг/кг/день, что в 200 раз превышает максимальную дозу для человека, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на фертильность ни у самцов, ни у самок мышей.Известно, что у людей атенолол проникает через плаценту, и сообщалось, что плод, подвергшийся воздействию препарата, меньше, чем ожидалось, с учетом гестационного возраста. Резорбция эмбриона и плода наблюдалась у крыс при дозах 50 мг/кг/день, что в 50 раз превышает максимальную дозу для человека, но не наблюдалась у кроликов при дозах 25 мг/кг/день.