31Май

Антибиотики новые: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

Как в мире разрабатывают новые антибиотики

Что происходит с устойчивостью к антибиотикам в разных странах

Антибиотикорезистентность в мире растет. Европа регулярно сообщает об усилении антибиотикорезистентности, и это при их жестких ограничениях отпуска препаратов и распространенности современного диагностического оборудования. Показатель устойчивости к антибиотикам ниже всего в Дании, а выше — на Балканском полуострове. Так, для Helicobacter pylori (возбудитель гастрита — «Хайтек») в Италии, Греции и Хорватии показатель находится в пределах 30–40% против среднего по ЕС — 21,6%. А в Дании всего 5%. Традиционно высокие показатели резистентности у стран Восточной Европы, России и Азии. Но даже на Европу приходится 23% случаев туберкулеза с множественной лекарственной резистентностью, но и успешность их лечения остается на высоком уровне — 75%.

Особое опасение вызывает рост случаев неэффективности антибиотиков в лечении таких серьезных заболеваний, как туберкулез, сепсис, бактериальные пневмонии, инфекции кишечника и мочеполовой сферы. ВОЗ выделила три группы наиболее опасных и высокоустойчивых бактерий (крайне приоритетные, высоко приоритетные и средне приоритетные), подчеркнув приоритет разработки новых подходов к их лечению.

Почему возникает антибиотикорезистентность

Антибиотики — единственная группа лекарств, эффективность которых с момента создания активно снижается. Поскольку живые организмы приспосабливаются к неблагоприятным воздействиям, применение антибиотиков неизбежно приводит к мутациям, в результате которых появляются популяции бактерий, нечувствительных к воздействию лекарственных препаратов. В число самых актуальных проблем входят Pseudomonas aeruginosa (возбудитель внутрибольничных инфекций — «Хайтек») при лечении фторхинолонами, Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) при лечении уже почти любыми антибиотиками, а также с Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и прочими.

Основная причина ухудшения ситуации с устойчивостью — необоснованное назначение и неадекватный прием лекарств: об этом регулярно пишут ведущие медицинские издания. По статистике, антибиотики назначаются и принимаются неправильно почти в 50% случаев. В мире распространена практика использовать антибактериальные препараты широкого спектра действия с профилактической целью, даже не определяя возбудителя инфекции и не делая оценку чувствительности к лекарству. В США как минимум 30% случаев назначения использовать антибиотики не были ничем обоснованы. Это не повышает эффективность лечения, но приводит к росту устойчивости бактерий. Весомый вклад в развитие резистентности вносит самолечение в странах, где аптеки продают антибиотики, несмотря на отсутствие рецепта: преимущественно это распространено в России и в странах Восточной Европы.

Еще одна причина возникновения резистентности к антибиотикам — практически бесконтрольное применение антибактериальных средств в животноводстве, рыбном хозяйстве и производстве растительной продукции. Большую часть антибиотиков люди с младенчества получают не в процессе лечения, а с повседневной пищей. Например, по данным ВОЗ, в ЕС до 1986 года их применяли в качестве стимулятора роста скота. В Дании запретили использование авопарцина в 1997 году, а в 2000 году там наложили табу на все антибиотики в целом. Это привело к снижению уровня резистентности бактерий в отдельно взятой стране, хотя в США оспаривают связь между этим фактом и запретом на авопарцин. Тем не менее, в 2006 году в ЕС ввели аналогичный запрет на использование антибактериальных препаратов при выращивании скота. Но и за пределами Европы ситуация становится все опаснее: исследование вьетнамских ферм выявило, что 84% случаев применения антибиотиков были связаны с профилактикой заболеваний, а не лечением.

Как снижают резистентность в мире и в России

ВОЗ разработала план сдерживания роста антибиотикоустойчивости, главной целью которого является сокращение использования этого класса препаратов. Стратегия включает пять основных направлений, где ключевое — работа с населением. Правительствам предлагается рассказать о важности борьбы с антибиотикоустойчивостью и необходимости вклада в этот процесс каждого человека. Объяснить, что если ничего не предпринять, то в скором времени даже с ангиной справиться не получится, и она будет такой же опасной болезнью, как в XIX веке — туберкулезный менингит. Параллельно нужно совершенствовать инфекционный контроль. Он должен включать в себя сбор и анализ данных о распространенности резистентности, передачу информации в общую базу.

ВОЗ акцентирует внимание: необходимо и вовсе предотвратить распространение инфекций. Этого планируется достичь через расширение охвата иммунизации детей и взрослых, включение новых, прошедших необходимые испытания вакцин в национальный календарь прививок. И все это одновременно с рациональным назначением и применением антибиотиков по строгим показаниям и схемам.

С этой целью ВОЗ использует инструмент AWaRe — список трех групп антибактериальных препаратов: первого и второго выбора, а также последнего резерва. Он помогает понять, какие средства следует применять в первую очередь в рутинном лечении, а какие — оставить исключительно для сложных случаев.

Последний момент в стратегии ВОЗ касается инвестиций в новые разработки и безопасность оказания медицинской помощи. Стремление лечить все большее число пациентов при снижении финансирования, а также уменьшать количество койко-дней создают благоприятные условия для распространения резистентных микробов. Врач просто не готов вести терапию до конца, поэтому дает сильный антибиотик, лишь бы быстрее закрыть больничный лист.

Россия тоже определила свою стратегию своей борьбы с резистентностью до 2030 года. В нее вошли нормативы содержания антибиотиков в продуктах питания, просвещение населения, постепенное снижение потребления антибиотиков и запрет их рекламы, а также акцент на защите иммунитета. Наши ученые разработали удобную интерактивную карту, отражающую уровни резистентности возбудителей к определенным препаратам в разных странах — ResistoMap. Чем ближе цвет выделенной области на карте к коричневому, например, тем выше потенциал резистентности микробиоты кишечника у населения. Также можно изучить страны по видам антибиотиков. Например, во Франции самый высокий показатель по фторхинолонам. Российская разработка тоже подтверждает исследования зарубежных ученых, которые показывают, что Дания в вопросе резистентности к антибиотикам (ввиду редкого использования) находится на нижних строчках.

Какие технологии используют для синтеза новых антибиотиков

Антибиотики получают либо естественным путем, через поиск бактерий (обычно актиномицетов), либо искусственным — создают синтетические структуры для прекращения биосинтеза белка, клеточной стенки или деления ДНК бактерии. Реже антибиотики получают из фитонцидов и живых организмов. Однако почти за 100 лет существования этих препаратов все перечисленные способы «убийства» бактерий были изучены настолько, что уже 25 лет новые антибиотики не открывались.


Актиномицеты — грамположительные бактерии, по строению и функциям похожие на плесневые грибы. Способны образовывать мицелий: вегетативное тело.

Фитонциды — биологически активные вещества с антибактериальными свойствами, подавляющие развитие патогенных микроорганизмов. Выделяются растениями.


Кроме того, в лабораториях многие бактерии, обитающие в естественной среде, культивировать нельзя. В итоге чтобы открыть новый антибиотик, надо перебрать около 1 млн актиномицетов, а их спонтанные мутации способны свести на нет процесс в любой момент. Поэтому процесс получается очень дорогостоящим: за 10 лет GlaxoSmithKline потратила $1 млрд, но кроме гепотидацина (первый триазааценафтиленовый антибиотик, эффективен против кожных инфекций — «Хайтек») пока ничего представить не смогла. Сегодня ученые создали условия для работы с «некультивируемыми» бактериями, чтобы выращивать их в пробирке, но это тоже недешево.

Кроме того, современные технологии активно помогают в разработках: российские ученые создали алгоритм VarQuest, который за несколько часов выявил в 10 раз больше вариаций пептидных антибиотиков, чем многолетние исследования. А в MIT искусственный интеллект помог ученым найти эффективный препарат среди миллионов вариантов. Речь о халицине — веществе, воздействующем на широкий спектр бактерий, включая резистентные к большинству антибиотиков. Но это пока история не создания нового лекарства: на данном этапе просто обнаружено потенциально эффективное вещество. Однако даже без ИИ уже появились три новых сильных препарата разных фармакологических групп.


Антибиотики, появившиеся в эпоху резистентности:

Теиксобактин — антибиотик, показывающий высокую эффективность против мультирезистентного штамма золотистого стафилококка (исследования проводились на мышах), туберкулезной палочки, сибирской язвы, при этом не вызывающий побочных эффектов.

Бедаквилин — противотуберкулезный препарат, ингибирующий ферменты, участвующие в клеточном дыхании микобактерий. Эффективен против штаммов с множественной, пре-широкой и широкой резистентностью, оказывает бактерицидное и бактериостатическое (убивает или блокирует активность) действие в зависимости от дозы.

SkQ1 — митохондриально направленный антиоксидант, который в исследованиях НИИФХБ МГУ показал антибактериальную активность, поражая мембрану бактерий. На данный момент есть информация о его эффективности в отношении Bacillus subtilis, Mycobacterium sp. и Staphylococcus aureus.


Альтернатива антибиотикам

После открытия пенициллина в 1928 году медицина полностью переключилась на изучение новой группы препаратов. Основная масса разработок велась именно в отношении антибиотиков, потому что они решали проблему многих тяжелых заболеваний: от туберкулезного менингита и пневмонии (30% случаев до появления пенициллина оканчивались смертью) до болезни Лайма. Однако сейчас ученые вновь изучают вещества, способные оказывать тот же эффект, но более безопасно и эффективно.

В первую очередь это препараты для активной и пассивной иммунизации — вакцины и антитела. Уже разработаны и проходят испытания ДНК-вакцины против туберкулеза, сальмонеллеза и ВИЧ. Генетическая иммунизация должна помочь обеспечить организму пожизненную защиту, буквально «встроить» в него правильный ответ вирусам. Также тестируются «обратные» вакцины, которые не содержат болезнетворных частиц вируса. Они должны будут работать против менингококковой, стрептококковой, стафилококковой инфекции, возбудителя малярии и ВИЧ.

Другая альтернатива антибиотикам — бактериофаги: часть естественной микрофлоры кишечника, способная убивать отдельные бактерии. В медицине их применяют еще с начала XX века, но не слишком активно. Во-первых, сложно предсказать побочные реакции от такого лечения, поскольку геном фагов не изучен до конца. Во-вторых, если бактериофаг и будет эффективен против одного штамма бактерии, не факт, что он поможет против остальных.

Частью фаготерапии также является использование фаголизинов — белковых веществ, которые есть в каждом живом организме. Они разрушают клеточную стенку бактерий, после чего в ход идут бактериофаги и антибиотики. Фактически это дополняющий метод лечения, который позволяет снизить резистентность микроба к основным препаратам. Самое известное вещество из фаголизинов — лизоцим, который применяют в местных средствах для лечения горла. Он имеет антибактериальное действие и способен работать даже с резистентными бактериями, лишая их естественной защиты. Лизоцим используют в частности против болезней горла.

Еще одним потенциально эффективным веществом стали антимикробные пептиды — молекулы, которые могут убивать клетки патогенных микроорганизмов. Они являются частью врожденного иммунитета и элементом первичной защиты при инфекциях. Также их могут производить сами микроорганизмы: например, входящая в состав обогащенных йогуртов Lactococcus casea продуцирует пептид низин. В 2007 году велись клинические исследования пептидного препарата рамопланина, который должен был помочь против штаммов бактерий, которые резистентны к ванкомицину (гликопептидный антибиотик — «Хайтек») или метронидазолу (противопротозойное вещество с антибактериальной активностью — «Хайтек»). Рамопланин показывал высокую активность, и в 2018 году даже шла речь о его выпуске на основе российских компонентов, однако в Реестре лекарственных средств России его нет до сих пор. Таким образом, найти то, что заменит ванкомицин при устойчивости к нему, пока не удается.


Новые разработки требуют больших финансовых вложений — в среднем $1,3 млрд, но инвестиции в такие исследования становятся жизненной необходимостью. Если не позаботиться о проблеме антибиотикорезистентности, уже в ближайшие десятилетия нам придется забыть не только о сложных операциях, но и о таких простых вещах, как удаление аппендицита или больного зуба. Даже рождение детей будет сопровождаться намного более высоким риском инфекции и смерти.


Читайте также:

В Андах нашли 20 новых видов животных и растений

В космосе есть магистрали для быстрых перемещений. Как изменятся полеты?

Названо растение, которому не страшно изменение климата. Им питается миллиард человек

Исследователи Иваново синтезировали новые антибиотики

Получены более эффективные аналоги нифуроксазида, применяемого для лечения кишечных инфекций.

В среду, 14 июля, стало известно, что учёные Ивановского государственного химико-технологического университета (ИГХТУ), Института химии растворов им. Г. А. Крестова Российской академии наук и Ивановской государственной сельскохозяйственной академии создали несколько вариантов антибиотиков, сходных по действию с нифуроксазидом, но превосходящих его по показателю растворимости. Это обеспечивает их лучшую биодоступность и облегчает выведение из организма человека, сообщает пресс-служба ИГХТУ.

Создание аналогов антибактериальных препаратов само по себе имеет большое значение в связи со способностью патогенных организмов перерождаться в новые штаммы, устойчивые к воздействию «привычных» лекарств. Разработка новых антибиотиков ведётся методами молекулярного моделирования и компьютерного анализа, а также с помощью химической модификации уже известных своей эффективностью препаратов.

В ИГХТУ прибегли к модификации нифуроксазида, который известен как надёжное средство лечения ряда кишечных инфекций, вызываемых как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями. Исследователи ввели в молекулу исходного препарата дополнительные гидроксильные группы, что позволило повысить растворимость препарата. Это в свою очередь даёт возможность в перспективе сократить терапевтическую дозу антибиотика, а, следовательно, снизить нагрузку на организм пациентов.

Напомним, что учёные Донского государственного технического университета в составе международного исследовательского коллектива обнаружили в соединениях Кардамона зелёного ценное свойство препятствовать формированию бактериальных биоплёнок, защищающих патогенную флору от воздействия лекарств. Именно это свойство бактерий приводит к эффекту «привыкания» инфекции к лечебному воздействию антибиотиков.

Российские ученые предлагают способы снижения скорости распространения антимикробной резистентности

Авторы: Яна Власова, Юлия Мелано

Эксперты газеты «Ветеринария и жизнь» рассказали, какой вклад в развитие антибиотикорезистентности вносит сельское хозяйство и как современная наука может притормозить этот опасный процесс.

Такая профилактика нам не нужна!

Ситуация с антибиотикорезистентностью в сельском хозяйстве стоит очень остро, утверждает Олег Кобяков, директор Отделения Продовольственной и сельскохозяйственной организации ООН (ФАО) для связей с Российской Федерацией.

«Антибиотик – величайшее изобретение человечества. Но и оно может нанести огромный ущерб. Сегодня проблема развития устойчивости к противомикробным препаратам является одним из основных направлений совместной работы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Всемирной организации здравоохранения животных (МЭБ) и ФАО», – говорит эксперт.

По его словам, одна из причин развития устойчивости заключается в избыточном применении лекарственных средств в сельском хозяйстве – прежде всего в животноводстве и аквакультуре. Дело в том, что антибиотики используют не только при лечении болезней, но и для их профилактики. А еще их добавляют в корма в качестве стимуляторов роста.

«Для сдерживания этой порочной практики Комиссия ФАО/ВОЗ по пищевым стандартам «Кодекс Алиментариус» приняла жесткие нормативы предельно допустимых уровней остаточного содержания антибиотиков в пищевой продукции. Мы призываем крупный бизнес и фермеров полностью отказаться от профилактического применения антибиотиковв животноводстве. Подчеркиваю: ФАО и МЭБ допускают использование антибиотиков в сельском хозяйстве только в терапевтических целях», – уточняет Олег Кобяков.

Обратная сторона

Антибиотики – довольно молодая группа лекарственных препаратов: их производство началось в конце XIX века. Дмитрий Макаров – старший научный сотрудник ФГБУ «Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов» (ФГБУ «ВГНКИ»), подведомственного Россельхознадзору, – напоминает: появление антибиотиков произвело настоящую революцию не только в медицине, но и в ветеринарии. Что касается проблем, то они начали возникать из-за повсеместного применения антибактериальных препаратов при отсутствии четких регламентов. В результате в 70–80-х годах прошлого века были запрещены к использованию в сельском хозяйстве антибиотики с доказанным канцерогенным действием. В данный список попали препараты из группы нитрофуранов и нитроимидазолов, которые увеличивают риск развития опухолей и тяжелого заболевания крови – апластической анемии.

«Для остальных препаратов, в том числе на основе пенициллина и тетрациклина, установлен допустимый уровень остатка препарата в пищевой продукции. Это определенные концентрации, которые не представляют опасности для здоровья человека. Превышение установленной концентрации препарата в продукции может привести к острому отравлению или аллергической реакции. Впрочем, гораздо более серьезным последствием является развитие антибиотикорезистентности», – предупреждает эксперт.

Путь от разработки нового антибиотика до появления его в аптеках обычно растягивается на 7–10 лет. А устойчивость бактерий к нему может развиться за гораздо меньший срок. Неудивительно, что, по данным ВОЗ, процесс разработки новых антибиотиков катастрофически не успевает за ростом устойчивости.

От бактерии к бактерии

Избыточное применение антибиотиков в сельском хозяйстве приводит к появлению бактерий, устойчивых к лекарственным средствам. Но как это происходит? Рассказывает Екатерина Крылова, ведущий научный сотрудник отдела молекулярной биологии ФГБУ «ВГНКИ»: «У бактерий есть мобильные генетические элементы, которые обеспечивают горизонтальный перенос генов. Благодаря им гены резистентности переносятся как внутри бактерии, так и между различными бактериями. Самое интересное, что гены переносятся даже между филогенетически отдаленными микроорганизмами. Например, между грамположительными и грамотрицательными», – рассказывает эксперт. 

На практике это может происходить следующим образом: бактерия – носительница гена резистентности погибла и разрушилась, и ген устойчивости попал в окружающую среду. Другая бактерия, еще не сформировавшая резистентности, «захватывает» кусочек ДНК и получает ген устойчивости. Если такая бактерия попадает в организм человека и вызывает развитие болезни, то использование определенных антибиотиков становится менее эффективным.

Угроза на лапках мухи

По словам Дмитрия Макарова, заражение людей бактериями, устойчивыми к лекарственным средствам, происходит тремя способами.

В первом случае – через прямой контакт с зараженными животными: в группе риска находятся сотрудники сельскохозяйственных предприятий и ветеринарные врачи.

Второй способ – через продукты питания: устойчивая к антибиотикам бактерия может находиться в мясе, при недостаточной термической обработке она становится источником опасности для человека.

Третий путь – через окружающую среду. Эксперт приводит опыт Китая, связанный с применением известного антибиотика колистина. Долгое время его не применяли в медицине из-за высокого токсического воздействия на почки. Но развитие антибиотикорезистентности в стране достигло очень больших масштабов. И китайцы решили достать колистин из резерва, чтобы использовать в тех случаях, когда другие лекарственные средства не помогают. Но внезапно в одной из больниц обнаружили устойчивую к этому антибиотику кишечную палочку. Как это произошло?

«Пока колистин не использовали в медицине Китая, его активно применяли в животноводстве в качестве стимулятора роста. И мухи из находящейся поблизости птицеводческой фермы перенесли кишечную палочку, устойчивую к антибиотику, в больницу прямо на своих лапках. С тех пор в Китае запретили применять данный препарат в качестве кормовой добавки», – рассказывает Дмитрий Макаров. Решение абсолютно оправданное, ведь устойчивость бактерий к колистину сделает лечение многих инфекций более трудной, а в ряде случаев и невозможной задачей.

Корма с добавленным эффектом

 В России ветеринарный мониторинг антибиотикорезистентности проводят специалисты ФГБУ «ВГНКИ». «От различных сельскохозяйственных животных и птицы мы выделяем изоляты кишечной палочки, энтерококка, сальмонеллы, кампилобактерии, листерии и стафилококка. Затем исследуем изоляты на фенотипическую устойчивость и наличие генов резистентности», – рассказывает Дмитрий Макаров. 

Кроме того, специалисты центра контролируют остаточное содержание препаратов, которые попадают в корма и продукцию животноводства. По словам Марии Гергель, заместителя директора, руководителя Испытательного центра ФГБУ «ВГНКИ», чаще всего производители сознательно вводят ветеринарные лекарственные средства в состав корма. «Это особенно актуально, если индивидуальный способ введения препарата, скажем, инъекционным способом невозможен: например, на птицефермах с большим количеством поголовья. Кроме того, возможно непреднамеренное попадание лекарственных средств в корма. В частности, когда на одних и тех же производственных линиях изготавливают как обычные корма, так и корма, которые предназначены для лечения больного поголовья». Дело в том, что процесс очистки линий очень трудоемкий. И если эту работу провести не совсем качественно, то в обычных кормах могут обнаруживаться следовые количества препаратов.

Кроме того, недобросовестные производители используют антибиотики в качестве стимуляторов роста. Мария Гергель вспоминает инцидент, имевший место в Китае пару десятилетий назад: тогда порядка 2 тыс. человек отравились продукцией свиноводства. Расследование показало, что причиной стало применение гормонального препарата, который используют в свиноводстве в качестве стимулятора роста.

Алексей Третьяков, заведующий отделением фармакологических лекарственных средств для животных, безопасности пищевой продукции и кормов ФГБУ «ВГНКИ», сообщает, что чаще всего остаточное содержание антибиотиков обнаруживается в продуктах мясопереработки, в птице и яйце. Раньше к этой группе относили и молочную продукцию, но сегодня она не входит в топ-3. Изменение ситуации связано с интенсификацией деятельности контрольно-надзорных служб, утверждает Алексей Третьяков.

Планы на будущее

Но чего следует ожидать в ближайшей перспективе? «До 1 января 2021 года в России – территории Евразийского экономического союза – действовал технический регламент о применении кормов и кормовых добавок, введенный Казахстаном. Но после того как он утратил свою юридическую силу, в российском законодательстве образовался пробел. Впрочем, сейчас в Госдуме рассматривается законопроект, который предусматривает введение определенных ограничений, в том числе вводит запрет на безрецептурное использование антимикробных препаратов в кормах», – рассказывает Мария Гергель.

По словам Дмитрия Макарова, страны, которые снижают применение антибиотиков в животноводстве, можно пересчитать по пальцам. В первую очередь это Норвегия, Финляндия, Швеция, Дания, Германия, Франция, Великобритания, Нидерланды. Например, в Нидерландах за пять лет на 70% сократили применение антибиотиков в животноводстве. А в Норвегии за 10 лет на 99% сократили применение антибиотиков в аквакультуре. В Дании значимые для медицины антибиотики – цефалоспорины последних поколений, колистин, фторхинолоны – применяют в животноводстве крайне редко, только для лечения. Россия тоже пошла по этому пути: государство планирует ограничить применение антибиотиков в сельском хозяйстве.

Фото: Александр Плонский / «ВиЖ»

Снизить риски антимикробной резистентности – способ № 1

Два года назад ученые ВГНКИ и НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет»запустили проект, благодаря которому каждый желающий может ознакомиться с результатами мониторинга устойчивости к антибиотикам у различных бактерий, выделенных от животных.

«При исследовании фенотипической и генной устойчивости выделенных от разных видов животных (крупного рогатого скота, свиней, птицы, даже северных оленей) изолятов бактерий мы определили, что кишечная палочка демонстрирует наивысшую устойчивость к антибиотикам в птицеводстве. Это происходит из-за того, что именно в этой отрасли идет активное применение антибиотиков с профилактической целью», – поясняет Дмитрий Макаров.

Данные, полученные в ходе научно-исследовательской работы, выложены в открытом доступе на онлайн-платформе AMRcloud, созданной в НИИ антимикробной химиотерапии.

Подробнее о работе, которая ведется с 2017 года по поручению Россельхознадзора и в рамках реализации Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности, рассказывает Ольга Иванова, заведующая отделением биотехнологии ФГБУ «ВГНКИ»:«Наши сотрудники выезжают на животноводческие и птицеводческие предприятия, где отбирают образцы от животных и птицы, мясного сырья и продуктов его переработки, а также объектов окружающей среды. В дальнейшем образцы поступают в отдел микробиологии. Выделенные в ходе исследования микроорганизмы идентифицируются и тестируются на предмет чувствительности или устойчивости к различным антимикробным препаратам».

Изоляты, резистентные сразу к нескольким классам антибактериальных средств, передаются в отдел молекулярной биологии ВГНКИ. Сотрудники отдела выделяют ДНК из полученного материала, готовят библиотеку и проводят полногеномное секвенирование. В подавляющем большинстве случаев фенотипическая резистентность подтверждается наличием генов антибиотикорезистентности.

 Нередко специалисты выявляют полирезистентные изоляты микроорганизмов, которые демонстрируют устойчивость к препаратам из трех и более классов антибактериальных средств. По словам Ольги Ивановой, недавно на одной из птицефабрик Новосибирской области были обнаружены бактерии, которые отличались множественной устойчивостью, в том числе к тетрациклинам, ципрофлоксацину и амоксициллину, входящим в группу препаратов так называемой последней надежды, роль которых в медицине чрезвычайно велика.

Работа ведется в рамках метода серийного разведения в бульоне, с определением минимальных подавляющих концентраций антибиотиков: именно он демонстрирует максимальную точность результатов. Если говорить о клинических лабораториях нашей страны, то они практикуют менее точный диско-диффузионный метод, поясняет Ольга Иванова.

Но вернемся к исследованиям, которые проводит ВГНКИ. По их итогам получаем максимально точную информацию о бактериях, обнаруженных на предприятии, а также о степени их чувствительности или устойчивости к антибиотикам. На основании этих данных специалисты предприятий подбирают наиболее эффективные лекарственные средства и оптимальные дозировки. Результат от этого – комплексный: это и повышение эффективности ветеринарных мероприятий в хозяйствах, и снижение риска развития устойчивости бактерий к антибиотикам.

Лечение по принципу «точно в цель» – способ № 2

Еще один перспективный способ борьбы с антибиотикорезистентностью связан с созданием аутогенных вакцин. В их основе лежат бактериальные изоляты, выделяемые на каждом конкретном животноводческом предприятии. Поэтому аутогенные вакцины не универсальны: их используют при иммунизации животных именно тех хозяйств, где был выделен тот или иной патоген. В спектре эффективности таких препаратов – стрептококки, стафилококки, пастереллы, возбудители пневмоний и других заболеваний.

Разработкой аутогенных вакцин в России занимается ФГБУ «Федеральный центр охраны здоровья животных» (ФГБУ «ВНИИЗЖ») Россельхознадзора.

Рассказывает Александр Кононов, начальник отдела биотехнологий и конструирования вирусных и бактериальных препаратов ФГБУ «ВНИИЗЖ»: «При использовании разработанных аутогенных вакцин мы пытаемся минимизировать влияние антибиотиков на отрасль животноводства в целом. При этом эффективность вакцинации возрастет в разы. Она составит не 70–80%, как в случае с универсальными, классическими вакцинами, а будет доходить до 90% и более», – говорит Александр Кононов.

По словам эксперта, аутогенные вакцины будут эффективны и с экономической точки зрения. Обычно при подборе подходящего антибиотика специалисты животноводческих предприятий проводят диагностические мероприятия и титрование бактерий. Затем предприятие закупает соответствующие препараты, тратя на них серьезные средства. Но с появлением аутогенных вакцин хозяйства избавятся от данной статьи расходов.

Александр Кононов сообщает, что в России уже есть положительный опыт использования аутогенных вакцин. Например, ВНИИЗЖ успешно сотрудничает с известным агрохолдингом в Курской области, одним из направлений работы которого является развитие животноводства. И это только начало. «Сейчас нас приглашают и в другие хозяйства, чтобы провести обследование, выделить возбудителей и подготовить препарат на основе тех штаммов, которые циркулируют именно в этом хозяйстве», – поясняет Александр Кононов.

Лучшие новые и современные антибиотики


2020. Стартап Felix Biotechnology хочет заменить антибиотики программируемыми вирусами

Существующие антибиотики становятся все менее эффективны против микробов-мутантов. Американский биотех-стартап Felix Biotechnology считает, что нашел способ сдержать распространение резистентных бактериальных инфекций — это вирусы. Ключевая технология, разработанная его основателями, позволяет направлять вирусы в определенные места бактерий. Это не только убивает патогены, но и останавливает их способность развиваться и становиться еще более устойчивыми. Стартап планирует в первую очередь разработать терапию бактериальных инфекций для тех, кто страдает от муковисцидоза, поскольку этим больным требуется почти постоянно принимать антибиотики, чтобы справиться с легочной инфекцией. Felix уже успешно провел небольшое предварительное испытание своей методики на группе из десяти человек. Основатели утверждают, что их подход быстрее и дешевле, чем разработка традиционных антибиотиков, и уже работает на людях.

2020. Ученые впервые создали новый антибиотик с помощью искусственного интеллекта

Злоупотребление антибиотиками постепенно усложняет лечение инфекций из-за появления новых, устойчивых к лекарствам, супермикробов. В то же время, принципиально новых антибиотиков с 80-х годов люди не придумали. Возможно, искусственный интеллект поможет человечеству в этой гонке вооружений. Команда ученых из Массачусетского технологического института под руководством Регины Барзилай обучила нейросеть на базе из 2500 лекарств и дали ей задание найти новые потенциальные антибиотик из 100 млн химических соединений. По результатам анализа, ученые отобрали около 100 возможных антибиотиков и после их тестирования обнаружили соединение, которое может убить 35 потенциально смертельных бактерий. Конечно, далеко не факт, что этот антибиотик будет когда-то сертифицирован, но сама технология поиска антибиотиков с помощью машинного обучения — уже большой шаг вперед.


2015. Появились микробы, не уязвимые для существующих антибиотиков

Всемирная Организация здравоохранения уже давно пугает нас микробами-мутантами, которые скоро появятся и начнут убивать миллионы людей (как в те времена до изобретения антибиотиков). И, кажется, они накаркали. В Китае обнаружили ряд микробов с новым геном MCR-1, который не уязвим для всех существующих антибиотиков. Как оказалось, этот ген появился в микробах как ответная мутация из-за того, что китайские фермеры активно использовали антибиотики для стимулирования роста кур и свиней. При этом мутировавший ген передается от одной бактерии к другой, усиливая устойчивость к антибиотикам. По данным ученых, он уже содержится в штаммах кишечной палочки E. coli, возбудителя пневмонии K. pneumoniae и других опасных для здоровья человека микроорганизмах. Уже появились и первые свидетельства заражения людей.

2015. В Genentech придумали, как убивать микробы, которые прячутся в клетках

Одна из самых важных гонок вооружений — между микробами и антибиотиками — продолжается. ВОЗ допускает, что к 2050 году злобные микробы могут уносить больше жизней, чем рак. Однако, медики не сдадутся без боя. Известная биотехнологическая компания Genentech разработала новую технологию, которая может значительно повысить эффективность антибиотиков. Дело в том, что пока антибиотики могут убивать только тех микробов, которые живут в межклеточной среде. Но некоторые (маленькие) микробы — прячутся в клетках организма, где их не достать. Новая технология предлагает использовать связку антибиотик-антитело. На первом этапе антитело с пришитым к нему ***

2015. Открыт новый антибиотик, который может спасти миллионы жизней

Хотя на сегодняшний день по статистике лишь 3-4% смертей вызваны туберкулезом, малярией и другими бактериальными инфекциями, ученые предупреждают, что уже к 2050 году злобные микробы могут уносить больше жизней, чем рак. Дело в том, что микробы быстро эволюционируют и приобретают иммунитет к антибиотикам. Люди, конечно, тоже участвуют в этой гонке вооружений и придумывают новые антибиотики, но в данный момент мы отстаем от противника. За последние 25 лет не было создано ни одного нового антибиотика. В итоге, например, туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью уже не реагирует на самые мощные препараты. Новая надежда появилась на днях — американская компания NovoBiotic обнаружила новый антибиотик — Теиксобактин, который (в результате тестирования) показал способность уничтожать резистентные штаммы сибирской язвы, диареи, туберкулезной палочки и золотистого стафилококка без побочных эффектов. При удачном стечении обстоятельств антибиотик в ампулах появится уже к 2019 году.

2013. IBM создает медицинских нано-ниндзя


У IBM есть две любимых медицинских темы: медицинские суперкомпьютеры и нано-ниндзя. Этих ниндзя они создали случайно. Просто для производства компьютерных чипов нужны вещества, которые вытравливают дорожки на кремниевых пластинках. И ученый в IBM, который получил в лаборатории новый тип такого вещества, внезапно открыл, что его можно использовать и для вытравливания вредных микробов из человеческого организма. В частности — золотистого стафилококка, устойчивого к антибиотикам. Это бактерия, которую можно подхватить где-угодно: в общественном транспорте, детском садике, раздевалке спортзала, и который может вызвать такие серьезные заболевания, как сепсис и пневмония. А существующие лекарства против него бессильны (либо убивают его вместе с окружающими живыми тканями). ***

2013. IBM разработала наногель, убивающий бактерии c помощью электричества


Хотя практическое участие IBM в сфере медицинских технологий в основном направлено на информационной обеспечение (генетический анализ, медицинские записи…), но компания также проводит очень большой объем исследовательской работы в различных медицинских направлениях. На этот раз в IBM разработали новый способ убивать вредоносные бактерии на поверхности кожи. Конечно, современная медицина может предложить массу способов убивать микробы (от антибиотиков до лазера и ультразвука), но проблема в том, что большинство этих способов убивают или повреждают и здоровые ткани. IBM же нашла более безопасный, чистый и удобный способ, причем, не случайно это изобретение появилось именно в IBM. ***

Почему новые антибиотики появляются так редко?

Пока исследователи «охотятся» на новые антибиотики, темпы роста резистентности к ним явно превышают скорость выведения на мировой рынок новых лекарств этого класса. Поэтому эксперты напоминают о тонкостях применения существующих препаратов.

Кто знает, как долго человечество еще обходилось бы без антибиотиков, если бы не случай. В начале XX века в Шотландии местный фермер спас утопающего в болоте мальчика, который оказался сыном лорда. Поскольку благородный спаситель отказался от денег, в благодарность аристократ пообещал оплатить для сына фермера наилучшее образование. Обещание он сдержал, чем, как мы теперь понимаем, оказал неоценимую услугу всему человечеству. Парень получил блестящее образование, и изучая плесневые грибы, в 1928 году открыл первый в мире антибиотик – пенициллин. Благодаря этому открытию, кстати, сын лорда был спасен в 1943 году во второй раз – уже от пневмонии. В дальнейшем, спасенный проживет долгую жизнь и, безусловно, войдет в историю человечества. Его имя – сэр Уи́нстон Леона́рд Спе́нсер-Че́рчилль. А человеком, который открыл для человечества Эру антибиотиков, был сэр Александр Флеминг.

Антибиотики – вещества природного происхождения или синтезированные, способные угнетать рост живых клеток или вызывать их гибель.

Золотая Эра антибиотиков начиналась бурно!

Как это часто бывает в науке, открытие пенициллина послужило ключом к появлению новых антибиотиков, и до определенного времени этот процесс был достаточно активным. За несколько десятилетий человечество получило возможность победить практически любую инфекцию.

  • 1928 – Пенициллин
  • 1932 – Сульфонамид
  • 1943 – Стрептомицин
  • 1948 – Цефалоспорин
  • 1987 – Даптомицин

Что мешает появлению новых антибиотиков?

Начиная с конца 60-х создавалось все меньше принципиально новых молекул, – рассказывает Анна Владимировна Зайченко, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой фармакологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца. – К примеру, в педиатрии за последние 30 лет (!) не было создано ни одной новой молекулы антибиотика. И даже, когда мы говорим о том, что в 2015 году из бактерии Eleftheria terrae в США было выделено антибактериальное вещество теиксобактин, нужно понимать, что это не значит, что оно стопроцентно когда-нибудь будет использоваться в лечебной практике и, в частности, в педиатрии.

Фармация действительно не имеет новых молекул. Но не потому, что нет источников, их много, но все сложнее и дороже становится выделять и получать те молекулы, которые безопасны для организма человека. Если посмотреть на всю линейку антибактериальных препаратов, представленных антибиотиками, то увидим, что из 20 групп с принципиально разной структурой и механизмами действия препаратов, есть только три механизма, обеспечивающих гибель микроорганизмов или замедление их жизнедеятельности.

Как видно из исследований последних лет, ученые уже ведут поиск антибиотиков среди макроорганизмов. Например, из крови крокодила выделено мощнейший антибиотик, равных которому нет. Оказалось, что между зубов этой рептилии живут анаэробные бактерии, вызывающие тяжелейший сепсис и очень быструю гибель животного – жертвы крокодила. Но ведь крокодилы и друг друга ранят во время драк, а у них при этом даже воспалений практически никогда не наблюдается! Этот факт побудил ученых подробно исследовать кровь рептилий и из нее впоследствии была выделена некая субстанция, которая способна справиться даже с патогенами, резистентными к антибиотикам. Продолжение следует?! В любом случае, препараты, которые проходят сейчас доклинические исследования (всего, по данным ВОЗ, таких более 250, но только 2-3 из них появятся на фармрынке в ближайшее десятилетие), хоть и отличаются инновационным характером, но до их практического внедрения может пройти достаточно много времени.

Сейчас наиболее перспективные для ближайших десяти лет исследований антибиотики выделены из членистоногих, крокодилов и саранчи.

Но есть и другая причина «тормозящая» разработку новых молекул – экономическая. Ведь цены на АБ остаются низкими, что не особо стимулирует фармпроизводителей к разработкам.

По заявлению Всемирной организации здравоохранения: «Сокращение объемов инвестиций частного сектора и низкий уровень инноваций в области создания новых антибиотиков подрывают усилия по борьбе с лекарственно-устойчивыми инфекциями».

Чувствительность и другие важные свойства антибиотиков

Терапевтическая эффективность любого лекарственного препарата – это совокупность случайностей и закономерностей, особенностей химической структуры и лекарственной формы.

В одном случае, нужны АБ, которые связываются с белком недостаточно сильно (т.е., уже находятся в активной форме и могут сразу начинать активно выполнять свою функцию – убивать микроорганизмы или замедлять их жизнедеятельность), поскольку, когда связь с белком прочнее и лекарственный препарат дольше циркулирует, то, увы, его фармакологическая активность наступает не сразу.

Важным показателем для антибиотика является минимальная ингибирующая концентрация: чем меньшей дозой препарата можно добиться антибактериального эффекта, тем меньше метаболическая нагрузка на организм (печень, органы экскреции, почки и др.), следовательно, тем эффективнее и безопаснее антибиотик.

Терапевтическая эффективность антибиотиков обуславливается 2 характеристиками:

  1. Низкий уровень связывания с белками.
  2. Низкая минимальная ингибирующая концентрация (МИК90):
  • чувствительными являются микроорганизмы, которым достаточно 1 мг/л и менее;
  • умеренно чувствительные – 2 мг/л;
  • стойкие/резистентные – ≥ 4 мг/л.

Последний уровень чувствительности практически свидетельствует о том, инфекцию не удается контролировать, патологический процесс продолжается и нарастает, как нарастают и побочные эффекты ксенобиотика: органотоксичность, ототоксичность, нефротоксичность и прочие, а пациент погибает от инфекционно-токсического шока.

Липофильность, водорастворимость или гидрофильность влияют на выбор конкретного препарата.

Все зависит от того, в какую ткань необходимо доставить лекарство. Если это липофильная ткань и нужно проникнуть через мембраны липофильных органов центральной нервной системы (менингит, нервная ткань) – нужны липофильные препараты. А для лечения огнестрельных ранений, инфекций кожи, мягких тканей, мышц, связок и легких подходят только гидрофильные АБ.

Знать и использовать все фармакологические аспекты препаратов – большое искусство. По сути, именно провизор может помочь врачу сделать верный выбор препарата, поскольку более подробно изучал именно эту сторону медицины.

  • На долю АБ приходится до 25% всех врачебных назначений (каждое четвертое назначаемое лекарство – антибиотик!)
  • Затраты на АБ составляют от 30 до 50% затрат стационаров на лекарственные средства

В то же время до 50% назначений АБ являются нерациональными или не обоснованными.

Устойчивость к антибиотикам развивается у бактерий, а не у людей или животных

Все больше инфекционных заболеваний, среди которых пневмония, туберкулез, гонорея и сальмонеллез, труднее поддаются лечению из-за снижения эффективности антибиотиков. Каждый день нерациональной антибактериальной терапии увеличивает риск развития резистентности микроорганизмов на 4%

Поэтому еще одной задачей терапии является достижение селекции и предотвращение антибиотикорезестентности. Важно помнить о том, что как только мы начинаем использовать АБ (а это химиотерапия, поскольку все антибиотики принадлежат к химиотерапевтическим средствам), мы обязаны минимизировать риски появления антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Ведь антибиотики – это средства, эффективность которых, к сожалению, снижается со временем и развитием антибиотикорезистентности, являющейся причиной ˃25000 смертей ежегодно в странах ЕС и ˃ 1,5 млрд евро материальных убытков.

Лекарственные препараты в стоматологической практике

Лекарственные препараты, применяемые в стоматологической практике условно можно разделить на следующие группы:

  • обезболивающие препараты;
  • антибактериальные средства;
  • препараты для восстановления микрофлоры полости рта;
  • иммунокорригирующие и иммуномоделирующие препараты;
  • препараты оказывающие влияние на процессы регенерации.

Для устранения болевого синдрома широко используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Их основные эффекты противоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий.

В арсенале стоматолога имеются НПВП с выраженной противовоспалительной активностью и анальгетическим действием. Эта обширная группа — ацетилсалициловая кислота (аспирин), диклофенак, ибупрофен, кетапрофен, напроксен, индометацин, сулиндак, этодолак, пероксикам, теноксикам и др.)

В настоящее время антибактериальную терапию используют для лечения заболеваний пародонта, слизистой оболочки полости рта , для предотвращения осложнений, возникающих при лечении деструктивных форм периодонтита на терапевтическом приеме и при хирургических манипуляциях. Путь введения лекарственного антибактериального препарата — местный или системный. Носителями препаратов для местного применения являются нити, гели, пленки. При выборе системного антибактериального препарата и перед врачом, и перед пациентом стоит вопрос о максимальной пользе и минимальном отрицательном воздействии антибактериального препарата на микрофлору полости рта. Новые антибиотики группы макролидов — кларитромицин, спирамицин, рокситомицин -обладают щадящим действием в отношении стабилизирующих видов микробиоценоза полости рта как Str.sanguinis и некоторых дифтероидов.

В последние годы отмечается неуклонный рост числа заболеваний полости рта , связанных с нарушением биологического равновесия между макроорганизмом и разными популяциями микробной флоры.

Наиболее выраженные нарушения микробиоценоза наблюдаются у пациентов с красным плоским лишаем слизистой полости рта , афтозным стоматитом, кандидозом, глоссалгией, заболеваниями пародонта, десквамативным глосситом и лейкоплакией, наиболее часто возникает и развивается у больных с вторичным иммунодифицитом.

Основное место среди методов лечения занимает фаготерапия (колипротейный, клебсиеллезный, стафилококковый, стрептококковый и пиобактериофаги.) Для подавления грибковых инфекций используются антифунгицидные препараты (дифлюкан, ламизил).
Эубиотики и пробиотики — это новые препараты содержащие лакто- и бифидобактерии для восстановления микробиоценоза полостей организма человека: «Ацилакт», «Бифидумбактерин», «Лактобактерин», «Нормазе».

Иммунокорригирующие и иммуномоделирующие препараты — препараты, без которых сейчас практически не обходится лечение ни одного заболевания слизистой оболочки полости рта и тканей пародонта.

коррекция производится иммуностимуляторами естественного происхождения (ликопид, лизоцим, имудон и др), а также синтетическими препаратами (левамизол, диуцифон и др).

Чаще используется коррекция иммуностимуляторами естественного происхождения

Стимуляторы регенерации

Лекарственные препараты, обеспечивающие нормализацию обменных процессов в эпителии слизистой оболочки полости рта и кожи, называют кератопластическими средствами. Эти препараты предохраняют от раздражении, оказывают неспецифическое противовоспалительное действие, обладают обволакивающим свойством. Это широко известные витаминные препараты (ретинол, токоферола ацетат, аевит, аекол и др.) и неспецифические стимуляторы регенерации растительного и животного происхождения (масло облепихи, масло шиповника, каротолин, облекол, пропосол, солкосерил, актовегин и др.).

 

К 2050 году бактериальные инфекции могут стать главной причиной смерти россиян

Резистентность (устойчивость) бактерий к антибиотикам, которыми сегодня располагают российские медики, нарастает. Это происходит из-за снижения темпов разработки новых препаратов и нарушения правил применения имеющихся. Такая тенденция может привести к тому, что бактериальные инфекции выйдут на первое место среди причин смертности, обогнав онкологию и сердечно-сосудистые заболевания, заявил член Комитета СФ по социальной политике, заслуженный врач РФ Владимир Круглый в ходе тематического «круглого стола» в палате регионов.

Парламентарий отметил, что устойчивость внутрибольничных бактерий к антибиотикам стала одной из главных причин летальности в период пандемии коронавируса. По его словам, в ряде российских клиник устойчивость внутрибольничных бактерий к имеющимся антибиотикам приближается к 90% и более. Но большие фармацевтические компании не разрабатывают антибиотики, так как это длительный и затратный процесс, когда сам препарат отпускается пациенту по сравнительно низкой цене.

Создание национальной платформы для разработки новых антибиотиков против резистентных бактерий позволит обеспечить лекарственную безопасность за счет создания отечественного производства серии антибиотиков нового класса, превосходящих мировые аналоги и доступных по цене, снизить летальность и внутрибольничные инфекции

Владимир Круглый, член Комитета СФ по социальной политике, заслуженный врач РФ

По словам сенатора, в первые месяцы пандемии продажи антибиотиков выросли более чем в 1000 раз. «Для большей части населения антибиотики стали уже вроде витаминов», — заявил Круглый, отметив, что в России, несмотря на законодательный запрет, остается практика безрецептурного отпуска антибактериальных препаратов.

Владимир Круглый отметил, что 9 из 10 существующих антибиотиков были разработаны в середине прошлого века, а за последние 45 лет в клиническую практику были введены всего два новых класса таких препаратов. Если не решить проблему нарастающей устойчивости бактерий к лекарствам, к 2050 году бактериальные инфекции станут главной причиной смертности населения, обогнав сердечно-сосудистые и онкологические заболевания.

В отчете ВОЗ подчеркивается нехватка новых антибиотиков

Последний анализ разработки антибиотиков, проведенный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), показывает, что в усилиях по разработке новых, крайне необходимых антибиотиков для борьбы с лекарственно-устойчивыми инфекциями достигнут незначительный прогресс.

В обзоре, опубликованном сегодня, проанализировано 43 антибиотика, разрабатываемых в настоящее время, и обнаружено, что ни один из них не воздействует на грамотрицательные бактерии с широкой или множественной лекарственной устойчивостью, а новые препараты, нацеленные на приоритетные патогены ВОЗ, такие как резистентные к карбапенемам Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa , являются отсутствует.Анализ также выявил пробел в вариантах пероральных антибиотиков при инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью, что позволило бы лечить пациентов вне больниц.

Кроме того, ВОЗ отмечает, что из 11 антибиотиков, одобренных с 2017 г., только 2 представляют новый класс антибиотиков. Остальные являются производными уже существующих антибиотиков, что вызывает опасения, что резистентность к этим препаратам быстро разовьется и сделает их неэффективными. Многие из этих новых препаратов не имеют явных преимуществ по сравнению с существующими препаратами и являются более дорогими.

Нехватка новых инновационных антибиотиков возникает на фоне роста показателей устойчивости к противомикробным препаратам (УПП) во всем мире, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода.

«Продукции недостаточно для противодействия растущей резистентности этих приоритетных бактерий», — заявил Питер Бейер, доктор философии, старший советник отдела ВОЗ по устойчивости к противомикробным препаратам на пресс-конференции, посвященной отчету.

К Бейеру присоединились Прабхавати Фернандес, доктор философии, председатель научно-консультативного комитета Глобального партнерства по исследованиям и разработке антибиотиков (GARDP) и советник ВОЗ по разработке антибиотиков, а также Генри Скиннер, доктор философии, глава недавно созданной организации AMR Action. Fund, возглавляемая фармацевтической промышленностью и поддерживаемая ВОЗ, направленная на инвестирование и стимулирование разработки антибиотиков.

Несколько инновационных, новых антибиотиков

Обзор, четвертый анализ ВОЗ клинических антибактериальных препаратов, выявил 43 антибиотика и комбинированные антибиотики, которые в настоящее время находятся в клинической разработке. Двадцать шесть разрабатываемых антибиотиков активны в отношении приоритетных патогенов ВОЗ, 12 активны в отношении Mycobacterium tuberculosis, и 5 нацелены на Clostridioides difficile .

Но из 26 антибиотиков, нацеленных на приоритетные патогены, большинство являются производными существующих классов антибиотиков.Только семь соответствуют одному из инновационных критериев ВОЗ (отсутствие известной перекрестной устойчивости, новая мишень, новый способ действия и/или новый класс), и только два из них активны в отношении критических полирезистентных грамотрицательных бактериальных патогенов. у которых есть несколько других вариантов лечения. Одиннадцать разрабатываемых продуктов представляют собой комбинации бета-лактам/ингибитор бета-лактамазы, которые существуют на рынке уже более 30 лет. В обзоре говорится:«Чтобы преодолеть существующую перекрестную резистентность, необходимы новые классы антибактериальных средств, в том числе антибактериальные средства, нацеленные на новые цели и использующие новые способы действия».

По оценкам ВОЗ, учитывая среднюю скорость прогрессирования и продолжительность разработки, текущая программа может привести к одобрению восьми новых антибиотиков в ближайшие 5 лет.

Остальные 27 антибактериальных препаратов, находящихся на стадии клинической разработки, являются нетрадиционными. Они включают антитела, бактериофаги и производные от фагов ферменты, агенты, модулирующие микробиом, иммуномодулирующие агенты и различные методы лечения.Большинство из них проходят испытания и предназначены для использования в сочетании со стандартными антибиотиками.

В обзоре отмечается, что, хотя эти нетрадиционные продукты могут снижать избирательное давление, вызывающее устойчивость к традиционным антибиотикам, они, вероятно, столкнутся со многими научными препятствиями по мере продвижения по конвейеру.

«В целом частота неудач для этих нетрадиционных продуктов будет выше, чем для новых производных существующих классов антибиотиков», — говорится в отчете.

Но Бейер сказал, что есть надежда, что один или два из этих продуктов могут изменить правила игры. «Вот куда нам действительно нужно инвестировать», — сказал он.

Во второй раз с тех пор, как агентство начало изучать процесс разработки антибиотиков, ВОЗ также провела оценку лекарств, находящихся на стадии доклинической разработки. Анализ доклинических исследований выявил 292 агента, нацеленных на приоритетные патогены ВОЗ, туберкулез и C difficile . К ним относятся 115 антибиотиков, 101 нетрадиционный продукт, 47 вакцин и 29 адъювантных противомикробных пептидов.

Отсутствие доходов, инвестиций

Бейер признал, что отсутствие новых антибиотиков в разработке отчасти отражает научные проблемы, связанные с разработкой антибиотиков, и сказал, что необходимы изменения в способе, которым ученые проверяют соединения на антибактериальную активность. По его словам, фармацевтические компании уже 30 лет не могут разработать новый класс антибиотиков.

Фернандес указал на дополнительную проблему, которая усложняет разработку новых антибиотиков по сравнению с другими типами лекарств: ученые должны идти в ногу с постоянно развивающимися, мутирующими бактериями.

«У нас есть новые лекарства, но микробы становятся устойчивыми, поэтому идет постоянная гонка против этих бактерий, и мы должны находить все новые и новые продукты», — сказала она.

Но основным препятствием для исследований и разработок в области антибиотиков (НИОКР) остаются финансовые проблемы. Бейер сказал, что фармацевтические компании, по оценкам ВОЗ, тратят около 250 миллионов долларов на проведение клинических испытаний нового антибиотика. Но далее он объяснил, что большинство новых антибиотиков предназначены для небольших групп пациентов с конкретными лекарственно-устойчивыми инфекциями и что почти все новые антибиотики, которые будут одобрены в ближайшие годы, будут классифицированы ВОЗ как резервные антибиотики — агенты, которые следует используется в качестве крайней меры для лечения инфекций при отсутствии других вариантов лечения.

«Они будут использоваться очень консервативно, как и должны, а это означает, что доход, который вы можете получить с помощью этих антибиотиков, относительно невелик и не является устойчивым для компаний», — сказал он. «Компании очень сложно поддерживать продукт на рынке, если нет минимального дохода, который они могут получить».

Чтобы дать некоторый контекст, Бейер отметил, что в настоящее время разрабатываются тысячи лекарств против различных видов рака.

«Готов принести нам успех»

«Это показывает разницу в инвестициях в исследования и разработки, и главная причина в том, что доход, который вы можете получить от нового лечения рака, намного выше, чем от нового антибиотика», — сказал он. .«Это основная причина, по которой частный сектор не хочет инвестировать в эту область, и именно поэтому мы наблюдаем этот пробел в исследованиях».

Скиннер сказал, что, по его мнению, ученые справятся с задачей разработки инновационных антибиотиков, и привел быструю разработку вакцин против COVID-19 в качестве примера того, чего можно достичь. Но он указал, что разработка антибиотиков не получила такого капитала и финансирования, которые помогли бы поддерживать инновации в других областях науки о жизни.

«Я думаю, что такая же инновация доступна и полезна и при разработке новых антибиотиков», — сказал Скиннер. «Я думаю, что наука готова принести нам успех, если мы будем финансировать ее и извлекать из нее капитал, а также стимулировать ученых приходить и применять свой интеллект, способности и изобретательность в этой области».

Бейер поддержал содержащийся в отчете призыв к странам создать более благоприятную рыночную динамику для разработки антибиотиков и создать своего рода «привлекательные» стимулы, которые побудят компании инвестировать в исследования и разработки антибиотиков.Он привел Германию и Великобританию в качестве примеров стран, которые изучают различные модели возмещения расходов на антибиотики, которые будут платить фармацевтическим компаниям в зависимости от ценности нового антибиотика для общественного здравоохранения, а не от количества антибиотиков, которые они продают.

«Нам нужно изменить способ закупки и закупки этих продуктов, чтобы это оставалось областью, в которой мы видим частные инвестиции, а не только государственные инвестиции», — сказал он.

Отсутствие новых антибиотиков ставит под угрозу глобальные усилия по сдерживанию лекарственно-устойчивых инфекций

Сокращение частных инвестиций и отсутствие инноваций в разработке новых антибиотиков подрывают усилия по борьбе с лекарственно-устойчивыми инфекциями, заявляет Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ).

Два новых отчета раскрывают слабую линию разработки антибиотиков. 60 разрабатываемых препаратов (50 антибиотиков и 10 биопрепаратов) приносят мало пользы по сравнению с существующими методами лечения, и очень немногие нацелены на наиболее устойчивые бактерии (грамотрицательные бактерии).

В то время как доклинические кандидаты (те, которые находятся на ранней стадии тестирования) являются более инновационными, потребуются годы, прежде чем они попадут к пациентам.

«Никогда еще угроза устойчивости к противомикробным препаратам не была столь насущной, а потребность в решениях — столь настоятельной, — говорит д-р Тедрос Адханом Гебрейесус, Генеральный директор ВОЗ.«В настоящее время реализуются многочисленные инициативы по снижению резистентности, но нам также нужно, чтобы страны и фармацевтическая промышленность активизировались и внесли свой вклад в виде устойчивого финансирования и инновационных новых лекарств».

В отчетах ( Антибактериальные препараты в стадии клинической разработки – анализ процесса клинической разработки антибактериальных препаратов и сопутствующей публикации Антибактериальные препараты в доклинической разработке ) также было обнаружено, что исследования и разработки антибиотиков в основном осуществляются за счет небольших или средних крупных предприятий с крупными фармацевтическими компаниями, продолжающими уходить с рынка.

Обзор клинической разработки

ВОЗ в 2017 году опубликовала список приоритетных патогенов, 12 классов бактерий плюс туберкулез, которые представляют повышенный риск для здоровья человека, поскольку они устойчивы к большинству существующих методов лечения. Список был разработан группой независимых экспертов под руководством ВОЗ, чтобы побудить медицинское исследовательское сообщество разрабатывать инновационные методы лечения этих устойчивых бактерий.

Из 50 антибиотиков, находящихся в стадии разработки, 32 нацелены на приоритетные патогены ВОЗ, но большинство из них имеют лишь ограниченные преимущества по сравнению с существующими антибиотиками.Два из них активны против грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, которые быстро распространяются и требуют неотложных решений.

Грамотрицательные бактерии, такие как Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli , могут вызывать тяжелые и часто смертельные инфекции, которые представляют особую угрозу для людей со слабой или еще не полностью развитой иммунной системой, включая новорожденных, стареющих людей, людей, перенесших хирургия и лечение рака.

В отчете подчеркивается тревожный пробел в активности против высокорезистентного NDM-1 (металло-бета-лактамаза 1 Нью-Дели), поскольку в разработке находятся только три антибиотика.NDM-1 делает бактерии устойчивыми к широкому спектру антибиотиков, в том числе из семейства карбапенемов, которые сегодня являются последней линией защиты от устойчивых к антибиотикам бактериальных инфекций.

 «Важно сосредоточить государственные и частные инвестиции на разработке методов лечения, эффективных против высокорезистентных бактерий, потому что у нас заканчиваются варианты», — говорит Ханан Балхи, помощник Генерального директора ВОЗ по вопросам устойчивости к противомикробным препаратам. «И мы должны убедиться, что, как только у нас появятся эти новые методы лечения, они будут доступны для всех, кто в них нуждается.

В качестве более положительного момента, разработка антибактериальных препаратов для лечения туберкулеза и Clostridium difficile (вызывает диарею) является более многообещающей, при этом более половины препаратов соответствуют всем критериям инноваций, определенным ВОЗ.

Обзор доклинических разработок

Доклиническая разработка демонстрирует больше инноваций и разнообразия: 252 агента разрабатываются для лечения приоритетных патогенов ВОЗ.

Однако эти продукты находятся на очень ранних стадиях разработки, и их эффективность и безопасность еще предстоит доказать.В отчете указывается, что оптимистичный сценарий предполагает появление первых двух-пяти продуктов примерно через 10 лет.

ВОЗ на УПП

Одних только новых методов лечения недостаточно для борьбы с угрозой устойчивости к противомикробным препаратам. ВОЗ работает со странами и партнерами над улучшением профилактики инфекций и борьбы с ними, а также над надлежащим использованием существующих и будущих антибиотиков.

В области исследований и разработок ВОЗ и Инициатива по лекарственным средствам от забытых болезней (DNDi) учредили Глобальное партнерство по исследованиям и разработкам антибиотиков (GARDP), некоммерческую организацию по исследованиям и разработкам, ускоряющую разработку новых и улучшенных антибиотиков для бороться с лекарственно-устойчивыми инфекциями.Стратегия GARDP заключается в том, чтобы к 2025 году предоставить пять новых методов лечения. GARDP работает с более чем 50 партнерами из государственного и частного секторов в 20 странах над разработкой и обеспечением устойчивого доступа к методам лечения, поощряя ответственное использование и доступность для всех нуждающихся.

 

Исследователи CHOP разработали новый подход к разработке новых антибиотиков

Исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) разработали новый метод производства новых антибиотиков для борьбы с резистентными бактериями.Благодаря подходу, который будет нацелен на бактерии с помощью антибиотика, замаскированного пролекарством, которое бактерии сами удалят, исследователи определили метод, который позволит разработать новые эффективные антибиотики, которые могут преодолеть проблемы устойчивости. Результаты были опубликованы сегодня в eLife .

«Мы создали своего рода «троянского коня», который позволяет антибиотикам беспрепятственно достигать нужных тканей, пока сами бактерии не активируют лекарство, эффективно высвобождая «армию» антибиотиков», — сказала старший автор Одри Р.Одом Джон, доктор медицинских наук, заведующий отделением детских инфекционных болезней CHOP. «Используя структурно-ориентированный дизайн, мы разработали новый способ разработки лучших антибиотиков. Учитывая растущую озабоченность по поводу устойчивости к противомикробным препаратам, мы считаем, что это важный шаг вперед».

Одри Одом Джон, доктор медицины, доктор философии Устойчивость к противомикробным препаратам представляет серьезную угрозу для общественного здравоохранения: по некоторым оценкам, к 2050 году устойчивые к противомикробным препаратам инфекции будут вызывать до 10 миллионов смертей в год.Для борьбы с этой угрозой общественному здравоохранению ученым потребуется разработать новые, химически отличающиеся антибиотики, которые могут обойти устойчивость к противомикробным препаратам, но большинство попыток сделать это либо потерпели неудачу на животных или человеческих моделях, либо не смогли обеспечить достаточный уровень лечения до желаемого уровня. ткани.

Новый подход к борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам

Чтобы решить эту проблему, исследователи применили новый подход, основанный на использовании бактериального метаболизма — процессов, необходимых для процветания бактерий.Лекарства, которые ингибируют эти процессы, могут уничтожить бактерии, но химическая группа, которая ингибирует эти ферменты, имеет отрицательный заряд, что препятствует проникновению лекарств в клетки, создавая проблемы.

Одним из способов решения этой проблемы является химическая маскировка нежелательного отрицательного заряда другой химической группой. Эта стратегия, известная как пролекарство, добавляет своего рода щит — «троянского коня», — который маскирует отрицательный заряд, позволяет лекарству проникать в клетку, а затем удаляется во время абсорбции, чтобы исходный антибиотик мог быть поглощен.Однако пролекарство также должно быть устойчивым к ферментам хозяина; в противном случае маска пролекарства будет удалена слишком рано, и лекарство никогда не достигнет нужной ткани.

Обращение к стафилококковым инфекциям

Сосредоточив внимание на Staphylococcus aureus , поскольку устойчивый к метициллину S. aureus (MRSA) был назван Центрами по контролю и профилактике заболеваний «серьезной угрозой», исследователи искали бактериальные ферменты, которые взаимодействуют с конкретными мишенями, которые могут не взаимодействуют с ферментами хозяина.При этом они смогли охарактеризовать два фермента — GloB и FrmB — каждый из которых имеет определенную субстратную специфичность — то есть высокоспецифичные молекулы, с которыми они будут взаимодействовать — и, что важно, эти специфичности отличаются от специфичности ферментов человека. Таким образом, эти ферменты могут удалять добавки пролекарств, активируя антибиотик, без предварительного разрушения пролекарств хозяином.

Определив, что GloB и FrmB являются подходящими мишенями для бактериальных ферментов, исследователи охарактеризовали трехмерные структуры GloB и FrmB, которые подтвердили их активные сайты и позволят осуществлять непрерывный структурно-ориентированный дизайн пролекарств, нацеленных на FrmB и GloB.

«Эта работа прокладывает путь к структурно-ориентированной разработке пролекарств, специфичных для S. aureus , и создает конвейер для идентификации дополнительных микробных ферментов, активирующих пролекарства», — сказал Джон. «Мы ожидаем, что эти подходы будут способствовать разработке новых противомикробных препаратов и приведут к созданию более надежного арсенала противоинфекционных соединений с целевой специфичностью в отношении микробов, а не человека-хозяина».

Миллер и др. «Управляемое структурой микробное нацеливание антистафилококковых пролекарств», eLife , онлайн, 19 июля 2021 г., DOI: 10.7554/eLife.66657.

ИИ теперь могут создавать новые антибиотики за несколько дней. Это может помочь и при Covid-19.

Представьте, что вы ученый, которому нужно открыть новый антибиотик для борьбы со страшной болезнью. Как бы вы его нашли?

Как правило, вам придется протестировать в лаборатории множество различных молекул, пока вы не найдете ту, которая обладает необходимыми свойствами уничтожения бактерий. Вы можете найти некоторых претендентов, которые хорошо убивают бактерии, только чтобы понять, что вы не можете их использовать, потому что они также оказываются токсичными для человека.Это очень долгий, очень дорогой и, вероятно, очень отягчающий процесс.

Но что, если вместо этого вы могли бы просто ввести в свой компьютер свойства, которые вы ищете, и ваш компьютер спроектирует для вас идеальную молекулу?

Это общий подход, который используют исследователи IBM, используя систему искусственного интеллекта, которая может автоматически генерировать дизайн молекул для новых антибиотиков. В новой статье, опубликованной в Nature Biomedical Engineering, , исследователи подробно описывают, как они уже использовали его для быстрого создания двух новых антимикробных пептидов — небольших молекул, которые могут убивать бактерии — которые эффективны против множества различных патогенов у мышей.

Обычно процесс открытия молекулы занимает у ученых годы. Система ИИ сделала это за считанные дни.

Это отличная новость, потому что нам срочно нужны более быстрые способы создания новых антибиотиков.

Почему устойчивость к антибиотикам является такой огромной проблемой

Когда вводятся новые антибиотики, они могут иметь отличные, даже спасительные результаты. С тех пор, как в 1928 году был открыт пенициллин, положивший начало современной эре антибиотиков, мы привыкли полагаться на них для лечения убийц, таких как туберкулез, и для обеспечения нашей безопасности, когда мы подвергаемся таким процедурам, как кесарево сечение или замена суставов.

Но эксперты предупреждают, что сейчас мы вступаем в пост-антибиотическую эру — время, когда наши существующие антибиотики становятся практически бесполезными. Мы создали этот кризис, чрезмерно используя антибиотики для лечения сельскохозяйственных культур, сельскохозяйственных животных и людей.

Чем больше мы злоупотребляем антибиотиками, тем больше у бактерий шансов адаптироваться к нашим лекарствам, превращаясь в устойчивых к антибиотикам супербактерий, которые делают наши лекарства неэффективными.

Согласно новому отчету Pew Charitable Trusts, пандемия Covid-19 усугубила проблему.Врачи стали еще более склонны без необходимости прописывать пациентам антибиотики. Несмотря на то, что Covid-19 является вирусным заболеванием, а антибиотики не действуют на вирусы, врачи давали пациентам эти препараты для защиты от вторичных инфекций, пока они находятся в больнице, даже до того, как они узнают, есть у пациентов инфекции или нет.

В настоящее время, пока вы читаете эту статью, один человек в США умрет от инфекции, которую антибиотики больше не могут эффективно лечить из-за чрезмерного использования антибиотиков.А в течение года 700 000 человек во всем мире умрут от лекарственно-устойчивых инфекций. Это ежегодное число погибших может возрасти до 10 миллионов к 2050 году, предупреждает крупный доклад ООН, если мы не внесем радикальных изменений.

Крупные фармацевтические и биотехнологические компании не создавали новые антибиотики, потому что для проведения исследований и разработок требуется много лет и большое финансирование. Большинство новых соединений терпят неудачу. Даже когда они преуспевают, отдача невелика: антибиотик продается не так хорошо, как лекарство, которое нужно принимать ежедневно.У многих фармацевтических компаний просто нет финансовых стимулов.

Но можно ли с помощью ИИ сделать эту работу быстро и дешево? Что ж, это может изменить исчисление.

Как работает система искусственного интеллекта IBM

Новая система искусственного интеллекта IBM опирается на так называемую генеративную модель. Чтобы понять это на самом простом уровне, мы можем разбить его на три основных шага.

Во-первых, исследователи начинают с массивной базы данных известных пептидных молекул.

Затем ИИ извлекает информацию из базы данных и анализирует закономерности, чтобы выяснить взаимосвязь между молекулами и их свойствами. Он может обнаружить, что когда молекула имеет определенную структуру или состав, она имеет тенденцию выполнять определенную функцию. Это позволяет ему «выучить» основные правила конструирования молекул.

Наконец, исследователи могут точно сказать ИИ, какими свойствами должна обладать новая молекула. Они также могут вводить ограничения (например: низкая токсичность, пожалуйста!).Используя эту информацию о желательных и нежелательных признаках, ИИ затем разрабатывает новые молекулы, соответствующие параметрам. Исследователи могут выбрать лучший из них и начать тестирование на мышах в лаборатории.

Как сказала мне один из соавторов статьи IBM Александра Мойсилович: «Вам нужно повернуть ручки, и вы получите молекулу, которая удовлетворяет свойствам».

Исследователи из IBM утверждают, что их подход на 10 процентов превзошел другие передовые методы разработки новых противомикробных пептидов.Они обнаружили, что им удалось разработать два новых антимикробных пептида, обладающих высокой эффективностью в отношении различных патогенов, в том числе мультирезистентной к лекарственным препаратам K. pneumoniae, бактерии, вызывающей инфекции у пациентов больниц. К счастью, пептиды показали низкую токсичность при тестировании на мышах, что является важным сигналом об их безопасности (хотя не все, что верно для мышей, в конечном итоге применимо к людям).

Более широкие области применения: от лечения Covid-19 до решений в области изменения климата

Это не первый раз, когда ИИ обещает решить давние проблемы в биологии.В прошлом году исследовательская лаборатория искусственного интеллекта DeepMind решила «проблему сворачивания белка» — задачу предсказать, в какую трехмерную форму будет складываться белок, — которая ставила биологов в тупик на протяжении 50 лет и имеет значение для открытия лекарств. Еще одно интересное событие: исследователи из Массачусетского технологического института открыли новый тип антибиотика, обучив свой ИИ предсказывать, какие молекулы будут обладать свойствами, убивающими бактерии.

Исследование IBM существенно отличается от исследований Массачусетского технологического института: вместо того, чтобы обучать свой ИИ молекулам, которые, как мы знаем, обладают антимикробными свойствами (как это делал Массачусетский технологический институт), IBM обучала свой ИИ на гораздо более широкой базе данных всех известных пептидов, существующих в природе.В этом разница между началом с примерно 100 000 точек данных и примерно 1,7 миллионами точек данных.

Преимущество последнего заключается в том, что, по словам Мойсиловича, вы получаете систему ИИ, которая «более креативна и универсальна». «Мы не хотим ограничиваться только противомикробными препаратами. Мы действительно хотим создать универсальный инструмент, который можно было бы использовать по-разному», — сказала она мне.

Прямо сейчас, например, ее команда работает над тем, чтобы выяснить, как система искусственного интеллекта может разрабатывать методы лечения Covid-19.Когда началась пандемия, она объяснила: «Мы продолжали говорить, что можем использовать те же алгоритмы, но теперь мы будем искать немного по-другому — что-то похожее на молекулу, которая может связываться с мишенью Covid».

В сообщении в блоге исследователи IBM отметили, что, хотя они в восторге от того, как система ИИ может потенциально ускорить открытие антибиотиков и сдерживать устойчивые к антибиотикам бактерии, они также надеются, что система может иметь гораздо более широкое применение.Они предполагают, что это поможет ученым «обнаружить и разработать лучших кандидатов для более эффективных лекарств и методов лечения болезней, материалов для поглощения и улавливания углерода для борьбы с изменением климата, материалов для более интеллектуального производства и хранения энергии и многого другого».

Не похоже, что эта система искусственного интеллекта сама по волшебству решит любую из этих проблем. Но он продвигает вычислительную стратегию решения проблем, которая может принести действительно впечатляющие результаты и, возможно, спасти множество жизней.

FDA одобрило новый антибиотик для лечения внебольничной бактериальной пневмонии

Для немедленного выпуска:

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сегодня одобрило Xenleta (лефамулин) для лечения взрослых с внебольничной бактериальной пневмонией.

«Этот новый препарат представляет собой еще один вариант лечения пациентов с внебольничной бактериальной пневмонией, серьезным заболеванием», — сказал Эд Кокс, доктор медицинских наук, директор Управления противомикробных препаратов FDA. «Для лечения этого серьезного заболевания важно, чтобы у врачей и пациентов были варианты лечения. Это одобрение подтверждает нашу постоянную приверженность лечению инфекционных заболеваний путем содействия разработке новых антибиотиков».

Внебольничная пневмония возникает, когда у кого-то развивается пневмония вне дома (не в больнице).Пневмония — это тип легочной инфекции, степень тяжести которой может варьироваться от легкой до тяжелой, и она может поражать людей всех возрастов. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, ежегодно в США с внебольничной пневмонией госпитализируют около миллиона человек и умирают от этого заболевания 50 000 человек.

Безопасность и эффективность препарата Ксенлета, принимаемого перорально или внутривенно, оценивали в ходе двух клинических испытаний с участием 1289 пациентов с ХБП.В этих исследованиях лечение препаратом Ксенлета сравнивали с лечением другим антибиотиком, моксифлоксацином с линезолидом или без него. Испытания показали, что пациенты, получавшие Ксенлета, имели такие же показатели клинического успеха, как и пациенты, получавшие моксифлоксацин с линезолидом или без него.

Наиболее частые нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов, принимавших Ксенлета, включали диарею, тошноту, реакции в месте инъекции, повышение активности печеночных ферментов и рвоту. Ксенлета может вызвать изменение показаний ЭКГ (удлинение интервала QT).Ксенлета следует избегать пациентам с удлиненным интервалом QT, пациентам с определенными нарушениями сердечного ритма (аритмиями), пациентам, получающим лечение по поводу определенных нарушений сердечного ритма (антиаритмические средства), и пациентам, получающим другие препараты, удлиняющие интервал QT. Кроме того, Ксенлета не следует применять у пациентов с известной гиперчувствительностью к лефамулину или любым другим представителям класса антибиотиков плевромутилина или к любому из компонентов Ксенлета. Основываясь на данных о вреде для плода в исследованиях на животных, беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть, следует сообщить о потенциальном риске применения Ксенлета для плода.Женщинам, которые могут забеременеть, следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Ксенлетой и в течение двух дней после последней дозы.

Xenleta получил статус квалифицированного продукта для лечения инфекционных заболеваний (QIDP) FDA. Обозначение QIDP дается антибактериальным и противогрибковым лекарственным препаратам, предназначенным для лечения серьезных или опасных для жизни инфекций в соответствии с заголовком «Создание стимулов для антибиотиков сейчас» (GAIN) Закона FDA о безопасности и инновациях. В рамках статуса QIDP компании Xenleta была предоставлена ​​приоритетная проверка, согласно которой целью FDA является принятие мер по заявке в ускоренные сроки.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило разрешение на применение Ксенлета компании Nabriva Therapeutics.

Основная глобальная проблема, с которой сталкивается FDA как агентство общественного здравоохранения, связана с угрозой инфекций, устойчивых к противомикробным препаратам. Среди других усилий FDA по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам особое внимание уделяется содействию разработке новых безопасных и эффективных методов лечения, чтобы дать пациентам больше возможностей для борьбы с серьезными инфекциями.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, защищает здоровье населения, гарантируя безопасность, эффективность и защищенность лекарств для людей и животных, вакцин и других биологических продуктов для человека, а также медицинских устройств.Агентство также отвечает за безопасность продуктов питания, косметики, пищевых добавок, продуктов, испускающих электронное излучение, и за регулирование табачных изделий.

Связанная информация

###



  • Текущее содержание:

Внедрение и географическая доступность новых антибиотиков, одобренных в период с 1999 по 2014 год

Аннотация

Фон

Несмотря на острую потребность в новых эффективных антибиотиках, за последние десятилетия на рынок поступило мало ценных антибиотиков.Поэтому были разработаны стимулы для стимулирования исследований и разработок антибиотиков. Чтобы эти стимулы были эффективными, необходимо лучше понять географическую доступность недавно одобренных антибиотиков. В этом исследовании мы анализируем географическую доступность и выход на рынок антибиотиков, одобренных в период с 1999 по 2014 год.

Материал и метод

Мы определили антибиотики, считающиеся новыми химическими соединениями (НХЭ) для системного применения, одобренными во всем мире в период с 1999 по 2014 год, из списков одобренных лекарственных средств национальных медицинских агентств и данных Сотрудничающего центра ВОЗ по статистике лекарственных средств.Географическая доступность была картирована с использованием данных о продажах от IQVIA и проанализирована в отношении класса, показания, безопасности и происхождения.

Результаты

Из 25 выявленных НПП только 12 имели зарегистрированные продажи более чем в 10 странах. NCE с самой широкой географической доступностью зарегистрировали продажи более чем в 70 странах в течение десятилетнего периода и в 30 странах в течение трехлетнего периода, распространяясь на пять различных географических регионов и три страны с уровнем дохода.Половина (52%) ННЭ имели показания к инфекциям, вызванным устойчивыми к антибиотикам бактериями, при этом наблюдалось небольшое разнообразие в отношении целевого патогена и показаний. Антибиотики, произведенные и/или продаваемые компаниями из США или Европы, имели большую географическую доступность по сравнению с японскими антибиотиками, которые редко попадают за пределы Азии. Для 20 NCE разработчики решили полностью или частично передать маркетинговые права по сублицензии ряду компаний разного размера.

Заключение

Наши результаты показывают большие различия в географической доступности антибиотиков, указывая на то, что доступность антибиотиков в различных регионах и странах возможна, но редко наблюдается в течение нескольких лет после получения разрешения на продажу.Сублицензионные соглашения между несколькими компаниями были обычной практикой. Более того, между странами наблюдались различия в оценке выгод/рисков и в поведении компаний. Эти выводы могут стать потенциальным источником неопределенностей и создать препятствия для обеспечения того, чтобы работающие антибиотики разрабатывались и предоставлялись в соответствии с потребностями общественного здравоохранения.

Образец цитирования: Kållberg C, Årdal C, Salvesen Blix H, Klein E, M. Martinez E, Lindbæk M, et al. (2018) Внедрение и географическая доступность новых антибиотиков, одобренных в период с 1999 по 2014 год.ПЛОС ОДИН 13(10): e0205166. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0205166

Редактор: Джоэл Лекчин, Йоркский университет, КАНАДА

Поступила в редакцию: 8 декабря 2017 г.; Принято: 20 сентября 2018 г .; Опубликовано: 16 октября 2018 г.

Copyright: © 2018 Kållberg et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: IQVIA является глобальным источником национальных продаж антибиотиков, но, к сожалению, условия их лицензионного соглашения не позволяют обмениваться данными. Поэтому доступ к данным возможен только в рамках лицензионных соглашений с IQVIA. Чтобы другие исследователи могли получить доступ к данным IQVIA, они должны будут следовать той же процедуре, что и мы, связавшись с компанией через ее веб-страницу (https://www.iqvia.com/our-customers/public-health-and-government). ) и сделать запрос на заключение соглашения о доступе к данным.

Финансирование: CK финансировался консорциумом DRIVE-AB, который также частично финансировал CÅ, JR и RL. DRIVE-AB стремится изменить то, как политики стимулируют инновации, устойчивое использование и справедливую доступность антибиотиков для удовлетворения неудовлетворенных потребностей общественного здравоохранения. DRIVE-AB поддерживается совместным предприятием IMI в рамках соглашения о гранте DRIVE-AB № 115618, ресурсы которого состоят из финансового вклада 7-й рамочной программы Европейского Союза и компаний Европейской федерации фармацевтической промышленности и ассоциаций в натуральной форме. вклад.CÅ также был частично поддержан Исследовательским советом Норвегии через Глобальную программу здравоохранения и вакцинации (GLOBVAC), номер проекта 234608. KO поддерживается NOA 06-IDSET160030 от Управления перспективных биомедицинских исследований и разработок (BARDA) под руководством помощника госсекретаря. Готовность и реагирование (ASPR) в Министерстве здравоохранения и социальных служб США и награда от Wellcome Trust. Спонсоры предоставили поддержку в виде заработной платы для авторов, согласно заявлению выше, но не играли никакой дополнительной роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: У нас есть следующие интересы. Это исследование было частично профинансировано консорциумом DRIVE-AB, целью которого является преобразование способов, с помощью которых политики стимулируют инновации, устойчивое использование и справедливую доступность антибиотиков для удовлетворения неудовлетворенных потребностей общественного здравоохранения. DRIVE-AB поддерживается совместным предприятием IMI в рамках соглашения о гранте DRIVE-AB № 115618, ресурсы которого состоят из финансового вклада 7-й рамочной программы Европейского Союза и компаний Европейской федерации фармацевтической промышленности и ассоциаций в натуральной форме. вклад.Нет никаких патентов, продуктов в разработке или продаваемых продуктов, которые нужно декларировать. Это не меняет нашей приверженности всем политикам PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами, как подробно описано в онлайн-руководстве для авторов.

Введение

Широкое использование противомикробных препаратов у людей и животных в сочетании с отсутствием доступа к чистой воде, санитарии и медицинской помощи привело к ускоренному развитию устойчивости к противомикробным препаратам [1]. Решение этой проблемы требует многогранного решения, одновременно стимулирующего исследования и разработки (НИОКР) новых методов лечения, снижая безответственное использование и обеспечивая доступ к мерам профилактики инфекционных заболеваний и противомикробным препаратам [2].

Однако со временем инновации в области антибиотиков значительно замедлились [3]. С 2000 года на рынке было представлено несколько новых классов, ни один из которых не нацелен на грамотрицательные бактерии [4]. Это указывает на то, что в дополнение к уменьшению количества новых антибиотиков наблюдается нехватка новых антибиотиков, направленных на некоторые из наиболее неотложных потребностей общественного здравоохранения [5-11]. Это результат множества факторов. Во-первых, антибиотики считаются сложными для разработки как с научной, так и с нормативной точки зрения [12, 13].Антибиотики одобрены с использованием испытаний не меньшей эффективности, поскольку использование групп плацебо не было бы ни безопасным, ни этичным. Однако исследования не меньшей эффективности имеют ряд недостатков [14, 15]. В то время как регулирующие органы решили многие из проблем, таких как различные регулирующие органы, требующие разных конечных точек испытаний, требования о проведении нескольких клинических испытаний на разных участках тела и разные требования к границам не меньшей эффективности, все еще остаются проблемы, связанные с набором пациентов с клиническими инфекциями, вызванными антибиотикорезистентность и полирезистентность бактерий [16].Во-вторых, по сравнению с лечением хронических заболеваний антибиотики являются относительно дешевыми препаратами, назначаемыми для краткосрочного лечения. Более того, новые антибиотики должны будут конкурировать с уже зарекомендовавшими себя на рынке препаратами, что возможно только путем предоставления очевидных преимуществ для пациентов [17]. В-третьих, рынок непредсказуем из-за неуверенности в будущем распространении резистентных бактерий и возможных ограничений продаж антибиотиков для запрета их ненужного использования [5]. Наконец, успешная разработка антибиотика все еще может привести к краткосрочному присутствию на рынке из-за развития резистентности всего через несколько лет после выхода на рынок [18].Таким образом, антибиотики считаются проектами с высокой степенью риска, с ограниченным рыночным потенциалом, в результате чего большинство крупных фармацевтических компаний уходят с рынка, а существующая система, способная заполнить образовавшуюся пустоту, отсутствует. Этот провал рынка не был бы проблемой, если бы антибиотики были неисчерпаемым ресурсом, но из-за устойчивости к антибиотикам существует постоянная потребность в новых антибиотиках. Таким образом, устойчивость к антибиотикам является научной проблемой, а также результатом системного сбоя в том, как мы разрабатываем и используем антибиотики.

Для решения этой проблемы были предложены различные вмешательства, такие как целевые экономические стимулы, патентные пулы, расширение патентов, исследовательские сети, частно-государственные партнерства, а также работа по устранению барьеров в процессе утверждения на рынке [12, 19-21]. Это отражает то, как процесс обеспечения доступности эффективных антибиотиков для нынешнего и будущих поколений зависит от действий и взаимодействия множества заинтересованных сторон, таких как правительства, научные круги, фармацевтические компании, инвесторы и регулирующие органы.Можно считать, что географический характер и сроки доступности антибиотиков отражают эти действия и взаимодействия, в частности решения, связанные с регистрацией на рынке и выходом на рынок. Однако, несмотря на предпринятые до сих пор усилия, новых антибиотиков по-прежнему не хватает, что указывает на необходимость большей согласованности между заинтересованными сторонами для устранения неопределенностей и обеспечения того, чтобы реализованные стимулы привели к появлению антибиотиков, представляющих реальную ценность для общественного здравоохранения.

Тем не менее, в настоящее время существует ограниченный объем информации о выводе на мировой рынок и географической доступности антибиотиков.В то время как исследователи сравнивали национальное использование классов антибиотиков [22–24], мало кто сосредоточился на отдельных антибиотиках. Было показано, что существует ряд проблем, связанных с регистрацией антибиотиков на рынке, но часто с упором на один географический регион [25, 26]. Напротив, исследования, охватывающие несколько регионов, были сосредоточены на одобрении лекарств в целом [27, 28].

Здесь мы анализируем появление и географическую доступность антибиотиков, квалифицируемых как новые химические вещества для системного использования, ранее не разрешенные на мировом рынке в период с 1999 по 2014 год, и обсуждаем факторы, влияющие на этот процесс.Наши результаты помогут понять потенциальные барьеры, препятствующие внедрению новых антибиотиков на мировой рынок.

Материалы и методы

Для идентификации антибиотиков, квалифицируемых как химически активные вещества, ранее не разрешенные (далее называемые новыми химическими веществами или НХЭ), мы рассмотрели списки разрешений четырех медицинских агентств: список зарегистрированных лекарства [29], «Оранжевая книга» Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [30], список одобренных лекарств в Японии Агентства по фармацевтике и медицинскому оборудованию (PMDA) [31] (списки до 2004 г. недоступны) , и список одобренных препаратов Индийской центральной организации по контролю за стандартами лекарственных средств (CDSCO) [32].EMA и FDA были выбраны, поскольку большинство новых антибиотиков впервые одобрено одним из этих агентств. PMDA был выбран с учетом того, что Япония является одной из ведущих стран в разработке лекарств. Наконец, мы решили добавить CDSCO, чтобы убедиться, что антибиотики, одобренные в крупной стране с низким уровнем дохода, соответствуют нашим выводам EMA, FDA и PMDA. Представляющие интерес NCE были определены с использованием трех критериев включения: 1) дата первой регистрации на рынке в период с 1999 по 2014 год, 2) код ATC, начинающийся с J01 «антибактериальные препараты для системного применения», и 3) получение «Новой молекулярной сущности» (NME). ) статус.Поскольку статус NME доступен только для продуктов, одобренных FDA, мы также провели поиск в базе данных Сотрудничающего центра ВОЗ по методологии статистики лекарственных средств (WHOCC) для NCE, которые подали заявку на получение кода ATC [33] в 1999 г. или позже. База данных WHOCC представляет собой базу данных с ограниченным доступом, которая содержит информацию обо всех препаратах, которым присвоены ATC-коды [34]. Это позволило нам определить NCE, не одобренные в США. Кроме того, мы рассмотрели опубликованные статьи, сообщающие об исследованиях и разработках антибиотиков, выявленные путем проведения несистематического поиска в общедоступной литературе [4, 35].

Подробная информация о NCE; показания, включая мишени для резистентных бактерий, состав и класс, были получены из сводки характеристик продукта (SPC), предоставленной EMA [29], FDA [36], Шведским агентством по производству медицинских продуктов (MPA) [37], электронным Сборник лекарственных средств (eMC) [38], канадская «База данных лекарственных средств» [39] и прикладная база данных кодов ATC ВОЗСС [40]. Использование первого и последнего доступных SPC из нескольких источников позволило нам составить более полный список показаний, поскольку утвержденные показания могут различаться в разных странах и с течением времени.Это привело к 21 различному показанию, которые были организованы в 12 групп (таблица S1).

Проблемы безопасности были выявлены путем поиска разделов веб-страниц EMA и FDA по вопросам безопасности и предупреждениям после утверждения [29, 36]. НХЭ считались имеющими проблемы с безопасностью, если имели место 1) токсичность или 2) отсутствие эффекта. Проблемы токсичности включали сообщения о потенциально опасных для жизни побочных эффектах, таких как тяжелая печеночная или тяжелая почечная токсичность, синдром Стивена-Джонсона, сердечная аритмия и т. д., что приводит к изъятию, предупреждениям на этикетках или ограничениям показаний. Отсутствие эффекта включало сообщения о том, что NCE продемонстрировал отсутствие эффекта в рекомендуемой дозе, что привело к отмене, предупреждениям на этикетке или ограничению показаний. Предупреждения, касающиеся упаковки и администрирования, не были включены. Предупреждения, касающиеся вопросов безопасности для определенных групп населения (возрастных групп или лиц с сопутствующими заболеваниями), не были включены. Кроме того, мы рассмотрели «базу данных Ливертокс» [41], в которой перечислены лекарственные поражения печени в соответствии с 5-балльной шкалой тяжести.NCE, у которых были известные случаи повреждения печени и печеночной недостаточности (соответствующие уровню 3–5 по шкале тяжести), были перечислены как имеющие проблемы с безопасностью.

Данные о годе регистрации на рынке, первой стране ввоза (здесь и далее именуемой страной запуска), компании, указанной в качестве производителя и страны происхождения, компании, отвечающей за внедрение на рынок, соглашениях о правах на маркетинг, чистых продажах компании и количестве сотрудников были получены из базы данных AdisInsight [42], Ежегодных отчетов по медицинской химии, тома 36–46 [43–56], и другой общедоступной информации, такой как официальные веб-страницы и годовые отчеты фармацевтических компаний и пресс-релизы компаний (таблица S2). .Первооткрыватель — это термин, используемый в Годовых отчетах по медицинской химии для компаний, которые впервые запатентовали химическое соединение. Исключения делаются в случае, когда компании меняют название компании в ходе патентного процесса или когда в процессе участвует более одной компании. Затем автор определяется путем оценки.

Для картирования выхода на рынок мы получили данные о продажах от IQVIA (ранее известной как QuintilesIMS, до этого — IMS Health) [57]. Насколько нам известно, IQVIA в настоящее время предоставляет самый обширный источник гармонизированных данных о мировых продажах антибиотиков.Набор данных охватывает 76 стран полностью или частично с 1999 по 2014 год. Центральная Америка (Коста-Рика, Сальвадор, Гватемала, Гондурас, Никарагуа и Панама) и Французская Западная Африка (Бенин, Буркина-Фасо, Камерун, Чад, Кот-д’ Ивуар, Республика Конго, Гвинея, Мали, Нигер, Сенегал и Того) включены как две отдельные «страны», поскольку IQVIA сообщает об общих продажах для этих регионов. Кроме того, IQVIA отчитывается отдельно по Китаю, Гонконгу и Тайваню. Данные из большинства стран с низким уровнем дохода недоступны через IQVIA.IQVIA использует национальные выборочные обследования продаж антибиотиков для оценки общего объема продаж каждого НПП (или комбинации НПП) по месяцам или кварталам в розничных и/или больничных аптеках в каждой стране. По 66 странам были доступны данные за каждый год в период с 1999 по 2014 год, остальные охватывали неполные периоды времени. Данные были предоставлены IQVIA как в стандартных единицах (SU), так и в долларах США (USD). SU — это обозначение IQVIA, которое представляет собой единичную дозу, такую ​​как пилюля, капсула или равное количество жидкости.В нашем анализе используются данные о продажах на основе единиц, чтобы определить, доступен ли антибиотик в данной стране. Это не следует путать с одобрением регулирующих органов, поскольку лекарства могут использоваться в странах без одобрения регулирующих органов посредством параллельного импорта, точно так же страны могут иметь одобрение регулирующих органов для лекарства, но врачи никогда не назначают его. Поэтому мы используем термин «зарегистрированные продажи» вместо «зарегистрированные» или «одобренные рынком», если нет других подтверждающих источников. Термин «географическая доступность» обозначает количество стран с продажами указанного антибиотика.

Мы построили временные шкалы, отображающие выход на рынок и географическую доступность. Модели географической доступности были проанализированы через 3, 5 и 10 лет после первого разрешения на продажу путем расчета распределения стран (в процентах) между различными классами дохода страны и географическими регионами, как это определено Всемирным банком [58].

Результаты

Обзор новых химических соединений

В этом исследовании было выявлено 25 NCE (таблица 1), принадлежащих к девяти классам антибиотиков [40], включая два новых класса (липопептиды и оксазолидиноны).Тринадцать NCE были широкого спектра действия (52%). Наиболее частыми показаниями были внебольничные инфекции дыхательных путей (n = 18, 24,7%, в том числе n = 14 для пневмонии), инфекции кожи и кожных покровов (n = 14, 19%), инфекции мочевыводящих путей (n = 12, 16%) (таблица S1). Инфекции, вызванные резистентными бактериями, были указаны как показания для 13 НХЭ (52%), ни одна из которых не была направлена ​​на грамотрицательные бактерии. Парентеральные лекарственные формы были более распространены, чем пероральные (n = 19 по сравнению с n = 13, обратите внимание, что некоторые молекулы доступны как для парентерального, так и для перорального введения).Большинство NCE были созданы японскими (n = 11) или американскими компаниями (n = 6). Большинство NCE были запущены в Японии (n = 7) или США (n = 12). Только 15 НПП были запущены в стране, где базируется оригинатор. FDA сообщило о пострегистрационных проблемах безопасности восьми НХЭ (даптомицин, дорипенем, гатифлоксацин, гемифлоксацин, линезолид, моксифлоксацин, телитромицин, тигециклин), что привело к отзыву с рынка одного НХЭ (гатифлоксацин) и ограничению показаний для двух НХЭ (дорипенем и телитромицин).EMA сообщило о проблемах безопасности восьми НХЭ (цефтобипрол, дорипенем, гареноксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин, телаванцин, телитромицин, тигециклин). EMA отклонило разрешение на продажу цефтобипрола, гареноксацина и гемифлоксацина и ограничило показания для одного NCE (тигециклин). EMA не проводила оценку гатифлоксацина и линезолида. (Обратите внимание, что цефтобипрол позже был одобрен отдельными европейскими странами, в то время как цефтобипрол и гареноксацин не одобрены FDA, мы не знаем, получало ли FDA заявки на эти два препарата).Два НЭК были отозваны с одного или нескольких рынков фармацевтическими компаниями, владеющими маркетинговыми правами (дорипенем и телитромицин). Для получения дополнительной информации см. Таблицу S3. Пять НХЭ (цефтаролин, гемифлоксацин, линезолид, моксифлоксацин, телитромицин) имели тяжелую гепатотоксичность, о которой сообщалось как о проблеме безопасности. Один NCE (телаванцин) имел тяжелую почечную токсичность, о которой сообщалось как о проблеме безопасности. Фторхинолоны сообщали о проблемах безопасности на уровне класса.

Географическая доступность

25 НПП зарегистрировали продажи в 1–75 странах (таблица 1).Из них 21 NCE были утверждены не позднее 2010 г. (в результате чего минимальное присутствие на рынке составляет четыре года), что позволяет анализировать географическую доступность с течением времени. (Остальные четыре NCE были утверждены в 2014 г. и доступны только в одной стране). Двенадцать из 21 НПП (57%) имели зарегистрированные продажи более чем в 10 странах (рис. 1А и 1В), в то время как девять НПП имели ограниченную географическую доступность с зарегистрированными продажами в пяти странах или менее.

Рис. 1. Количество стран, в которых зарегистрированы продажи НПП более чем в 10 странах.

(a) В 8 НПП наблюдается постоянный рост числа стран, в которых ежегодно регистрируются продажи. (b) 4 NCE, в которых наблюдается рост, за которым следует уменьшение числа стран с зарегистрированными продажами в год.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0205166.g001

Компании-инициаторы 12 НПП с большей географической доступностью были довольно равномерно распределены между Японией (n = 4, 33%), Европой (n = 4). , 33%) и США (n = 3, 25%).Более половины NCE (n = 7, 58%) были запущены в США. Страна происхождения и запуска отличались для шести NCE (50%). Эртапенем, линезолид, моксифлоксацин и тигециклин имели наибольшую географическую доступность, достигнув к 2014 г. более 60 стран, за ними следует даптомицин, который к 2014 г. достиг 43 стран. Все пять НХЭ были созданы европейскими или американскими компаниями и запущены в Европе или США. Наличие показаний к инфекциям, вызванным устойчивыми к антибиотикам бактериями, было обычным явлением для НКО с большей географической доступностью (восемь из 12 основных НКО, 67%, и три из четырех основных НКО, 75%).

Из 9 НПП, доступных в пяти странах или менее (за исключением 4 из 13 НПП, охватывающих пять или менее стран, поскольку они были зарегистрированы в 2014 г.), семь (78%) созданы азиатскими компаниями (шесть — японскими компаниями) и семь (78%) были запущены в Азии (пять в Японии). Страна происхождения и запуска различались для двух НПП (22%) (таблица 1). Только у двух (22%) были показания к антибиотикорезистентным бактериям.

НХЭ с большей географической доступностью имели от 1 до 6 показаний (в среднем 3.3, медиана 3), аналогично NCE с ограниченной географической доступностью, у которых было 1–5 показаний (среднее 3,1, медиана 3). О проблемах безопасности сообщалось чаще для НПП с большей географической доступностью (10 из 12 НПП) по сравнению с НПП с ограниченной географической доступностью (3 из 9 НПП). Спектр, формулировка (таблица 1) и тип показания (таблица S1), по-видимому, не были определяющими факторами различий в географической доступности между двумя группами. НЭП, которые были введены ранее, имели большую географическую доступность.

Размер компании и управление маркетинговыми правами

Мы изучили размер компаний, ответственных за разработку и маркетинг НПП, в зависимости от количества сотрудников и чистых продаж в год выхода на рынок (таблица S4). Мы обнаружили, что большинство (88%) этих компаний имели оборот более 50 миллионов евро и более 250 сотрудников, что является пороговым значением для МСП согласно действующему определению ЕС [59]. Таким образом, МСП не играли важной роли в выводе на рынок НПП.Однако мы обнаружили, что более мелкие компании были вовлечены в маркетинг NCE в дополнительных регионах/странах после первого выхода на рынок (таблица S2).

Сублицензионные маркетинговые соглашения между компаниями, по-видимому, являются обычной практикой с тремя основными тенденциями: авторы сублицензируют полные маркетинговые права другим компаниям (n = 11), авторы предпочитают сохранять глобальные маркетинговые права (n = 5) и авторы объединяют два подходы, то есть сохранение маркетинговых прав в определенных областях (чаще всего на внутреннем рынке) при сублицензировании остальных областей другим компаниям (n = 9) (таблица S2).Изменения прав собственности на маркетинговые права также происходили в форме слияний и поглощений между компаниями. Среди 12 НХЭ с большей географической доступностью (рис. 1А и 1В) три из четырех основных НХЭ (линезолид, моксифлоксацин, тигециклин) были произведены и проданы одними и теми же фармацевтическими компаниями (за исключением маркетинга моксифлоксацина в Японии). как седьмое место по доступности (телитромицин). Четыре лучших NCE представлены на рынке с 2005 года.Остальные девять НПП (доступные более чем в 10 странах) были полностью или частично переданы по сублицензии либо нескольким компаниям (n = 5), либо одной другой фармацевтической компании (n = 4). Эти компании в большинстве случаев базировались в Европе или США. Японские NCE, сублицензированные американским компаниям, имели большую географическую доступность по сравнению с NCE, продаваемыми японскими компаниями. Все NCE, кроме двух, с ограниченной географической доступностью (за исключением NCE, проданных в 2014 году), были проданы азиатскими компаниями, и ни один из них не продавался за пределами Азии.

Скорость введения

Продажи четырех НХЭ с наибольшей географической доступностью (моксифлоксацин, линезолид, эртапенем, тигециклин) были зарегистрированы более чем в 30 странах в течение трех лет после первой регистрации на рынке. Этот уровень географической доступности был выше, чем у любого другого NCE за любой трехлетний период. Единственным другим НХЭ с похожей картиной был цефтаролин, одобренный в 2011 г., несколько позднее по сравнению с первой четверкой. Другие препараты, такие как даптомицин и дорипенем, внедрялись медленнее, при этом продажи регистрировались только в стране запуска в течение примерно трех лет, прежде чем продажи были зарегистрированы в других странах.Дальфопристин/хинупристин, дорипенем, гатифлоксацин и телитромицин были единственными НХЭ, доступность которых постепенно снижалась, у трех из них разрешение на продажу было отозвано из-за проблем с безопасностью. Восемь других NCE столкнулись с проблемами безопасности, не оказав аналогичного влияния на географическое распространение в другие страны.

Схема досягаемости

В Таблице 2 и Таблице 3 показано введение НПП в зависимости от географического региона и страны с классами дохода 3, 5 и 10 лет после первого разрешения на продажу для НПП с зарегистрированными продажами более чем в 10 странах.Эртапенем, линезолид, моксифлоксацин и тигециклин были единственными НПП, которые через три года появились на рынке в 5–6 географических регионах и во всех странах с зарегистрированными классами дохода. Помимо этих четырех, выход на рынок большинства НПП первоначально происходил в странах с высоким уровнем дохода, либо в США, либо в странах Европы, постепенно распространяясь на Южную Америку, Восточную Азию и Тихоокеанский регион. Внедрение NCE на Ближнем Востоке и в Северной Африке (MENA), Южной Азии и странах Африки к югу от Сахары в основном произошло после распространения в странах с более высоким уровнем дохода.В большинстве стран (90%) были зарегистрированы продажи от 2 до 10 НЭП. В США было зарегистрировано наибольшее количество продаж NCE (n = 16), за ними следуют Япония (n = 14), Индия, Китай и Пуэрто-Рико (n = 12). Европа и БВСА показали относительно однородные зарегистрированные продажи по странам.

Фторхинолоны

Девять из 25 НХЭ принадлежали к классу фторхинолонов. Три НХЭ в этом классе были доступны в 28 или более странах: моксифлоксацин (стал доступен первым из фторхинолонов в наборе данных, 75 стран), затем гатифлоксацин (стал доступен как второй из фторхинолонов, 30 стран) и гемифлоксацин (стал доступен шестое место среди фторхинолонов, 28 стран).Эти NCE были доступны как для парентерального, так и для перорального введения. Пять из оставшихся шести НХЭ были доступны в трех странах или менее (за исключением прулифлоксацина, n = 14). Четыре из них были пероральными составами, один парентеральный и один как парентеральный, так и пероральный. Показания были одинаковыми для всех девяти фторхинолонов. Однако только у двух из девяти были признаки полирезистентных бактерий. Гемифлоксацин был помечен для штаммов, устойчивых к пенициллину, в 2003 г. и штаммов с множественной лекарственной устойчивостью Streptococcus pneumoniae (MDRSP) в 2004 г., в то время как моксифлоксацин был помечен для штаммов, устойчивых к пенициллину, в 2003 г. и MDRSP в 2005 г.Моксифлоксацин был создан и запущен в производство в Германии. Гемифлоксацин был произведен в Южной Корее, а гатифлоксацин — в Японии, оба были запущены в производство в США. Остальные NCE были созданы и запущены в Азии (прежде всего в Японии).

Обсуждение

В этом исследовании мы проанализировали внедрение и географическую доступность антибиотиков, одобренных в период с 1999 по 2014 год. Мы определили, что антибиотики для системного применения могут выйти на 70 национальных рынков в течение десяти лет и в 30 стран в течение трехлетний период, распространяющийся на различные географические регионы, включая страны с высоким и средним уровнем дохода.Однако географическая доступность сильно различалась: только у 12 НПП были зарегистрированы продажи более чем в 10 странах. Это указывает на то, что доступность в нескольких регионах и классах дохода страны возможна, но редко наблюдается в течение нескольких лет после получения разрешения на продажу.

Мы используем термин «географическая доступность» для обозначения количества стран, в которых продаются указанные НХЭ, которые нельзя использовать для определения того, доступны ли НХЭ надлежащим образом для пациентов с клиническими потребностями.Чрезмерное использование антибиотиков часто рассматривается как одна из основных причин развития устойчивости к антибиотикам. Недостаток наличия и, следовательно, доступа, однако, в равной степени проблематичен, поскольку было показано, что это приводит к более широкому использованию неподходящих методов лечения [60]. Более того, от отсутствия доступа к антибиотикам по-прежнему умирает больше людей, чем от устойчивости к антибиотикам [61]. Таким образом, возможно, что некоторые из NCE, исследованные в этом документе, должны быть доступны в большем количестве стран, в то время как доступность некоторых NCE должна быть более ограниченной.Точно так же мы не знаем истинной клинической ценности исследованных антибиотиков. Широкая географическая доступность может быть результатом того факта, что антибиотик удовлетворяет медицинские потребности, или результатом успешной маркетинговой стратегии. Однако ограниченной географической доступности, вероятно, не было бы, если бы антибиотик имел текущую клиническую ценность.

Небольшое разнообразие в отношении целевого патогена и показаний было замечено среди 25 идентифицированных нами NCE. Мы обнаружили, что более половины (52%) NCE имели показания к инфекциям, вызванным устойчивыми к антибиотикам бактериями, что потенциально указывает на то, что направление НИОКР в некоторой степени отвечает клинической потребности в антибиотиках, нацеленных на устойчивые к антибиотикам бактерии.К сожалению, эти NCE охватывают одни и те же три грамположительных патогена (MRSA, VREF, MDRSP), оставляя без внимания грамотрицательные резистентные бактерии. Поскольку предполагаемое время от патента до клинического одобрения препарата составляет примерно 10 лет, количество препаратов, ориентированных на грамположительные бактерии, особенно MRSA, понятно, поскольку они были впервые обозначены как «супербактерии» 10–20 лет назад. Кроме того, среди целевых показаний для этих препаратов преобладали внебольничные инфекции дыхательных путей, инфекции кожи и кожных покровов, а также инфекции мочевыводящих путей, которые начали быстро расти в начале 2000-х годов [62].Это говорит о том, что стимулы для стимулирования исследований и разработок антибиотиков должны учитывать способы создания разнообразия в отношении целевых показаний и патогенов. Это следует учитывать в дополнение к основной цели; обеспечить, чтобы стимулы для стимулирования исследований и разработок антибиотиков предлагали дополнительные преимущества для нынешних и будущих пациентов, нацеленных на инфекционные заболевания, вызывающие серьезную озабоченность общественного здравоохранения.

Разумно предположить, что вопросы безопасности могут повлиять на географическую доступность.Вопреки тому, что можно было ожидать, мы обнаружили, что проблемы безопасности чаще встречались среди NCE с большей географической доступностью. Мы подозреваем, что это связано не только с увеличением числа пользователей, но и с трудностями доступа к документации по безопасности для NCE за пределами США или Европы, в сочетании с большей наглядностью проблем безопасности NCE, потребляемых во многих странах. Мы также наблюдали различия в оценках EMA и FDA. Например, в случае дорипенема EMA решило выпустить только предупреждение, в то время как FDA исключило вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП) в качестве показания.Позже препарат был отозван с европейского рынка. В случае с телитромицином и EMA, и FDA выразили обеспокоенность по поводу проблем безопасности, что привело к тому, что FDA сняло показания к применению для острого обострения хронического бронхита и синусита, а затем отозвало препарат с рынка США компанией, владеющей маркетинговыми правами. С другой стороны, EMA сохранила те же показания, но рекомендовала использовать телитромицин только при высоком риске резистентных бактерий. Другой пример – тигециклин.Здесь FDA выпустило предупреждение черного ящика из-за опасений по поводу повышенного риска смерти при внутривенном введении тигециклина. Для сравнения, EMA вместо этого выразила обеспокоенность по поводу эффективности тигециклина при лечении внебольничной пневмонии (ВП), что привело к отмене этого показания в Европе. Наконец, и EMA, и FDA одобрили телаванцин для лечения внутрибольничной пневмонии (HAP)/VAP, вызванной MRSA, в то время как EMA не включала кожные инфекции в качестве показания. Эти примеры демонстрируют, как соотношение пользы для пациента и вопросов безопасности будет различаться в зависимости от округа/региона [63], что может создать непредсказуемость для компаний, разрабатывающих антибиотики.

Мы наблюдали различия между регионами в отношении поведения компаний. Согласно нашему анализу, антибиотики, произведенные и/или продаваемые компаниями из США или Европы, имели большую географическую доступность по сравнению с японскими антибиотиками. Исторически сложилось так, что Япония была одним из крупнейших разработчиков антибиотиков в мире [64], и на ее долю приходилось треть NCE в нашем наборе данных. Однако японские НПП составляют большинство НПП, охватывающих менее 5 стран. Это согласуется с исследованием Tsuji et al.показывая, что японские NCE доступны на меньшем количестве рынков, чем в США или Европе [27]. Мы не знаем, является ли это результатом неудачных попыток японских компаний получить разрешение на продажу за пределами Азии, или попытки не предпринимались. Однако мы знаем, что только один из японских NCE был оценен с помощью процедуры централизованной авторизации EMA (таблица S3). Одним из возможных объяснений могут быть различия в нормативных требованиях, включая требования к клиническим испытаниям, проводимым на определенных группах населения.Исследования показывают, что существуют явные различия между медицинскими агентствами в Европе, США и Японии в отношении времени утверждения и количества утвержденных NCE [65], что может отбить у японских компаний желание получать разрешение на продажу за пределами Азии. Поэтому положительно то, что основные регулирующие органы с годами расширили свое сотрудничество для решения некоторых из этих вопросов. В качестве альтернативы, отсутствие распространения японских антибиотиков может быть результатом маркетинговых стратегий компаний, сосредоточенных на своем внутреннем рынке.Следует отметить, что большинство НХЭ с ограниченным охватом составляли фторхинолоны. В конечном итоге инвестиции и опыт японских исследований и разработок антибиотиков не вышли на мировой рынок. Хотя интерес к фторхинолонам «я тоже» невелик, в интересах общества обеспечить, чтобы исследователи, имеющие опыт и знания в области исследований и разработок антибиотиков, получали достаточную поддержку, чтобы гарантировать, что они смогут продолжать работу в этой области.

Наконец, мы заметили, что разработчики чаще всего предпочитали полностью или частично сублицензировать маркетинговые права ряду компаний разного размера.Таким образом, запуск НПП в разных географических регионах и странах с разными доходами часто зависел от нескольких компаний. Во многих случаях даже крупные рынки (Европа, Япония и США) контролировались разными компаниями. Это наблюдение особенно актуально для дискуссии об использовании экономических стимулов (которые являются одним из стимулов, предлагаемых в настоящее время для стимулирования исследований и разработок новых антибиотиков), и поднимает вопрос, должны ли экономические стимулы быть разделены между несколькими компаниями, если они хотят стимулировать ответственное использование и доступ.Если это так, будет важно рассмотреть, каким должен быть размер этих поощрений, поскольку их разделение создает риск уменьшения выплат отдельным заинтересованным сторонам настолько, что поощрение станет непривлекательным для разработчиков лекарств и, следовательно, неэффективным. Кроме того, работа с несколькими компаниями может затруднить понимание того, кто и где работает в сотрудничестве с кем и кого нести за это ответственность. Кроме того, поскольку сублицензирование, по-видимому, является распространенным способом работы, на самом деле может оказаться, что стоимость этих сублицензионных соглашений будет конкурировать с новыми экономическими стимулами, если они будут рассматриваться отраслью.Особую озабоченность также вызывает вопрос о том, как обеспечить, чтобы обязательство по обеспечению географической доступности не сдерживало заинтересованность малых и средних компаний, которые могут не иметь возможности продавать антибиотик в нескольких географических регионах, к участию в исследованиях и разработках в области антибиотиков. Это было бы прискорбно, учитывая, что путь от лабораторного до стационарного часто требует многих изменений в собственности, а анализ самых последних разрешений NCE показал, что МСП играли ключевую роль в исследованиях и разработках перед запуском [3].В связи с нынешним уходом крупных фармацевтических компаний возникает необходимость обсудить, как заполнить их место. Вмешательства, разработанные для стимулирования промышленности к реинвестированию в исследования и разработки антибиотиков, являются вариантом, но могут оказаться неспособными конкурировать с преимуществами, которые компании ожидают при разработке других типов лекарств. Более того, существующая система исследований и разработок антибиотиков не обеспечивает в достаточной мере ответственного использования и доступа. Следовательно, необходимо также рассмотреть альтернативы исследованиям и разработкам в области антибиотиков.Вопрос о том, должны ли эти альтернативы включать МСП, научные круги или государственный сектор, выходит за рамки данной статьи.

При интерпретации наших результатов следует учитывать четыре основных ограничения. Во-первых, в зависимости от национальных систем сбора данных охват данных IQVIA различается по странам и секторам, что может привести к неточностям в наборе данных. Как упоминалось ранее, IQVIA не собирает данные по многим странам с низким уровнем дохода. Во-вторых, при сборе данных мы решили включить регистрации только под кодом ATC J01.Насколько нам известно, это исключало четыре дополнительных антибиотика: безифлоксацин (S01AE08 офтальмология), фидаксомицин (A07AA12 кишечные инфекции), ретапамулин (D06AX13 дерматология) и рифаксимин (A07AA11 кишечные инфекции и D06AX11 дерматология). В-третьих, наш подход к выявлению NCE был сосредоточен на деятельности медицинских агентств в Европе, Японии, Индии и США. Поэтому существует риск того, что мы упустили из виду НПП из других стран, которые должны были быть включены. Мы частично решили эту проблему, включив в наш поиск различные отчеты об одобрении лекарств [4, 35].В-четвертых, мы не смогли включить данные из источников, отличных от английского, что затруднило получение подробной информации об антибиотиках, не одобренных в Европе или США. Наконец, мы хотели бы признать важность исследований и разработок альтернативных методов лечения и быстрых диагностических тестов, которые предлагают дополнительные механизмы для борьбы с УПП. Однако это выходит за рамки данной статьи.

Заключение

Наши результаты показывают, что антибиотики для системного применения могут выйти на 70 национальных рынков в течение десятилетнего периода и в 30 стран в течение трехлетнего периода, распространяясь в различных географических регионах, включая страны с высоким и средним уровнем дохода. настройки дохода.Тем не менее, географическая доступность сильно варьируется. Более половины NCE были одобрены для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериями, однако наблюдалось небольшое разнообразие в отношении целевого патогена и показаний, что свидетельствует о необходимости стимулировать разнообразие в исследованиях и разработках антибиотиков. Сублицензионные соглашения между компаниями разного размера были обычным явлением, что делало географическую доступность совместной ответственностью нескольких компаний. Кроме того, между странами наблюдались различия в отношении оценок выгоды/риска и поведения компаний.Влияние этих различий на географическую доступность трудно оценить, но они могут стать потенциальным источником неопределенностей для компаний, занимающихся исследованиями и разработками в области антибиотиков, и создать препятствия для обеспечения того, чтобы работающие антибиотики разрабатывались и предоставлялись в соответствии с потребностями общественного здравоохранения. Необходимы дополнительные исследования для изучения географической доступности с точки зрения дополнительной пользы для здоровья и клинической ценности новых антибиотиков, включая дальнейшую оценку факторов, определяющих принятие заинтересованными сторонами решений относительно географической доступности на основе потребностей общественного здравоохранения.

Каталожные номера

  1. 1. Лаксминараян Р., Дузе А., Ваттал С., Зайди А.К., Вертхайм Х.Ф., Сумпрадит Н. и др. Устойчивость к антибиотикам — необходимость глобальных решений. Ланцет инфекционные болезни. 2013;13(12):1057–98. пмид:24252483
  2. 2. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Глобальный план действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, 2015 г. [Процитировано: 4 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/193736/9789241509763_eng.pdf?sequence=1.
  3. 3. Дик Д., Ауттерсон К., Пауэрс Дж. Х., Кессельхейм А. С. Прогресс в борьбе с бактериями с множественной лекарственной устойчивостью? Обзор антибиотиков, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, 2010–2015 гг. Антибиотики, одобренные FDA, 2010–2015 гг. Анналы внутренней медицины. 2016;165(5):363–72. пмид:27239977
  4. 4. Ренвик М.Дж., Симпкин В., Моссиалос Э. Ориентация на инновации в области открытия и разработки антибиотиков. Серия публикаций по политике здравоохранения Европейской обсерватории по системам и политике здравоохранения.2016.
  5. 5. Так А.Д., Шах Т.А. Новые бизнес-модели для инноваций в области антибиотиков. Упсала журнал медицинских наук. 2014;119(2):176–80. пмид:24646116
  6. 6. Морел К.М., Моссиалос Э. Разжигание разработки антибиотиков. BMJ: Британский медицинский журнал (онлайн). 2010;340.
  7. 7. Ауттерсон К., Пауэрс Дж. Х., Дэниел Г. В., Макклеллан М. Б. Восстановление разрушенного рынка инноваций в области антибиотиков. Дела здоровья. 2015;34(2):277–85. пмид:25646108
  8. 8.Freire-Moran L, Aronsson B, Manz C, Gyssens IC, So AD, Monnet DL, et al. Критическая нехватка новых антибиотиков, разрабатываемых против бактерий с множественной лекарственной устойчивостью — время реагировать пришло. Обновления устойчивости к лекарствам. 2011;14(2):118–24. пмид:21435939
  9. 9. Кинч М.С., Патридж Э., Пламмер М., Хойер Д. Анализ одобренных FDA лекарств от инфекционных заболеваний: антибактериальные средства. Открытие наркотиков сегодня. 2014;19(9):1283–1287. пмид:25043770
  10. 10. Совместная рабочая группа ECDC/EMEA.Бактериальный вызов: время реагировать, 2009 г. [Цитировано: 04 октября 2018 г.]. 13–42]. Доступно по адресу: https://www.ema.europa.eu/documents/report/bacterial-challenge-time-react_en.pdf.
  11. 11. Всемирная организация здравоохранения. Антибактериальные агенты в клинической разработке, 2017 г. [Процитировано: 04 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/258965/WHO-EMP-IAU-2017.11-eng.pdf?sequence=1.
  12. 12. О’Нил Дж. Борьба с лекарственно-устойчивыми инфекциями во всем мире: Заключительный отчет и рекомендации.2016 2018 [Процитировано: 04 октября 2018]. Доступно по адресу: https://amr-review.org/Publications.html.
  13. 13. Ливермор Д.М., Блазер М., Каррс О., Касселл Г., Фишман Н., Гвидос Р. и др. Исследовательские открытия: научная задача поиска новых антибиотиков. Журнал антимикробной химиотерапии. 2011;66(9):1941–4. пмид:21700626
  14. 14. Evans SR, Follmann D. Комментарий: основы и инновации в испытаниях антибиотиков. Статистика биофармацевтических исследований. 2015;7(4):331–36.пмид:27087893
  15. 15. Хан С. Понимание испытаний не меньшей эффективности. Корейский журнал педиатрии. 2012;55(11):403–7. пмид:23227058
  16. 16. Бакс Р., Грин С. Антибиотики: изменение парадигмы регулирования и фармацевтической промышленности. Журнал антимикробной химиотерапии. 2015;70(5):1281–4. пмид:25634991
  17. 17. О’Нил Дж. Обеспечение новых лекарств для будущих поколений — разработка антибиотиков. 2015 [Процитировано: 04 октября 2018]. Доступно по адресу: https://amr-review.org/sites/default/files/SECURING%20NEW%20DRUGS%20FOR%20FUTURE%20GENERATIONS%20FINAL%20WEB_0.pdf.
  18. 18. Хамфрис Р.М., Ян С., Хемараджата П., Уорд К.В., Хиндлер Дж.А., Миллер С.А. и др. Первое сообщение об устойчивости к цефтазидиму-авибактаму у изолята Klebsiella pneumoniae, экспрессирующего KPC-3. Антимикробные препараты и химиотерапия. 2015;59(10):6605–7. пмид:26195508
  19. 19. Рекс Дж. Х., Ауттерсон К. Возмещение расходов на антибиотики в модели, не связанной с продажами: всемирный подход, основанный на контрольных показателях.Ланцет Инфекционные заболевания. 2016;16(4):500–5. пмид:27036356
  20. 20. Стерн С., Франкен Л., Воллер С., Рентмайстер Х., Грош Б. Прорывая стену: призыв к согласованным действиям в области исследований и разработок антибиотиков, 2017 г. [Цитировано: 4 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/5_Publikationen/Gesundheit/Berichte/GUARD_Follow_Up_Report_Full_Report_final.pdf.
  21. 21. Ордал К.О., Финдли Д., Савич М., Кармели Ю., Гиссенс И., Лаксминараян Р. и др.Оживление разработки антибиотиков: стимулирование инноваций при одновременном обеспечении устойчивого использования и глобального доступа, 2018 г. [Процитировано: 04 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: http://drive-ab.eu/wp-content/uploads/2018/01/DRIVE-AB-Final-Report-Jan2018.pdf.
  22. 22. Гуссенс Х., Фереч М., Коенен С., Стивенс П., Группа ESoACP. Сравнение амбулаторного применения системных антибактериальных препаратов в 2004 г. в США и 27 странах Европы. Клинические инфекционные заболевания. 2007;44(8):1091–5. пмид:17366456
  23. 23.Ван Бекель Т.П., Гандра С., Ашок А., Кодрон К., Гренфелл Б.Т., Левин С.А. и др. Мировое потребление антибиотиков с 2000 по 2010 год: анализ национальных данных о продажах фармацевтических препаратов. Ланцет Инфекционные заболевания. 2014;14(8):742–50. пмид:25022435
  24. 24. Карс О., Мёльстад С., Меландер А. Различия в использовании антибиотиков в Европейском Союзе. Ланцет. 2001; 357 (9271): 1851–3.
  25. 25. Пигнатти Ф., Бун Х., Мулон И. Обзор европейской системы разрешений регулирующих органов.Журнал управления амбулаторной помощью. 2004;27(2):89–97. пмид:15069985
  26. 26. Пауэлл М. Лицензирование новых антибактериальных средств — европейская перспектива. Международный журнал противомикробных препаратов. 2000;16(3):199–203. пмид:11091036
  27. 27. Цудзи К., Цутани К. Одобрение новых лекарств в 1999–2007 гг.: сравнение ситуаций в США, ЕС и Японии. Журнал клинической фармации и терапии. 2010;35(3):289–301. пмид:20848767
  28. 28. Даунинг Н.С., Аминавунг Дж.А., Шах Н.Д., Браунштейн Дж.Б., Крумхольц Х.М., Росс Дж.С.Регуляторный обзор новых терапевтических средств — сравнение трех регулирующих органов. Медицинский журнал Новой Англии. 2012;366(24):2284–93. пмид:22591257
  29. 29. Европейское агентство по лекарственным средствам [Интернет]. Лекарства [Процитировано: 04 октября 2018]. Доступно по адресу: https://www.ema.europa.eu/en/medicines.
  30. 30. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США [Интернет]. Утвержденные лекарственные препараты с оценкой терапевтической эквивалентности (Оранжевая книга) [Цитировано: 04 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm129662.htm.
  31. 31. Агентство по фармацевтике и медицинскому оборудованию [Интернет]. Список одобренных продуктов [Процитировано: 04 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/approved-information/drugs/0002.html#.
  32. 32. Центральная организация по контролю за стандартами лекарственных средств [Интернет]. Список одобренных новых препаратов [По состоянию на 04 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: http://www.cdsco.nic.in/forms/list.aspx?lid=2034&Id=11.
  33. 33. Сотрудничающий центр ВОЗ по методологии статистики лекарственных средств [Интернет]. Структура и принципы [Процитировано: 04.10.2018]. Доступно по адресу: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/.
  34. 34. Сотрудничающий центр ВОЗ по методологии статистики лекарственных средств [Интернет]. Международный язык исследования использования наркотиков [Процитировано: 04 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.whocc.no/.
  35. 35. Батлер М.С., Бласкович М.А., Купер М.А. Антибиотики в клинической разработке в конце 2015 года.Журнал антибиотиков. 2016;70(1):3–24. пмид:27353164
  36. 36. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США [Интернет]. [email protected]: Лекарственные препараты, одобренные FDA [Процитировано: 04 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm.
  37. 37. Шведское агентство медицинской продукции [Интернет]. Läkemedelsverket [Процитировано: 04 октября 2018]. Доступно по ссылке: https://lakemedelsverket.se/english/.
  38. 38. Датафарм [Интернет]. Справочник по электронным лекарствам, [Процитировано: 04 октября 2018 г.].Доступно по адресу: https://www.medicines.org.uk/emc/.
  39. 39. Правительство Канады [Интернет]. База данных лекарственных средств: доступ к базе данных [Процитировано: 04 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/drug-products/drug-product-database.html.
  40. 40. Сотрудничающий центр ВОЗ по методологии статистики лекарственных средств [Интернет]. Индекс ATC/DDD 2017 [Процитировано: 04 октября 2018]. Доступно по адресу: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/.
  41. 41.Национальные институты здоровья [Интернет]. LiverTox [Процитировано: 04 октября 2018]. Доступно по адресу: https://livertox.nlm.nih.gov/.
  42. 42. Спрингер [Интернет]. База данных Adis Insight [Процитировано: 04 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: http://adisinsight.springer.com/.
  43. 43. Годильер Б., Бернарделли П., Берна П. Глава 28. На рынок, на рынок — 2000. Годовые отчеты по медицинской химии. 2001; 36: 293–318. http://dx.doi.org/10.1016/S0065-7743(01)36068-2.
  44. 44.Бернарделли П., Годильер Б., Вернь Ф. Глава 26. На рынок, на рынок — 2001. Годовые отчеты по медицинской химии. 2002; 37: 257–77. http://dx.doi.org/10.1016/S0065-7743(02)37027-1.
  45. 45. Бойе-Жубер К., Лортиа Э., Моро Ф. Глава 33. На рынок, на рынок — 2002. Годовые отчеты по медицинской химии. 2003; 38: 347–74. http://dx.doi.org/10.1016/S0065-7743(03)38034-0.
  46. 46. Хегде С., Картер Дж. На рынок, на рынок—2003. Годовые отчеты по медицинской химии.2004; 39: 335–68. http://dx.doi.org/10.1016/S0065-7743(04)39025-1.
  47. 47. Хегде С., Шмидт М. На рынок, на рынок—2004. Годовые отчеты по медицинской химии. 2005;40:443–73. http://dx.doi.org/10.1016/S0065-7743(05)40029-9.
  48. 48. Хегде С., Шмидт М. На рынок, на рынок – 2005. В: Энтони В., редактор. Годовые отчеты по медицинской химии. Том 41: Академическая пресса; 2006. с. 439–77.
  49. 49. Хегде С., Шмидт М. Глава 32 На рынок, на рынок – 2006.Годовые отчеты по медицинской химии. 2007; 42: 505–54. http://dx.doi.org/10.1016/S0065-7743(07)42032-2.
  50. 50. Хегде С., Шмидт М. На рынок, на рынок—2007. Годовые отчеты по медицинской химии. 2008;43:455–97. http://dx.doi.org/10.1016/S0065-7743(08)00025-0.
  51. 51. Хегде С., Шмидт М. Глава 28 На рынок, на рынок — 2008. Годовые отчеты по медицинской химии. 2009; 44: 577–632. http://dx.doi.org/10.1016/S0065-7743(09)04428-5.
  52. 52. Хегде С, Шмидт М.Глава 28 — На рынок, на рынок — 2009 г. В: Джон Э.М., редактор. Годовые отчеты по медицинской химии. Том 45: Академическая пресса; 2010. с. 466–537.
  53. 53. Бронсон Дж., Дхар М., Юинг В., Лонберг Н. На рынок, на рынок—2010. Годовые отчеты по медицинской химии. 2011;46:433–502. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-386009-5.00002-3.
  54. 54. Бронсон Дж., Дхар М., Юинг В., Лонберг Н. На рынок, на рынок—2011. Годовые отчеты по медицинской химии. 2012; 47: 499–569.http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-396492-2.00031-X.
  55. 55. Бронсон Дж., Блэк А., Дхар ТГМ, Эллсворт Б.А., Мерритт Дж.Р. Глава двадцать восьмая — На рынок, на рынок — 2012. В: Manoj CD, редактор. Годовые отчеты по медицинской химии. Том 48: Академическая пресса; 2013. с. 471–546.
  56. 56. Бронсон Дж., Блэк А., Дхар М., Эллсворт Б., Роберт Мерритт Дж. На рынок, на рынок—2013. Годовые отчеты по медицинской химии. 2014; 49: 437–508. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-800167-7.00027-4.
  57. 57. IQVIA [Интернет]. Добро пожаловать в IQVIA [Процитировано: 04 октября 2018]. Доступно по адресу: https://www.iqvia.com/.
  58. 58. Всемирный банк [Интернет]. Страновые и кредитные группы Всемирного банка [Процитировано: 4 октября 2018 г.]. Доступно по адресу: https://datahelpdesk.worldbank.org/knowledgebase/articles/906519-world-bank-country-and-lending-groups.
  59. 59. Европейская комиссия [Интернет]. Что такое МСП? [Процитировано: 04 октября 2018]. Доступно по адресу: http://ec.europa.eu/growth/smes/business-friendly-environment/sme-definition_en.
  60. 60. Океке И.Н., Соса А. Устойчивость к антибиотикам в Африке: распознание врага и планирование защиты. Здоровье Африки. 2003;25(3):10–5.
  61. 61. Лаксминараян Р., Чаудхури Р.Р. Устойчивость к антибиотикам в Индии: движущие силы и возможности для действий. ПЛОС лекарство. 2016;13(3):e1001974. пмид: 26934098
  62. 62. Кляйн Э., Смит Д.Л., Лаксминараян Р. Госпитализации и смерти, вызванные устойчивым к метициллину золотистым стафилококком, США, 1999–2005 гг.Возникающие инфекционные заболевания. 2007;13(12):1840. пмид:18258033
  63. 63. Ауттерсон К., Пауэрс Дж. Х., Сеоан-Васкес Э., Родригес-Монгио Р., Кессельхейм А.С. Утверждение и отзыв новых антибиотиков и других противоинфекционных средств в США, 1980–2009 гг. Журнал права, медицины и этики. 2013;41(3):688–96.
  64. 64. Роджерс Б.А., Хаяши Ю. Пероральный карбапенем, но только теперь внутривенный пенициллин: парадокс японских противомикробных препаратов. Международный журнал инфекционных заболеваний.2012;16(12):e830–e2. пмид:23041363
  65. 65. Магдалена Бухар, Нил МакОслейн, Лоуренс Либерти. Разрешения на новые лекарства в странах ICH, 2005–2014 гг., R&D Briefing 57: CIRS-Центр инноваций в регуляторной науке; 2015. Доступно по адресу: http://www.cirsci.org/sites/default/files/CIRS_R&D_57_ICH_%20approval_%20times_2005-2014_%2006072015.pdf.

Борьба с резистентностью: концепции новых антибиотиков

Процесс разработки антибиотиков: от открытия новых активных веществ на основе природных и синтетических веществ до оптимизации кандидатов в лекарства и, наконец, до готового лекарства.

© мод. nach Nat Rev Chem (2021): https://doi.org/10.1038/s41570-021-00313-1

Контактное лицо

Проф. д-р Рольф Мюллер

Институт фармацевтических исследований им. Гельмгольца, Саар (HIPS)

Центр исследований инфекций им. Гельмгольца

Координатор новых антибиотиков

Все более нечувствительны к стандартным лекарствам: полирезистентные патогены распространяются по всему миру и даже в ближайшем будущем могут поставить под угрозу безопасное лечение смертельных инфекционных заболеваний.Однако насущный спрос на новые противомикробные агенты компенсируется вопиющим отсутствием инвестиций в их исследования. В статье Nature Reviews Chemistry, международный исследовательский альянс IRAADD представляет перспективные стратегии, которые можно использовать для решения проблемы. Ведущую роль в этом играют ученые из Немецкого центра исследований инфекций (DZIF).

«Бактерии, устойчивые к нескольким лекарствам, могут стать такой же серьезной угрозой, как нынешняя пандемия коронавируса, если вовремя не принять контрмеры», — объясняет проф.Доктор Рольф Мюллер, директор Института фармацевтических исследований им. Гельмгольца в Сааре (HIPS), филиала Центра исследований инфекций им. Гельмгольца, и координатор DZIF по новым антибиотикам. «Вопрос не в том, если, а в том, когда это произойдет».

Рольф Мюллер является координатором «Международного исследовательского альянса по открытию и разработке антибиотиков» (IRAADD) и одним из примерно 40 международных исследователей, которые хотят совместными усилиями предотвратить неминуемую угрозу устойчивости к противомикробным препаратам (сокращенно УПП).В текущей статье они и другие партнеры представляют концепции, которые призваны устойчиво преодолеть разрыв между чистыми исследованиями и промышленным внедрением и создать конвейер для создания новых эффективных антибиотиков для будущего.

AMR: Депрессивные цифры

Цифры говорят сами за себя. Неправильное использование антибиотиков в медицине и животноводстве значительно увеличило количество возбудителей, ставших нечувствительными, т. е. устойчивыми, к ряду действующих веществ.Уже подсчитано, что по меньшей мере 700 000 человек во всем мире умирают от инфекций, вызванных полирезистентными патогенами, потому что лекарства больше не эффективны. Ученые предсказывают, что без проведения исследований к 2050 году эта цифра может достичь десяти миллионов погибших. 

«Хотя в настоящее время разрабатывается почти 4000 противораковых препаратов, в настоящее время проходят клинические испытания только от 30 до 40 новых противомикробных препаратов. Менее четверти этих препаратов, находящихся в стадии разработки, представляют собой новый класс активных веществ или имеют новые механизмы действия», Мюллер подчеркивает.И ни один из этих кандидатов в лекарства не эффективен против патогенов, классифицированных ВОЗ как приоритетные.

Стратегия открытия и разработки новых активных веществ

В своем документе с изложением позиции международный альянс предлагает как краткосрочные, так и долгосрочные решения для устойчивого решения проблемы сопротивления устойчивым образом и заполнения трубопровода. Цель состоит в том, чтобы объединить силы из государственного, академического и промышленного секторов. В позиционном документе представлены три основные темы: открытие новых активных веществ на основе синтетических низкомолекулярных веществ и их оптимизация вплоть до клинических исследований; во-вторых, разработка новых активных веществ на основе натуральных веществ, успех которых будет зависеть, в частности, от новых инновационных процессов, и, в-третьих, потенциальные препятствия и варианты оптимизации от вещества-кандидата до готового лекарства.

Сила вместе: академические исследования и промышленность

«То, что мы предлагаем в этом документе с изложением позиции, выходит далеко за рамки отдельных мер для исследования», — объясняет Рольф Мюллер.