29Янв

Деструкция сетчатки: ДИСТРОФИЯ СЕТЧАТКИ | IMO

Содержание

ДИСТРОФИЯ СЕТЧАТКИ | IMO

Что такое дистрофия сетчатки?

Дистрофия сетчатки – это совокупность разнородных наследственных заболеваний, которые вызывают прогрессирующую и серьезную потерю зрения, поскольку они изменяют анатомию и/или функцию сетчатки. В настоящее время абсолютного лечения этих заболеваний не существует. На данный момент ученые проводят исследования различных вариантов генетической и клеточной терапии, которые в ближайшие годы должны дать возможность их лечения.

Эти патологии могут вызвать поражение фоторецепторных клеток, преимущественно колбочек (отвечающих за детальное и цветное зрение), палочек (обеспечивающих ночное и периферическое зрение) или обоих видов клеток одновременно. Это относится к болезни Штаргардта, пигментному ретиниту и дистрофии колбочек и палочек соответственно.

Существуют также определенные наследственные дистрофии, такие как ювенильный ретиношизис, семейная экссудативная витреоретинопатия и синдром Стиклера, при которых изменения происходят в стекловидном теле и сетчатке. При других заболеваниях, таких как хороидермия, основная проблема связана с сосудистой оболочкой, т. е. слоем, расположенным под сетчаткой.

Большинство дистрофий сетчатки – это заболевания, локализованные исключительно в глазу, хотя иногда они могут быть связаны с экстраокулярными проявлениями (синдром Ушера, синдром Барде-Бидля), которые также относятся к дистрофии сетчатки.

Из-за малой распространенности дистрофии сетчатки считаются редкими заболеваниями (они проявляются менее чем у 1 из 2000 человек).

Почему она возникает?

Дистрофия сетчатки имеет генетическое происхождение, поэтому она может передаваться из поколения в поколение посредством различных механизмов наследования.

  • Доминантное наследование:
    как правило, болезнью поражаются все поколения семьи, поскольку носители мутации, предопределяющей заболевание, передают патологию. Болезнь передается приблизительно 50% потомков, например в случае болезни Беста.
  • Рецессивное наследование: обычно болезнью страдают только некоторые члены семьи – носители одной мутации являются здоровыми, а у носителей двух мутаций развивается заболевание. Так происходит в случае болезни Штаргардта.
  • Х-сцепленное наследование: только мужчины в семье страдают от патологии, при этом женщины могут быть носителями мутации и передавать болезнь своим сыновьям с вероятностью в 50%. К этой группе заболеваний относится, среди прочего, хороидермия.

Пигментный ретинит – самый частый вид дистрофии сетчатки – это пример патологии, которая может передаваться посредством трех описанных механизмов наследования в зависимости от задействованного гена.

Генетика дистрофий сетчатки сложная: одна и та же патология может быть вызвана различными генами, при этом один и тот же ген может быть связан с различными заболеваниями. В настоящее время описано более 250 генов, ассоциированных с дистрофией сетчатки. В то же время многие гены еще остаются неизученными.

Как ее можно предотвратить?

Именно генетическая информация, содержащаяся в ДНК каждого человека, определяет, будет ли развиваться дистрофия сетчатки, – следовательно эти наследственные патологии предотвратить нельзя. Тем не менее, проблему может решить раннее обнаружение заболевания офтальмологами путем комплексного обследования пациента, которое включает в себя составление анамнеза, расширенное обследование глазного дна, оптическую когерентную томографию, автофлуоресценцию и электрофизиологические исследования.

Часто дистрофия сетчатки остается незаметной вплоть до поздних стадий, когда ее симптомы становятся очевидными. Чтобы можно было предупредить заболевание и спрогнозировать его развитие, очень важно знать молекулярную причину болезни каждого пациента. Для этого необходимо провести генетическую диагностику, которая позволяет подтвердить клинический диагноз, определить механизм наследования и дать семье генетическую консультацию, указав вероятность передачи патологии.

Кроме того, генетическая диагностика позволит восстановить зрение и предупредить его потерю путем разработки новых индивидуализированных методов лечения, которые сейчас находятся на этапе исследования.

Дистрофии и дегенерация сетчатки — лечение в Екатеринбурге

Дистрофия сетчатки глаза возникает в следствии нарушения кровообращения и обменных процессов в тканях сетчатки глаза, что приводит к их отмиранию. Главной опасностью этого заболевания является то, что при несвоевременном лечении и доведении дистрофии до запущенной стадии пациент полностью теряет зрение.
Основными причинами возникновения дистрофии сетчатки глаза являются:

— нарушение работы сосудистой системы органа зрения и иммунной системы организма,

— хронические заболевания сердца и эндокринной системы,

— вредные привычки: алкоголь, курение, неправильное питание,

— хирургическое вмешательство или травмы глаз.

В зависимости от локализации дистрофии выделяют две ее разновидности:

  1. Периферическая дистрофия сетчатки глаза обычно является следствием перенесенной травмы глаза, воспалительного заболевания или близорукость, которая также является симптомом ранней стадии заболевания. При условии вовремя проведенной диагностики эта форма заболевания лечится хирургическим вмешательством.

  2. При центральной дистрофии сетчатки разрушающий процесс происходит в молекулярной зоне глаза. Данная разновидность заболевания опасна тем, что процессы затрагивают центральную область глазного яблока, сложно поддаются лечению и приводит к потере зрения. Существуют две формы этой патологии: сухая и влажная.

При первой форме заболевания происходит накопление продуктов метаболизма зрительного органа между сетчаткой и сосудистой оболочкой. Вторая форма характеризуется образованием новых кровеносных сосудов, через которые к сетчатке поступает кровь и внутриглазная жидкость. Следствием этого процесса становится резкое снижение качества зрения, а при отсутствии лечение и полная потеря зрения.

Характерные признаки и симптомы

Ранние стадии дистрофии сетчатки протекают бессимптомно, с развитием заболевания проявляются следующие признаки:

  • появление вспышек и искр перед глазами;

  • сужение поля зрения;

  • снижение способности различать предметы в условиях плохой видимости;

  • ощущение пелены перед глазами;

  • нарушение резкости, искажение видимого;

  • метаморфопсия.

Эти симптомы могут сигнализировать о наличие многих заболеваний, поэтому при появлении хотя бы одного из них следует незамедлительно пройти полную диагностику зрительной системы. Это даст возможность обнаружить заболевание на ранней стадии и сохранить ваше зрение.

Диагностика дистрофии сетчатки

Для диагностики дистрофии сетчатки, определения стадии ее развития и назначения эффективного лечения необходимо пройти комплексную диагностику зрения, которая должна включать следующие обследования:

Периметрия – исследование поля зрения. Благодаря этому обследованию офтальмолог определят наличие сужения поля зрения, которое является одним из основных симптомов заболевания.

УЗИ органов зрения помимо полной картины состояния глазных мышц и зрительного нерва позволяет выявить патологические процессы и образовавшиеся опухоли в сетчатке.

Также важными обследованиями для определения состояния сетчатки глаза являются: измерение внутриглазного давления, биомикроскопия глаза, визометрия (оценка остроты зрения).

При необходимости получения дополнительных сведений офтальмолог может назначить дополнительные исследования, которые можно пройти в нашей клинике.

Диагностика зрительной системы в «Клинике микрохирургии «Глаз» имени академика С.Н.Федорова» проводится на оборудовании последнего поколения специалистами высшего класса. Это позволяет получить точные сведения о состоянии сетчатки и зрительной системы в целом и назначить своевременное лечение, что позволит сохранить ваше зрение.

Стоимость полной диагностики зрительной системы

Лечение дистрофии сетчатки

  • Медикаментозная терапия

При условии вовремя проведенной диагностики и обнаружении дистрофии сетчатки на ранней стадии, возможно проведение медикаментозного лечения, которое будет оказывать воздействие на пораженную область сетчатки. Назначаемые препараты улучшают остроту зрения, лечат и питают витаминами пораженный орган.

  Это вспомогательное лечение дистрофии, которое укрепляет мышечную систему глаза, стабилизирует внутриглазное давление. Физиотерапия при дистрофии сетчатки предусматривает несколько эффективных процедур: электростимуляция, фотостимуляция для тренировки внутренних возможностей, подключения резерва органа зрения, магнитотерапия, стимуляция лазерным излучением.

Все необходимые процедуры назначаются курсом и их можно пройти в нашей клинике. Кабинет физиолечения «Клиники микрохирургии «Глаз» имени академика С.Н.Федорова» оборудован современными аппаратами, что обеспечит эффективное лечение.

Стоимость физиолечения

  • Укрепление сетчатки глаза лазером

Это эффективный метод остановить дистрофию, а для этого лазер разграничивает здоровые и пораженные ткани. Под его воздействием больные сосуды как бы «запаиваются», в результате чего по ним прекращается течение жидкости. Как следствие, расслоение сетчатки при дистрофии останавливается, болезнь перестает стремительно прогрессировать.

Подробнее о лазеркоагуляции сетчатки вы поможете прочесть здесь.

Стоимость лазеркоагуляции

Хирургическое вмешательство

Выбор такого лечения уместен, когда лазерная коррекция и медикаментозная терапия неэффективны, необходимы радикальные методы. Хирургическое вмешательство при прогрессирующей дистрофии может быть двух видов:

  1. Реваскуляризирующая операция предусматривает закупорку пораженных и увеличение просвета здоровых сосудов.
  2. Вазореконструктивная операция проходит с участием трансплантатов, которые помогают нормализовать микрососудистое русло глаза.

Дистрофия сетчатки является одной из причин ухудшения или полной потери зрения, она может долгое время ничем субъективно не проявляться, однако она ведет к необратимым изменениям.

Для снижения риска развития дистрофии сетчатки необходимо регулярно проходить полную диагностику зрительной системы, ежедневно делать гимнастику для глаз, носить солнцезащитные очки для избежания вредного воздействия ультрафиолетовых лучей на сетчатку, сбалансированно питаться и следить за состоянием своего зрения.

Врожденная дистрофия сетчатки. Энциклопедия болезней. МНТК «Микрохирургия глаза»

Пигментная дегенерация сетчатки (ПДС) — это относительно редкое, наследственное заболевание, которое связано с нарушением работы и выживания палочек, фоторецепторов сетчатки, отвечающих за периферическое черно-белое сумеречное зрение. Колбочки, другой вид фоторецепторов, расположены большей частью в макуле. Они отвечают за центральное дневное цветное зрение с высокой остротой. Колбочки вовлекаются в дегенеративный процесс вторично.

Наследование может быть сцепленным с полом (передаваться от матери к сыну с Х-хромосомой), аутосомно- рецессивным (гены болезни нужны от обоих родителей) или аутосомно-доминантным (патологического гена достаточно от одного из родителей). Поскольку Х-хромосома задействована чаще всего, мужчины болеют чаще женщин.

Люди с ПДС обычно обнаруживают, что они больны, замечая потерю периферического зрения и способности ориентироваться в плохо освещенных пространствах. Прогрессирование заболевания сильно вариабельно. У некоторых зрение страдает очень слабо, у других болезнь постепенно приводит к полной слепоте.

Часто заболевание обнаруживается в детстве, когда появляются симптомы, но иногда они могут появиться уже в зрелом возрасте.

Признаки (симптомы)

  • Плохое зрение в сумерках на оба глаза

  • Частые спотыкания и столкновения с окружающими объектами в условиях пониженной освещенности

  • Постепенное сужение периферического поля зрения

  • Засветы

  • Быстрая утомляемость гла

Диагностика

Участок глазного дна больного пигментной дегенерацией сетчатки, на котором отчетливо видны скопления пигмента.

Пигментная дегенерация сетчатки обычно диагностируется до достижения совершенолетия. Часто обнаруживается, когда пациент начинает предъявлять жалобы на трудности со зрением в сумерки и ночью. Для постановки диагноза доктору, как правило, бывает достаточно взглянуть на глазное дно при помощи офтальмоскопа, чтобы увидеть там характерные скопления пигмента. Электрофизиологическое исследование, называемое электроретинографией, может быть назначено для большей детализации выраженности заболевания. Периметрия позволяет оценить состояние полей зрения.

Лечение

Стандартного и действительно эффективного лечения пигментной дегенерации сетчатки не существует. Могут назначаться стимулирующие процедуры — электро- и магнитостимуляция — с целью «расшевелить» больную сетчатку, заставить выжившие фоторецепторы принять на себя функции погибших и попытаться как-то приостановить естественное течение болезни. Кроме того, доктора могут прибегнуть к так называемой вазореконструктивной операции, с помощью которой пытаются улучшить кровоснабжение сетчатки. Все эти процедуры имеют ограниченную эффективность.

Несмотря на скудность нынешнего вооружения офтальмолога в сражении с ПДС и другими наследственными заболеваниями сетчатки, эта область активно разрабатывается учеными. В ней постоянно приобретается новая информация, которая вселяет сдержанный оптимизм, что в относительно близком будущем будет предложен радикально новый подход к сохранению и восстановлению зрения у этой категории больных.

Дистрофия сетчатки глаза: симптомы, лечение, противопоказания【GlazGo】

Дистрофия сетчатки у детей

В детском возрасте дистрофию сетчатки диагностируют значительно реже, в сравнении с возрастными пациентами. Однако данное заболевание все же встречается у детей, причем офтальмологи отмечают возрастание случаев возникновения данной патологии у детей. Обычно это обусловлено наличием наследственной предрасположенности к данному заболеванию, однако есть причины по которым дистрофия сетчатки может развиться у детей, не имеющих в анамнезе родственников с таким заболеванием:

  • заболевания сердца и эндокринных желез;
  • проблемы с почками;
  • осложнения в результате ОРВИ и гриппа;
  • миопия.

Проблемы со зрением очень сильно влияют на качество жизни, поэтому к нему стоит относиться очень серьезно, что ваше зрение стало хуже, чем было раньше, стоит немедленно обратится к опытному врачу-офтальмологу с целью проведения диагностики и определения характера заболевания глаз.

В офтальмологическом центре Glazgo в Вишневом проводят качественную диагностику, которая при наличии определенной клинической картины поможет выявить наличие у пациента возрастной макулодистрофии.

Первичной диагностикой данного заболевания является  такие показатели:

Для подтверждения верности диагноза применяют:

  • фото глазного дна;
  • флюоресцентная аниография;
  • оптично-корегентная томография сетчатки;
  • ОКТ- аниографию (исследование сосудов) сетчатки и хориодеи.

Рекомендации и лечение данного заболевания должен производить только квалифицированный врач офтальмолог. Самостоятельно выявить у себя данное заболевание, а тем более определить его форму практически невозможно. Как известно разные формы дистрофии сетчатки лечатся абсолютно по-разному.

При сухой форме заболевания рекомендовано высокие дозы витаминов, в частности витаминов С, Е, а также цинка и лютеина. Есть ряд исследований, которые доказывают, эти витамины предотвращают старение сетчатки, а также предотвращают катаракту глаза. При влажной форме применяют группу препаратов нового поколения, с высокой эффективностью, которые позволяют значительно уменьшить количество ново образующихся сосудов в сетчатке. Препарат вводят в полость глаза по схеме с интервалом 1 раз в 1 — 1.5 мес.

Лечение дистрофии сетчатки: цены — многопрофильная клиника Чудо-Доктор в Москве

Записаться на прием

Выберите отделениеАллергология, ИммунологияГастроэнтерологияГематологияГинекология, АкушерствоГирудотерапияДерматологияДиагностикаИглорефлексотерапияИнфектологияКардиологияКосметологияЛФКМаммология, ОнкологияМануальная терапияМассажНеврологияОстеопатияОтоларингологияОфтальмологияПластическая хирургияПроктологияПульмонологияРевматологияСтоматологияТерапияТравматология, ОртопедияТрихологияУрологияФизиотерапияФлебологияХирургияЧек Ап диагностикаЭндокринологияЭндоурология

Выберите специалистаБиккулова Ильмира АскаровнаБожко Анастасия ВикторовнаВиноградова Татьяна АлексеевнаГаврилин Андрей МихайловичГалимова Зульфия РавильевнаГалстухова Наталья ВладимировнаГлазачев Николай СергеевичГорбунова Татьяна ВалерьевнаДанилов Андрей ИльичЗагиров Физули АбумуслимовичИлюхина Марина ГурамовнаКадышев Марат АбдулловичКадышев Эльдар МаратовичКоцюбинская Ольга БорисовнаКузнецова Анжелика ОлеговнаКуличихина Мария АлександровнаЛезина Александра ЮрьевнаЛемешко Татьяна АнатольевнаЛущенко Сергей ВладимировичМанукян Айк ЛеваевичМанучарянц Бела ГеоргиевнаМанучарянц Зара ГеоргиевнаМихайловичева Елена ВасильевнаМихальченко Алексей ВасильевичМолчанов Олег БорисовичМоскалева Лариса ИвановнаМухамедова Нисо ДжалуловнаНужнова Юлия КонстантиновнаПашкина Александра РомановнаПетров Дмитрий АлексеевичСаакова Вардуи ИсаковнаСавельева (Савина) Анна ВалерьевнаСавченко Сергей ВладимировичСамойлов Юрий СергеевичСимонов Антон БорисовичСиськов Юрий ГеннадьевичСливень Елена СергеевнаСмирнова Екатерина АрчиловнаСоколов Александр МихайловичСоттаева Валентина ХанафиевнаТимофеева Галина ДмитриевнаТитова Екатерина АлександровнаТомилина Елена ВикторовнаТрейман Елена ВладимировнаУгловский Дмитрий ГермановичУланова Елена ВикторовнаФилаткина Наталья ИвановнаХодаковская Галина ИвановнаХодаковский Евгений ПетровичЦимеринг Надежда АндреевнаЦой Владимир ИльичЧекулаева Наталья ПетровнаЧубарь Вероника СтаниславовнаШангараева Альбина КасимовнаШарипжанова Румия ДаниловнаШмелева Евгения ВладимировнаЯмпольский Сергей ЗигфридовичЯнова Лилиана ВладимировнаКириллова Елена СергеевнаМамиствалов Михаил ШалвовичГаркавенко Владимир НиколаевичШатверян Диана ГарниковнаЗорина Юлия БорисовнаПузанова Елена ИвановнаСеменова Людмила МихайловнаКозловская Наталья ВладимировнаСкорич Виолетта СергеевнаЧерникова Алиса ВалентиновнаДиденко Василий ВасильевичДжабадари Важа ВахтанговичГелдиашвили Вахтанг ВасильевичГалустян Марианна АшотовнаЦуканов Владимир ЕвгеньевичГубарева Вера ВладимировнаБалябина Светлана ВитальевнаНикольская Светлана АнатольевнаСитаров Никита ГеоргиевичРадлевич Наталья ВадимовнаСиськова Ирина ВикторовнаГоптарева (Горохова) Валерия ВладимировнаПахомов Александр НиколаевичДанилова Елена ФедоровнаБобрышев Юрий ВикторовичКузнецова Лариса АлексеевнаВыговская Ольга НиколаевнаАлавердян Арминэ АрцруновнаСадртдинов Алик ГаделяновичЮдин Александр ВитальевичНикифорова Зоя НиколаевнаЗахарова Александра АндреевнаДмитриевская Елена ВладимировнаВербилов Петр ПетровичГнедаш Ольга ВалерьевнаКотвицкая Татьяна ВалентиновнаБаюрова Нина ВладимировнаЕсина Анна ЮрьевнаМочалов Вадим АлексеевичПрохорова Мария ЮрьевнаМалюгин Эдуард ЕвгеньевичМагомедов Рустам АрсеновичКвеквескири Ираклий РоиновичБорисова Анна ЛеонидовнаКлищенко (Алтанец) Екатерина ВалентиновнаДемидова Алла Сергеевна Аладин Александр СергеевичИбрагимова Зарема ВахаевнаБабкина Юлия Александровна Карпович Сергей МихайловичШершнев Роман АнатольевичСердобинцев Кирилл ВалентиновичТухтаев Улугбек Турсунбаевич Тещина Галина ВасильевнаМуравьев Илья ОлеговичАхмадьянов Константин ЮрьевичТурчанинова Кристина ВалерьевнаСергеева Екатерина АлександровнаМурашко Екатерина Юрьевна Ташкаева Елена ИвановнаПронина Алина АлександровнаСпирин Игорь ВасильевичГаджибалаев Владимир Зухрабекович Моргунова Светлана ВикторовнаКурчаева Зайнап ВахмурадовнаЗахарова Елена СтаниславовнаКочетова Ольга ВикторовнаДмитриев Николай АлексеевичЁлгин Евгений ИгоревичВоеводина Людмила ВитальевнаЦаревский Кирилл ЛьвовичЛишин Виктор ВалерьевичЗапись на компьютерную томографиюАдамс Антонина ЛеонидовнаЕрмолин Дмитрий ВладимировичШурдумов Аслан РамазановичГусаров Артем МаксимовичЕмельянова Ирина АлександровнаБаранова Юлия ВикторовнаСагова Танзила МусаевнаБелик Любовь АнатольевнаМазуренко Денис АлександровичАнджелова Инна БорисовнаЕгоров Всеволод ОлеговичНовикова Анна ВалентиновнаЕпифанова Элина ИвановнаКононова Виктория АлександровнаВойнилович Сергей ВячеславовичКайма Светлана НиколаевнаЦыкин Даниил СергеевичБоровкова Татьяна ВикторовнаСтроилов Иван СергеевичТкаченко Евгений ВладимировичАйрикян Ирина РафаеловнаАвакян Александр АлександровичМартинович Вячеслав АлександровичАксенова Алина АлександровнаМамаева Альбина ФедоровнаВикулов Алексей АлександровичЗенина Анна СергеевнаГаврилова Алина ОлеговнаАляутдинова Ирина АнисимовнаЖаранова Елена ВасильевнаДробязко Петр АлександровичУльянова Анна ДмитриевнаТитова Надежда ВикторовнаПавлова Ольга АлексеевнаМилов Евгений ВикторовичАйвазян Агарон НерсесовичБелокриницкий Николай СергеевичРусова Марина ВикторовнаСасов Леонид КонстантиновичМартиросов Аветис Григорьевич Пахомова Татьяна ЕвгеньевнаПолунин Михаил МихайловичДолинка Елена ВладимировнаТуарова Бэлла АлиевнаРаднаев Артем ОлеговичДружинин Андрей СергеевичКольцова Ирина ОлеговнаЧуглаева Марина ПавловнаБуланова Анастасия ОлеговнаИсаев Денис СергеевичПодгорбунских Елена ИвановнаКулаков Владимир ФедоровичМагамедова Гюльмира ТехмезовнаЗахаров Александр ВалерьевичБитюкова Елена ВитальевнаБитюкова Яна ВитальевнаШихмагомедов Шакир АбдулманафовичЕршов Павел ЮрьевичКоршаев Владимир КимовичМуравьева Татьяна СтаниславовнаСуван-оол Марина АнатольевнаАксенов Юрий АнатольевичФархат Файяд АхмедовичЕгорова Ирина Николаевна

Выберите желаемое время

Дистрофия сетчатки глаза: виды и методы лечения

Дистрофия сетчатки глаза -это серьезное заболевание, которое приводит к значительной потере зрения. Зачастую она развивается у людей, в анамнезе у которых имеется сахарный диабет, гипертония, атеросклероз, ожирение. Да, лишний вес и курение также являются факторами, влияющими на развитие дистрофии сетчатки. Наследственные факторы, перенесенные вирусы, стрессы и авитаминоз также способствуют возникновению нарушений зрения и развитию того или иного вида данного заболевания.

Сетчатка глаза – тончайшая оболочка, состоящая из нервных клеток. Она покрывает изнутри все глазное яблоко. Светочувствительные клетки ткани сетчатки занимаются преобразованием световых импульсов в электрические. Затем, по зрительному нерву и зрительному тракту электрические сигналы поступают в мозг человека, где происходит их дешифровка и превращение в визуальные образы, которые мы видим перед своим взором.

Причины дистрофии сетчатки

Развитие патологии могут спровоцировать многие факторы. В основном дистрофия возникает:

  • в пожилом возрасте, как следствие процессов старения в организме
  • по наследственной предрасположенности
  • при гипертонии, атеросклерозе и пр. заболеваниях сосудов
  • как осложнение сахарного диабета
  • при авитаминозах и неправильном питании
  • при избыточном весе
  • от пагубного влияния курения
  • в результате стрессов и нервных потрясений
  • после перенесенных вирусных болезней
  • в результате вредного воздействия ультрафиолетового излучения

До 40% различных видов данной патологии сетчатки отмечается у близоруких людей. При дальнозоркости дистрофия наблюдается только в 8% случаях, от 2 до 5% приходится на людей с нормальным зрением.
Все причины заболевания можно классифицировать на местные и общие.
К первым относят:

  • генетическую предрасположенность;
  • травму глаза;
  • близорукость;
  • патологии глаз воспалительного и инфекционного характера

Из общих причин выделяют:

  • сахарный диабет
  • атеросклероз, гипертонию
  • интоксикации различного рода

Симптомы дистрофии

У дистрофии могут быть различные симптомы, в зависимости от формы нарушения, но в основном, можно назвать несколько обобщающих признаков заболевания. Итак, стоит обеспокоиться, если у вас:

  • Снижается острота зрения
  • Ухудшается или теряется периферическое зрение
  • Нарушается ориентация в сумерках
  • Появляются темные пятна перед глазами
  • Теряется четкость очертаний предметов
  • Искажаются видимые изображения
  • Прямые линии кажутся искривленными
  • Выпадают буквы при чтении

Дистрофия сетчатки – обобщенное понятие, которое включает различные формы заболевания, имеющие разные характеристики, симптомы и влияние на зрение.

Виды дистрофии сетчатки глаза

Все виды дистрофии сетчатки имеют общие признаки, которые заключаются в прогрессировании зрительных дисфункций и дегенеративно-дистрофических изменениях волокна сетчатки. Стоит выделить несколько основных видов дистрофии сетчатки глаза. В первую очередь дистрофию сетчатки делят на:

  • врожденную
  • приобретенную

Врожденная дистрофия является генетически обусловленным, передающимся по наследству заболеванием. Самой распространенной формой врожденной дистрофии является пигментная дистрофия сетчатки глаза. Все врожденные дистрофии являются неизлечимыми, неуклонно прогрессируют и приводят к значительной необратимой потере зрения.

Приобретенные дистрофии можно разделить на:

  • центральные
  • периферические

Центральная дистрофия сетчатки (макулодистрофия)

Она поражает центральную ямку сетчатки, то есть ту зону, которая отвечает за наиболее точное зрение, различение мелких деталей. Характеризуется нарушением центрального зрения, при этом периферическое остается в норме. Зачастую поражает глаза у тех, кто страдает миопией. При центральной дистрофии сетчатки возникают серьезные проблемы с вождением транспорта, письмом, чтением и рисованием.

Возрастная макулодистрофия является самой частой причиной снижения зрения у лиц пожилого возраста в развитых странах. Развитие заболевания можно остановить, если вовремя начать лечение. Возрастная макулодистрофия может вызывать значительное снижение зрения, однако к полной слепоте она не приводит никогда.

Периферическая дистрофия

Поражает периферию сетчатки, то есть ту зону, которая не принимает участие в зрении. Она не сопровождается ухудшением зрения, однако опасна тем, что может приводить к развитию такого серьезного осложнения, как отслойка сетчатки. Данная форма в основном возникает у близоруких людей. Иногда на наличие периферической дистрофии может указывать появление плавающих помутнений перед глазом. В этом случае нужно срочно обратиться к врачу для тщательного осмотра периферии сетчатки с обязательным расширением зрачка. Если будет обнаружена периферическая дистрофия сетчатки или разрыв, то необходимо будет срочное лазерное лечение для предотвращения отслойки сетчатки глаза.

Видео — о макулодистрофии сетчатки рассказывает профессор М.Е.Коновалов

Смотрите с 30 минуты передачи «Жить Здорово» с Еленой Малышевой (выпуск от 08.10.2010г.).

Лечение дистрофии сетчатки глаза

Современная медицина располагает достаточным количеством методов, направленных на лечение дистрофии сетчатки. С их помощью можно добиться улучшения зрения и остановить прогрессирование недуга. Цель лечения — снизить вероятность развития осложнений, которые могут привести к необратимому снижению зрения. От того,как оно будет проводиться, зависит прогноз и течение заболевания. Своевременное обращение к врачу повышает шансы пациента на восстановление зрения. Но, все же, вернуть былую остроту удается единицам, так как в большинстве случаев дистрофию сетчатки вызывают возрастные изменения.

Если больной обратился в клинику на начальной стадии болезни, ему прописывают препараты, содержащие лютеин, необходимый для нормального функционирования сетчатки. Так же рекомендуют исключить вредные привычки, если они есть, и защищать глаза от ультрафиолетового излучения. Витамины поддержат зрение, не дав глазам чрезмерно уставать при зрительных нагрузках. При влажных стадиях дистрофии рекомендовано введение специальных препаратов в стекловидное тело глаза для снятия отека центральной зоны сетчатки.

Своевременно и правильно начатое лечение поможет Вам сохранить хорошее зрение на долгие годы!

Лечение заболеваний сетчатки — Центр глазной хирургии

Заболевания сетчатки глаза считаются тяжелыми патологическими процессами, которые при отсутствии своевременного лечения могут привести к слепоте.

Поэтому лечение при различных патологических состояниях со стороны сетчатки глаза должно быть проведено как можно раньше.

В Центре глазной хирургии осуществляется лечение следующих заболеваний сетчатки:

  • периферическая дистрофия сетчатки,

  • диабетическая ретинопатия, 

  • возрастная макулярная дистрофия, 

  • венозные ретинальные окклюзии, 

  • кровоизлияния в сетчатку и стекловидное тело

В Центре практикуются проверенные эффективные методики лечения, в том числе лазерная хирургия сетчатки и интравитреальное введение препаратов.

В нашей клинике ведёт приём профессор Евграфов В.Ю. — Эксперт в области диагностики и лечения заболеваний заднего отрезка глаза.

Основные причины развития заболеваний сетчатки

  • Ретинит – поражение сетчатки воспалительного характера, связанное с инфекционными возбудителями (ВИЧ, сифилис и т. д.). Характерными симптомами ретинита являются снижение остроты зрения и нарушение периферического зрения.
  • Гипертоническая ретинопатия – одно из офтальмологических осложнений гипертонической болезни, которое хорошо визуализируется при офтальмоскопии и в ряде случаев является первой диагностической находкой у пациента с повышенным кровяным давлением.
  • Ангиопатия – заболевание глазного дна, обусловленное патологическими изменениями его сосудов. Может быть связано с общими заболеваниями (сахарный диабет, вегето-сосудистая дистония, гипертоническая болезнь).
  • Опухоли сетчатки – это группа различных новообразований данной области, имеющих доброкачественный или злокачественный характер. Самым частым видом данного вида патологии являются глиомы.
  • Кровоизлияние в сетчатку – это заболевание сосудистого характера, главной опасностью которого являются инвалидизирующие осложнения: отслойка сетчатки, вторичная глаукома, дистрофические процессы сетчатки и т. д.
  • Разрывы и отслойки сетчатки – состояния, которые возникают на фоне хронических и острых офтальмологических заболеваний, а также травм глаза.

Симптомы заболеваний сетчатки

Характерными клиническими признаками являются:

  • падение остроты зрения,
  • ощущение «инородных тел» перед глазами, чувство «тумана», «пелены»,
  • нарушение периферического зрения,
  • двоение перед глазами,
  • головные боли,
  • головокружение.

Описанные симптомы являются поводом для срочного обращения к офтальмологу.

Заболевания сетчатки представляют опасность из-за склонности к прогрессированию и высокому риску возникновения необратимых осложнений.

Например, отслойка сетчатки может развиваться постепенно, но неуклонно. При отсутствии лечения данное заболевание становится причиной слепоты.

Другим вариантом отслойки является острое развитие в течение минут или часов. При этом происходит скопление жидкости за сетчаткой, что способствует ее дальнейшему отслоению. Отслойки нередко сопровождаются разрывом сетчатки.

Что делать при подозрении на заболевание сетчатки

Профилактические осмотры у офтальмолога, а также своевременное обращение к врачу при появлении жалоб – это разумное решение для тех, кто намерен сохранить хорошее зрение до преклонных лет.


Цены на услуги
Один разрыв от 5000
Один квадрант 9000
Четыре квадранта 27500
Панретинальная коагуляция сетчатки при диабете 28000
Панретинальная коагуляции сетчатки при диабете (дополнительно) 9000
Коагуляция сетчатки на оперированной отслойке сетчатки 10500
Барраж макулярной зоны сетчатки 10500

Все цены  

Лечение сетчатки: специалисты

Доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова, врач высшей категории с 1996 г.

  Медицинский стаж более 27 лет

  Врач-офтальмолог, лазерный офтальмохирург

  Медицинский стаж 7 лет


Оформите заявку на сайте, запишитесь на прием и мы свяжемся с вами сегодня — уточним время вашего посещения и ответим на все Ваши вопросы.

Запись на прием


Взаимосвязь между рецидивом макулярного отека и деструкцией макулярной капиллярной сети при окклюзии ответвления вены сетчатки | BMC Ophthalmology

  • Сильва Р.М., Фариа де Абреу Дж.Р., Кунья-Ваз Дж.Г. Гемато-ретинальный барьер при острой окклюзии ветвей вен сетчатки. Graefes Arch Clin Exp Офтальмол. 1995;233(11):721–6.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Rehak J, Rehak M. Окклюзия ветвей вены сетчатки: патогенез, визуальный прогноз и методы лечения.Curr Eye Res. 2008;33(2):111–31.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Роджерс С.Л., Макинтош Р.Л., Лим Л., Митчелл П., Чунг Н., Ковальски Дж.В. и др. Естественная история окклюзии ветвей вен сетчатки: систематический обзор, основанный на доказательствах. Офтальмология. 2010;117(6):1094–101.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Толентино М.Дж., Миллер Дж.В., Грагудас Э.С., Якобец Ф.А., Флинн Э., Чацстефаноу К. и др.Интравитреальные инъекции фактора роста эндотелия сосудов вызывают ишемию сетчатки и микроангиопатию у взрослых приматов. Офтальмология. 1996; 103 (11): 1820–8.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Нома Х., Фунацу Х., Ямасаки М., Цукамото Х., Минура Т., Соне Т. и др. Патогенез макулярного отека с окклюзией ветвей вен сетчатки и внутриглазными уровнями фактора роста эндотелия сосудов и интерлейкина-6.Am J Офтальмол. 2005;140(2):256–61.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Даруич А., Матет А., Мулен А., Ковальчук Л., Николас М., Селлам А. и др. Механизмы макулярного отека: вне поверхности. Прога Retina Eye Res. 2018;63:20–68.

    Артикул Google ученый

  • Prager F, Michels S, Kriechbaum K, Georgopoulos M, Funk M, Geitzenauer W, et al.Интравитреальный бевацизумаб (авастин) при макулярном отеке, вторичном по отношению к окклюзии вены сетчатки: 12-месячные результаты проспективного клинического исследования. Бр Дж Офтальмол. 2009;93(4):452–6.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Tadayoni R, Waldstein SM, Boscia F, Gerding H, Gekkieva M, Barnes E, et al. Стойкие преимущества ранибизумаба с лазером или без него при окклюзии ветвей вены сетчатки: 24-месячные результаты исследования BRIGHTER.Офтальмология . 2017;124(12):1778–87.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Yoon YH, Kim JW, Lee JY, Kim IT, Kang W, Yu HG и др. Интравитреальный имплантат дексаметазона для раннего лечения и повторного лечения макулярного отека, связанного с окклюзией ответвления вены сетчатки: многоцентровое исследование COBALT. Офтальмология. 2018;240(2):81–9.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Yoo SJ, Kim JH, Lee TG, Kim JW, Cho SW, Han JI.Естественное кратковременное течение рецидивирующего макулярного отека после интравитреальной терапии бевацизумабом при окклюзии ответвления вены сетчатки. Корейский J Офтальмол. 2017;31(2):95–101.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Спайд РФ. Сосудистый кистозный макулярный отек сетчатки: обзор и новая теория. Ретина . 2016;36(10):1823–42.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Цубои К., Исида Ю., Камей М.Разрыв капиллярной перфузии на оптической когерентной томографической ангиографии связан со стойким макулярным отеком при окклюзии ответвления вены сетчатки. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(4):2038–43.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Спейд РФ, Ли Дж.К., Кланик Дж.К. мл., Гросс Н.Е. Оптическая когерентная томография окклюзии ветвей вен сетчатки. Сетчатка. 2003;23(3):343–7.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Хоэ А.Е., Руппенштейн М., Ах Т., Дитмар С.ОКТ-паттерны макулярного отека и ответ на терапию бевацизумабом при окклюзии вен сетчатки. Graefes Arch Clin Exp Офтальмол. 2010;248(11):1567–72.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Нагиэль А., Садда С.Р., Сарраф Д. Многообещающее будущее оптической когерентной томографической ангиографии. JAMA Офтальмол. 2015;133(6):629–30.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Кашани А.Х., Чен К.Л., Гам Дж.К., Чжэн Ф., Рихтер Г.М., Розенфельд П.Дж. и др.Оптическая когерентная томографическая ангиография: всесторонний обзор современных методов и клинических применений. Прога Retin Eye Res. 2017;60:66–100.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Цай Г., Банаи Т., Конти Ф.Ф., Сингх Р.П. Оптическая когерентная томографическая ангиография на глазах с окклюзией вен сетчатки. J Офтальмологический Vis Res. 2018;13(3):315–32.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Хайрех С.С., Циммерман М.Б., Подгайский П.Заболеваемость различными типами окклюзии вен сетчатки и их рецидивы и демографические характеристики. Am J Офтальмол. 1994;117(4):429–41.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Scott IU, VanVeldhuisen PC, Oden NL, Ip MS, Blodi BA, Hartnett ME, et al. Исходные предикторы исходов остроты зрения и толщины сетчатки у пациентов с окклюзией ветвей вен сетчатки: стандартная помощь по сравнению с кортикостероидами для отчета об исследовании окклюзии вен сетчатки 10.Офтальмология. 2011;118(2):345–52.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Хайре С.С., Циммерман М.Б. Окклюзия ответвления вены сетчатки: естественное течение зрительного исхода. JAMA Офтальмол. 2014;132(1):13–22.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Sim DA, Keane PA, Zarranz-Ventura J, Bunce CV, Fruttiger M, Patel PJ, et al. Прогностические факторы прогрессирования диабетической макулярной ишемии.Am J Офтальмол. 2013;156(4):684–92.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Финкельштейн Д. Ишемический макулярный отек. Распознавание и благоприятное естественное течение при окклюзии ветвей вен. Арка Офтальмол. 1992;110(10):1427–34.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Вакабаяси Т., Сато Т., Хара-Уэно С. и др. Микроциркуляторное русло сетчатки и острота зрения в глазах с окклюзией ветвей вен сетчатки: анализ изображений с помощью оптической когерентной томографической ангиографии.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(4):2087–94.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Provis JM, Dubis AM, Maddess T, Carroll J. Адаптация центральной части сетчатки для остроты зрения: колбочки, ямка и аваскулярная зона. Прога Retin Eye Res. 2013; 35:63–81.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Коскас Ф., Селлам А., Гласет-Бернар А. и др.Нормативные данные по плотности сосудов в поверхностных и глубоких капиллярных сплетениях у здоровых взрослых, оцененные с помощью оптической когерентной томографической ангиографии. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(9):OCT211–23.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Пароди М.Б., Висинтин Ф., Делла Рупе П., Равалико Г. Фовеальная аваскулярная зона при окклюзии вены сетчатки макулярной ветви. Инт офтальмол. 1995;19(1):25–8.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Фалаварджани К.Г., Шеназанди Х., Насери Д., Анвари П., Каземи П., Агамохаммади Ф. и др.Фовеальная аваскулярная зона и плотность сосудов у здоровых людей: исследование оптической когерентной томографии и ангиографии. J Офтальмологический Vis Res. 2018;13(3):260–5.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Аль-Шейх М., Акил Х., Пфау М., Садда С.Р. ОКТ-ангиография с разверткой источника, визуализирующая фовеальную аваскулярную зону и плотность макулярной капиллярной сети при диабетической ретинопатии. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(8):3907–13.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Adhi M, Filho MA, Louzada RN, Kuehlewein L, Talisa E, Baumal CR, et al. Капиллярная сеть сетчатки и фовеальная аваскулярная зона в глазах с окклюзией вен и парных глазах проанализированы с помощью оптической когерентной томографической ангиографии. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(9):OCT486–94.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Spaide RF, Klancnik JM Jr, Cooney MJ.Слои сосудов сетчатки визуализируются с помощью флуоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографической ангиографии. JAMA Офтальмол. 2015;133(1):45–50.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Моти Т., Анегонди Н., Гириш М., Джаядев С., Синха Р.А. Количественное сравнение изображений оптической когерентной томографии и флуоресцентной ангиографии глазного дна: эффект усиления сосудов. Офтальмологические хирургические лазеры для визуализации сетчатки. 2018;49(11):e175–81.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Rahimy E, Sarraf D. Парацентральная острая средняя макулопатия Спектральная оптическая когерентная томография с признаками глубокой капиллярной ишемии. Курр Опин Офтальмол. 2014;25(3):207–12.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Бироль Г., Ван С., Будзински Э., Вангса-Вираван Н.Д., Линсенмайер Р.А. Распределение и потребление кислорода сетчаткой глаза макаки.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293(3):h2696–704.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Хасэгава Т., Муракава С., Маруко И., Когуре Катакура А., Иида Т. Корреляция между снижением плотности макулярных сосудов и частотой интравитреального введения ранибизумаба при макулярном отеке в глазах с окклюзией ответвления вены сетчатки. Бр Дж Офтальмол. 2019;103(1):72–7.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Сакимото С., Камей М., Судзуки М., Яно С., Мацумура Н., Сакагути Х. и др.Взаимосвязь между степенью макулярной перфузии и толщиной фовеолы ​​при окклюзии ответвления вены сетчатки. Клин Офтальмол. 2013;7:39–45.

    ПабМед Google ученый

  • Yeung L, Wu WC, Chuang LH, Wang NK, Lai CC. Новый оптический когерентный томографический ангиографический биомаркер при окклюзионном макулярном отеке ветвей вен сетчатки. Сетчатка. 2019;39(10):1906–16.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Глазной институт Хаузера-Росса | Лечение сетчатки

    Главная » Услуги » Сетчатка

    Что такое сетчатка?

    Сетчатка — это мембрана, выстилающая внутреннюю часть глаза.Думайте об этом как о пленке в фотоаппарате. Изображения фиксируются на сетчатке, кодируются, а затем отправляются в мозг через зрительный нерв. К определенным участкам сетчатки прикреплено стекловидное тело, гелеобразное вещество, которое заполняет внутреннюю часть глаза, придавая ему форму и объем.

    Почему лечение?

    Многие заболевания сетчатки имеют общие симптомы и методы лечения, но каждое из них имеет уникальные характеристики. Целью лечения заболеваний сетчатки является остановка или замедление прогрессирования заболевания, а также сохранение, улучшение или восстановление зрения.

    Мы проводим следующие тесты сетчатки

    • Оптическая когерентная томография (ОКТ) : Оптическая когерентная томография (ОКТ) — это неинвазивный метод визуализации, позволяющий получать томографы (или изображения) поперечного сечения сетчатки с высоким разрешением.
    • Флюоресцентная ангиограмма (ФА) : Флюоресцентная ангиограмма (ФА) — это диагностическая процедура, в которой используется специальная камера и краситель на растительной основе для исследования кровотока в сетчатке. Этот метод используется для выявления любых аномальных кровеносных сосудов или повреждения слизистой оболочки сетчатки.Краситель вводится в руку/кисть, и изображения сетчатки быстро фиксируются с помощью нашей передовой технологии визуализации Optos.
    • Индоцианиновая зеленая ангиография (ICG) : Индоцианиновая зеленая ангиография (ICG) — это диагностическая процедура, похожая на флуоресцентную ангиографию, однако эта процедура направлена ​​на получение изображений кровеносных сосудов, которые лежат под оболочкой сетчатки (называемой хориоидеи). Краситель вводится в руку/кисть, и изображения сосудистой оболочки быстро фиксируются с помощью нашей передовой технологии визуализации Optos.
    • Ультразвуковое исследование глаз : Ультразвуковое исследование глаз — это неинвазивный метод визуализации, в котором используются звуковые волны для измерения и получения изображения глаза. Этот метод часто используется, чтобы предоставить врачу оптимальные изображения для лучшего доступа к любой возможной травме глаза.

    Заболевания сетчатки, которые мы лечим

    Макулярная дыра

    Макулярная дыра — это небольшой разрыв в макуле, расположенный в центре светочувствительной ткани глаза, называемой сетчаткой. Макула обеспечивает четкое центральное зрение, необходимое нам для чтения, вождения и различения мелких деталей.Макулярное отверстие может вызвать размытое и искаженное центральное зрение. Отверстия в макуле чаще возникают с возрастом, обычно у людей старше 60 лет. Когда мы становимся старше, стекловидное тело уменьшается в размерах и отслаивается от сетчатки (и макулы). Мы называем это задней отслойкой стекловидного тела. Иногда стекловидное тело слишком сильно натягивает сетчатку и создает отверстие в макуле.

    Центральная серозная ретинопатия

    При центральной серозной ретинопатии (ЦСР) (иногда называемой центральной серозной хориоидопатией) жидкость скапливается под сетчаткой и искажает зрение.Считается, что утечка жидкости происходит из слоя ткани с кровеносными сосудами под сетчаткой, называемого сосудистой оболочкой. CSR обычно возникает у здоровых молодых мужчин в возрасте от 30 до 50 лет. Пациенты с диагнозом CSR обычно имеют хороший прогноз на восстановление зрения, хотя для разрешения состояния может потребоваться шесть месяцев или более. Рецидив подтекания встречается довольно часто. Использование стероидов и стресс также могут способствовать КСО. Мы часто проводим флуоресцентную ангиограмму для подтверждения диагноза CSR.

    Увеит

    Увеит — это широкий термин, используемый для описания многих проблем с глазами.Общим для всех них является воспаление и отек, которые могут разрушить ткани глаза. Это разрушение может привести к ухудшению зрения или слепоте. В сосудистой оболочке глаза выделяют три важные структуры: радужную оболочку, цилиарное тело и сосудистую оболочку. Симптомы включают покраснение глаз, боль, снижение зрения и плавающие мушки. Слово увеит используется потому, что отек или воспаление затрагивает часть глаза, называемую сосудистой оболочкой. Это воспаление может быть вызвано системным заболеванием (таким как саркоидоз), инфекционным заболеванием (таким как туберкулез) или аутоиммунными заболеваниями (такими как ревматоидный артрит и рассеянный склероз).Симптомы могут включать:

    • Покраснение глаз
    • Боль
    • Снижение зрения
    • Мушки

    ЦМВ ретинит разрушение. Чаще всего его диагностируют у пациентов с тяжелым нарушением иммунной системы, в том числе у больных СПИДом или у пациентов, получающих хроническую иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.Хотя большой процент населения инфицирован этим вирусом, ретинит развивается только у людей со значительным нарушением иммунной системы. Этот вирус ЦМВ быстро разъедает сетчатку. Симптомами являются вспышки света, мушки и нечеткое зрение. Этот вирус также может привести к отслойке сетчатки.

    Инсульты сетчатки

    Инсульты глаз возникают при закупорке (окклюзии) артерий или вен сетчатки, что приводит к потере зрения. Этот «инсульт» называется окклюзией артерии сетчатки.Точно так же, как инсульты происходят в других частях тела из-за блокирования кровотока, ваш глаз также может пострадать, когда жизненно важные части, такие как сетчатка и зрительный нерв, будут отрезаны от питательных веществ и кислорода, поступающих через вашу кровь. Тяжесть потери зрения зависит от степени и местоположения окклюзии (окклюзий) и потери кровотока. Во время расширенного осмотра глаз врач может порекомендовать флуоресцентную ангиограмму. Этот тест часто используется для подтверждения диагноза в этих случаях.

    Макулярная складка

    Макула — это центральная часть сетчатки, обеспечивающая наилучшее зрение, необходимое для чтения и мелких деталей.Иногда над макулой образуется рубцовая ткань, которая вызывает образование складок в макуле. Эти морщины вызывают как искажение, так и нечеткость зрения. Для правильной работы макула должна прилегать к задней части глаза. Когда макула сморщивается или выпячивается, это влияет на ваше центральное зрение. С макулярной складкой все может выглядеть волнистым, или у вас могут быть проблемы с различением деталей. Вы можете заметить серую или облачную область в вашем центральном зрении. У вас может даже быть пустое место в вашем центральном зрении. Макулярная складка не повлияет на ваше периферийное (боковое) зрение.

    Дегенерация желтого пятна

    Дегенерация желтого пятна — одна из основных причин слепоты у пожилых американцев. Существует два типа: сухая дегенерация желтого пятна и влажная дегенерация желтого пятна. Сухая дегенерация желтого пятна диагностируется, когда друзы (отложения) накапливаются под сетчаткой. Это приводит к затемнению или искажению зрения. Большинство людей замечают это больше, когда читают. На поздних стадиях может произойти потеря центрального зрения. Иногда друзы могут привести к развитию новых кровеносных сосудов под сетчаткой.Эти новые кровеносные сосуды пропускают жидкость и кровь под сетчатку. Если эта утечка происходит в центре сетчатки или макулы, наше зрение становится нечетким, это известно как влажная дегенерация желтого пятна.

    Диабетическая ретинопатия

    Диабетическая ретинопатия возникает, когда кровеносные сосуды в задней части глаза ослабевают и повреждаются, вызывая отек или просачивание крови в глаз. Различают два типа: непролиферативный и пролиферативный. Непролиферативная диабетическая ретинопатия возникает из-за того, что жидкость из кровеносных сосудов сетчатки просачивается в макулу, вызывая ее отек.Это может привести к размытому или облачному зрению. На более поздних стадиях возникает пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР), и в сетчатке могут образовываться новые кровеносные сосуды. Эти неправильные кровеносные сосуды могут привести к повреждению стекловидного тела из-за просачивания крови. При отсутствии лечения ПДР может привести к отслойке сетчатки и даже глаукоме.

    Мушки

    Стекловидное тело представляет собой желеобразное вещество, которое прилипает к сетчатке. Когда мы становимся старше, стекловидное тело уменьшается в размерах и отслаивается от сетчатки.Мы называем это задней отслойкой стекловидного тела. Эта усадка стекловидного тела может вызвать вспышки света и плавающие помутнения. Иногда стекловидное тело слишком сильно натягивает сетчатку и вызывает разрыв сетчатки. Разрыв сетчатки может привести к отслойке сетчатки.

    Отслойка сетчатки

    Отслойка сетчатки — это неотложная ситуация, при которой тонкий слой ткани (сетчатки) в задней части глаза отслаивается от своего нормального положения. Отслойка сетчатки сама по себе безболезненна. Но предупреждающие знаки почти всегда появляются до того, как это произойдет или разовьется, например:

    • Внезапное появление большого количества мушек — крошечных точек, которые, кажется, дрейфуют в поле зрения
    • Вспышки света в одном или обоих глазах
    • Нечеткость зрение
    • Постепенное снижение бокового (периферического) зрения
    • Тень в виде занавеса над полем зрения

    Направленное ультразвуком разрушение микропузырьков усиливает опосредованную полиэтиленимином генную трансфекцию in vitro в клетках пигментного эпителия сетчатки глаза человека и in vivo в сетчатке крысы

    Введение

    Миллионы людей страдают наследственными и приобретенные заболевания сетчатки, ставшие ведущей причиной слепота у взрослых (1,2).Однако удовлетворительного лечения не в настоящее время доступны для этих заболеваний. Как понимание молекулярные механизмы глазных болезней увеличились, ген терапия была предложена в качестве перспективного терапевтического инструмента для лечение глазных болезней. Успешная генная терапия зависит от эффективный перенос генов в клетки-мишени для обеспечения стабильного экспрессия генов с минимальной токсичностью. Как визуализировать чужой ген Безопасная и эффективная экспрессия в клетках-мишенях является ключевой проблемой. Хотя использование вирусного вектора способно обеспечить высокую эффективность передачи, ограниченная грузоподъемность, сложные большие вопросы масштабного производства и безопасности, такие как потенциальное иммуногенность и онкогенез могут препятствовать их клиническому приложение (3–5).Невирусные переносчики привлекли интерес, так как они просты в приготовлении, стабильны, легко модифицируются и безопасны по сравнению с вирусными переносчиками. Однако они также недостатком является низкая эффективность трансфекции и транзиентный ген выражение (6,7). Эти ограничения побудили потребность в разработке эффективного метода доставки, имеет высокий уровень биобезопасности и низкий уровень цитотоксичность.

    Микропузырьки, нацеленные на ультразвук (УЗИ) (МБ) Системы доставки генов, опосредованные деструкцией (UTMD), обещают эффективные методы доставки (8–12).Многочисленные экспериментальные исследования показали, что ультразвуковые само облучение способствует трансфекции и экспрессии генов, UTMD способно еще больше повысить эффективность трансфекции генов в пробирке и в естественных условиях (8-10). Это стало интенсивной областью исследований, поскольку это неинвазивный, целенаправленный тип доставки генов. В сфере офтальмологии применение UTMD-опосредованной генной терапии было замечено, чтобы быть эффективным в предыдущих исследованиях (11,12).

    Полиэтиленимин (ПЭИ) представляет собой катионный полимер с высокая плотность заряда, которая была широко исследована в многочисленных исследования в качестве вектора доставки генов (13).PEI-опосредованная доставка генов основана на электростатическом взаимодействии поликатиона с отрицательно заряженные фосфатные группы ДНК. ПЭИ способен конденсироваться ДНК в компактные частицы за счет электростатического взаимодействия с конденсирующиеся соединения, защищающие ДНК от деградации нуклеаз или других ферментов, а компактные частицы могут быть поглощается клетками посредством естественных процессов, таких как эндоцитоз, пиноцитоз и фагоцитоз (14). Эффект протонной губки PEI ответственный за эффективный перенос генов, способный уклоняться лизосомальная деградация путем разрыва эндосомального пузырька до слияние.Насколько нам известно, UTMD-опосредованный PEI/расширенный Трансфекция сетчатки плазмидой зеленого флуоресцентного белка (pEGFP) клеток пигментного эпителия (RPE) in vitro и сетчатки крысы in vitro. vivo ранее не сообщалось. Цель настоящего исследование должно было оценить, является ли комбинация UTMD и PEI полезный и подходящий инструмент для трансфекции клеток РПЭ в клетку культуре и in vivo на крысах.

    Материалы и методы
    pEGFP и МБ

    Вектор экспрессии гена EGFP, pEGFP-N1 (4.7 кб), предоставлен Центром экспериментальных исследований Госпиталь Ренджи, филиал Шанхайского университета Цзяо Тонг (Шанхай, Китай). pEGFP-N1 был очищен из культуры Escherichia. coli DH5a с использованием набора EndoFree Plasmid Maxi (Qiagen Inc., Валенсия, Калифорния, США) в соответствии с инструкциями производителя. Чистоту плазмидной ДНК определяли путем измерения поглощение при длине волны 260 нм (A260) с использованием спектрофотометрии (DU-640; Bechman Coulter, Фуллертон, Калифорния, США). Концентрация выделенную плазмидную ДНК ресуспендировали до конечной концентрации 1 мкг/мкл в буфере (Sigma-Aldrich, St.Луи, Миссури, США) и хранят при -20°С. Соотношение A260:A280 pEGFP-N1 было между 1.8 и 2.0, что указывает на то, что очищенная плазмидная ДНК не содержала загрязнения.

    MB второго поколения, называемые SonoVue, которые покрыты тонкой липидной монослойной мембранной оболочкой и состоят из газовая зона SF6 была закуплена у Bracco (Милан, Италия). Средний диаметр МБ составлял от 2,5 до 6,0 мм. мкм. Они были восстановлены в солевом растворе в соответствии с инструкции производителя и получил препарат содержащие 2–5×108 МБ/мл.Для расчета МБ соотношение клеток, 2×108 MBs/мл было использовано в качестве основы.

    Исследование in vitro
    Культура клеток

    Линия клеток RPE человека ARPE-19 была получена от Американская коллекция типовых культур (CRL-2302; американский тип Culture Collection, Роквилл, Мэриленд, США) и инкубировали в лаборатории Дульбекко. модифицированная среда Игла (DMEM; Gibco-BRL, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США) с 10% эмбриональной бычьей сывороткой (Gibco-BRL) и 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37°С во влажном среда 5% CO2.Общее количество клеток было определяется с помощью камеры для подсчета клеток (Huarui Medical Devices Co. Ltd., Цзянсу, Китай). Начальная жизнеспособность клеток была определяют методом исключения с красителем трипановым синим (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США). Мертвые клетки были окрашены в бледный цвет. синий, тогда как живые клетки остаются неокрашенными. Жизнеспособность клеток (%) = количество живых клеток / общее количество живых и мертвых клеток х 100.

    Получение трансфекции комплекс

    Разветвленный ПЭИ со средней молекулярной массой 25 kDa был приобретен у Sigma-Aldrich и разбавлен 1 мг соединения PEI. среда (Tianrun Medical Devices Co., Ltd., Цзянсу, Китай) в 1000 мл деионизированной воды, нейтрализованной HCl и отфильтрованной при 0,2 мкм (Millipore, Бедфорд, Массачусетс, США). Комплексы PEI/pEGFP были получены путем смешивания PEI и плазмид в соотношении 0,5:5 PEI. соотношение азот/ДНК фосфат (соотношение N/P). Соотношение N/P было основано на основании того, что 1 мкл исходного раствора ПЭИ содержит 10 нмоль аминного азота и 1 мкг ДНК содержали 3 нмоль фосфата (15). Электрофорез в агарозном геле проводили при 80 В в течение 40 мин для определения отношения N/P при который PEI был способен эффективно конденсировать ДНК.PEI/pEGFP комплексы инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре перед эксперимент. Как только клетки выросли до 70-80% слияния, их трансфецированные комплексами PEI/pEGFP. Эти клетки были заражены только с PEI/pEGFP или в сочетании с УЗИ или UTMD. Клетки инфицированных PEI/pEGFP и UTMD служили в качестве экспериментальных группа.

    Экспозиция США

    Терапевтический аппарат США (Topteam 161; Чаттануга Medical Supply, Inc., Чаттануга, Теннесси, США) использовался в настоящее время эксперимент.На клетки воздействовали УЗ [частота 1 МГц; интенсивность 1, 2 и 3 Вт/см2; продолжительность 1,2 и 3 мин; импульсная волна с скважностью 20 и 50% (по постоянному току) и непрерывная волна; и частота повторения импульсов, 100 Гц] с МБ или без него. дозировка SonoVue была выбрана в соответствии с соотношением MB к ячеек (20:1, 50:1 и 80:1). Зонд помещали на дно пластины с небольшим количеством связующей среды между ними. А поставили самодельный пластиковый диск того же размера, что и лунки между зондом и нижней частью пластин, чтобы обеспечить одинаковый толщина связующей среды между зондом и пластинами, и во избежание воздействия ультразвукового излучения на соседние лунки.в В процессе облучения пластину медленно перемещали по окружность пластиковой тарелки.

    Влияние UTMD на жизнеспособность клеток

    Жизнеспособность клеток ARPE-19 под действием УЗИ с контрастным веществом оценивали с помощью подсчета клеток комплект-8 (Qiagen, Кроули, Великобритания) согласно инструкции производителя инструкции. Клетки ARPE-19 переносили в 96-луночный планшеты, в каждые остальные четыре лунки в концентрации 1×104 клеток/лунка и выращивание во влажном инкубаторе при 37°C и 5% CO2 в течение 24 часов.Когда клетки достигли 70–80% слияния среду в каждую лунку заменяли 100 мкл свежей DMEM для контрольной группы или со 100 мкл смешанного раствор МБ и свежий DMEM для группы UTMD. Оптимум параметры UTMD, полученные в эксперименте по исследованию клеток жизнеспособность использовали в следующем эксперименте.

    Оценка трансфекции эффективность

    После обработки переносом генов клетки ARPE-19 инкубировали в течение 48 часов. Экспрессия EGFP наблюдалась, и изображения были сняты с помощью инвертированного флуоресцентного микроскопа (Axio Наблюдатель Z1; Карл Цейсс, Инк., Оберкохен, Германия). Соотношение EGFP-положительные клетки RPE количественно исследовали с использованием проточного цитометрический анализ (Epics XL; Beckman Coulter, Майами, Флорида, США).

    Исследование in vivo

    Нормальные взрослые крысы Sprague-Dawley (SD) (самки; вес 250 г) использовали в настоящем эксперименте. Все животные обращались гуманно в соответствии с политикой, изложенной в Заявление о зрении и офтальмологии для использования животных в Исследования в области офтальмологии и зрения, а также с рекомендациями, одобренными национальные и местные институты.Крыс анестезировали с помощью внутрибрюшинное введение 10% хлоралгидрата. Ученик расширение было достигнуто с помощью глазных капель тропикамида (Xingqi Parmaceutical Co., Ltd., Шэнъян, Китай). Глаза были нежно выпячивали с помощью пластикового круга и впоследствии покрывали офлоксациновая глазная мазь (Xingqi Parmaceutical Co., Ltd.). 26 калибра игла была введена на 1 мм кзади от лимба роговицы, что вызвало самозакрывающийся раневой тоннель, который наблюдался под хирургическим микроскоп (SM-2000 J; Эдер, Шанхай, Китай).Комплексы PEI/pEGFP (4 мкл) отдельно или в сочетании с МБ (1 мкл) или в глаза вводили физиологический раствор (1 мкл). крысы.

    Всего в настоящем исследовании использовали 32 крысы в ​​качестве следующим образом: i) группа PEI/pEGFP (16 крыс): комплексы PEI/pEGFP и нормальный физиологический раствор, без МБ и УЗ-облучения; и ii) PEI/pEGFP + Группа UTMD (16 крыс): комплексы PEI/pEGFP и MB с УЗ экспозиция.

    Учитывая риск перегрузки объемом, инфузии вводили медленно. Сразу после субретинального инъекции глаза крыс в группе PEI/pEGFP + UTMD были подвергается воздействию США.Используемая частота 1 МГц, интенсивность УЗИ 2 Вт/см2, частота следования импульсов 100 Гц, с 50% постоянного тока. Вся обработка длилась 5 мин.

    Всего было энуклеировано 12 глаз после умерщвление посредством передозировки, введенной на 5-й день после субретинального инъекции от каждой группы. Глазное дно готовили следующим образом. энуклеация глазного яблока путем удаления переднего сегмента лезвием и осторожно перенося все глазное дно на предметное стекло микроскопа. Трансфицированную ткань визуализировали с помощью инвертированный флуоресцентный микроскоп (Zeiss Axiovert S100; Zeiss, Оберкохен, Германия).Эффективность переноса генов наблюдалась и изображения были захвачены. Если EGFP-позитивных клеток не наблюдалось, клетки были определены как отрицательные; звездчатые EGFP-положительные клетки наблюдаемые определялись как слабоположительные; и диффузный EGFP-положительный наблюдаемые клетки были определены как сильно положительные. Два глаза были собирали из каждой группы для получения замороженных срезов на 5-й день. энуклеированные глаза были встроены в оптимальную температуру резки компаунд (Sakura; Торранс, Калифорния, США) и криосрезы (10 мм). полученный.Из каждой группы также брали по два глаза для гистологию на 5-е сутки. Срезы окрашивали гематоксилином и эозина для визуализации архитектуры сетчатки с помощью микроскопии. Все образцы оценивались двумя наблюдателями, которые не знали условиях эксперимента и не получил никакой информации о характер экземпляров.

    Статистический анализ

    Статистический анализ выполнен с использованием SPSS Пакет программного обеспечения 13.0 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Все данные выражается как среднее значение ± стандартное отклонение.Все трансфекции условия были выполнены в трех параллельных скважинах после одинаковую процедуру и повторяют три раза. Несколько групп сравнения были выполнены с использованием однофакторного дисперсионного анализа. Тесты χ2 использовались для анализа данных подсчета. Р<0,05 считается статистически значимым разница.

    Результаты
    Анализ замедления гелеобразования PEI/pEGFP комплекс

    Анализ замедления электрофореза в агарозном геле показали, что PEI может эффективно конденсировать ДНК (рис.1). С приращением N/P плазмидная ДНК мигрировала медленнее. При N/P≥3 плазмида Миграцию ДНК нельзя было наблюдать, и PEI мог эффективно конденсировать плазмидную ДНК. По результатам агарозного геля электрофореза соотношение N/P было выбрано равным 8 в настоящем исследование.

    Рисунок 1

    Электрофоретические картины плазмиды Комплексы ДНК, приготовленные с ПЭИ при различных соотношениях N/P. Дорожка 1, ДНК производитель; 2, только плазмидная ДНК; 3, Н/П= 0.5; 4, Н/П=1,0; 5, Н/П=1,5; 6, Н/П=2; 7, Н/П=2,5; 8, Н/П=3; 9, Н/П=4; и 10, N/P=5. Когда N/P≥3 миграция плазмидной ДНК не наблюдалась, а ПЭИ способны эффективно конденсировать плазмидную ДНК. ПЭИ, полиэтиленимин; Соотношение N/P, соотношение азота PEI/фосфата ДНК.

    Влияние UTMD на жизнеспособность клеток

    Влияние UTMD на жизнеспособность ARPE-19 ячейки показаны на рис. 2. жизнеспособность клеток всех опытных групп ниже, чем у контрольная группа.Когда DC был установлен на 20%, а отношение МБ к ячеек установлено на 20:1, увеличение интенсивности УЗИ (между 1 и 3 Вт/см2) и продолжительности (от 1 до 3 мин) приводили к снижение жизнеспособности клеток (рис. 2А и В). Жизнеспособность клеток была самой низкой в ​​группе 3. Вт/см2 (71,70±2,77%) и группы 3 мин (62,71±2,74%), два экспонирующих уровня <80%. Жизнеспособность клеток в 2 и 3 Вт/см2 была значительно ниже, чем в группах группа 1 Вт/см2 (P=0,031 и 0,000 соответственно; Рис. 2А). Жизнеспособность клеток в в группах 2 и 3 мин был значительно ниже, чем в группах 1 мин. группа (P=0.016 и 0,004 соответственно; Рис. 2Б). Жизнеспособность клеток в 20% ДК и 50% ДК была значительно выше, чем в группе группа непрерывной волны (51,25 ± 5,43%), но без существенной разницы был идентифицирован между группами 20 и 50% ДК (86,67±6,65 против 81,59±7,55%; Рис. 2С). Под экспериментальные условия продолжительностью 1 мин, 20% постоянного тока и 2 Вт/см2, увеличение отношения МБ к клеток (20:1, 50:1 и 80:1) привело к увеличению смертность. Жизнеспособность клеток была самой низкой в ​​группе 80:1. (66.40±7,64%), и не было выявлено существенной разницы между группы с концентрацией 20:1 и 50:1 MB (84,72±6,65 vs. 83,56±4,37%; Рис. 2D). Под оптимальные параметры УЗИ (частота, 1 МГц; частота повторения импульсов, 100 Гц; интенсивность, ≤2 Вт/см2; продолжительность, 1 мин; пульс волна, 20 и 50% постоянного тока; и соотношение МБ к ячейкам 20:1 и 50:1), жизнеспособность клеток была >80%, и клетки были равномерно распределены без значительного повреждения клеток. Использовались оптимальные параметры в следующих экспериментах.

    Перенос генов только с помощью pEGFP, pEGFP + US, PEI/pEGFP и PEI/pEGFP + US

    По сравнению с группой, получавшей только pEGFP (0,63±0,18%), в группе pEGFP+УЗИ (1,09±0,34%) отмечена слабая но незначительная тенденция к улучшению экспрессии трансгена. По сравнению с группами pEGFP и pEGFP + US, PEI/pEGFP (7,31 ± 1,06%) и группы PEI/pEGFP + США (7,46 ± 1,04%) показали значительно более высокая экспрессия EGFP-позитивных клеток. Однако значительного улучшения в трансгене не наблюдалось. экспрессия между группами PEI/pEGFP + US и PEI/pEGFP.

    UTMD-опосредованная трансфекция PEI/pEGFP

    Для оптимизации условий UTMD-опосредованного PEI/pEGFP трансфекция клеток ARPE-19, разные параметры были осмотрены.

    Пульсовые волны 20 и 50% постоянного тока исследованы в течение 1 мин., интенсивностью 1 Вт/см2 и соотношением Соотношение МБ к клеткам составляло 50:1. EGFP-положительный коэффициент был значительно выше в группе 50% ДК (12,48±1,01%), чем в группе группа 20% ДК (9,13±0,68%) (рис. 3А). Параметр 50% DC был выбран для следующих эксперименты.

    Рисунок 3

    UTMD-опосредованная трансфекция PEI/pEGFP клеток АРПЕ-19. (A) В условиях 50% рабочего цикла, UTMD смог значительно повысить эффективность трансфекции по сравнению с контрольной группой и группой с 20% рабочим циклом (Р=0,0001 и 0,0001 соответственно). (Б) В условиях 1 и 2 Вт/см2, UTMD смог значительно увеличить эффективность трансфекции по сравнению с контрольной группой (Р=0,001 и 0.001 соответственно). Существенной разницы не было между группами 1 и 2 Вт/см2. (С) Джин эффективность переноса в группе 50:1 (MBs:клетки) была значительно выше, чем в группе 20:1 (МБ:клетки) (P=0,0001), а два были значительно выше, чем в контрольной группе (Р=0,0001 и 0,001 соответственно). pEGFP, усиленный зеленый плазмида флуоресцентного белка; ПЭИ, полиэтиленимин; УЗИ, УЗИ; UTMD, направленное ультразвуком разрушение микропузырьков; МБ, микропузырьки.

    Интенсивности УЗИ 1 и 2 Вт/см2 были исследовали в условиях 50% постоянного тока, продолжительностью 1 мин и отношение МБ к ячейкам 50:1.Существенной разницы не было выявлено в EGFP-положительном соотношении между 1 и 2 вес/см2 группы (12,48±1,01% против 13,45±0,89% соответственно; Рис. 3Б). С учетом влияние UTMD на жизнеспособность клеток, 1 Вт/см2 было выбран в качестве оптимального параметра.

    При условии 50% постоянного тока, продолжительностью 1 мин и 1 Вт/см2, оптимальное соотношение МБ к ячеек (20:1 и 50:1). EGFP-положительный коэффициент был самый высокий в клетках, обработанных УЗИ, с отношением МБ к клеток в соотношении 50:1 (рис.3С). Таким образом, отношение МБ к клеткам при 50:1 было определено как подходящее.

    Исследование in vivo

    Звездообразные EGFP-положительные клетки (слабоположительные; рис. 4А) наблюдали у крыс от каждой группы. Отрицательная экспрессия наблюдалась только у крыс. группы PEI/pEGFP (таблица I). Наблюдались диффузные EGFP-положительные клетки (сильно положительные; Рис. 4Б) у 7 из 12 крыс в группа, получавшая комплексы PEI/pEGFP с UTMD (таблица I). Разница между экспериментальная группа и контрольная группа были значительными (Р=0.0038). Застывшие срезы глазных бокалов стали зелеными. флуоресценция, преимущественно распределенная в сетчатке (рис. 4С). Гистологический анализ показали, что в группе UTMD не было заметного повреждения тканей. после трансфекции (фиг. 4Д).

    Таблица I

    Распределение количества крыс в различные группы экспрессии EGFP.

    Таблица I

    Распределение количества крыс в различные группы экспрессии EGFP.

    Условие Выражение EGFP (n)
    Отрицательный Слабый положительный Сильный положительное +
    ПЭИ / pEGFP 3 9 0
    ПЭИ / pEGFP + UTMD 0 5 7
    Обсуждение

    С достижениями в технологии приготовления МБ и инновации в ультразвуковой визуализации, УЗИ с контрастным усилением больше ограничивается обнаружением тканевой перфузии, но имеет постепенно расширяется до конкретных ультразвуковых молекулярных изображений и целевых терапия.МБ как зародыши кавитации способны объемно расширяться и сокращаются в ответ на фазы сжатия и разрежения волн УЗИ (16). Когда акустическое давление достигает определенного порога, МБ могут разрушиться бурно и вызвать ряд биологических эффектов. Физический реакции МБ способны механически нарушать целостность стенки кровеносных сосудов и клеточные мембраны, тем самым увеличивая их проницаемость для терапевтических агентов (16). В последние годы многочисленные экспериментальные исследования показали, что комбинация низкоинтенсивные УЗИ и МБ позволяют осуществлять прямой перенос ДНК в цитозоль через мелкие поры в клетках, вызванные кавитацией эффектов и усиливает трансфекцию генов in vitro и in vitro. естественных условиях (17–19).

    Невирусные векторы для доставки генов предлагают множество потенциальные преимущества перед вирусами. Однако по сравнению с вирусным систем, большинство невирусных векторов менее эффективны с труднотрансфицируемые типы клеток (20). Множественный альтернативный невирусный ген подходы к доставке были описаны для in vitro трансфекцию клеток РПЭ, но результаты оказались неудовлетворительными. А предыдущее исследование было разработано для оценки способности к трансфекции твердых липидных наночастиц в установленной клетке RPE человека линии.Результаты показали, что эффективность трансфекции была низким, и только 2,5% EGFP-позитивных клеток наблюдались через 72 часа после трансфекция (21). Уртти и др. al (22) сообщил, что эффективность трансфекции первичных клеток RPE была <1% для липофектин, <5% для деградировавших дендримеров и от 1 до 3% при использовании DOTAP/DOGS. Низкая и неудовлетворительная трансфекция эффективность клеток RPE in vitro указывает на необходимость более эффективные системы доставки для усиления трансфекции эффективность.Настоящее исследование было направлено на определение того, комбинация UTMD с PEI была способна усилить ген трансфекция клеток РПЭ in vitro и in vitro виво.

    Для установления оптимальных условий UTMD-опосредованного генный перенос в клетки RPE человека, различные условия США были осмотрел. Интенсивность УЗИ, продолжительность воздействия, ДК и МБ Концентрацию проверили. Настоящие результаты показали, что жизнеспособность клеток снижается с увеличением экспозиции интенсивность, продолжительность, DC и отношение МБ к клеткам.Учитывая жизнеспособность клеток и эффективность переноса генов, оптимальные условия UTMD были следующими: интенсивность УЗИ, 1 Вт/см2; продолжительность воздействия, 1 мин; постоянный ток, 50%; и соотношение МБ к ячейкам, 50:1.

    В настоящем исследовании комплексы PEI-EGFP с или без УЗИ трансфицировали в клетки РПЭ человека с 7,45±1,25 и 7,46±1,04% эффективности трансфекции соответственно. Как и в настоящем исследовании, Sunshine et al (23) продемонстрировали, что разветвленный PEI массой 25 кДа трансфицированные клетки ARPE-19 с эффективностью трансфекции 8±1%.А В ряде исследований показано, что ультразвуковое опосредованное трансфекция (USMT) способна повысить эффективность переноса генов, но настоящие результаты показали, что только УЗИ без МБ было не в состоянии повысить эффективность передачи. Возможно, что более высокая интенсивность УЗ требуется для временного порообразования в клетки RPE человека, но это может снизить жизнеспособность клеток.

    UTMD может способствовать направленной трансфекции генов, таким образом значительно усиливают генную трансфекцию in vitro.Под оптимальных условиях, UTMD-опосредованная генная трансфекция была 12,48±1,01%, что значительно выше, чем в других группах не вызывая явных побочных эффектов. Трансфекция эффективность UTMD и PEI увеличилась в 19,8 раза по сравнению с трансфекция одной плазмиды EGFP. Результаты настоящего исследование in vitro показало, что UTMD способен значительно усиливают PEI-опосредованную экспрессию генов в клетках RPE.

    В области офтальмологии исследования Доставка генов, опосредованная UTMD, в основном сосредоточена на роговица и сетчатка.Сонода и др. (11) провели исследование для оценки практическая эффективность и безопасность УЗИ с MB-опосредованной доставкой генов к роговице. Результаты показали, что США сами по себе не оказали значительное усиление переноса генов in vivo исследование. Однако УЗИ с МБ способно заметно увеличить ген GFP. передаваться in vivo и in vitro, не вызывая явные побочные эффекты, а эффективность переноса была значительно выше, чем при использовании только УЗ или голой плазмиды. Ли и др. (12) сообщили, что UTMD смог повысить эффективность трансфекции rAAV2 при РПЭ человека. клетках in vitro и в сетчатке крыс in vivo, но USMT и MB сами по себе не влияли на эффективность трансфекции сетчатка в естественных условиях.В настоящем исследовании ни один из EGFP-положительных клеток (отрицательные) и звездчатые EGFP-положительные клетки (слабоположительные) были наблюдалось у крыс, получавших только PEI-pEGFP. Размытый EGFP-положительные клетки наблюдались (сильно положительные) в 7 из 12 глаза в группе UTMD, а гистологический анализ показал что в группе UTMD не было заметного повреждения тканей после трансфекции.

    Несколько административных маршрутов в настоящее время используются для доставлять биологически активные вещества в глаза. Если сетчатка является целевые, топические, системные и периокулярные подходы ограничены гемато-ретинальный барьер (BRB) и другие глазные барьеры.в В настоящем исследовании была выбрана субретинальная инъекция, которая способна обеспечивают прямой доступ к тканям сетчатки. Из-за риска отслоение сетчатки и кровоизлияние, этот инвазивный метод не является Первый выбор для лечения заболеваний глаз клинически. Поэтому разработка неинвазивных и эффективных методов, которые способны обойти BRB и улучшить доставку терапевтических материалов для сетчатки имеет важное значение. Парк и др. (24) продемонстрировали, что соответствующая интенсивность сфокусированного УЗИ в сочетании с МБ способна вызвать временное и обратимое нарушение BRB у крыс, и было обнаружено, что барьер восстанавливается в течение нескольких часов после ультразвук.В их исследовании не было обнаружено значительного повреждения сетчатки. идентифицированы в гистологии при двух нижних акустических давлениях Амплитудный тест. УЗИ с МБ может предложить неинвазивный, локализованный и воспроизводимые средства для обратимого разрушения BRB для доставки глазных веществ, что требует дальнейшего изучения.

    Поскольку мембраны SonoVue и ДНК имеют отрицательный заряд (25), привязка SonoVue MB и плазмидная ДНК могут быть слабыми и временными. ПЭИ, как один из наиболее эффективных векторов катионных генов, способный конденсировать ДНК в компактные частицы с помощью электростатического взаимодействие.Комплексы PEI/ДНК могут быть адсорбированы на поверхности. МБ за счет электростатического взаимодействия. Они могут образовать Комплекс ДНК/PEI/SonoVue. Комплекс мог быть выпущен, когда нацелены на облучение США и усиливают трансфекцию эффективность без побочных эффектов. В настоящем исследовании эффективность трансфекции повышалась после лечения. С увеличение отношения N/P может привести к снижению жизнеспособности клеток. уменьшенный (26). В настоящее время было выбрано относительно низкое отношение N/P (N/P=8), а результаты показали, что это соотношение N/P способно увеличить эффективность трансфекции эффективно in vitro и in vitro виво.Однако эффективность различных соотношений N/P должна быть проанализированы в дальнейших исследованиях.

    В настоящем исследовании было продемонстрировано, что комбинация UTMD и PEI смогла значительно улучшить экспрессия гена плазмидной ДНК в клетках РПЭ человека in vitro и в сетчатке крыс SD in vivo без какой-либо видимой ткани наносить ущерб. UTMD предоставил новый метод системного введения невирусных векторов. Хотя этот метод сильно зависел от акустических условий и концентрации МБ его простота и неинвазивность могут обеспечить безопасную и эффективную невирусная система доставки генов для переноса генов определенных наследственные и приобретенные заболевания сетчатки.

    Благодарности

    Настоящее исследование было поддержано грантами Фонд естественных наук Шанхайской комиссии по науке (нет. 11ZR1421100), проект научных усилий Шанхайского научно-технического Технологический комитет (№ 1441968200) и Естествознание Фонд Китая (№ 81200700).

    Каталожные номера

    1

    Surace EM и Auricchio A: универсальность Векторы AAV для переноса генов сетчатки.Видение Рез. 48:353–359. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar

    2

    Чжан Л, Ли С, Чжао М, Хе П, Ю В, Донг Дж, и др.: Антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на пределы мРНК c-fos пролиферация клеток пигментного эпителия сетчатки; ключевой шаг в прогрессирование пролиферативной витреоретинопатии. Эксп. Разр. 83:1405–1411. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    3

    Lehrman S: Лечение вируса под вопросом после смерти от генной терапии.Природа. 401: 517–518. 1999. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    4

    Лю Кью и Муруве Д.А.: Молекулярная основа воспалительный ответ на аденовирусные векторы. Джин Тер. 10:935–940. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    5

    Sun JY, Anand-Jawa V, Chatterjee S и Вонг К.К.: Иммунный ответ на аденоассоциированный вирус и его рекомбинантные векторы.Джин Тер. 10:964–976. 2003. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    6

    Glover DJ, Lipps HJ и Jans DA: Навстречу безопасная, невирусная терапевтическая экспрессия генов у людей. Нат Рев Жене. 6: 299–310. 2005. Посмотреть Статья : Google Scholar : PubMed/NCBI

    7

    Park HJ, Yang F и Cho SW: Невирусный поставка генной медицины для терапевтического ангиогенеза. Рекламный препарат Делив преп.64:40–52. 2012. Просмотр статьи : Google Scholar

    8

    Чжиган В., Чжию Л., Хайтао Р. и др.: Ультразвуковое разрушение микропузырьков усиливает ген VEGF доставка к инфарктному миокарду крыс. Клин Имиджинг. 28:395–398. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    9

    Чжан Ц., Ван З., Ран Х. и др.: Улучшено доставка генов в скелетные мышцы с помощью ультразвука и микропузырьков методы.Академ Радиол. 13:363–367. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    10

    Рен Дж. Л., Ван З. Г., Чжан И и др.: Эффективность трансфекции соединения TDL в HUVEC повышается за счет направленное ультразвуком разрушение микропузырьков. Ультразвук Медицина Биол. 34: 1857–1867. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    11

    Сонода С., Тачибана К., Учино Э. и др.: Перенос генов в эпителий роговицы и кератоциты опосредуется УЗИ с микропузырьками.Invest Ophthalmol Vis Sci. 47: 558–564. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    12

    Li HL, Zheng XZ, Wang HP, Li F, Wu Y и Du LF: направленное ультразвуком разрушение микропузырьков улучшает AAV-опосредованная трансфекция генов в клетках РПЭ человека in vitro и у крыс сетчатка в естественных условиях. Джин Тер. 16:1146–1153. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    13

    Ной М., Фишер Д. и Киссель Т.: недавние достижения в разработке векторов рационального переноса генов на основе поли (этиленимин) и его производные.Дж Джин Мед. 7: 992–1009. 2005. Просмотр статьи : Академия Google : PubMed/NCBI

    14

    Weerasinghe P, Li Y, Guan Y, Zhang R, Тверди Д.Дж. и Цзин Н.: Комплекс T40214/PEI: мощное терапевтическое средство для рака предстательной железы, который нацелен на передачу сигналов STAT3. Предстательная железа. 68:1430–1442. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    15

    Hu YZ, Zhu JA, Jiang YG и Hu B: Ультразвуковые микропузырьковые контрастные вещества: применение в терапии заболевания периферических сосудов.Adv Ther. 26:425–434. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    16

    Цинь С., Каски К.Ф. и Феррара К.В.: Ультразвуковые контрастные микропузырьки в визуализации и терапии: физические Принципы и инженерия. физ.-мед. биол. 54: Р27–Р57. 2009. Просмотр статьи : Академия Google : PubMed/NCBI

    17

    Chen YC, Jiang LP, Liu NX, Wang ZH, Hong K и Чжан QP: P85, микропузырьки Optison и ультразвук сотрудничают в опосредование трансфекции плазмидной ДНК в скелетных мышцах мышей в виво.Ультрасон Сонохем. 18: 513–519. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar

    18

    Чен С., Симода М., Ван М. И. и др.: Регенерация островков поджелудочной железы in vivo с помощью направленного ультразвука генная терапия. Джин Тер. 17:1411–1420. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    19

    Койке Х., Томита Н., Адзума Х. и др.: Ан эффективный метод переноса генов, опосредованный ультразвуком и микропузырьки в почках.Дж Джин Мед. 7:108–116. 2005. Просмотр статьи : Академия Google

    20

    Саншайн Джей Си, Бишоп Си Джей и Грин Джей Джей: Достижения в области полимерных и неорганических векторов для невирусных нуклеиновых доставка кислоты. Тер Делив. 2: 493–521. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    21

    дель Посо-Родригес А, Дельгадо Д, Солинис MA, Gascón AR и Pedraz JL: Твердые липидные наночастицы для лечения сетчатки генная терапия: трансфекция и внутриклеточная транспортировка RPE клетки.Инт Дж Фарм. 360:177–183. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    22

    Уртти А., Полански Дж., Луи Г.М. и Шока Ф.К.: Доставка и экспрессия генов в пигментном эпителии сетчатки человека клетки: эффекты синтетических носителей, сыворотки, внеклеточного матрикса и вирусные промоторы. J Наркологическая мишень. 7:413–421. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    23

    Саншайн Дж.С., Саншайн С.Б., Бхутто И., Ханда JT и Green JJ: поли(β-аминоэфир)-наночастицы, опосредованные трансфекция клеток пигментного эпителия сетчатки in vitro и in vitro виво.ПЛОС Один. 7:e375432012. Просмотр статьи : Академия Google

    24

    Пак Дж, Чжан Ю, Выходцева Н, Акула ЮД и МакДаннольд, штат Нью-Джерси: направленный и обратимый гематоретинальный барьер. разрушение с помощью сфокусированного ультразвука и микропузырьков. ПЛОС Один. 7:e427542012. Просмотр статьи : Академия Google : PubMed/NCBI

    25

    Янагисава К., Мориясу Ф., Мияхара Т., Юки M и Iijima H: Фагоцитоз ультразвукового контрастного вещества микропузырьки клетками Купфера.Ультразвук Медицина Биол. 33:318–325. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    26

    Кирхайс Р., Вайтман Л., Шрайбер А. и др. al: Комплексы полиэтиленимин/ДНК, экранированные трансферрином-мишенью экспрессия генов в опухоли после системного применения. Джин Тер. 8:28–40. 2001. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed/NCBI

    .

    Неоваскуляризация хориоидеи, вызванная иммуногенным изменением пигментного эпителия сетчатки при лихорадке денге — Полный текст — Отчеты о клинических случаях в офтальмологии 2015, Vol.6, No. 1

    Цель: Сообщить о первом случае хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), вторичной по отношению к лихорадке денге. История болезни: 54-летняя женщина была направлена ​​в наше отделение с нарушением зрения и метаморфопсией левого глаза. Двумя неделями ранее у нее были все классические симптомы лихорадки денге, включая положительную серологическую картину. Ее максимально скорректированная острота зрения (BCVA) была 20/150 на левом глазу. Ей было проведено обследование глазного дна, флюоресцентная ангиография (ФА) и оптическая когерентная томография в спектральной области. Результаты: Все данные соответствовали CNV, вторичному по отношению к лихорадке денге. ФАГ выявила классическую ХНВ, связанную с фокальной деструкцией и отслойкой пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Три последовательные ежемесячные инъекции ранибизумаба в стекловидное тело привели к функциональному и анатомическому улучшению на срок до 6 месяцев с МКОЗ 20/25. Однако ХНВ рецидивировала через 2 года, снова с улучшением после терапии ранибизумабом, но с сохранением фиброваскулярной отслойки РПЭ, подчеркивая патомеханизм классического формирования ХНВ. Выводы: Макулопатия у Лихорадка денге может сопровождаться ХНВ в результате иммунологического изменения ПЭС. Врачи должны знать об этом проявлении, чтобы иметь возможность начать адекватное лечение с отличными функциональными и анатомическими результатами.

    © 2015 S. Karger AG, Базель

    Введение

    Лихорадка денге (ЛД), тропическая инфекция, вызываемая вирусом денге, представляет собой мультисистемное заболевание, характеризующееся лихорадкой, головной болью, болью в мышцах и суставах [1].Заболевание передается при укусе инфицированного комара Aedes aegypti . В случаях тяжелого и повторного инфицирования возможно развитие геморрагического ДФ вследствие обострения иммунного ответа. Глазные проявления включают интраретинальные кровоизлияния, отек сетчатки, ватные пятна, увеит, невропатию зрительного нерва и сосудистую оболочку [2]. Также было описано вовлечение фовеальной области [3,4]. Результаты оптической когерентной томографии (ОКТ) включают 3 формы макулопатии: диффузное утолщение сетчатки, кистозный макулярный отек и фовеолит [5].На сегодняшний день не было сообщений о хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), вторичной по отношению к ДФ. Здесь мы сообщаем о начальных проявлениях CNV, морфологическом патомеханизме и долгосрочном наблюдении за случаем CNV, вторичного по отношению к DF, а также об успешном ответе на лечение.

    Материалы и методы

    54-летняя женщина была направлена ​​в наше отделение с нечеткостью зрения и метаморфопсией левого глаза после постановки диагноза ДФ двумя неделями ранее. У нее были все классические системные симптомы ДФ с папулезной сыпью на руках и ладонях, сопровождаемой лихорадкой, головной болью, ретроорбитальной болью и миалгией.Системное обследование выявило тромбоцитопению, а ПЦР в реальном времени на вирус денге типа 2 был положительным, что подтвердило диагноз ДФ. Примечательно, что она сообщила о 2 предыдущих эпизодах ДФ в 2009 и 2011 годах. Ее максимально скорректированная острота зрения (BCVA) составляла 20/20 для правого глаза и 20/150 для левого глаза. При осмотре переднего отрезка патологии не выявлено. При офтальмоскопии выявлена ​​субретинальная жидкость и очаговое кровоизлияние в макулу левого глаза (рис. 1а). Флуоресцентная ангиография (ФА) показала гиперфлуоресцентное поражение с четко очерченными границами и активным просачиванием, характерным для классической ХНВ (рис.1б). ОКТ спектральной области [SD-OCT; Spectralis OCT TM (Heidelberg Engineering, Heidelberg [,]Германия)] выявил субретинальную жидкость и фокальный гиперрефлективный материал в субретинальном пространстве, а также участок с небольшими отслойками пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) (рис. 1в). Пациент был направлен на получение 3 ежемесячных интравитреальных инъекций ранибизумаба (Lucentis; Novartis, Базель, Швейцария, и Genentech, Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния, США). После этой нагрузочной дозы ее МКОЗ улучшилась до 20/25 на левом глазу, а также произошло заметное анатомическое улучшение (рис.1г). Через 6 месяцев ее BCVA все еще составляла 20/25 в левом глазу, а SD-OCT не содержала каких-либо признаков активной ХНВ. Через два года больная вновь обратилась в нашу службу с жалобами на снижение остроты зрения левого глаза. BCVA была 20/30, а FA показала просачивающееся поражение височно и другое место просачивания ниже центральной ямки. Ангиография с индоцианином зеленым выявила очаговые горячие точки в этих областях (рис. 2а, б). SD-OCT показала выраженную субретинальную жидкость, увеличенное распространение отслоек RPE и нарушение целостности RPE, дискретные интраретинальные кисты и гиперрефлексивный субретинальный материал (рис.2с). Пациенту было проведено 2 ежемесячных интравитреальных введения ранибизумаба с функциональным и анатомическим улучшением. МКОЗ улучшилась до 20/25, но сохранилась фиброваскулярная отслойка РПЭ (рис. 2г). Шесть месяцев спустя ее острота зрения вернулась к 20/20, а ОКТ показала отсутствие активности заболевания. Были рекомендованы регулярные контрольные визиты.

    Рис. 1

    a При исходном осмотре в макуле левого глаза наблюдаются очаговые кровоизлияния и отек (стрелка 1). b FA показывает активную утечку из небольшого классического поражения CNV (стрелка 2). c SD-OCT показывает субретинальную жидкость (стрелка 3), фокальный гиперрефлективный материал над пигментным эпителием сетчатки (стрелка 4) и отслойку RPE (стрелка 5). d После третьей интравитреальной инъекции ранибизумаба наблюдается анатомическое улучшение с исчезновением субретинальной жидкости. На SD-OCT видны очаговый рубец РПЭ (стрелка 6) и стойкое отслоение РПЭ (стрелка 7).

    Рис.2

    a Два года спустя FA идентифицировала два активных места утечки височно и ниже центральной ямки (стрелки 1 и 2). b Индоцианиновая зеленая ангиография выявляет 2 отдельных горячих пятна, височное и ниже центральной ямки (стрелки 3 и 4). c SD-OCT выявляет субретинальную жидкость (стрелка 5) и увеличенную область с неровностями RPE и отслойкой RPE (стрелка 6), интраретинальные кисты (стрелка 7) и гиперрефлексивный субретинальный материал (стрелка 8). d SD-OCT после успешного лечения инъекциями ранибизумаба показывает персистирующие небольшие интраретинальные кисты (стрелка 9) и фиброваскулярную отслойку РПЭ височно до центральной ямки (стрелка 10).

    Обсуждение

    ДФ является наиболее распространенным вирусным заболеванием человека, переносимым комарами. В последние годы это стало серьезной международной проблемой общественного здравоохранения. Болезнь эндемична в Бразилии, но появилась даже в Европе, и рост распространенности сопровождался увеличением доли тяжелых случаев [6]. Выраженная тромбоцитопения, например, предрасполагает к тяжелым формам глазных заболеваний [7,8]. Средний интервал между системными проявлениями ДФ и появлением зрительных симптомов обычно составляет от 6 до 7 дней [2].

    ОКТ — это неинвазивный метод визуализации, который обеспечивает лучшее понимание патогенеза, более точную диагностику и улучшенный мониторинг заболеваний желтого пятна. Классификация Тео макулопатии, связанной с ДФ, на 3 группы основана на паттернах ОКТ, включая утолщение сетчатки в центральной/парацентральной ямке (тип 1), кистозный макулярный отек с большими цистоидными пространствами (тип 2) и фовеолит с макулярным отеком или без него и высокая отражательная способность на уровне внешней части сетчатки (тип 3) [5].Все описанные изменения ограничены нейросенсорными слоями. Клинические, ангиографические и томографические данные нашего случая, однако, согласуются с ХНВ, состоянием, связанным с изменением слоя ПЭС. Вторичная ХНВ всегда возникает из-за ретинохориоидального заболевания и характеризуется не только особенностями сетчатки [9]. Точный патогенез макулопатии денге остается неизвестным. Иммунопатологический механизм, вероятно, включает сложную серию иммунных реакций, инициируемых первичной инфекцией вирусом денге, с последующей выработкой антител.Неизвестно, могут ли аутоантитела при заболеваниях глаз быть направлены против сетчатки или РПЭ; тем не менее, изменение барьера RPE может последовательно индуцировать образование CNV [2,10,11]. При возрастной дегенерации желтого пятна патофизиологическая роль системы комплемента ярко выражена [12]. Активация комплемента приводит к чрезмерному повреждению сосудистых и клеточных барьеров и потенциально к RPE, предшествующему образованию CNV. У нашего пациента наблюдались значительные изменения РПЭ (в том числе разрыв РПЭ в месте врастания ХНВ и фиброваскулярные отслойки РПЭ).Более того, антителозависимое усиление происходит, когда ненейтрализующие антивирусные белки облегчают проникновение вируса в клетки-хозяева, что приводит к повышению инфекционности клеток. Феномен антителозависимого усиления может наблюдаться, когда человек, ранее инфицированный одним серотипом вируса денге, через много месяцев или лет заражается другим серотипом. В таких случаях клиническое течение заболевания более тяжелое и возникает более высокая виремия [13]. Наш пациент сообщил о предыдущих случаях системного заболевания.Специфического лечения системной ДФ не существует, и лечение основывается на соответствующей поддерживающей терапии и тщательном наблюдении. В настоящее время также не существует мер по предотвращению поражения глаз при лихорадке денге. Большинство поражений глаз, включая кровоизлияния в сетчатку и фовеолит, со временем разрешаются спонтанно. Не существует известного эффективного лечения макулопатии денге, и на сегодняшний день нет рандомизированных испытаний. Активное наблюдение и кортикостероидная терапия были основными методами лечения, применяемыми до сих пор [14].Системные кортикостероиды использовались у пациентов с макулопатией, увеитом, невритом зрительного нерва и оптикомиелитом, связанными с ДФ, и включают пероральный преднизолон и/или внутривенный метилпреднизолон.

    Как правило, воспалительные изменения часто приводят к повышению уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [5]. VEGF является диффундирующим цитокином, который способствует ангиогенезу и проницаемости сосудов, и считается важным фактором, способствующим неоваскуляризации. Ранибизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое нейтрализует все активные формы VEGF-A и особенно эффективно при классической ХНВ, которая обычно обнаруживается при вторичной ХНВ [15].Здесь мы сообщаем о случае CNV, вторичного по отношению к DF. Насколько нам известно, это ранее не описывалось и не лечилось. Учитывая хороший ответ на лечение CNV, связанного с другими заболеваниями, мы решили лечить нашего пациента ранибизумабом интравитреально.

    В заключение, это первый случай описания ХНВ как осложнения ДФ, подчеркивающий роль воспалительных механизмов в происхождении заболевания. SD-OCT предлагается в качестве полезного диагностического инструмента для дифференциации неоваскулярного заболевания от воспаления сетчатки отдельно, а интравитреальный ранибизумаб предлагается в качестве эффективного терапевтического метода.

    Заявление о раскрытии информации

    Ни один из авторов не имеет права собственности или финансирования исследований.

    Лицензия открытого доступа: Это статья открытого доступа, лицензированная в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported (CC BY-NC) (www.karger.com/OA-license), применимой к онлайн-версии только статья. Распространение разрешено только в некоммерческих целях.
    Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
    Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

    Неповреждающая лазерная терапия сетчатки: механизмы и применение | События

    Неповреждающая лазерная терапия сетчатки: механизмы и применение

    Хостинг: Техническая группа по терапевтическим лазерным применениям

    20 октября 2021 г., 11:00 — 12:00

    Скачать слайды презентации

    Присоединяйтесь к технической группе по терапевтическим лазерным применениям для участия в этом вебинаре с участием Дэниела Паланкера из Стэнфордского университета, на котором обсуждаются механизмы и применение неповреждающей сетчатки лазерной терапии.

    Традиционная панретинальная фотокоагуляция направлена ​​на разрушение значительной части фоторецепторов в периферической сетчатке с целью снижения метаболической нагрузки на диабетическую сосудистую сеть сетчатки и, таким образом, сохранения центрального зрения за счет предотвращения неоваскуляризации макулы. Однако сетчатая фотокоагуляция в макуле никогда не имела под собой никакого обоснования. Мы предполагаем, что преимущества лазерной терапии макулы могут быть результатом термической стимуляции клеток сетчатки, а не их разрушения.Имея это в виду, мы установили диапазон ответа клеток сетчатки на гипертермию ниже порога повреждения, используя биолюминесцентный маркер, ассоциированный с активацией белков теплового шока. Мы также разработали протокол титрования для определения надлежащих настроек лазера для неповреждающей лазерной терапии у каждого пациента.

    Используя этот протокол, мы продемонстрировали, что неповреждающая сетчатку лазерная терапия (НЗТ) эффективна при лечении центральной серозной ретинопатии и макулярной телеангиопатии, и ее эффективность при лечении диабетического макулярного отека тестируется.Неповреждающий подход может стать новой парадигмой в лазерной терапии сетчатки, где отсутствие повреждения тканей позволяет (а) высокоплотному лечению повысить его клиническую эффективность, (б) терапии в центральной ямке и (в) повторным обработкам для справиться с хроническими заболеваниями.

    Уровень предмета: Средний — предполагает базовые знания по теме

    Чему вы научитесь:

    • Принципы и механизмы лазерной терапии сетчатки
    • Моделирование гипертермии сетчатки
    • Применение неповреждающей сетчатки лазерной терапии

    Кто должен участвовать:

    • Студенты, ученые и врачи, интересующиеся лазерной терапией сетчатки и желающие узнать о принципах, практических аспектах и ​​новых возможностях этого метода, основанного на неповреждающем подходе, основанном на термической стимуляции ткани сетчатки ниже порога повреждения.

    О докладчике: Даниэль Паланкер, Стэнфордский университет

    Дэниел Паланкер — профессор офтальмологии и электротехники в Стэнфордском университете. Он получил степень магистра физики в 1984 году в Государственном университете Армении в Ереване и докторскую степень в области прикладной физики в 1994 году в Еврейском университете в Иерусалиме, Израиль. Доктор Паланкер изучает взаимодействие электрического поля с биологическими клетками и тканями, разрабатывает оптические и электронные технологии для диагностических, терапевтических, хирургических и протезных применений, прежде всего в офтальмологии.В области оптики эти исследования включают взаимодействие лазера и ткани с применением в офтальмологической терапии и хирургии, а также интерферометрическую визуализацию нервных сигналов. В области электронейронных интерфейсов доктор Паланкер разрабатывает протезы сетчатки для восстановления зрения у слепых и имплантаты для электронного управления другими органами. Несколько его разработок находятся в клинической практике по всему миру: электрохирургический скальпель PlasmaBlade (Medtronic), глазной лазер PASCAL (Iridex), фемтосекундная хирургическая система катаракты Catalys (Johnson&Johnson) и нейростимулятор секреции слезы TrueTear (Allergan).Несколько других находятся в клинических испытаниях, включая протез сетчатки PRIMA (Pixium Vision).

     

    Д-р Луттрулл первый и опытный офтальмолог, специализирующийся на заболеваниях и хирургии сетчатки и стекловидного тела. | Джеффри К. Латтрулл, доктор медицины

    Фон

    После первого года обучения в колледже в 1974 году доктор Латтрулл решил заняться медициной, а не музыкой. Он покинул систему Калифорнийского университета ради необычайно успешной доврачебной программы в колледже Пойнт-Лома в Сан-Диего.Там, под опекой таких великих людей и ученых, как химики Виктор Л. Хизли, доктор философии, и Дейл Ф. Шеллхамер, доктор философии, доктор Луттрулл познакомился с миром фундаментальных научных исследований. Будучи студентом колледжа в Пойнт-Лома, д-р Луттрулл получил необычную возможность стать соавтором трех исследовательских работ по органической химии, которые были опубликованы в основных рецензируемых журналах по химии.

    Его исследовательская деятельность продолжилась в медицинской школе и в ординатуре по офтальмологии в Университете Южной Калифорнии и Глазном институте Доэни.Несмотря на свою медицинскую карьеру в качестве частного врача, д-р Луттрулл продолжает проводить оригинальные исследования, регулярно публикуясь в крупных журналах, посвященных экспертным оценкам, и представляя свои исследования на крупных международных медицинских конференциях.

    Инновации и открытия

    Многие специалисты по сетчатке глаза, особенно в больших группах, участвуют в общенациональных испытаниях препаратов для крупных фармацевтических компаний, таких как Novartis, Genentech, Regeneron и других. Они лечат пациентов в соответствии с инструкциями фармацевтической компании или спонсора клинических испытаний и предоставляют данные о пациентах фармацевтической компании.Им часто хорошо платят за сбор этих результатов. Для некоторых практик сбор данных клинических испытаний для фармацевтических компаний, «исследование», является важной частью их бизнеса.

    Вместо этого доктор Латтрулл заинтересован в инновациях и открытиях: в поиске новых и лучших методов лечения для предотвращения потери зрения у его пациентов. Помимо более чем 150 американских и международных патентов, некоторые из этих инноваций и открытий перечислены ниже:

    «Первые» доктора Латтрулла

    • В 1995 году д-р Луттрулл и соавторы сообщили о первой серии пациентов, успешно лечившихся от внутриглазных грибковых инфекций только нетоксичными таблетками .Ранее для лечения таких инфекций обычно требовалось хирургическое вмешательство и использование опасных и токсичных препаратов, вводимых в глаз и вводившихся внутривенно, что требовало длительной госпитализации, что часто сопровождалось тяжелыми побочными эффектами и часто требовало хирургического вмешательства. Доктор Латтрулл показал, что большинство таких инфекций можно успешно лечить в домашних условиях безопасными пероральными препаратами. Латтрулл, Дж. К., Ван, В. Л., Кубак, Б., Смит, доктор медицинских наук, Остер, Х. А.: Лечение глазных грибковых инфекций пероральным флуконазолом.Являюсь. Дж. Офтальмол. 1995. 119:477-481.
    • Также в 1995 году доктор Латтрулл сообщил о двух случаях редкого заболевания желтого пятна под названием « Острый пигментный эпителиит сетчатки ». Доктор Латтрулл был первым, кто задокументировал и сообщил об этом заболевании на самых ранних стадиях. Его наблюдения привели его к предположению, что болезнь ранее неправильно понималась и называлась неправильно, и он был первым, кто правильно определил первичный очаг болезни как внешние сегменты фоторецепторов сетчатки, а не пигментный эпителий сетчатки, как считалось ранее.Это наблюдение было подтверждено много лет спустя с появлением оптической когерентной томографии. Luttrull, JK, Chittum ME.: Острый пигментный эпителиит сетчатки. Являюсь. Дж. Офтальмол. 1995. 120:389 – 391. Латтрулл, Дж.К.: Острый пигментный эпителиит сетчатки. Являюсь. Дж. Офтальмол. 1997.123: 127-129.
    • В конце 1980-х годов д-р Луттрулл разработал новую инновационную методику для безопасного и успешного лечения самых сложных и обычно вызывающих слепоту типов глаукомы. В этой процедуре, получившей название «Пневматический стентированный имплантат », или метод «PSI», используется новое использование внутриглазного газового пузыря для уменьшения хирургических осложнений и повышения эффективности операции.Техника PSI остается самой безопасной и эффективной процедурой для лечения осложненной глаукомы и сохранения хорошего зрения. Латтрулл, Дж. К., Эйвери, Р. Л.: Имплантат Pars Plana и витрэктомия для лечения неоваскулярной глаукомы. СЕТЧАТКА. 1995. 15: 379-387. Luttrull JK, Avery RL, Baerveldt GS, Easley, K.: Первоначальный опыт использования пневматически стентированного имплантата Baerveldt, модифицированного плоской частью, для лечения осложненной глаукомы. Офтальмология, 2000; 107:143-150. Латтрулл Дж. К., Эйвери Р. Л.: «Расширение трабекулэктомии с помощью перфторпропанового газа: пилотное клиническое и экспериментальное исследование».(Письмо) Офтальмология, 2000; 107: 224.
    • Использование перфторуглеродных жидкостей (PFL) в хирургии сетчатки, представленное Стэнли Чангом, доктором медицины, Колумбийского университета, стало одним из больших достижений последних лет. PFL произвели революцию в лечении сложных отслоек сетчатки, особенно вызванных гигантскими разрывами сетчатки. Поначалу доступ к PFL был очень ограничен. Однако благодаря своему опыту в области органической химии д-р Латтрулл стал первым специалистом по сетчатке в Южной Калифорнии, который применил PFL в своей хирургической практике.Кроме того, из уважения к своим коллегам и заботы об их пациентах, а также о своих собственных, д-р Латтрулл сделал PFL доступными для других ретинальных хирургов по всей Южной Калифорнии, что позволило им сразу же предлагать современные операции своим пациентам, а также до коммерческого использования. несколько позже стали доступны источники PFL для хирургии сетчатки.
    • Работа доктора Латтрулла с имплантатами для лечения осложненной глаукомы привела его к патентованию концепции и дизайна первого в мире постоянного многоразового имплантированного устройства для доставки лекарств в глаз.Хотя этот патент был выдан за много лет до того, как фармацевтическая промышленность разработала лекарства, которые можно было бы вводить через такой имплантат, эта технология уже появилась. Это устройство и метод были лицензированы для коммерческой разработки («Replenish») и могут когда-нибудь помочь тысячам пациентов с хроническими заболеваниями глаз и другими заболеваниями. Avery RL, Luttrull JK: Устройство для внутриглазной доставки лекарств: 1. US Pat. № 5830173. Подана 1 августа 1997 г. 2. Пат. № 5 725 493. Подано 12 декабря 1994 г.3. Пат. США. № 6 251 090 В1. Подана 2 ноября 1998 года.
    • В 1999 году д-р Луттрулл сообщил о первом задокументированном случае повреждения сетчатки, вызванного лазерной указкой . Мораль: независимо от того, насколько безопасно что-то может быть, вы все равно можете навредить себе, если достаточно недальновидно и решительно. Являюсь. Дж. Офтальмол. 1999;127:95-96.
    • В том же году (1999) д-р Латтрулл и его коллеги сообщили и описали первые случаи необычного проявления необычного заболевания сетчатки ( синдром множественных исчезающих белых точек ).Такие отчеты помогают врачам правильно диагностировать и лечить своих пациентов. Латтрулл Дж. К., Мармор М., Нанда М.: Прогрессирующий сливной перипапиллярный множественный исчезающий синдром белых точек. Являюсь. Дж. Офтальмол. 1999; 128:378-380.
    • Фотодинамическая терапия (PDT ) является важным инструментом в арсенале средств лечения «влажной» дегенерации желтого пятна. Было обнаружено, что одновременные внутриглазные инъекции стероидов значительно улучшают результаты ФДТ, но причина этого неясна.В 2007 году д-р Латтрулл и сертифицированный ангиограф сетчатки Чарльз Спинк опубликовали первый отчет, описывающий уникальный эффект внутриглазных стероидов, используемых в сочетании с ФДТ, что улучшило наше понимание лечения и процесса заболевания. Латтрулл Дж. К., Спинк С. Дж. Длительная хориоидальная гипофлюоресценция после фотодинамической терапии вертепорфином в сочетании с интравитреальной инъекцией триамцинолона ацетонида. RETINA, 2007 г., июль – август, 27 (6): 688–92.
    • Лечение «влажной» возрастной дегенерации желтого пятна с помощью чудодейственных новых препаратов, таких как Avastin, Lucentis и Eylea, — одна из величайших историй в медицине последних лет.Миллионы пациентов, которые иначе потеряли бы острое центральное зрение, способность читать и водить машину, теперь часто могут продолжать вести нормальную жизнь. Несмотря на успешное медикаментозное лечение дегенерации желтого пятна (под сетчаткой), у некоторых пациентов острота зрения по-прежнему ограничена из-за рубцевания поверхности сетчатки («эперетинальная мембрана»), не связанного напрямую с дегенерацией желтого пятна. Доктор Латтрулл сообщил о первой группе пациентов, перенесших операций по поводу эпиретинальных мембран / витреомакулярного заболевания после успешного медикаментозного лечения их дегенерации желтого пятна .Доктор Латтрулл показал, что хирургическое вмешательство у таких пациентов может дать им даже большее улучшение зрения, чем было достигнуто с помощью одной только медицины. Luttrull JK, Spink CJ: Витрэктомия после анти-VEGF-терапии по поводу эпиретинальных мембран, совпадающая с возрастной субфовеальной неоваскуляризацией. 2008;39:455-459.
    • Сахарный диабет становится эпидемией во всем мире, а диабетическая ретинопатия становится одной из ведущих причин потери зрения и инвалидности во всем мире. С 1970-х годов лазерное лечение стало основным методом лечения диабетической ретинопатии .Обычное, традиционное, лазерное лечение преднамеренно сжигает и оставляет рубцы на сетчатке. Несмотря на пользу, риски, осложнения и ограничения традиционного лазерного лечения значительны. Всегда считалось, что повреждение сетчатки, вызванное лазером, необходимо для эффективного лечения. В апреле 2000 г. д-р Латтрулл разработал новую методику ( «Подпороговый диодный микроимпульсный лазер» или «SDM» ) для лазерного лечения диабета. ретинопатия. Как и обычная лазерная терапия, она эффективна при диабетическом макулярном отеке, основной причине потери зрения при диабете.Однако, в отличие от традиционно опасного и вредного лазерного лечения, SDM не имеет неблагоприятных лечебных (побочных) эффектов. Фактически, SDM, по-видимому, улучшает здоровье и функцию сетчатки, а не повреждает и разрушает сетчатку, как обычная лазерная фотокоагуляция. Удивительное открытие доктора Латтрулла было подтверждено исследователями по всему миру и все чаще заменяет излишне вредные традиционные методы лазерного лечения. Безопасность и эффективность SDM и концепции, которые он воплощает, улучшают лечение диабетической ретинопатии и подобных заболеваний сетчатки у пациентов во всем мире.Также было обнаружено, что SDM безопасен и эффективен при макулярном отеке из-за окклюзии вен сетчатки и потере зрения из-за центральной серозной хориоретинопатии. Потенциальные новые приложения к другим распространенным заболеваниям сетчатки находятся в стадии изучения. Luttrull JK, Musch MC, Mainster MA: Подпороговая диодная микроимпульсная фотокоагуляция для лечения клинически значимого диабетического макулярного отека. Бр Дж Офтальмол 2005 89:1; 74-80. Luttrull JK, Spink CJ: Серийная оптическая когерентная томография субпороговой диодной лазерной микроимпульсной фотокоагуляции при диабетическом макулярном отеке.Офтальмологическая хирургия, лазеры и визуализация, сентябрь/октябрь 2006 г.; 37: 370-377. Luttrull JK, Spink CJ, Musch DA: Подпороговая диодная микроимпульсная панретинальная фотокоагуляция при пролиферативной диабетической ретинопатии. Глаз, май 2008 г.; 22 (5): 607–12. Luttrull JK, Musch D, Spink CJ: Подпороговая диодная микроимпульсная фотокоагуляция при пролиферативной диабетической ретинопатии. Письмо (Ответ) Глаз. Предварительная онлайн-публикация, январь 2009 г .; doi: 10.1038/eye.2008.418. Латтрулл Дж.К., Срамек С., Паланкер Д., Спинк С.Дж., Муш Д.К. Долгосрочная безопасность, визуализация с высоким разрешением и моделирование температуры ткани при субвидимой диодной микроимпульсной фотокоагуляции при ретиноваскулярном макулярном отеке.Ретина 2012;32 (2):375-86. Luttrull JK: Подпороговая фотокоагуляция сетчатки при диабетической ретинопатии, в «Заболеваниях сетчатки и витреоретинальной хирургии», Boyd S, Cortez R, Sabates N eds. ISBN: 98-9962-678-23-6. Jaypee- Highlights Medical Publishers, Inc, Панама, Республика Панама. 2010. Luttrull JK, Dorin G. Подпороговая диодная микроимпульсная фотокоагуляция как невидимая фототерапия сетчатки при диабетическом макулярном отеке. Обзор. Клинические обзоры диабета, в печати, апрель 2012 г. Латтрулл Дж.К. Подпороговая диодная микроимпульсная фотокоагуляция: добро пожаловать в невидимую фототерапию сетчатки при диабетическом макулярном отеке! Ophthalmology Times Europe, в печати, июнь 2012 г.
    • Причины осложнений наиболее запущенной формы диабетической ретинопатии, или « Пролиферативной диабетической ретинопатии » (ПДР), все больше напоминают причины диабетического макулярного отека. Традиционное лазерное лечение ПДР, называемое «панретинальной фотокоагуляцией» (PRP), включает в себя использование лазера для сжигания и разрушения большей части периферической сетчатки для предотвращения слепоты. Однако такое широко распространенное поражение сетчатки имеет много недостатков и осложнений, включая боль, потерю зрения, потерю ночного зрения и потерю периферического зрения.В то же время, когда он разработал SDM для лечения диабетического макулярного отека, доктор Латтрулл начал использовать SDM для лечения пролиферативной диабетической ретинопатии. В 2008 году д-р Латтрулл сообщил о первом эффективном и безопасном лазерном лечении пролиферативной диабетической ретинопатии. Исследования, основанные на работе доктора Латтрулла с SDM для PDR, в настоящее время проводятся во всем мире. Luttrull JK, Spink CJ, Musch DA: Подпороговая диодная микроимпульсная панретинальная фотокоагуляция при пролиферативной диабетической ретинопатии. Eye, февраль 2007 г. [Epub перед печатью] PMID 17293791; Принт-паб Глаз 2008; 22: 607-612.Luttrull JK, Musch D, Spink CJ: Подпороговая диодная микроимпульсная фотокоагуляция при пролиферативной диабетической ретинопатии. Письмо (Ответ) Глаз. Предварительная онлайн-публикация, январь 2009 г .; doi: 10.1038/eye.2008.418
    • «Премиум» мультифокальные интраокулярные линзы в хирургии катаракты становятся все более популярными, позволяя многим пациентам функционировать без очков после операции по удалению катаракты. Существует множество различных конструкций таких линз, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки.Одна такая интраокулярная линза, которая включает в себя множество концентрических колец с различной фокусной силой, отформованных на ее поверхности, может иногда вызывать неприятные симптомы, когда пациенты видят эти кольца в своем зрении. В 2010 году д-р Латтрулл был первым, кто заметил, задокументировал и сообщил вместе с коллегами, что изображения этих колец можно сфотографировать, проецируя на сетчатку пациента, что соответствует их необычным симптомам. Такие открытия улучшают наше понимание зрительной оптики и могут предложить лучшие способы разработки новых имплантатов внутриглазных линз. Luttrull JK, Dougherty PJ, Zhao H, Mainster MA: Концентрические кольцевые дисфотопсии при дифракционной многоочаговой артифакии. 27 июля 2010 г. Офтальмохирургия, лазеры и визуализация. 2010 Сен 29;41 Онлайн. doi: 10.3928/15428877-20100929-11
    • Лечение фовеа . Отек самого центра сетчатки, «центральной ямки», является основной причиной потери зрения при многих заболеваниях, особенно при диабете и закупорке вен сетчатки. Лечение этой области лазерами традиционно было невозможно, так как лазерное повреждение сетчатки привело бы к немедленной потере зрения.Это существенное ограничение традиционной лазерной терапии. Доктор Латтрулл был первым, кто провел и сообщил о безопасном и эффективном лечении центральной ямки с помощью SDM, перевернув 50-летнее учение об обратном и открыв новые возможности для улучшения лечения макулярного отека при диабете и других заболеваниях. Не менее важно то, что эта работа устранила последние препятствия на пути к совершенно новому подходу к лечению диабетической ретинопатии: профилактическому лечению.
      • Латтрулл Дж.К., Дорин Г.Подпороговая диодная микроимпульсная фотокоагуляция как невидимая фототерапия сетчатки при диабетическом макулярном отеке. Обзор. Текущие обзоры диабета, 2012 г., 8, 274–284.
      • Латтрулл Дж.К., Синклер С.Д., Мидена Э. Инструкторы по клиническому курсу, ежегодное собрание Американского общества специалистов по сетчатке глаза, Торонто, Канада, 27 августа 2013 г.
      • Латтрулл Дж.К., Синклер С.Д. Безопасность трансфовеального подпорогового диодного микроимпульсного лазера при внутрифовеальном диабетическом макулярном отеке на глазах с хорошей остротой зрения.Презентация бесплатного документа, Американское общество специалистов по сетчатке глаза, Торонто, Канада, 28 августа 2013 г. Представлено для публикации в августе 2013 г.
      • Кеунен Дж., Луттрулл Дж.К., Чонг В., Мидена Э. Клинические инструкторы курса по подпороговому диодному микроимпульсному лазеру при диабетическом макулярном отеке. Ежегодное собрание Европейского общества специалистов по сетчатке, Гамбург, Германия, 27 сентября 2013 г.
    • Шунтирование при окклюзии вен сетчатки . Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) является одной из наиболее частых причин потери зрения.Лазерное лечение часто помогает, но современные лекарства значительно улучшили наши возможности лечения ОВС и улучшения зрения. Несмотря на эффективность современной медикаментозной терапии, имеются недостатки. Во-первых, на этом этапе лекарства лечат только последствия ОВС и не решают основную проблему: закупорку вены. Во-вторых, эти препараты необходимо вводить непосредственно в глаз, часто раз в месяц или два, в течение нескольких лет для поддержания эффекта. В-третьих, у некоторых пациентов эти препараты перестают действовать. Доктор Латтрулл впервые применил новую хирургическую процедуру, которая «обходит» ОВС, решая проблему напрямую.При этом опыт доктора Латтрулла с этой процедурой показывает, что она может дать лучшие конечные результаты, чем только лекарства, и у многих, если не у большинства людей, устраняется или уменьшается потребность в глазных инъекциях. Латтрулл Дж. К., Спинк С. Дж. Витрэктомия Pars plana с множественными трансвенозными хориоретинотомиями при макулярном отеке из-за окклюзии вен сетчатки. Офтальмологические хирургические лазеры для визуализации сетчатки. 2013 1 июля; 44 (4): 366-73.
    • Лазерное лечение «влажной» возрастной дегенерации желтого пятна .Доктор Латтрулл и соавторы сообщили о первом эффективном лечении пациентов с «влажной» дегенерацией желтого пятна, для которых инъекции лекарств стали неэффективными. Открытие доктора Латтрулла поможет пациентам во всем мире избежать потери зрения, сохраняя эффективность лекарств. Повышая эффективность медикаментозного лечения, доктор Латтрулл обнаружил, что количество инъекций лекарств при «влажной» ВМД можно значительно сократить. Латтрулл Дж.К., Чанг Д.Б., Марголис Б.В.Л., Дорин Г., Латтрулл Д.К. Лазерная ресенсибилизация невосприимчивой к лечению неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна: эффективность и последствия.Retina 2015 июнь; 35(6): 1184-1194.
    • Как работает лазерное лечение сетчатки : Лазерное лечение сетчатки было незаменимым средством предотвращения слепоты из-за заболевания сетчатки в течение 60 лет, но никто не понял, как это работает. В сочетании с выводами о применении лазера SDM для лечения возрастной дегенерации желтого пятна, доктор Латтрулл и его коллеги раскрывают новую теорию механизма действия лазерного лечения сетчатки под названием «Теория возврата к исходным значениям». Теория перезагрузки изменит то, как врачи понимают и используют лазеры для предотвращения слепоты, и предложит множество других заболеваний, при которых может помочь лазерное лечение сетчатки. Латтрулл Дж.К., Чанг Д.Б., Марголис Б.В.Л., Дорин Г., Латтрулл Д.К. Лазерная ресенсибилизация невосприимчивой к лечению неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна: эффективность и последствия. Retina 2015 июнь; 35(6): 1184-1194.
    • «Функционально управляемая Retinal Protective Therapy™ для возрастной и наследственной дегенерации сетчатки. Основываясь на 15-летних исследованиях и полученном в результате понимании механизма лечения сетчатки глаза лазером (« Теория возврата к исходным настройкам »), д-р Латтрулл впервые смог улучшить функцию сетчатки и здоровье у пациентов с сухим возрастом. дегенерация желтого пятна и наследственные дегенерации сетчатки, такие как болезнь Штаргардта и пигментный ретинит .Улучшая функцию сетчатки и, следовательно, здоровье, можно замедлить прогрессирование заболевания и снизить риск потери зрения. Эта новаторская работа впервые открывает двери для раннего профилактического лечения хронических прогрессирующих ретинопатий, которые являются основными причинами потери зрения во всем мире. Ретинальная защитная терапия™ не имеет побочных эффектов и может быть возобновлена, если она проходит (это можно определить с помощью специального функционального тестирования сетчатки, впервые проведенного доктором Латтруллом). Разрешая лечение, основанное на тестировании функции сетчатки, вместо текущего использования изображений сетчатки, таких как ОКТ, лечение можно начинать раньше, до повреждения сетчатки и потери зрения, тем самым предотвращая их. Латтрулл Дж.К., Марголис БВЛ. Функционально направленная ретинозащитная терапия как профилактика возрастных и наследственных дегенераций сетчатки. Пилотное исследование. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 1 января; 5 7 (1): 265-75. doi: 10.1167/iovs.15-18163
    • Первое средство для снижения риска потери зрения при «сухой» возрастной макулярной дегенерации. Открытие доктором Латтруллом SDM и механизма лечения сетчатки лазером успешно предсказало, что лазер для сетчатки должен работать для многих вещей, для которых лазерное лечение никогда раньше не использовалось.Один из прогнозов заключался в том, что SDM должен улучшить функцию сетчатки и здоровье при сухой AMD. Таким образом, скорость прогрессирования и риск потери зрения должны быть снижены. В одном из самых захватывающих и важных открытий в истории офтальмологии в 2016 году д-р Луттрулл обнаружил, что SDM Vision Protection Therapy™ снижает риск потери зрения при сухой ВМД (из-за развития «влажной» ВМД). на целых 95-98% по сравнению с использованием только глазных витаминов AREDS . Таким образом, Др.Защитная терапия сетчатки SDM Латтрулла является первым и единственным лечением, помогающим высушить AMD, и оно делает это очень значительно. Этими важными открытиями доктор Луттрулл поделится с офтальмологами всего мира в следующем году на международных научных конференциях и в крупных медицинских журналах. Это последнее новаторское открытие доктора Латтрулла предотвратит потерю зрения у миллионов людей во всем мире; и сэкономить много миллиардов на будущих расходах на здравоохранение. Это новаторское исследование будет опубликовано в PLos ONE Medicine в августе 2018 г. «Низкая частота хориоидальной неоваскуляризации после субпорогового диодного микроимпульсного лазера (SDM) при ВМД высокого риска».
    • Первое клинически эффективное средство для лечения пигментного ретинита . Работа доктора Латтрулла над механизмом действия лазерного лечения сетчатки привела к его открытию, что лазерное лечение сетчатки может быть как терапевтическим, так и профилактическим средством для всех типов хронических прогрессирующих ретинопатий. Это включает в себя ранее не поддающиеся лечению, такие как пигментный ретинит, за счет улучшения остроты зрения, поля зрения и функции сетчатки. Таким образом, доктор Латтрулл надеется, что продолжение лечения может замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить или отсрочить потерю зрения до тех пор, пока не будет найдено лекарство.(Luttrull JK. Улучшение функции сетчатки и зрения после применения подпорогового диодного микроимпульсного лазера (SDM) при пигментном ретините. Глаз (Лондон), 18 декабря 2017 г., в печати.)
    • Первое нейропротекторное лечение открытоугольной глаукомы.   В мае 2018 г. вместе с коллегами Джоном Сэмплсом, доктором медицины, Дэвидом Кентом, доктором медицины, и Брайантом Дж. Ламом, доктором медицины, д-р Луттрулл опубликовал свою работу под названием  «Панмакулярный подпороговый диодный микроимпульсный лазер (SDM) в качестве нейропротекторной терапии при открытоугольной глаукоме» . В нем сообщается об открытии доктора Латтрулла, что SDM может улучшать остроту зрения, поля зрения и функцию зрительного нерва в глазах с далеко зашедшей глаукомой, став первым методом лечения глаукомы, помимо снижения внутриглазного давления. Поскольку более 60% пациентов с глаукомой продолжают терять зрение, несмотря на контроль внутриглазного давления, есть надежда, что SDM может снизить этот риск, сделав глаза и зрительный нерв более здоровыми.
    • Первый препарат для замедления прогрессирования возрастной дегенерации желтого пятна и возрастной географической атрофии.  В январе 2019 г. д-р Луттрулл представил для публикации свой анализ влияния SDM-лазера на прогрессирование возрастной ГА. ГА является наихудшей и наиболее быстро прогрессирующей формой сухой ВМД. До сих пор лечения не было. Все попытки замедлить ГА другими видами лазерного лечения и медикаментозной терапии не увенчались успехом. Тем не менее, анализ пациентов, получавших лечение с помощью лазера SDM по поводу их AMD, показал, что SDM снижает скорость прогрессирования GA на 55% в год по сравнению с приемом только витаминов AREDS. Это означает, что в течение 3 лет продолжающегося лечения состояние пациентов, получающих СД, будет ухудшаться на 83% меньше, чем если бы они не получали лечения СД.Таким образом, SDM является первым методом лечения, который безопасно и значительно (p = 0,0002) снижает скорость прогрессирования сухой AMD и впервые снижает риск потери зрения из-за GA. Доктор Латтрулл будет представлять свои новаторские открытия на медицинских конференциях по всему миру в течение 2019 года. или рекомендацию продуктов Iridex доктором Луттруллом, поскольку эквивалентные лазерные технологии доступны от нескольких производителей.

      границ | Являются ли антиретинальные аутоантитела причиной или следствием дегенерации сетчатки при аутоиммунных ретинопатиях?

      Введение

      Аутоантитела (AAb) против белков сетчатки были связаны с нарушением зрения при паранеопластических и непаранеопластических аутоиммунных ретинопатиях (AR). Рак-ассоциированная ретинопатия (CAR), зрительный паранеопластический синдром, характеризуется внезапной и необъяснимой потерей зрения, связанной с отдаленным раком и наличием AAb (1, 2).Эти AAb связываются с различными антигенами, присутствующими в сетчатке, и в совокупности называются антиретинальными AAb. CAR может быть связан с любым раком и дисфункцией фоторецепторных клеток и других клеток сетчатки (3). Расстройство, которое поражает людей с метастатической меланомой кожи и потерей зрения, связанной с дисфункцией биполярных клеток сетчатки, было отделено от CAR-синдрома и названо меланомо-ассоциированной ретинопатией (MAR) (4–6). Аутоиммунная ретинопатия (АР) возникает у людей с острой или подострой потерей зрения, у которых проявляются симптомы CAR и есть антиретинальные AAb, но без диагноза рака на момент поступления (7).Аутоиммунные ретинопатии обычно поражают лиц старше 50 лет. По мере старения населения в целом увеличивается число серопозитивных пациентов с антиретинальными ААт с жалобами на потерю зрения. В этом обзоре мы предоставим доказательства аутоиммунитета как основного механизма, лежащего в основе гибели клеток сетчатки, или как второстепенную роль в обострении дегенеративных процессов в ответ на высвобождение антигенов из дегенерирующей сетчатки, что влияет на прогрессирование АР.Даже если бы ААТ не инициировали патогенные процессы, они все равно могли бы существенно повлиять на прогрессирование АР. Патология дегенерации сетчатки в тканях человека представлена ​​на рисунке 1.

      Рисунок 1 . Патология дегенерации сетчатки. Изображение, иллюстрирующее палочковую фоторецепторную клетку рядом с нормальной сетчаткой глаза человека (слева), которая состоит из нескольких клеточных слоев: внутреннего и внешнего сегментов палочек и колбочек фоторецепторных клеток, наружного ядерного слоя, наружного плексиформного слоя, внутреннего ядерного слой, внутренний плексиформный слой, слой ганглиозных клеток, слой нервных волокон (аксоны ганглиозных клеток) и наружная пограничная мембрана, граничащая со стекловидным телом.Фотография дегенеративной сетчатки пациента, полностью утратившего фоторецепторный клеточный слой (справа), только внутренняя часть сетчатки осталась нетронутой.

      Синдромы аутоиммунной дегенерации сетчатки

      Паранеопластические (CAR, MAR) и непаранеопластические (AR) расстройства иммунологически и симптоматически гетерогенны. CAR характеризуется внезапной и прогрессирующей потерей зрения, связанной со светочувствительностью, снижением остроты зрения, дефектами цветовосприятия, сужением полей зрения, кольцевой скотомой и ослаблением артериол сетчатки (1, 2).Может быть нарушена функция фоторецепторных клеток как колбочек, так и палочек. В случае колбочковой дисфункции у пациентов проявляются фотосенсибилизация, фотопсии, блики, сильное снижение центрального зрения и нарушение цветового восприятия. Дисфункция палочек проявляется куриной слепотой, нарушением адаптации к темноте и выпадением периферических полей зрения, например кольцевой скотомой.

      Меланома-ассоциированная ретинопатия характеризуется симптомами приобретенной куриной слепоты, ощущениями света, потерей зрения, дефектом полей зрения и редуцированными зубцами b на электроретинограмме (ЭРГ) (8).В первую очередь это влияет на функцию биполярных клеток, но у пациентов с MAR также могут быть повреждены фоторецепторы (9, 10). Несмотря на значительные различия в признаках и симптомах, мы и другие исследователи обнаружили некоторое сходство в клинической картине ретинопатии, связанной с ААт одинаковой специфичности. Например, клинический фенотип ретинопатии, связанной с антирекверином, отличается от ретинопатии, связанной с антителами к енолазе (11–13). Эти расстройства встречаются редко.Низкая частота CAR и MAR может быть связана с тем фактом, что большинство пациентов с карциномами или меланомой не осознают, что их проблемы со зрением могут быть связаны с их отдаленным злокачественным новообразованием. Также возможно, что значительная субъективная потеря зрения происходит только после разрушения критического количества фоторецепторов палочек и колбочек (14–16). Аутоиммунитет сетчатки может также способствовать потере фоторецепторных клеток при наследственном пигментном ретините (RP) и, возможно, других наследственных дистрофиях сетчатки.

      Поколение антиретинальных AAb

      Аутоантитела против различных ретинальных антигенов были обнаружены в крови пациентов, но точный механизм возникновения AAb остается неясным. В частности, вопрос заключается в том, участвуют ли антитела в начальном патогенезе заболевания сетчатки или они развиваются в ходе заболевания как вторичное событие. Мы рассматриваем три возможные причины образования AAb при дегенеративных заболеваниях сетчатки: (A) противоопухолевый ответ, (B) антимикробный ответ или (C) аутоиммунный ответ против аутоантигенов, которые высвобождаются из поврежденной сетчатки (рис. 2). ).

      (A) Имеются данные о том, что CAR-антитела вырабатываются как часть противоопухолевого ответа (17–22). Как злокачественные, так и доброкачественные опухоли способны индуцировать гуморальный иммунный ответ (23, 24). Во время противоопухолевого ответа высвобожденные антигены захватываются и процессируются антигенпрезентирующими клетками, что в конечном итоге приводит к продукции AAb, которые могут перекрестно реагировать с белковыми антигенами в сетчатке. Некоторые ретинальные антигены идентичны или частично идентичны антигенам, присутствующим в раковых клетках, которые активируются во время онкогенеза.Примером такого ответа являются AAb против реверина, белка, который обычно секвестрируется в сетчатке, но также продуцируется при мелкоклеточной карциноме легкого и других видах рака (25–29). Процесс образования AAb, вероятно, начинается в предраковой фазе и может ограничивать рост опухоли (30, 31). Анти-рековериновые AAb также были обнаружены у пациентов, у которых изначально были глазные нарушения — без рака; однако позже была обнаружена злокачественная опухоль (25, 32, 33).

      (B) Вторая возможность образования AAb — это антимикробный ответ, поскольку существует предполагаемое сходство между белками, существующими в патогенах и сетчатке.Аутоиммунный ответ может возникнуть после заражения микробным патогеном, белки которого имеют структурное сходство с человеческими белками (34). Белки, к которым иммунная система обычно самотолерантна, могут вызывать аутоиммунные реакции. Таким образом, антитела, вызванные против патогенных белков, могут перекрестно реагировать с белками сетчатки и действовать как AAb, а вовлеченные аутоантигены затем обеспечивают источник постоянной стимуляции. Воздействие инфекций бактериями и вирусами на протяжении всей жизни хозяина индуцирует микроб-специфические Т- и В-клетки памяти, которые затем распознают собственные антигены глаза, что приводит к аутоиммунным процессам.Перекрестно-реактивные микробные AAb с антигенами сетчатки, в частности, против консервативных белков с важными физиологическими функциями, могут преодолевать гемато-ретинальный барьер (BRB) и получать доступ к сходным или идентичным антигенам в клетках сетчатки (35–37). Примером таких перекрестно-реактивных антител являются AAb против гликолитических ферментов, которые выполняют важные метаболические функции как в микробных клетках, так и в клетках сетчатки. Более того, гликолитические белки многофункциональны, они не только существуют в цитозоле, но и экспонируются на мембранах микробов, что делает их легкодоступными для иммунной системы (36).

      (C) Третий механизм образования антител можно объяснить наличием ретинальных антигенов во время дегенерации сетчатки, инициированной некоторыми другими иммунологическими процессами. Имеются данные об активации аутоиммунных реакций, вторичных по отношению к дегенерации сетчатки из-за генетической мутации при различных формах РП (38–40). Причинные мутации могут инициировать клеточный стресс в фоторецепторных клетках посредством секреции хемокинов и рекрутирования микроглии во внешнюю часть сетчатки (41).Было высказано предположение, что белки сетчатки, секвестрированные в нормальных физиологических условиях и защищенные от распознавания иммунной системой, высвобождаются из поврежденной ткани и становятся мишенями иммунных эффекторных функций при воздействии иммунной системы (42, 43). Представление о том, что новые AAb продуцируются в ответ на обломки из областей патологии, подразумевает, что эти AAb функционируют при удалении обломков из ткани (44). У пациентов с заболеваниями сетчатки были обнаружены различные AAb, но не все из них против белков, которые в норме присутствуют в фоторецепторных клетках, особенно в наружных сегментах.Потенциальные антигенные белки участвуют в процессе фототрансдукции, посредством которого фоторецепторные клетки генерируют электрические сигналы в ответ на поглощение фотонов (45). Фоторецепторные клетки представляют собой постмитотические, терминально дифференцированные клетки сетчатки, не обладающие регенеративной способностью в нормальных физиологических условиях, количество которых обратно уменьшается с возрастом, предположительно из-за гибели клеток (46). Гибель клеток сетчатки также связана с повышенным количеством субретинальных микроглиальных накоплений и активацией комплемента (47).Хотя глаз имеет иммунный привилегированный статус, он по-прежнему восприимчив к иммуноопосредованным воспалительным заболеваниям, как инфекционным, так и аутоиммунным стимулам (48, 49). Решающим шагом в процессе активации является рекрутирование воспалительных клеток, таких как макрофаги и микроглия, в местную поврежденную область/сетчатку; что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов и усиливает процесс заболевания (50). Накопление дебриса во внешнем сегменте обеспечивает сигнальный механизм для активации и хемотаксиса клеток микроглии (41).Такие процессы могут усиливать прогрессирование заболевания, усиливая апоптозную гибель фоторецепторных клеток, разрушая BRB и привлекая макрофаги крови в сетчатку (51, 52). Избыточное отложение компонентов комплемента в пигментном эпителии сетчатки/внешних сегментах пространства фоторецепторных клеток, особенно когда они концентрируются в отложениях метаболического мусора, может действовать как триггер для воспалительной активации макрофагов.

      Рисунок 2 . Возможные причины образования аутоантител, реагирующих с ретинальными антигенами: антимикробный ответ (инфекция) против сходных антигенов, высвобождаемых после инфицирования, противоопухолевый ответ (опухоль) против активированных подобных белков или антиретинальный ответ на высвободившиеся секвестрированные белки (повреждение сетчатки) при смерти. клетки сетчатки.

      Исследование с использованием дистрофической модели крыс Королевского колледжа хирургов (RCS) показало, что антиретинальные ААт и Т-клетки генерируются с характерными тенденциями активации в ответ на наличие антигенного материала, высвобождаемого из умирающих фоторецепторных клеток во время дегенерации сетчатки ( 53). Сильный первоначальный ответ антител против фоторецепторов снизился примерно в возрасте 40 дней крысы, но позже произошел отскок с последующей волной выработки антител, вызванный дополнительной антигенной повторной стимуляцией, когда все больше клеток погибло и оставалось поддающимся измерению до тех пор, пока фоторецептор клетки исчезли, а аутоантигены, которые высвобождались из умирающих клеток, больше не были доступны (53).Это говорит о том, что даже если ААТ не инициировали патогенные процессы, они все же могли существенно влиять на их прогрессирование. Более того, адоптивный перенос антиретинальных AAb, полученных от крыс RCS с наследственной дегенерацией сетчатки, вызывал нарушение гематоретинального барьера, активацию хемокина MCP-1 (CCL2) и привлечение макрофагов/микроглии в сетчатку. Этот дополнительный приток микроглии коррелировал с повышенным уровнем апоптоза фоторецепторов, таким образом влияя на долгосрочное выживание фоторецепторов (53).Вполне вероятно, что на ранних этапах одни и те же антиретинальные ААт могли способствовать гибели клеток, а позднее — прогрессированию дегенерации сетчатки путем рекрутирования активированных макрофагов/микроглии в сетчатку и продукции новых ААт.

      Хотя AAb часто обнаруживаются в кровотоке пациентов с потерей зрения, трудно определить первичный механизм образования антител. Оценка перекрестной реактивности между антигенами раковой сетчатки и микробными антигенами сетчатки с использованием образцов тканей или очищенных антигенов помогает идентифицировать источник антигенной стимуляции.Однако выявление ААТ, образовавшихся в результате гибели сетчатки, представляет собой гораздо более сложную задачу. Было обнаружено, что независимо от происхождения антиретинальных AAb они со временем сохраняются в кровотоке и связаны со стабильным или прогрессирующим течением потери зрения (11). Из-за хронического характера аутоиммунитета сетчатки AAb, вероятно, появляются до проявления клинических симптомов, хотя тестирование пациентов без симптомов невозможно. Такие AAb могут служить хорошим прогностическим биомаркером потенциального развития заболеваний и новообразований сетчатки.

      Ретинальные аутоантигены

      Пациенты с CAR, MAR и AR имеют AAb, которые обычно нацелены на внутриклеточные белки, и лишь некоторые из них направлены против мембранных белков, расположенных в различных типах клеток сетчатки (рис. 3) (54–58). Некоторые из первых AAb, обнаруженных в связи с CAR, представляют собой AAb против реверина, кальций-связывающего белка, который играет важную роль в зрительной фототрансдукции (6, 59–61). Первоначально только у пациентов с диагностированной мелкоклеточной карциномой легкого были обнаружены серопозитивные антитела к рековерину АА (62, 63).Однако в последующие годы было обнаружено, что другие злокачественные новообразования связаны с антиреквериновыми ААт (64). Анти-рековериновые AAb также были обнаружены у пациентов с различными видами рака без визуальных проявлений, но не были обнаружены у здоровых людей без рака, что позволяет предположить, что AAb в основном образуются против экспрессируемого раком ревереина (65). Рековерин считается основным биомаркером CAR-синдрома, но присутствие анти-рековериновых AAb встречается нечасто; на самом деле только около 5% пациентов с CAR имеют антитела к реверевину (66).Однако отсутствие AAb против рекреина не исключает диагноз паранеопластического синдрома. На сегодняшний день идентифицировано более 30 различных антигенов сетчатки, связанных с потерей зрения (67–70).

      Рисунок 3 . Иммунофлуоресцентное мечение сетчатки человека с онкоассоциированной ретинопатией антиретинальными аутоантителами (ААТ), специфичными к различным клеточным структурам. Слева направо: AAb маркируют фоторецепторные клетки и биполярные клетки, колбочковые фоторецепторы, ганглиозные клетки и амакриновые клетки; стрелки указывают на иммунофлуоресцентные клетки.

      Предполагаемыми мишенями при дегенерации сетчатки являются фоторецепторные клетки внешнего слоя сетчатки (рис. 1). Рековерин представляет собой клеточный белок фоторецептора, в дополнение к нескольким другим обнаруженным антигенам фоторецепторов, включая аррестин, белок, активирующий гуанилатциклазу, трансдуцин-α и трансдуцин-β, TULP1, Rab6, родопсин и межфоторецепторный ретиноид-связывающий белок (IRBP) (10). , 22, 28, 54, 55, 66, 71, 72). Однако в сыворотке больных CAR присутствуют ААТ, которые реагируют не только с антигенами фоторецепторных клеток, но и с биполярными и ганглиозными клетками сетчатки (62, 66, 73, 74).В сыворотке пациентов с АР преобладают ААТ против гликолитических ферментов, таких как енолаза, альдолаза, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа и пируваткиназа М2 (36). Антитела против белков теплового шока, таких как белок теплового шока 27 (HSP27) и HSP65, также были обнаружены у пациентов с CAR и AR (66, 75, 76). Карбоангидраза II (CAII) является одним из основных белков-мишеней при раке предстательной железы — CAR и AR (77).

      В MAR, белок временного рецепторного потенциала 1 (TRPM1), мембранный аутоантиген связан с дисфункцией биполярных клеток сетчатки (57, 58, 78–80).TRPM1 также обнаружен в меланоцитах (57, 58). Эпитоп AAb TRPM1 локализован в коротком внутриклеточном домене в аминоконцевой части последовательности TRPM1 (58, 80). Предполагается, что AAb TRPM1 генерируются в ответ на аномальные полипептиды TRPM1, кодируемые альтернативным вариантом сплайсинга мРНК, который экспрессируется злокачественными меланоцитами (56). Эти AAb встречаются нечасто, обнаруживаются менее чем у 5% пациентов с MAR. Чаще обнаруживаются ААт против белков, участвующих в фототрансдукции, вероятно, потому, что клетки меланомы человека in vitro экспрессируют родопсин, трансдуцин и циклическую гуанозин-3′,5′-монофосфатфосфодиэстеразу 6, гуанилилциклазу 1, реверетин и аррестин (81). ).Фактически, AAb против трансдуцина, родопсина, аррестина и IRBP были обнаружены в MAR в дополнение к α-энолазе, CAII, основному белку миелина, митофилину и тайтину (4, 22, 28, 82, 83). В последние годы появилось множество сообщений о MAR-подобной ретинопатии с ассоциированными отслойками пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и нейросенсорной сетчатки. Такая клиническая картина называется паранеопластической вителлиформной ретинопатией. В некоторых случаях в сыворотке обнаруживались три дополнительных белка, помимо обычных антиенолазы-α, антибестрофина и антипероксиредоксина (84–86).

      Аутоантитела с аналогичной специфичностью были обнаружены у пациентов с АР, у которых в анамнезе не было проблем со зрением и у которых внезапно развивались фотопсии, куриная слепота, скотомы и выпадение полей зрения (39, 87). У пациентов с АР были идентифицированы ААт против реверина, α-енолазы, альдолазы и CAII, а также ААт против белков теплового шока (HSP27, HSP60) и CRMP2 (66, 76, 88, 89). Было высказано предположение, что АР также может быть вторичным осложнением других состояний, таких как РП, лучевая ретинопатия или острая зональная скрытая наружная ретинопатия (АЗООР).Пациенты с РП с кистозным макулярным отеком часто имеют антитела против CAII (90). Высокая частота AAb наблюдалась у пациентов с AZOOR, но неясно, является ли это состояние аутоиммунным опосредованным (91, 92).

      Важность картирования эпитопов в AR

      Предполагалось, что аутоиммунитет начинается с иммунного ответа на один антиген и впоследствии распространяется на другие белки в той же ткани или аминокислотную последовательность в той же молекуле (эпитопы) посредством процесса, называемого «распространением эпитопов» (93). , 94).Тестирование эпитопов для основных AAb, которые играют роль в аутоиммунитете ретинопатии, важно, поскольку оно может потенциально отличить нормальные антитела от патогенных. Имеются данные о том, что распространение эпитопов играет роль в образовании антиретинальных Т-клеток и в реакциях антител, связанных с глазным иммунитетом (95). Первое указание на наличие разных эпитопов в одном и том же антигенном белке, вовлеченном в аутоиммунный увеит, было продемонстрировано с использованием экспериментального аутоиммунного увеита (EAU), модели аутоиммунного неинфекционного увеита у людей.Было обнаружено, что два белка являются основными антигенами у людей и экспериментальных животных: IRBP, также известный как ретинол-связывающий белок-3, и аррестин, также известный как S-антиген (96–99). При использовании синтетических пептидов IRBP человека последовательность аминокислот 1–20 была идентифицирована как основной увеитогенный эпитоп Т-клеточного ответа, который широко известен у разных видов (100). Два других эпитопа IRBP, остатки 461–480 и 651–670, также являются увеитогенными (101). Изучение EAU показало, что важно использовать последовательности белков человека для картирования эпитопов для иммунных ответов человека, поскольку различия в аминокислотах между экспериментальными животными и последовательностями человека могут влиять на идентификацию новых патогенных эпитопов и определение распространения эпитопов.В модели EAU распространение эпитопа от иммунизирующего к неиммунизирующему пептиду было продемонстрировано как для последовательностей IRBP 1–20, так и для последовательностей 629–643 и соответствовало разрушению ткани сетчатки, увеличению репертуара антигенспецифических эффекторных Т-клеток с прогрессирование заболевания (102).

      эпитопов аррестина были изучены у пациентов с увеитом с использованием линейных синтетических пептидов, охватывающих всю последовательность белка. Два синтетических пептида, аминокислотные области 286–305 и 306–325, являются увеитогенными в модели увеита у крыс (103).Пациенты-люди реагируют на пептиды аррестина 61–80 и другие пептиды аррестина с высокой частотой (104). Эти результаты еще раз подтверждают, что аутоиммунитет к аррестину имеет решающее значение для патологии увеита (104). В случае белков IRBP и аррестина демонстрация распространения эпитопа коррелирует с клинической картиной заболевания, что означает, что развивающийся иммунный ответ играет важную роль в прогрессировании хронического аутоиммунного воспаления глаз. AAb к аррестину и IRBP важны не только при аутоиммунном увеите, но и обнаруживаются при AR и CAR (105).

      Рековерин был одним из первых предполагаемых аутоантигенов в CAR. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что этот белок является иммуногенным и индуцирует продукцию патогенных антител и Т-клеток (59, 62, 106–108). В экспериментах по картированию эпитопов с использованием синтетических пептидов, которые перекрывают всю последовательность ревереина, два основных эпитопа для AAb человека были обнаружены в остатках 38–43 (QFQSI) и 64–70 (KAYAQHV) вблизи кальций-связывающего домена EF. — рука 2 (25, 107).Обе картированные области ревереина могут быть доступны для иммунной системы, поскольку они существуют на поверхности молекулы. Было обнаружено, что связывание AAb зависит от свойств рекреина связывать кальций, которые индуцируют конформационные изменения в белке ревереина и усиливают связывание AAb с реверерином (107). Большинство антител к ревереину, как у людей, так и у животных, иммунизированных реверином, направлены против одной и той же основной иммунодоминантной области, последовательности 64–70 (107, 109).Иммунизация животных пептидом 64–70 индуцировала EAU у крыс, а образующиеся антитела влияли на функцию фоторецепторных клеток, что, в свою очередь, приводило к активации каспаз-зависимых путей апоптоза in vitro (25, 106, 109 , 110).

      У пациентов с раковой ретинопатией в периферической крови обнаруживаются реверин-специфические цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), которые могут распознавать аберрантно экспрессирующие ревереин в раковых клетках (109, 111). При исследовании HLA класса I-A24-связывающих пептидов, полученных из рековерина, для создания противоопухолевых рековериновых ЦТЛ, исследователи идентифицировали три рекупериновых эпитопа: R49 (QFQSIYAKF), R49.2 (QFQSIYAKFF) и R64 (AYAQHVFRSF) (109). Частично эти последовательности эпитопов CTL (QFQS и AYAQHV) соответствуют основным сайтам связывания антиреквериновых AAb у человека (107). В целом предполагается, что способность вызывать патогенные эффекты зависит от области антигенного белка, которая распознается иммунной системой.

      Энолаза-α является основным антигеном в CAR и AR. Вскоре после его открытия возникли опасения по поводу широкой ассоциации антиэнолаза-α AAb с аутоиммунитетом, который не ограничивается каким-либо конкретным заболеванием и иногда обнаруживается в сыворотке здоровых людей (36, 112).Картирование эпитопов CAR и нормальной сыворотки выявило три области связывания енолазы в аминокислотных остатках 31–38 (FRAAVPSG), 176–183 (ANFREAMR) и 421–428 (AKFAGRNF), и эти эпитопы были общими для всех протестированных AAb, независимо от статуса заболевания (113). Однако последовательность енолазы 56–63 (RYMGKGVS) однозначно распознается сыворотками CAR. Существуют также различия в цитотоксической активности in vitro и активности, способствующей гибели клеток, между антиенолазными ААт здоровых и пораженных CAR индивидуумов (113).Антиэнолаза-α ААт пациентов с CAR и здоровых лиц не связывались с эпитопом, участвующим в связывании плазминогена енолазы-α последовательности 250–256 (FFRSGKY), что позволяет предположить, что эти состояния не связаны с дистрессами внутрисосудистой и перицеллюлярной фибринолитическая система (114).

      Антиэнолаза AAb

      была связана с рядом раковых и аутоиммунных заболеваний, но имеется ограниченная информация о точном распознавании этого антигена. Было обнаружено, что антиенолазные ААт больных аденокарциномой эндометрия, но не здоровых лиц, распознают 2 участка енолазной последовательности: 53–87 и 207–238 (115).Первый эпитоп, связанный с эндометриозом, последовательность 53–87, перекрывается с предполагаемым патогенным эпитопом, связанным с CAR, последовательность 56–63 (115). Одно исследование показало, что обычная последовательность энолазы человека 257–272 (DLDFKSPDDPSRYISP), охватывающая аминокислоты, расположенные внутри внешней петли молекулы, показала сходство между молекулой α-энолазы и α-ERM (116). Высокая специфичность антител к NH 2 -концевому участку енолазы-α у пациентов с энцефалопатией Хашимото предполагает, что это наиболее иммуногенный участок и что AAb против N-концевого енолазы могут служить диагностическими биомаркерами заболевания (117). .NH 2 -концевая область α-энолазы расположена на внешней части фермента и важна для межмолекулярных взаимодействий (118). Общий вывод, основанный на этих выводах, состоит в том, что, несмотря на распознавание энолазы-α, ААт, обнаруживаемые при разных заболеваниях и у здоровых людей, неодинаковы — они могут связываться с разными частями молекулы.

      Изучение тонкой специфичности AAb, генерируемых против CAII, дополнительно подтверждает, что AAb против обычных белков являются отличительными.В ходе заболевания сетчатки от непаранеопластической (AR) до паранеопластической стадии (CAR) сыворотки связываются с разными доменами CAII и отличаются от здоровых контрольных сывороток (33). AR-сыворотки преимущественно реагируют со следующими N-концевыми эпитопами: 22–26 (IAKGE) и 85–90 (DGTYRL), что соответствует каталитическому ядру фермента. Обнаружено, что основные эпитопы для CAR AAb реагируют с пептидами 201–208 (CVTWIV) и 218–222 (SSEQVL), сгруппированными с α-спиралью, и последней нитью 17 листа, пептидом 254–258 (RQIKA).Важно отметить, что N-концевой эпитоп 85–90 распознается 91% пациентов с АР, а основным эпитопом для CAR является последовательность 218–222, которая реагирует с 77% пациентов. Анализ расположения эпитопов в трехмерной молекулярной структуре нативного CAII позволяет выявить их частичную или полную экспозицию на поверхности белка. Анти-CAII AAb от нормальных здоровых контролей не имеют общих основных детерминант с пациентами с CAR и AR. Это замечательное открытие показало сдвиг в распознавании эпитопов от профиля первичных AR-подобных эпитопов к вторичному профилю CAR-подобных антител у пациента, у которого развился рак через 2 года после начальных симптомов потери зрения (33).Подробное знание эпитопов, распознаваемых антиретинальными AAb, которые связаны с паранеопластическими синдромами сетчатки, ценно для разработки новых диагностических тестов для CAR, MAR и AR, а также для изучения механизмов, вовлеченных в патогенез ретинопатии.

      Патогенность антиретинальных AAb

      Опосредованное аутоантителами повреждение сетчатки может быть опосредовано цитотоксическими Т-клетками и ААт для обнаружения собственных антигенов в клетке (109). Предполагаемая неспособность антиретинальных AAb проникать в сетчатку и проникать через клеточные мембраны для доступа к своим внутриклеточным антигенам-мишеням уменьшала понимание их роли в патогенности ретинопатии (рис. 4).Однако ряд исследований продемонстрировал, что антиретинальные ААт действительно могут проникать в клетки и влиять на их жизнеспособность и клеточную функцию (74, 80, 108, 113, 119–123). Учитывая большое разнообразие антиретинальных AAb, вполне вероятно, что некоторые антитела обладают более высоким патогенным потенциалом, чем другие, для воздействия на патофизиологию сетчатки.

      Рисунок 4 . Обзор патогенных аутоиммунных процессов на сетчатке. Антиретинальные аутоантитела (ААТ) могут провоцировать, а могут быть следствием дегенерации сетчатки.AAb привлекают активированную микроглию/микрофаги, которые продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины, и вызывают апоптоз фоторецепторных клеток колбочек и палочек (показаны справа), что приводит к дегенерации сетчатки. Воспалительные цитокины и хемокины, активация микроглии и апоптоз фоторецепторов могут запускать вторичный аутоиммунитет и продукцию новых антиретинальных AAb. Цитотоксические Т-клетки, специфичные к ретинальным антигенам, вероятно, также участвуют в патогенном процессе.

      Было высказано предположение, что реактивность ААт с клетками-мишенями зависит от микроокружения и генетических особенностей человека (108, 119, 122, 124).ААт сами по себе могут оказывать незначительное влияние на здоровые клетки или не оказывать его вообще, но могут быть высокоцитотоксичными в сочетании с другими повреждающими факторами, такими как воспаление или лечение рака. Первым этапом патогенности антител является способность добраться до антигена. Поскольку большинство антигенов являются внутриклеточными, ААт должны проникать в ткани, чтобы добраться до клеток-мишеней. Тот факт, что они могут проникать в живые клетки, может объяснить их патогенный потенциал, функционирующий за счет активации клеточного апоптоза после длительного воздействия на сетчатку таких антител из кровотока (125).Не только антиреквериновые IgG, но и их Fab-фрагменты проникают в клетки сетчатки in vitro и in vivo посредством активного процесса и индуцируют апоптоз посредством каспазы 3 (108, 122, 126). Одно исследование показало, что механизм проникновения AAb в клетку может быть опосредован мембранным прокси-белком для антигена-мишени, например, молекулы клеточной поверхности, кальретикулин и миозин-1 могут служить суррогатными антигенами для проникновения антигена двухцепочечного антигена. ДНК-антитела (127).

      При ретинопатии AAb имеют различную антигенную специфичность и могут влиять на разные метаболические пути, включая фототрансдукцию для ревереина, гликолиз для енолазы и контроль pH для CAII, все они вызывают увеличение внутриклеточного кальция (таблица 1), что может быть начальным шаг, который запускает гибель клеток (36, 128). Такая цитотоксичность, вызванная кальцием, по-видимому, играет важную роль в АР и некоторых других заболеваниях.

      Таблица 1 . Влияние основных аутоантител к CAR (AAb) на функцию клеток сетчатки in vitro .

      Возможно, что после проникновения в клетку антиреквериновые AAb связывают антиген и блокируют его функцию, которая регулирует фосфорилирование родопсина Ca 2+ -зависимым образом (129). Интересно, что антитело против рековерина способствует фосфорилированию родопсина при добавлении к наружным сегментам палочек фоторецепторных клеток in vitro (123). Подобные эффекты на фосфорилирование родопсина наблюдаются в глазах крыс, обработанных антителом против рековерина, что фактически ухудшает ответы ЭРГ.Совместное введение ингибиторов каспаз с антирекверином значительно подавляет индуцированное антителами усиление фосфорилирования родопсина, что позволяет предположить, что эти антитела нарушают регуляцию клеточной функции. После проникновения антител против сетчатки происходит быстрое увеличение внутриклеточной [Ca 2+ ], что приводит к активации митохондриального пути апоптоза с последующей гибелью клеток (128, 130). Не только антиреквериновые, но и антиродопсиновые, антиаррестиновые и антиенолазные AAb обладают способностью индуцировать приток внутриклеточного кальция и цитотоксичность (128).Как следствие, AAb могут влиять на активацию, пролиферацию и гибель клеток и индуцировать экспрессию провоспалительных цитокинов (131). Сообщалось также об обнаружении антител к рековерину в водянистой влаге и полости стекловидного тела за пределами BRB у пациента с CAR. В целом, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что опосредованная антителами гибель клеток сетчатки включает многоэтапный процесс, в котором антиреквериновые AAb должны достичь сетчатки из кровотока, а затем проникнуть в фоторецепторные клетки, блокировать функцию рекуперина, увеличить внутриклеточный кальций и усилить фосфорилирование родопсина. , который фактически активирует апоптоз (108, 122, 123, 132).

      В дополнение к антителам против рековерина AA, антитела против енолазы и антитела против CAII также блокируют функцию соответствующих им белков. Большинство антител против енолазы связываются с клетками Мюллера и ганглиозными клетками и воздействуют на эти клетки, вызывая апоптотическую гибель (74). После клеточной интернализации антитела против енолазы это антитело инактивирует фермент (133). Однако ферментативная активность енолазы не ингибируется при обработке клеток сетчатки ингибитором эндоцитоза цитохалазином В, который блокирует проникновение антител в клетки.Антиенолазное антитело блокирует каталитическую функцию и, вероятно, ингибирует гликолиз за счет снижения гликолитического АТФ. Такие изменения АТФ в результате действия антител в течение жизни пациента могут медленно повреждать нейронные клетки и приводить к дегенерации сетчатки. На самом деле, у некоторых пациентов с антиенолазными ААт нарушение зрения медленно прогрессирует до потери центрального зрения (11). В экспериментах с использованием эксплантатов глаза ex vivo и интравитреальных инъекций антиенолазных AAb антитела к енолазе также способны проникать в ткань сетчатки, нацеливаться на ганглиозные клетки и внутренние ядерные слои и, следовательно, индуцировать апоптоз антигена, содержащего клетки (62).Апоптотические ядра, обнаруженные с помощью анализа фрагментации ДНК, и каспаза-3-положительные клетки совместно локализованы в целевых слоях сетчатки — слое ганглиозных клеток и внутреннем ядерном слое. Нормальные ААТ без специфичности к антигенам сетчатки не индуцировали патогенных процессов в клетках сетчатки. Аналогичный механизм может возникать у пациентов с CAR, что может привести к потере зрения и слепоте. Рисунок 4 иллюстрирует предполагаемый аутоиммунный патогенный процесс при дегенерации сетчатки.

      Анти-CAII AAb также обладают способностью индуцировать клеточное повреждение, нарушая клеточную функцию CAII за счет ингибирования каталитической активности CAII дозозависимым образом, снижения внутриклеточного pH и увеличения внутриклеточного содержания кальция, что фактически снижает жизнеспособность и выживаемость клеток сетчатки. (134).Снижение внутриклеточного рН, связанное с функцией фермента в клетке, может вызвать подкисление путем изменения метаболизма CO 2 /H 2 CO 3 и активности протонного насоса, Na + /H + обменник. Некоторые анти-CAII AAb вызывают снижение pH ниже pH 6,8, что может привести к активации каспазы в этих клетках сетчатки. Дестабилизированная каталитическая функция CAII и изменения цитозольного рН происходят очень рано в этом процессе, указывая на то, что ААт являются индукторами апоптоза (77).

      В дополнение к исследованиям in vitro (выше) исследования на животных дополнительно подтвердили, что антитела против рековерина обладают патогенным потенциалом. После интравитреального введения в глаз антитела против ревереверина способны проникать в фоторецепторы и биполярные клетки, нормальное место экспрессии реверина в сетчатке, а затем индуцировать апоптотическую гибель клеток, выявляемую по увеличению количества терминальных ник-цепочек TdT-dUTP. мечение концов (TUNEL)-положительных клеток, фрагментация ДНК при электрофорезе ДНК-лестницы и структурные изменения, наблюдаемые при электронной микроскопии (107).Интравитреальное введение AAb против реверина вместе с родственным белком 70 против теплового шока (HSP70), которые сосуществуют у пациентов с CAR, вызывают снижение амплитуд ЭРГ и апоптозную гибель клеток во внешнем ядерном слое в глазах крыс Льюис (113) . Интернализация анти-HSP70 AAb в фоторецепторные клетки, вероятно, блокирует биологическую защиту функций шаперонов HSP70, подавляя агрегацию белков, денатурацию и неправильную укладку, что в действительности может способствовать дегенерации сетчатки, опосредованной антителами против рековерина.Синергетические аутоиммунные реакции против рекреина и HSP70 предполагают их участие в патогенезе CAR (62).

      В последние годы внимание ученых привлекли AAb, ассоциированные с ретинопатией у больных меланомой (MAR). При изучении ретротрансгенных мышей, у которых спонтанно развивается меланома, исследователи обнаружили, что у этих трансгенных мышей часто развивается ретинопатия (28). Пассивный перенос сыворотки MAR или клеток селезенки также вызывает морфологические изменения в сетчатке и стимулирует функциональные изменения, измеряемые с помощью ERG у мышей-реципиентов (28).Эти патологические изменения выявляют дегенерацию фоторецепторов, биполярных клеток и пигментного эпителия, а также вызывают отслойку сетчатки. Некоторые мыши с опухолями меланомы также имели AAb против аррестина и трансдуцина.

      Исследования AAb TRPM1 показали, что инкубация живых нейронов сетчатки с TRPM1-положительной сывороткой MAR вызывает накопление IgG в биполярных клетках ON, выделенных от TRPM1-положительных мышей, но не нокаутных TRPM1 -/- мышей, что позволяет предположить, что поглощение AAb нацеливаются на внутриклеточный антиген, который, по сути, снижает реакцию ON биполярных клеток на свет (58, 80).MAR AAb уменьшают амплитуду зубца b ЭРГ, воздействуя на ключевой компонент пути передачи сигнала биполярной клетки ON (80). После интравитреального введения TRMP1-позитивной сыворотки в глаза мышей ERG резко изменяются, и антитела обнаруживаются в биполярных клетках, но только у мышей дикого типа, а не у мышей с нокаутом TRPM1 (79). Кроме того, биполярные клетки апоптозируются уже через 5 ч после инъекции, а через 3 мес внутренний ядерный слой становится тоньше, а амплитуды ЭРГ более снижены.Недавно опубликованные исследования выявили перекрестную реактивность TRPM1 с TRPM3, который присутствует в RPE, предполагая, что такие AAb могут способствовать патологии MAR, возможно, вызывая отслоение сетчатки и RPE (56).

      Утверждалось, что если здоровые люди и больные пациенты серопозитивны в отношении одних и тех же AAb, эти AAb не могут быть патогенными. Однако исследования по картированию эпитопов для антирекверина, антиенолазы и анти-CAII показывают, что хотя разные ААт распознают один и тот же белок, они связываются с разными иммуногенными доменами в молекуле (33, 107, 113).Картирование эпитопов показывает, что естественные антитела могут иметь сходную антигенную специфичность с CAR и AR AAb, но их все же можно различить на основе их точного паттерна распознавания эпитопов (см. выше). Естественные антитела относятся к классам IgM и IgG, обычно перекрестно реагируют с антигенами различного происхождения (полиспецифичны) и распознают не собственные антигены патогенов, а также родственные им антигены (135, 136). Важно понимать, что естественные антитела выполняют различные важные функции в иммунной системе, такие как защита от инфекций и удаление клеточного детрита (137).

      Заключительные замечания

      Ряд исследований выявил существование различных аутоантигенов сетчатки, которые специфически взаимодействуют с AAb у пациентов с аутоиммунными ретинопатиями. Такой обширный репертуар антиретинальных AAb, наблюдаемый у пациентов с CAR, AR и AR, неудивителен, поскольку другие аутоиммунные заболевания связаны с множественными AAb. Антиретинальные AAb, особенно те, которые были получены против рака или микробных перекрестно-реактивных антигенов, вероятно, играют основную роль в дегенерации сетчатки, тогда как другие могут способствовать прогрессированию заболевания и способствовать повреждению клеток сетчатки.Утверждалось, что антиретинальные AAb являются результатом гибели сетчатки, а не прямой причиной (эпифеноменом) ретинопатии. Таким образом, отмирающие фоторецепторы в результате апоптоза, инициируемого некоторыми другими механизмами (наследственными), производят значительное количество дебриса, содержащего высокие концентрации антигенов, высвобождаемых из отмирающих наружных сегментов, что может приводить к аутоиммунизации и повышенной проницаемости гемато-ретинального барьера. (138, 139). Хотя не все антигены идентифицированы и известны только по их молекулярной массе, их можно использовать для наблюдения за прогрессированием ретинопатии и эффектами лечения.Важно помнить, что некоторые антиретинальные ААт могут возникать до постановки диагноза рака, поэтому их можно использовать для раннего выявления рака, например антирековериновые ААт (25). Более того, они также могут служить биомаркерами в контексте глазных проявлений и результатов, несмотря на тот факт, что патогенность окончательно не доказана.

      Вклад авторов

      Единственный автор несет полную ответственность за оформление и написание обзора.

      Заявление о конфликте интересов

      Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

      Финансирование

      Эта работа была поддержана грантом P30 EY010572 от Национальных институтов здравоохранения (Bethesda, MD, USA) и неограниченным ведомственным финансированием от Research to Prevent Blindness (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США).

      Сокращения

      AAb, аутоантитела; АР, аутоиммунная ретинопатия; CAR, ретинопатия, связанная с раком; MAR, ретинопатия, связанная с меланомой; RCS, Королевский колледж хирургов; RPE, пигментный эпителий сетчатки; АПК, антигенпрезентирующие клетки; GCAP, белок, активирующий гуанилатциклазу; TULP1, тубби-подобный белок 1; IRBP, межфоторецепторный ретиноид-связывающий белок; HSP27, белок теплового шока 27; CAII, карбоангидраза II; TRPM1, белок канала временного рецепторного потенциала 1; TULP1, тубби-подобный белок 1; ЭРГ, электроретинограмма.

      Каталожные номера

      1. Чан Дж.В. Паранеопластические ретинопатии и нейропатии зрительного нерва. Surv Ophthalmol (2003) 48:12–38. дои: 10.1016/S0039-6257(02)00416-2

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      2. Rahimy E, Sarraf D. Паранеопластическая и непаранеопластическая ретинопатия и нейропатия зрительного нерва: оценка и лечение. Surv Ophthalmol (2013) 58:430–58. doi:10.1016/j.survophthal.2012.09.001

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      3.Kornguth SE, Klein R, Appen R, Choate J. Возникновение антител к ганглиозным клеткам сетчатки у пациентов с мелкоклеточным раком легкого. Рак (1982) 50:1289–93. doi:10.1002/1097-0142(19821001)50:7<1289::AID-CNCR2820500711>3.0.CO;2-9

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      4. Милам А.Х., Саари Дж.К., Якобсон С.Г., Любинский В.П., Фьюн Л.Г., Александр К.Р. Аутоантитела против биполярных клеток сетчатки при ретинопатии, связанной с меланомой кожи. Invest Ophthalmol Vis Sci (1993) 34:91–100.

      Резюме PubMed | Академия Google

      6. Келтнер Дж.Л., Тиркилл К.Е., Ип П.Т. Клинические и иммунологические характеристики синдрома меланомной ретинопатии: одиннадцать новых случаев и обзор 51 ранее опубликованного случая. J Нейроофтальмол (2001) 21:173–87. дои: 10.1097/00041327-200109000-00004

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      7. Mizener JB, Kimura AE, Adamus G, Thirkill CE, Goeken JA, Kardon RH.Аутоиммунная ретинопатия при отсутствии рака. Am J Ophthalmol (1997) 123:607–18. дои: 10.1016/S0002-9394(14)71073-6

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      8. Ladewig G, Reinhold U, Thirkill CE, Kerber A, Tilgen W, Pfohler C. Заболеваемость антиретинальными антителами при меланоме: скрининг 77 образцов сыворотки от 51 пациента с Американским объединенным комитетом по раку I-IV стадии. Br J Dermatol (2005) 152:931–8. doi:10.1111/j.1365-2133.2005.06480.x

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      9.Александр КР, Фишман Г.А., Пичи Н.С., Марчезе А.Л., Цо МОМ. Дефект реакции «включено» при паранеопластической куриной слепоте со злокачественной меланомой кожи. Invest Ophthalmol Vis Sci (1992) 33:477–83.

      Академия Google

      10. Potter MJ, Adamus G, Szabo SM, Lee R, Mohaseb K, Behn D. Аутоантитела к трансдуцину у пациента с ретинопатией, связанной с меланомой. Am J Ophthalmol (2002) 134:128–30. дои: 10.1016/S0002-9394(02)01431-9

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      11.Weleber RG, Watzke RC, Shults WT, Trzupek KM, Heckenlively JR, Egan RA, et al. Клинико-электрофизиологическая характеристика паранеопластических и аутоиммунных ретинопатий, ассоциированных с антиенолазными антителами. Am J Ophthalmol (2005) 139:780–94. doi:10.1016/j.ajo.2004.12.104

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      12. Огуро Х., Ёкои Ю., Огуро И., Мамия К., Исикава Ф., Ямазаки Х. и др. Клинико-иммунологические аспекты онкологической ретинопатии. Am J Ophthalmol (2004) 137:1117–9. doi:10.1016/j.ajo.2004.01.010

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      14. Геллер А.М., Ситинг П.А. Оценка фоторецепторов фовеальных колбочек при макулярной дистрофии Штаргардта с использованием задачи обнаружения маленьких точек. Vision Res (1993) 33:1509–24. дои: 10.1016/0042-6989(93)

    • -L

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      15. Делифер М.-Н., Левейяр Т., Моханд-Саид С., Хикс Д., Пико С., Сахель Дж.-А.Наследственные дегенерации сетчатки: терапевтические перспективы. Biol Cell (2004) 96:261–9. doi:10.1111/j.1768-322X.2004.tb01414.x

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      17. Поланс А.С., Адамус Г. Рековерин — опухолевой антиген при онкологической ретинопатии. Behav Brain Sci (1995) 18:483–5. дои: 10.1017/S0140525X00039406

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      18. Адамус Г., Амундсон Д., Маккей С., Гурас П. Долгосрочное персистирование аутоантител против рековерина при ретинопатии, связанной с раком эндометрия. Arch Ophthalmol (1998) 116:251–3.

      Академия Google

      19. Маэда А., Огуро Х., Маэда Т., Вада И., Сато Н., Куроки Ю. и др. Аберрантная экспрессия фоторецептор-специфического кальций-связывающего белка (рековерина) в линиях раковых клеток. Cancer Res (2000) 60:1914–20.

      Резюме PubMed | Академия Google

      20. Бажин А.В., Савченко М.С., Шифрина О.Н., Демура С.А., Чикина С.Ю., Жак Г. и соавт. Рековерин как паранеопластический антиген при раке легкого: появление аутоантител против рековерина в сыворотке крови и рековерина в опухолях. Рак легких (2004) 44:193–8. doi:10.1016/j.lungcan.2003.10.006

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      21. Dot C, Guigay J, Adamus G. Антитела к альфа-энолазе при раковой ретинопатии с мелкоклеточным раком легкого. Am J Ophthalmol (2005) 139:746–7. doi:10.1016/j.ajo.2004.10.044

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      22. Бажин А.В., Шадендорф Д., Вилнер Н., Смет К.Д., Хайнцельманн А., Тихомирова Н.К., и соавт.Фоторецепторные белки как антигены рака сетчатки. Int J Cancer (2007) 120:1268–76. doi:10.1002/ijc.22458

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      23. Comtesse N, Zippel A, Walle S, Monz D, Backes C, Fischer U, et al. Комплексный гуморальный иммунный ответ на доброкачественную опухоль: частый гуморальный ответ на специфические антигены как диагностические мишени. Proc Natl Acad Sci U S A (2005) 102:9601–6. doi:10.1073/pnas.0500404102

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      24.Танака А., Такасе Х., Адамус Г., Мочизуки М. Раковая ретинопатия, вызванная доброкачественной тимомой. BrJ Ophthalmol (2010) 94:526–8. doi:10.1136/bjo.2008.151563

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      25. Polans A, Witkowska D, Haley T, Amundson D, Baizer L, Adamus G. Рековерин, кальций-связывающий белок, специфичный для фоторецепторов, экспрессируется опухолью пациента с раковой ретинопатией. Proc Natl Acad Sci U S A (1995) 92:9176–80.doi:10.1073/pnas.92.20.9176

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      26. Мацубара С., Ямадзи Й., Сото М., Фудзита Дж., Такахара Дж. Экспрессия фоторецепторного белка реверина в качестве аутоантигена раковой ретинопатии в клеточных линиях рака легких человека. BrJ Cancer (1996) 74:1419–22. doi:10.1038/bjc.1996.558

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      27. Бажин А.В., Савченко М.С., Белоусов Е.В., Жак Г., Филиппов П.П.Стимуляция аберрантной экспрессии паранеопластического антигена реверина в клеточных линиях мелкоклеточного рака легкого. Рак легких (2004) 45:299–305. doi:10.1016/j.lungcan.2004.02.015

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      28. Бажин А.В., Далке С., Вилнер Н., Абшютц О., Вильдбергер Х.Г.Х., Филиппов П.П., и соавт. Раковые антигены сетчатки как потенциальные паранеопластические антигены при меланомоассоциированной ретинопатии. Int J Cancer (2009) 124:140–9.doi:10.1002/ijc.23909

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      29. Ohguro H, Odagiri H, Miyagawa Y, Ohguro I, Sasaki M, Nakazawa M. Клинико-патологические особенности случаев рака желудка и аберрантно выраженного реверина. Tohoku J Exp Med (2004) 202:213–9. doi:10.1620/tjem.202.213

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      30. Дарнелл Р.Б., Деангелис Л.М. Регрессия мелкоклеточного рака у пациентов с паранеопластическими нейрональными антителами. Ланцет (1993) 341:21–2. дои: 10.1016/0140-6736(93)92485-C

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      31. Мацуо С., Огуро Х., Огуро И., Наказава М. Клинико-патологические роли аберрантно экспрессированного ревереина в клетках злокачественных опухолей. Ophthalmic Res (2010) 43:139–44. дои: 10.1159/000253486

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      32. Kornguth SE, Kalinke T, Grunwald GB, Schutta H, Dahl D. Антинейрофиламентные антитела в сыворотке пациентов с мелкоклеточным раком легкого и визуальным паранеопластическим синдромом. Cancer Res (1986) 46:2588–95.

      Академия Google

      33. Адамус Г., Ян С., Велебер Р.Г. Уникальные эпитопы для аутоантител к карбоангидразе II, связанные с аутоиммунной ретинопатией и ретинопатией, связанной с раком. Exp Eye Res (2016) 147: 161–8. doi:10.1016/j.exer.2016.05.012

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      34. Атасси М.З., Казали П. Молекулярные механизмы аутоиммунитета. Аутоиммунитет (2008) 41:123–32.дои: 10.1080/080801929021

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      35. Новак Г.Д., Леопольд И.Х. Гемато-водный и гематоэнцефалический барьеры на проницаемость. Am J Ophthalmol (1988) 105:412–6. дои: 10.1016/0002-9394(88)

    • -X

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      36. Адамус Г. Влияние аутоантител к гликолитическим ферментам на патогенность аутоиммунной ретинопатии и других аутоиммунных заболеваний. Фронт Иммунол (2017) 8:505.doi:10.3389/fimmu.2017.00505

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      37. де Андраде Ф.А., Фиорот С.С., Бенчимол Э.И., Провенцано Дж., Мартинс В.Дж., Леви Р.А. Аутоиммунные заболевания глаз. Autoimmun Rev (2016) 15:258–71. doi:10.1016/j.autrev.2015.12.001

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      38. Heckenlively JR, Aptsiauri N, Nusinowitz S, Peng C, Hargrave PA. Исследования антиретинальных антител при пигментной ретинопатии и других дегенерациях сетчатки. Trans Am Ophthalmol Soc (1996) 94:179–200.

      Академия Google

      39. Heckenlively J, Ferreyra H. Аутоиммунная ретинопатия: обзор и резюме. Semin Immunopathol (2008) 30:127–34. дои: 10.1007/s00281-008-0114-7

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      40. Гупта Н., Браун К.Е., Милам А.Х. Активированная микроглия при пигментном ретините человека, поздней дегенерации сетчатки и возрастной дегенерации желтого пятна. Exp Eye Res (2003) 76: 463–71.дои: 10.1016/S0014-4835(02)00332-9

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      41. Рок Р.С., Росалес А.А., Цзинцзин Л., Агарвал Н., Аль-Убайди М.Р. Микроглиальные клетки сетчатки индуцируют гибель фоторецепторных клеток in vitro. Brain Res (1999) 836:110–9. дои: 10.1016/S0006-8993(99)01625-X

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      44. DeMarshall C, Sarkar A, Nagele EP, Goldwaser E, Godsey G, Acharya NK, et al. Глава первая – использование аутоантител в качестве биомаркеров для диагностики и определения стадии нейродегенеративных заболеваний.В: Херли М.Дж., редактор. Международный обзор нейробиологии . Академическая пресса (2015). п. 1–51.

      Академия Google

      45. Hargrave PA, McDowell JH. Родопсин и фототрансдукция. Int Rev Cytol (1993) 137B:49–97. дои: 10.1016/S0074-7696(08)62600-5

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      46. Grossniklaus HE, Geisert EE, Nickerson JM. Глава двадцать вторая – введение в сетчатку. В: Hejtmancik JF, John MN, редакторы. Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке .Академическая пресса (2015). п. 383–96.

      Академия Google

      47. Zipfel PF, Lauer N, Skerka C. Роль комплемента в AMD. В: Lambris JD, Adamis AP, редакторы. Воспаление и заболевание сетчатки: комплементарная биология и патология . Нью-Йорк: Спрингер (2010). п. 9–24.

      Академия Google

      49. Forrester JV, Xu H. Хорошие новости – плохие новости: Инь и Ян иммунных привилегий в глазах. Фронт Иммунол (2012) 3:338. doi: 10.3389/fimmu.2012.00338

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      50. Zhao L, Zabel MK, Wang X, Ma W, Shah P, Fariss RN, et al. Микроглиальный фагоцитоз живых фоторецепторов способствует наследственной дегенерации сетчатки. EMBO Mol Med (2015) 7:1179–97. дои: 10.15252/эммм.201505298

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      51. Карлштеттер М., Эберт С., Лангманн Т. Микроглия в здоровой и дегенерирующей сетчатке: выводы из новых моделей мышей. Иммунобиология (2010) 215:685–91. doi:10.1016/j.imbio.2010.05.010

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      52. Joly S, Francke M, Ulbricht E, Beck S, Seeliger M, Hirrlinger P, et al. Иммигранты резидентной микроглии и костного мозга удаляют мертвые фоторецепторы в очагах поражения сетчатки. Am J Pathol (2009) 174:2310–23. дои: 10.2353/ajpath.2009.0

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      53. Кайгер М., Уорли А., Адамус Г.Аутоиммунные ответы против антигенов фоторецепторов при дегенерации сетчатки и их роль в привлечении макрофагов в сетчатку крыс RCS. J Нейроиммунол (2013) 254:91–100. doi:10.1016/j.jneuroim.2012.10.007

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      54. Адамус Г. Мишени аутоантител и их связь с раком в патогенности паранеопластической ретинопатии. Autoimmun Rev (2009) 8:410–4. doi:10.1016/j.autrev.2009.01.002

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      55. Kikuchi T, Arai J, Shibuki H, Kawashima H, Yoshimura N. Tubby-подобный белок 1 как аутоантиген при ретинопатии, связанной с раком. J Нейроиммунол (2000) 103:26–33. дои: 10.1016/S0165-5728(99)00163-0

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      56. Duvoisin RM, Haley TL, Ren G, Strycharska-Orczyk I, Bonaparte JP, Morgans CW. Аутоантитела при ретинопатии, связанной с меланомой, распознают эпитоп, консервативный между TRPM1 и TRPM3. Invest Ophthalmol Vis Sci (2017) 58:2732–8. doi:10.1167/iovs.17-21443

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      57. Kondo M, Sanuki R, Ueno S, Nishizawa Y, Hashimoto N, Ohguro H, et al. Выявление аутоантител к TRPM1 у пациентов с паранеопластической ретинопатией, ассоциированной с биполярной клеточной дисфункцией ON. PLoS One (2011) 6:e19911. doi:10.1371/journal.pone.0019911

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      58.Дингра А., Фина М.Е., Нейнштейн А., Рэмси Д.Дж., Сюй Ю., Фишман Г.А. и др. Аутоантитела при ретинопатии, связанной с меланомой, нацелены на катионные каналы TRPM1 биполярных клеток ON сетчатки. J Neurosci (2011) 31:3962–7. doi:10.1523/JNEUROSCI.6007-10.2011

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      59. Thirkill CE, Tait RC, Tyler NK, Roth AM, Keltner JL. Антиген раковой ретинопатии представляет собой ревериноподобный белок. Invest Ophthalmol Vis Sci (1992) 33:2768–72.

      Резюме PubMed | Академия Google

      60. Polans AS, Buczylko J, Crabb J, Palczewski K. Белок, связывающий кальций фоторецептора, распознается аутоантителами, полученными от пациентов с раковой ретинопатией. J Cell Biol (1991) 112:981–9. дои: 10.1083/jcb.112.5.981

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      61. McGinnis JF, Stepanik PL, Baehr W, Subbaraya I, Lerious V. Клонирование и секвенирование 23-кДа мышиного фоторецепторного клеточного белка. FEBS Lett (1992) 302:172–7. дои: 10.1016/0014-5793(92)80433-H

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      62. Адамус Г., Гай Дж., Шмид Дж.Л., Арендт А., Харгрейв П.А. Роль антирековериновых аутоантител в онкологической ретинопатии. Invest Ophthalmol Vis Sci (1993) 34:2626–33.

      Резюме PubMed | Академия Google

      63. Thirkill CE, Keltner JL, Tyler NK, Roth AM. Реакции антител с сетчаткой и онкоассоциированными антигенами у 10 пациентов с онкоассоциированной ретинопатией. Arch Ophthalmol (1993) 111:931–7. doi:10.1001/архофт.1993.010

      049018

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      64. Адамус Г. Роль ревереина в аутоиммунитете. В: Филиппов П.П., Кох К.В., ред. Белок нейронального датчика кальция . Нью-Йорк: Издательство Nova Science, Inc. (2006). п. 181–200.

      Академия Google

      65. Бажин А.В., Шифрина О.Н., Савченко М.С., Тихомирова Н.К., Гончарская М.А., Горбунова В.А., и соавт.Низкий титр аутоантител против реверина в сыворотке больных мелкоклеточным раком легкого, но без потери зрения. Рак легких (2001) 34:99–104. дои: 10.1016/S0169-5002(01)00212-4

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      66. Yang S, Dizhoor A, Wilson DJ, Adamus G. GCAP1, Rab6 и HSP27: новые мишени аутоантител при ретинопатии, связанной с раком, и аутоиммунной ретинопатии. Transl Vis Sci Technol (2016) 5:1. дои: 10.1167/твст.5.3.1

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      68. Морохоши К., Гудвин А.М., Обаяши М., Оно С.Дж. Аутоиммунитет при дегенерации сетчатки: аутоиммунная ретинопатия и возрастная дегенерация желтого пятна. J Autoimmun (2009) 33:247–54. doi:10.1016/j.jaut.2009.09.003

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      69. Адамус Г., Чой Д., Рагунатх А., Шиффман Дж. Значение антиретинальных аутоантител при раковой ретинопатии при гинекологическом раке. J Clin Exp Ophthalmol (2013) 4:307. дои: 10.4172/2155-9570.1000307

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      70. тен Берге Дж. К., ван Росмален Дж., Вермеер Дж., Хеллстрем С., Линдског С., Нильссон П. и соавт. Профилирование сывороточных аутоантител у пациентов с паранеопластической и непаранеопластической аутоиммунной ретинопатией. PLoS One (2016) 11:e0167909. doi:10.1371/journal.pone.0167909

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      71.Адамус Г. Паранеопластическая дегенерация сетчатки. В: Левин Л., Альберт Д.М., редакторы. Заболевания глаз: механизмы и лечение . Сондерс Эльзевир, Инк. (2010). п. 599–608.

      Академия Google

      72. Адамус Г., Браун Л., Велебер Р.Г. Молекулярные биомаркеры аутоиммунных ретинопатий: значение аутоантител против трансдуцина-альфа. Exp Mol Pathol (2009) 87: 195–203. doi:10.1016/j.yexmp.2009.08.003

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      73.Милам А.Х., Дейси Д.М., Дижур А.М. Иммунореактивность рековерина в биполярных клетках колбочек млекопитающих. Vis Neurosci (1992) 10:1–10. дои: 10.1017/S0952523800003175

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      75. Ohguro H, Ogawa K, Nakagawa T. Recoverin и Hsc 70 обнаружены в качестве аутоантигенов у пациентов с раковой ретинопатией. Invest Ophthalmol Vis Sci (1999) 40:82–9.

      Резюме PubMed | Академия Google

      76. Адамус Г., Бонна Р., Браун Л., Дэвид Л.Выявление аутоантител к белкам теплового шока и белкам-медиаторам ответа на коллапсин при аутоиммунной ретинопатии. BMC Ophthalmol (2013) 13:48. дои: 10.1186/1471-2415-13-48

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      77. Адамус Г., Каррен Л. Аутоиммунитет против карбоангидразы II влияет на функции клеток сетчатки при аутоиммунной ретинопатии. J Autoimmun (2009) 32:133–9. doi:10.1016/j.jaut.2009.02.001

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      78.Ириэ С., Фурукава Т. TRPM1. В: Нилиус Б., Флокерзи В., редакторы. Переходный рецепторный потенциал млекопитающих (TRP) Катионные каналы: Том I . Берлин, Гейдельберг: Springer (2014). п. 387–402.

      Академия Google

      79. Уэно С., Нисигучи К.М., Таниока Х., Эномото А., Яманучи Т., Кондо М. и др. Дегенерация биполярных клеток ON сетчатки, индуцированная сывороткой, включая аутоантитела против TRPM1, в мышиной модели паранеопластической ретинопатии. PLoS One (2013) 8:e81507.doi:10.1371/journal.pone.0081507

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      80. Xiong WH, Duvoisin RM, Adamus G, Jeffrey BG, Gellman C, Morgans CW. Сывороточные аутоантитела TRPM1 от пациентов с ретинопатией, ассоциированной с меланомой, проникают в ретинальные биполярные клетки и ослабляют электроретинограмму у мышей. PLoS One (2013) 8:e69506. doi:10.1371/journal.pone.0069506

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      81. Бажин А.В., Шадендорф Д., Оуэн Р.В., Зерний Е.Ю., Филиппов П.П., Эйхмюллер С.Б.Видимый свет модулирует экспрессию раковых антигенов сетчатки. Mol Cancer Res (2008) 6:110–8. дои: 10.1158/1541-7786.MCR-07-0140

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      82. Хартманн Т.Б., Бажин А.В., Шадендорф Д., Эйхмюллер С.Б. Идентификация SEREX новых опухолевых антигенов, связанных с ретинопатией, связанной с меланомой. Int J Cancer (2005) 114:88–93. doi:10.1002/ijc.20762

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      83.Пфёлер С., Прейс К.-Д., Тилген В., Старк А., Регитц Э., Фадл Н. и др. Митофилин и титин как антигены-мишени при меланомоассоциированной ретинопатии. Int J Cancer (2007) 120:788–95. doi:10.1002/ijc.22384

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      84. Эксандх Л., Адамус Г., Мосгроув Л., Андреассон С. Аутоантитела к бестрофину у пациента с вителлиформной паранеопластической ретинопатией и метастатической хориоидальной злокачественной меланомой. Arch Ophthalmol (2008) 126:432–5.doi:10.1001/архофт.126.3.432

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      85. van Dijk EH, van Herpen CM, Marinkovic M, Haanen JB, Amundson D, Luyten GP, ​​et al. Серозная ретинопатия, связанная с ингибированием митоген-активируемой протеинкиназы (биниметиниб) при метастатической кожной и увеальной меланоме. Офтальмология (2015) 122:1907–16. doi:10.1016/j.ophtha.2015.05.027

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      86. Koreen L, He SX, Johnson MW, Hackel RE, Khan NW, Heckenlively JR.Антитела к пигментному эпителию сетчатки при острой экссудативной полиморфной вителлиформной макулопатии: новая гипотеза патогенеза заболевания. Arch Ophthalmol (2011) 129:23–9. doi:10.1001/архофтальмол.2010.316

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      87. Fox AR, Gordon LK, Heckenlively JR, Davis JL, Goldstein DA, Lowder CY, et al. Консенсус по диагностике и лечению непаранеопластической аутоиммунной ретинопатии с использованием модифицированного подхода Дельфи. Am J Ophthalmol (2016) 168:183–90. doi:10.1016/j.ajo.2016.05.013

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      88. Охта К., Кикучи Т., Йошида Н. Медленно прогрессирующая неопухолевая аутоиммунная ретинопатия. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2011) 249:155–8. дои: 10.1007/s00417-010-1436-4

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      89. Чой Э.Ю., Ким М., Адамус Г., Ко Х.Дж., Ли С.К. Непаранеопластическая аутоиммунная ретинопатия: первый клинический случай в Корее. Yonsei Med J (2016) 57:527–31. doi:10.3349/ymj.2016.57.2.527

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      90. Heckenlively JR, Jordan BL, Aptsiauri N. Ассоциация антиретинальных антител и кистозного макулярного отека у пациентов с пигментным ретинитом. Am J Ophthalmol (1999) 127:565–73. дои: 10.1016/S0002-9394(98)00446-2

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      91. Адамус Г. Является ли зональная скрытая наружная ретинопатия аутоиммунным заболеванием? J Clin Exp Ophthalmol (2011) 2:9.дои: 10.4172/2155-9570.1000104e

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      92. Qian CX, Wang A, DeMill DL, Jayasundera T, Branham K, Abalem MF, et al. Распространенность антиретинальных антител при острой зональной скрытой наружной ретинопатии: всесторонний обзор 25 случаев. Am J Ophthalmol (2017) 176:210–8. doi:10.1016/j.ajo.2016.12.001

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      97. Descamps FJ, Kangave D, Cauwe B, Martens E, Geboes K, Abu El-Asrar A, et al.Межфоторецепторный ретиноид-связывающий белок как биомаркер системного аутоиммунитета с поражением глаз. J Cell Mol Med (2008) 12:2449–56. doi:10.1111/j.1582-4934.2008.00264.x

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      98. Dua HS, Abrams M, Barrett JA, Gregerson DS, Forrester JV, Donoso LA. Эпитопы и идиотипы при экспериментальном аутоиммунном увеите: обзор. Curr Eye Res (1992) 11:59–65. дои: 10.3109/02713689208999512

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      99.Такеучи М., Усуи Ю., Окунуки Ю., Чжан Л., Ма Дж., Ямакава Н. и др. Иммунные ответы на межфоторецепторный ретиноид-связывающий белок и S-антиген у пациентов с болезнью Бехчета и увеитом. Invest Ophthalmol Vis Sci (2010) 51:3067–75. doi:10.1167/iovs.09-4313

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      100. Авичезер Д., Сильвер П.Б., Чан К.С., Виггерт Б., Каспи Р.Р. Идентификация нового эпитопа IRBP человека, вызывающего аутоиммунный увеоретинит у мышей гаплотипа H-2b. Invest Ophthalmol Vis Sci (2000) 41:127–31.

      Резюме PubMed | Академия Google

      101. Cortes LM, Mattapallil MJ, Silver PB, Donoso LA, Liou GI, Zhu W, et al. Анализ репертуара и новые патогенные эпитопы IRBP у мышей C57BL/6 (H-2b) и B10.RIII (H-2r). Invest Ophthalmol Vis Sci (2008) 49:1946–56. doi:10.1167/iovs.07-0868

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      102. Болдисон Дж., Кера Т.К., Копленд Д.А., Стимпсон М.Л., Кроуфорд Г.Л., Дик А.Д., и соавт.Новый патогенный пептид RBP-3 выявляет распространение эпитопа при персистирующем экспериментальном аутоиммунном увеоретините. Иммунология (2015) 146:301–11. doi:10.1111/имм.12503

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      103. Доносо Л.А., Ямаки К., Мерриман С.Ф., Шинохара Т., Юэ С., Сери Т.В. S-антиген человека: характеристика увеитопатогенных участков. Curr Eye Res (1988) 7:1077–85. дои: 10.3109/0271368880

      79

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      105.Тен Берге Дж. К., Шреурс М. В., Вермеер Дж., Мистер-Смур М. А., Ротова А. Распространенность и клиническое влияние антиретинальных антител при увеите. Acta Ophthalmol (2016) 94:282–8. дои: 10.1111/аос.12939

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      106. Адамус Г., Ортега Х., Витковска Д., Поланс А. Рековерин: мощный увейтоген для индукции дегенерации фоторецепторов у крыс Льюиса. Exp Eye Res (1994) 59: 447–56. doi:10.1006/exer.1994.1130

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      107.Адамус Г., Амундсон Д. Распознавание эпитопов реверина при ретинопатии, связанной с раком: доказательства наличия кальций-зависимых конформационных эпитопов. J Neurosci Res (1996) 45:863–72. doi:10.1002/(SICI)1097-4547(19960915)45:6<863::AID-JNR23>3.0.CO;2-V

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      108. Адамус Г., Махницкий М., Сейгель Г.М. Апоптотическая гибель клеток сетчатки, вызванная аутоантителами раковой ретинопатии. Invest Ophthalmol Vis Sci (1997) 38:283–91.

      Академия Google

      109. Маэда А., Огуро Х., Набета Ю., Хирохаши Ю., Сахара Х., Маэда Т. и др. Идентификация противоопухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов эпитопов реверина, антигена раковой ретинопатии, возможно, связана с лучшим прогнозом при паранеопластическом синдроме. Eur J Immunol (2001) 31:563–72. doi:10.1002/1521-4141(200102)31:2<563::AID-IMMU563>3.0.CO;2-D

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      110.Gery I, Chanaud NP III, Anglade E. Recoverin обладает высокой увеитогенностью у крыс Lewis. Invest Ophthalmol Vis Sci (1994) 35:3342–5.

      Резюме PubMed | Академия Google

      111. Маэда А., Маэда Т., Лян Ю., Йенерел М., Саперштейн Д.А. Влияние передачи сигналов цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) и локально применяемого стероида на дисфункцию сетчатки с помощью реверина, антигена раковой ретинопатии. Мол Вис (2006) 12:885–91.

      Резюме PubMed | Академия Google

      112.Адамус Г., Апциаури Н., Гай Дж., Хекенливли Дж., Фланнери Дж., Харгрейв П.А. Возникновение сывороточных аутоантител против енолазы при раковой ретинопатии. Clin Immunol Immunopathol (1996) 78:120–9. doi:10.1006/клин.1996.0021

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      113. Adamus G, Amundson D, Seigel GM, Machnicki M. Аутоантитела против енолазы альфа при раковой ретинопатии: картирование эпитопов и цитотоксичность на клетках сетчатки. J Autoimmun (1998) 11:671–7.doi:10.1006/jaut.1998.0239

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      114. Terrier B, Degand N, Guilpain P, Servettaz A, Guillevin L, Mouthon L. Альфа-энолаза: мишень антител при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях. Autoimmun Rev (2007) 6:176–82. doi:10.1016/j.autrev.2006.10.004

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      115. Walter M, Berg H, Leidenberger FA, Schweppe K-W, Northermann W. Автореактивные эпитопы в альфа-енолазе человека и их распознавание сывороткой пациентов с эндометриозом. J Autoimmun (1995) 8:931–45. дои: 10.1016/S0896-8411(95)80027-1

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      116. Arza B, Felez J, Lopez-Alemany R, Miles LA, Munoz-Canoves P. Идентификация эпитопа альфа-энолазы (кандидатного рецептора плазминогена) с помощью фагового дисплея. Thromb Haemost (1997) 78:1097–103.

      Резюме PubMed | Академия Google

      117. Fujii A, Yoneda M, Ito T, Yamamura O, Satomi S, Higa H, et al. Аутоантитела против аминоконца α-енолазы являются полезным диагностическим маркером энцефалопатии Хашимото. J Neuroimmunol (2005) 162:130–6. doi:10.1016/j.jneuroim.2005.02.004

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      119. Аларкон-Сеговия Д., Руис-Аргуэльес А., Льоренте Л. Сломанная догма: проникновение аутоантител в живые клетки. Immunol Today (1996) 17:163–4.

      Академия Google

      121. Zack DJ, Stempniak M, Wong AL, Taylor C, Weisbart RH. Механизм клеточного проникновения и ядерная локализация аутоантител против двухцепочечной ДНК. J Immunol (1996) 157:2082–8.

      Академия Google

      122. Ширага С., Адамус Г. Механизм CAR-синдрома: антитела против рековерина являются индукторами апоптотической гибели клеток сетчатки через каспазу-9 и каспазу-3-зависимый путь. J Neuroimmunol (2002) 132:72–82. дои: 10.1016/S0165-5728(02)00314-4

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      123. Маэда Т., Маэда А., Маруяма И., Огава К.И., Куроки Ю., Сахара Х. и др.Механизмы гибели фоторецепторных клеток при онкологической ретинопатии. Invest Ophthalmol Vis Sci (2001) 42:705–12.

      Резюме PubMed | Академия Google

      124. Noble PW, Bernatsky S, Clarke AE, Isenberg DA, Ramsey-Goldman R, Hansen JE. Аутоантитела, повреждающие ДНК, и рак: теория волчаночной бабочки. Nat Rev Rheumatol (2016) 12:429–34. doi:10.1038/nrrheum.2016.23

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      126.Адамус Г., Махницки М., Элердинг Х., Сагден Б., Блокер Ю.С., Фокс Д.А. Антитела к рекаверину индуцируют апоптоз фоторецепторных и биполярных клеток in vivo. J Autoimmun (1998) 11:523–33. doi:10.1006/jaut.1998.0221

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      127. Марченко С., Чернявский А.И., Арредондо Дж., Гинди В., Грандо С.А. Антимитохондриальные аутоантитела при вульгарной пузырчатке. J Biol Chem (2010) 285:3695–704. дои: 10.1074/jbc.M109.081570

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      128.Адамус Г., Уэбб С., Ширага С., Дювуазен Р.М. Антитела к рековерину вызывают увеличение внутриклеточного кальция в клетках сетчатки. J Autoimmun (2006) 26:146–53. doi:10.1016/j.jaut.2005.11.007

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      129. Ohguro H, Maruyama I, Nakazawa M, Oohira A. Антирековериновые антитела в водянистой влаге пациента с раковой ретинопатией. Am J Ophthalmol (2002) 134:605–7. дои: 10.1016/S0002-9394(02)01633-1

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      130.Чен В., Элиас Р.В., Цао В., Лериус В., МакГиннис Дж.Ф. Антитела против рековерина вызывают апоптотическую гибель фоторецепторных клеток млекопитающих in vitro. J Neurosci Res (1999) 57:706–18. doi:10.1002/(SICI)1097-4547(199)57:5<706::AID-JNR12>3.0.CO;2-G

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      132. Ohguro H, Ogawa K, Maeda T, Maeda A, Maruyama I. Раковая ретинопатия, индуцированная антителами против рековерина и hsc70 in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci (1999) 40:3160–7.

      Резюме PubMed | Академия Google

      133. Магрис А., Анеконда Т., Рен Г., Адамус Г. Роль аутоантител к альфа-енолазе в патогенности аутоиммунно-опосредованной ретинопатии. J Clin Immunol (2007) 27:181–92. дои: 10.1007/s10875-006-9065-8

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      134. Адамус Г., Каррен Л. Актуальность аутоантител против карбоангидразы II при аутоиммунной ретинопатии. 9-й Международный конгресс общества глазных воспалений .Париж, Франция (2007 г.). 43 р.

      Академия Google

      135. Baumgarth N, Tung JW, Herzenberg LA. Врожденная специфичность природных антител: ключ к иммунной защите от вторжения патогенов. Springer Semin Immunopathol (2005) 26:347–62. дои: 10.1007/s00281-004-0182-2

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      136. Nagele EP, Han M, Acharya NK, DeMarshall C, Kosciuk MC, Nagele RG. Естественные аутоантитела IgG многочисленны и широко распространены в сыворотке крови человека, и их количество зависит от возраста, пола и заболевания. PLoS One (2013) 8:e60726. doi:10.1371/journal.pone.0060726

      Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      137. Холодик Н.Е., Родригес-Журбенко Н., Эрнандес А.М. Определение естественных антител. Фронт Иммунол (2017) 8:872. doi:10.3389/fimmu.2017.00872

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      .