Щитовидная железа оказывает огромное влияние на репродуктивную функцию женщины.   Гормоны  щитовидной железы:
— регулируют процессы развития, созревания, специализации и  обновления всех тканей плода;
 —  имеют исключительное значение для закладки и развития головного мозга плода;
—  формируют интеллект ребенка, обучаемость, IQ;
—  роста и созревания костного скелета, половой системы ребенка.

Гормоны щитовидной железы производятся из поступающего с пищевыми продуктами йода. Если до беременности производство тиреоидных гормонов относительно стабильно, то с первых недель беременности уже происходит изменение функционирования щитовидной железы. Изменения в гормональной системе, обмене веществ в первый триместр беременности прямо или косвенно стимулирует щитовидную железу женщины. В первый триместр беременности щитовидная железа плода ещё не функционирует (до 15 недели беременности) и высокая потребность в тиреоидных гормонах у плода, а именно правильное и качественное развитие плода, формирование его центральной нервной системы, щитовидной железы, других органов и систем, обеспечивается только за счет достаточного содержания гормонов матери, особенно в первый триместр беременности, когда происходит закладка органов плода.  В целом продукция тиреоидных гормонов во время беременности в норме увеличивается до 50%.

Даже после начала синтеза гормонов щитовидной железой плода во 2 половине беременности материнские гормоны своей роли не теряют.

Заболевания щитовидной железы матери могут оказывать существенное влияние на синтез тиреоидных гормонов железой матери и приводить к недостаточному или избыточному количеству их для плода.

Итак, согласно современным представлениям  о влиянии патологии щитовидной железы на репродукцию, можно сформулировать несколько постулатов:

1.Во время беременности происходит изменение функционирования щитовидной железы матери.

2.Беременность является мощным фактором, стимулирующим щитовидную железу, что при определенных условиях может приобретать патологическое значение.

3.Для нормального развития плода, прежде всего на ранних этапах, необходим нормальный уровень гормонов щитовидной железы матери

4.Принципы диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы у беременных существенно отличаются от стандартных лечебно-диагностических подходов

5. Как сниженная, так и повышенная функция щитовидной железы могут обусловить снижение репродуктивной способности у женщин и являются фактором риска нарушений развития плода.

6.Беременность может развиваться как на фоне гипотиреоза (сниженной функции ЩЖ), так и на фоне тиреотоксикоза (повышенной функции ЩЖ)

7.Показания для прерывания беременности у женщин с нарушениями функции щитовидной железы существенно ограничены.

8.Показания для оперативного лечения патологии щитовидной железы во время беременности существенно ограничены.

9.Во время беременности проводится коррекция нарушенной функции щитовидной железы медикаментозными препаратами в соответствие с принятыми принципами лечения беременных.

Необходимые обследования.

В настоящее время обследование функции щитовидной железы у здоровых женщин не внесено в обязательные рекомендации для подготовки к беременности. Тем не менее существуют клинические рекомендации с хорошей степенью доказательности, принятые во всем мире, которые говорят о том, что лучшие условия для зачатия, вынашивания, развития плода существуют именно при определенных интервалах тиреоидных гормонов (ТТГ, Т4св) как до зачатия, так и во время беременности, особенно в 1 триместре.

Так, наилучший интервал ТТГ для зачатия находится в пределах 0,4-2,5 МЕД\л при нормальных значениях Т4св. При выпадении ТТГ из необходимых интервалов, существует возможность подкорректировать содержание гормонов.

По законам физиологии ТТГ в 1 половине беременности должен снижаться, иногда достаточно сильно; уровень Т4 должен повышаться, иногда до верхней границы нормы. Во 2 половине беременности ТТГ выравнивается, повышается по сравнению с низким уровнем в 1 половине; Т4 может быть нормальным или низконормальным.

В последнее время изменились референсные интервалы (допустимое содержание) тиреоидных гормонов у беременных в 1, 2, 3 триместрах беременности, требуется консультация эндокринолога.

Иные подходы к женщинам, страдающих патологией щитовидной железы. Необходимо постоянное наблюдение и лечение у эндокринолога, контроль гормонов щитовидной железы с определенной регулярностью, которая зависит от вида заболевания.

Если вам назначили определение АТ/ТПО и выявлено их повышение, не следует бить тревогу. Так называемое «носительство АТ/ТПО» — распространенный феномен в популяции, определяется у здоровых женщин и далеко не всегда имеет прогностическое значение. Среди беременных АТ/ТПО выявляются не менее чем в 10% случаев и не оказывают патологического влияния на плод.

Тем не менее увеличение АТ/ТПО может быть диагностическим критерием хр. аутоиммунного тиреоидита, а также иметь прогностическое значение в развитие послеродового тиреоидита и гипотиреоза (сниженной функции щитовидной железы) в последующем, требуется консультация эндокринолога.

УЗИ щитовидной железы во время беременности не противопоказано.

Пункционная биопсия узлов щитовидной железы во время беременности не противопоказана в любом сроке беременности. Узлы с размером больше 1 см и с прогрессирующим ростом , особенно во время беременности, подлежат обязательной биопсии.

Фаустова Елена Вячеславовна,
врач эндокринолог высшей категории

Анализ на антитела к тиреоглобулину (АТТГ)

Диагностическое направление

Оценка состояния щитовидной железы

Общая характеристика

Аутоантитела к тиреоглобулину — это антитела к йодированному белку, из которого образуются тиреоидные гормоны. АТТГ выявляются у 70 — 80% пациентов с аутоиммунным тиреоидитом и у 30 — 40% пациентов с диффузным токсическим зобом, а также у 10 — 15% пациентов с неаутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. АТТГ информативны для выявления аутоиммунных заболеваний щитовидной железы в йоддефицитных регионах.

Показания для назначения

1. Диагностика аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.2. Мониторинг дифференцированного рака после тиреоидэктомии с целью выявления рецидива заболевания и метастазирования (совместное определение с тиреоглобулином).

Маркер

Маркер аутоиммунных процессов в щитовидной железе.

Клиническая значимость

1. Диагностика аутоиммунных заболеваний щитовидной железы2. Мониторинг терапии при раке щитовидной железы (в сочетании с тиреоглобулином).

Состав показателей:

Антитела к тиреоглобулину

Референтные значения:

Возраст

Комментарии

Выполнение возможно на биоматериалах:

Биологический материал

Условия доставки

Контейнер

Объем

Сыворотка

Условия доставки:

24 Час. при температуре от 2 до 25 градусов Цельсия

Контейнер:

Вакутейнер с разделительным гелем

Объем:

8.5 Миллилитров

Правила подготовки пациента

Стандартные условия: Утром до 11-00, натощак, через 8-12 часов периода голодания.Возможно: В течение рабочего дня отделений МЛ «ДІЛА».Перерыв не менее 6 часов после приема пищи (должна быть исключена жирная пища).

Вы можете добавить данное исследование в корзину на этой странице

Интерференция:

• Не обнаружена.
• Не обнаружена.

Интерпретация:

• Аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, идиопатическая микседема, пернициозная анемия, системная красная волчанка.

Антитела к тиреоглобулину — цена анализа в Днипро в ИНВИТРО

Исследуемый материал Сыворотка крови

Метод определения Твёрдофазный хемилюминесцентный иммуноанализ.

Тиреоглобулин является предшественником таких гормонов как Т3 и Т4. Это крупный йодсодержащий белок, выработку которого контролирует тиреотропный гормон гипофиза.

Пониженный уровень тиреоглобулина отмечается при гиперфункции щитовидной железы, которая развивается в результате передозировки гормонов.

Сдать анализ на тиреоглобулин направляют с целью определения наличия опухоли щитовидной железы. Если у пациента щитовидка удалена, то исследование назначается чтобы определить эффективность проводимого лечения. По концентрации гормона также возможно обнаружение рецидива доброкачественных и злокачественных новообразований.

Антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ) вырабатываются в результате длительного контакта содержимого фолликула с кровью. Их показатели используют для диагностики тиреоидных аутоиммунных заболеваний:

• диффузного токсического зоба;
• идеопатической микседемы;
• тиреоидита Хашимото.

У женщины АТ-ТГ увеличивает риск нарушений функции щитовидной железы плода или новорожденного.

Для детей с аутоиммунными заболеваниями свойственно более редкое выявление антител к тиреоглобулину, чем у взрослых.

Следует учитывать, что количество антител не отражает степень тяжести заболевания и проблемы.

Нормальное содержание АТ-ТГ в сыворотке крови имеют значения: титр от 10 до 100. Необходимое количество сыворотки крови для анализа составляет 0,15 мл.

Антитела к тиреоглобулину превышающие норму можно обнаружить у здоровых людей, при этом, у мужчин повышенные антитела отмечаются гораздо реже, чем у женщин, особенно преклонного возраста.

Осмотр пациента и тест на тиреоглобулин входит в круг исследования гормонов эндокринной системы. В любом офисе лаборатории ИНВИТРО можно сдать данный анализ по доступной цене и получить в короткие сроки максимально точные результаты. Расшифровку результатов доверяйте только специалисту.

Клиническое значение повышения антител к тиреоглобулину у больных дифференцированным раком щитовидной железы после тиреоидэктомии и радиойодтерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальные работы

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОВЫШЕНИЯ АНТИТЕЛ К ТИРЕОГЛОБУЛИНУ У БОЛЬНЫХ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫМ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ТИРЕОИДЭКТОМИИ И РАДИОЙОДТЕРАПИИ

Северская Н.В.1, Чеботарева И.В.1, Румянцев П.О.2, Гарбузов П.И.1, Шуринов А.Ю.1

1ФГБУ “Медицинскийрадиологический научный центр ” (и.о. директора — доктор мед. наук, проф. Асланиди И.П.) Министерства здравоохранения РФ, г. Обнинск

2 ФГБУ“Эндокринологический научный центр” (директор — акад. РАН и РАМН Дедов И.И.)

Министерства здравоохранения РФ, Москва

Северская Н.В. — кандидат мед. наук, врач-эндокринолог, старший научный сотрудник отделения “Ин-Витро” радионуклидной диагностики ФГБУ МРНЦ; Чеботарева И.В. — врач клинической лабораторной диагностики отделения “Ин-Витро” радионуклидной диагностики ФГБУ МРНЦ; Румянцев П.О. — доктор мед. наук, зам. директора ФГБУ ЭНЦ; Гарбузов П.И. — кандидат мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ФГБУ МРНЦ; Шуринов А.Ю. — научный сотрудник отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ФГБУ МРНЦ.

Цель: определить клиническую ценность повышения антител к тиреоглобулину (ат-ТГ) в качестве дополнительного опухолевого маркера у больных дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) после тиреоидэктомии и ра-диойодаблации.

Материалы и методы. Из 345 больных ДРЩЖ после тиреоидэктомии, поступающих для проведения радиойодтерапии (РЙТ), отобрано 148 пациентов (93 — с отдаленными метастазами, 55 — без отдаленных метастазов) с повышенным уровнем ат-ТГ в сыворотке крови. Исследование ат-ТГ проводилось перед каждым сеансом РЙТ или диагностическим сканированием всего тела с I131. Результаты ат-ТГ сопоставлены с уровнем тиреоглобулина (ТГ) и данными, полученными при УЗИ шеи, рентгенографии легких (и костей по показаниям) и сцинтиграфии всего тела с I131.

Результаты. Уровень ат-ТГ был повышен у 21% больных до радиойодаблации. У 22% пациентов с исходно нормальным значением ат-ТГ отмечено их увеличение на фоне РЙТ. У больных без отдаленных метастазов ат-ТГ снижались после

1—2 курсов РЙТ, в среднем через 8,9 мес после аблации. При более длительной персистенции ат-ТГ в 78% случаев выявляли тиреоидный остаток на шее, продолженный рост опухоли и метастазы в регионарные лимфоузлы. У больных с исходно нормальным уровнем ат-ТГ его транзиторное повышение в течение 3—6 мес после аблации свидетельствовало о разрушении тиреоидного остатка. Подъем ат-ТГ в более поздние сроки (после 3-5-го курса РЙТ) указывал на продолженный рост / регионарное метастазирование в 86% случаев.

У больных с отдаленными метастазами мы не выявили зависимости изменения концентрации ат-ТГ от клинического статуса (частоты регресса метастазов). Однако в случае низкого уровня ТГ и постоянно высокого уровня ат-ТГ именно ат-ТГ являются маркером персистенции заболевания.

Заключение. Длительная персистенция повышенного уровня ат-ТГ и/или повышение (даже транзиторное) ат-ТГ в поздние сроки после аблации у больных ДРЩЖ может служить дополнительным маркером персистенции/рецидива заболевания. При низком уровне ТГ и высоком ат-ТГ последние становятся единственным маркером ДРЩЖ.

Ключевые слова: рак щитовидной железы, тиреоглобулин, антитела к тиреоглобулину.

Clinical significance of thyroglobulin autoantibodies enhancement in patients with differentiated thyroid cancer after thyroidectomy and radioiodine therapy

Severskaya N.V.1, Tchebotareva I.V.1, Rumyantsev P.O.2, Garbuzov P.I.1, Shurinov A.Yu.1

1 Medical Radiological Research Centre of Russian Healthcare Ministry, Obninsk

2 Endocrinology Research Centre of Russian Healthcare Ministry, Moscow

Purpose: to evaluate the clinical utility of anti-thyroglobulin antibodies (TgAb) as a tumor marker in patients with differentiated thyroid cancer (DTC) after thyroidectomy and radioiodine ablation.

Patients and methods. From 345 consecutive DTC patients after thyroidectomy and radioiodine ablation we selected 148 patients with elevated TgAb level (with distant metastasis n = 93, without distant metastasis n = 55). Serum TgAb concentration was measured before radioiodine ablation and then every time before 131I treatment (RIT) or

diagnostic 131I whole body scanning (WBS). Results were compared with serum thyroglobulin (Tg) concentration, neck echography, lung and bone roentgenography and 131I WBS findings.

Results. TgAb level was elevated in 21% DTC patients before 131I ablation. The other 22% with initially normal TgAb displayed their rising during follow-up. In absence of distant metastasis TgAb declined after 1st—2nd cycle of RIT (an average 8.9 months after 131I ablation). Persistance or rising of TgAb in the longer term was associated with detectable thyroid remnant, residual tumor or metastatic lymph nodes. In case of negative TgAb status after sugery an increase of TgAb during first 3—6 months after ablation indicated mostly a response to the rise of Tg antigen secondary to 131I ablation. A rise TgAb in the longer term (after 3rd—5th cycles of RIT) indicated to residual or recurrent disease in 86% cases.

In patients with distant metastasis there were no correlation between change in TgAb concentration and clinical status, including the rate of regression of metastatic disease. But in case of low or undetectable Tg and permanent high TgAb level only TgAb indicated the presence of disease.

Conclusion: persistence or rising TgAb in longer term after 131I ablation can serve as surrogate tumor marker of persistent or recurrent disease. It is critical to measure TgAb concentration, especially in patients with low or undetectable Tg, because in these cases TgAb appears to be the only serum DTC tumor marker.

Key words: thyroid cancer, thyroglobulin, anti-thyroglobulin antibodies.

Папиллярный и фолликулярный типы дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) происходят из клеток фолликулярного эпителия щитовидной железы и сохраняют многие свойства нормальных тиреоцитов, включая способность синтезировать специфические белки, такие как тиреоглобулин (ТГ), тиреоидную пероксидазу, ТТГ-рецептор и др. Последние в свою очередь могут служить мишенью для клеток иммунной системы и выработки антитирео-идных аутоантител [1]. Распространенность антител к тиреоглобулину (ат-ТГ) у больных ДРЩЖ превышает таковую в общей популяции более чем в 3 раза (30—40% против 10% соответственно) [1—4].

На сегодняшний день определение сывороточного ТГ включено в протокол ведения пациентов с ДРЩЖ после тиреоидэктомии и радиойодаблации (РЙА) с целью мониторирования заболевания и выявления рецидива [6—8]. Однако присутствие ат-ТГ в сыворотке крови у больного в значительной степени ограничивает использование ТГ в качестве маркера ДРЩЖ [11—13]. Это связано с тем, что сывороточные аутоантитела к ТГ и антитела к ТГ, входящие в состав коммерческого набора, конкурируют за связывание с ТГ, и получить истинный результат ТГ в иммунологической реакции не представляется возможным. Во всех современных рекомендациях по ведению больных ДРЩЖ подчеркивается необходимость одновременного определения концентрации сывороточных ат-ТГ с тем, чтобы оценить их возможную интерференцию при определении ТГ [12—16]. Степень искажения результата ТГ в присутствии ат-ТГ зависит от используемого метода определения ТГ [13—16]. Проблема состоит в том, что не существует линейной зависимости между количеством ат-ТГ и степенью искажения результата ТГ. Описаны слу-

чаи, когда низкая концентрация ат-ТГ приводила к занижению ТГ и, наоборот, когда высокая концентрация ат-ТГ не вызывала клинически значимого искажения ТГ [5, 10—13, 17, 18]. Попытки оценить степень интерференции ат-ТГ с помощью теста восстановления (recovery test) не привели к успеху. Косвенно судить об интерференции можно по отсутствию линейной зависимости в пробе с разведением или по различию концентрации ТГ, определяемой различными методами (радиоиммунологический (РИА) и иммунометрический анализ (ИМА)) [18].

Однако учитывая, что концентрация ат-ТГ отражает присутствие тиреоглобулинсекретирующей ткани, было предложено использовать уровень ат-ТГ в качестве самостоятельного суррогатного маркера ДРЩЖ [19—22]. В данной работе мы провели анализ распространенности повышенного уровня ат-ТГ у больных ДРЩЖ и оценили возможность использования ат-ТГ в качестве маркера рецидива ДРЩЖ.

Материал и методы

Исследование проведено на архивном материале историй болезни 345 больных ДРЩЖ после тиреоидэктомии, поступивших для проведения радиойодтерапии (РЙТ) в клинику ФГБУ МРНЦ с 2000 по 2010 г. (не менее двух поступлений). Всем проводилось определение тиреотропного гормона (ТТГ), ТГ и ат-ТГ в сыворотке крови перед проведением РЙА и затем перед каждым последующим курсом РЙТ или диагностическим сканированием всего тела с I131. Всем пациентам был предварительно отменен L-Т (не менее чем за 3 нед до поступления). Из всей группы было отобрано 148 больных, у которых хотя бы однократно определялось повышение ат-ТГ (до РЙА,

Для корреспонденции: Северская Наталья Викторовна — 249036 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева, 4, отделение “Ин-Витро” РНД. Тел.: 48439-9-32-96. E-mail: [email protected]

на протяжении курса РЙТ или после ее завершения). Период наблюдения составил 3 мес — 15 лет (в среднем 45 мес, 95% ДИ 39—51 мес).

Исследование концентрации ат-ТГ проводилось коммерческим набором Anti-hTG IRMA KIT (калиброван по международному стандарту IRP 65/093, чувствительность 5 МЕ/мл; предел определения 5—3000 МЕ/мл, рекомендованный диапазон нормальных значений 0—30 МЕ/мл) фирмы IMMUNO-TECH, Чехия. Исследование ТГ в сыворотке выполнялось коммерческим набором BRAHMS TG-S RIA, Германия (аналитическая чувствительность 0,05 нг/мл; функциональная — 0,3 нг/мл, калиброван по международному стандарту CRM 457). Повышенным уровнем ат-ТГ считалась концентрация ат-ТГ выше 50 МЕ/мл. Концентрация ат-ТГ выше верхнего предела определения в расчетах принималась за значение 3001 МЕ/мл.

Результаты ТГ и ат-ТГ сопоставляли с данными клинического обследования, включающего УЗИ шеи, рентгенографию (или компьютерную томографию) органов грудной клетки, рентгенографию костей (при подозрении на метастазы) и сцинтиграфию всего тела с I131.

Статистическая обработка проводилась с помощью статистических программ GraphPad InStat (GraphPad Software Inc) и Origin 6.0 Professional. Использовали следующие методы: точный критерий Фишера, хи-квадрат (%2), t-тест, тест Уилкоксона. Различия считали достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

До РЙА повышение ат-ТГ было выявлено у 71 человека (20,6%). Из них у 42 были выявлены отдаленные метастазы (в легкие — 37, кости — 1, легкие и кости — 4), у остальных 29 — имелось лишь накопление I131 на шее (расценены как без отдаленных метастазов). В группе больных с отдаленными метастазами повышение ат-ТГ было более выраженным (превышение уровня более 1000 МЕ/мл наблюдалось соответственно у 48 и 21% (р = 0,07, точный критерий Фишера)).

В группе пациентов без отдаленных метастазов более чем в половине наблюдений (16/29, 55%) уровень ат-ТГ нормализовался ко второму-третьему курсу РЙТ (через 3—22 мес, в среднем через 9,1 мес после первичной РЙА), что сопровождалось синхронным снижением концентрации ТГ и количества Г31-накапливающей ткани на шее (табл. 1). Только в одном случае при снижении ат-ТГ со 126 до 40 МЕ/мл через 8 мес после РЙА наблюдалось повышение уровня ТГ с 4 до 88 нг/мл при сохранении Г31-накапливающей ткани в проекции щитовидной железы и грудинно-ключичного сочленения.

У больных без признаков присутствия тирео-идной ткани на шее (к концу периода наблюдения) нормализация ат-ТГ происходила через 3—22 мес (медиана 6,5 мес, среднее 8,9 мес, 95% ДИ 5,6—12,1 мес) после РЙА, и чаще после первого курса РЙТ, реже после второго (10 и 3 пациента соответственно). Верхний предел, вероятно, мог быть меньше, если бы мы имели возможность определить ат-ТГ ранее, чем через 12—17 мес перед очередным поступлением больных.

Из 9 человек, у которых нормализация ат-ТГ не наступила после второго курса РЙТ (через 9—41 мес), у 7 (78%) клинически определялись признаки тирео-идного остатка и/или метастазы в лимфоузлы шеи. В двух случаях к концу периода наблюдения очагов тиреоидной ткани не выявлено (через 1,5—3,5 года после РЙА), однако при предшествующих обследованиях у одной пациентки при УЗИ определялся очаг тиреоидной ткани в ложе 22 X 20 X 18 мм, у другой — накопление в ротоглотке 10% > 7%.

Разделив больных по конечному уровню накопления I131 в проекции шеи (менее 1% СВТ и более 2% СВТ), мы видим достоверное снижение ат-ТГ (р = 0,026, двусторонний парный t-test) в группе с отсутствием или следовым накоплением изотопа I131 (рис. 1). В группе с остаточной тиреоидной тканью на шее (накопление более 2% СВТ) уровень ат-ТГ достоверно не изменился (р = 0,125, двусторонний парный t-test).

Примечательно, что одновременное исследование уровня ТГ у этих больных не выявило никакой связи его изменений с наличием или отсутствием остаточной тиреоидной ткани на шее. Из 29 человек с повышенными ат-ТГ до РЙА уровень ТГ превышал значение 9 нг/мл только у двоих. У остальных концентрация ТГ была в диапазоне 0—9 нг/мл (медиана 1 нг/мл) и сохранялась низкой на протяжении всего курса РЙТ, транзиторно повышаясь у троих, но снижалась к концу периода наблюдения до нормы (медиана 0 нг/мл), парный двусторонний тест Уилкоксона, р = 0,94. Таким образом, концентрация ат-ТГ в крови у данной категории пациентов служила более чувствительным маркером присутствия остаточной тиреоидной ткани на шее, чем уровень ТГ

В группе пациентов с отдаленными метастазами (п = 42) и повышенным уровнем ат-ТГ до РЙА нормализация ат-ТГ происходила лишь у трети больных (14/42, 33%) ко 2—11-му сеансу РЙТ, у остальных уровень ат-ТГ существенно не изменялся, возрастал или снижался, оставаясь значительно выше нормы (табл. 2). Частота регрессии метастазов (по данным рентгенографии и сцинтиграфии) была идентичной в группе с нормализацией ат-ТГ и отсутствием снижения ат-ТГ (р = 0,94, х2). Однако полная регрессия

Таблица 1. Динамика ат-ТГ у больных без отдаленных метастазов

Возраст/ пол Период наблюдения после РЙА, мес / число курсов РЙТ Нормализация ат-ТГ / время после РЙА / после п-ного курса РЙТ (п) Концентрация ТГ к концу наблюдения, нг/мл Клинический статус по данным СВТ с I131 и УЗИ к концу периода наблюдения

53/м 8 мес / 1 Да / 8 мес / 8 мес (1) 0 0

23/м 7 мес / 1 Да / 7 мес / 7 мес (1) 0 0

49/ж 14 мес / 2 Да / 14 мес / 8 мес (2) 3,2 Шея 1% СВТ, лимфоузлы

12/ж 55 мес / 6 Да / 19 мес / 16 мес (2) 0 0

19/ж 53 мес / 4 Да / 18 мес / 12 мес (2) 0 0

70/ж 6 мес / 1 Да / 6 мес / 6 мес (1) 0 0

13/ж 6 мес / 1 Да / 6 мес / 6 мес (1) 0,37 0

48/ж 10 мес / 1 Да / 10 мес / 10 мес (1) 1,2 Шея 1% СВТ**

39/ж 6 мес / 1 Да / 6 мес / 6 мес (1) 0,25 0

16/ж 61 мес / 2 Да / 22 мес / 17 мес (2) 0 0

29/ж 23 мес / 1 Да / 4 мес / 4 мес (1) 0 0

29/ж 34 мес / 3 Да / 5 мес / 5 мес (1) 0 Шея 1% СВТ

25/ж 8 мес / 1 Да / 8 мес / 8 мес (1) 88 Шея 8% СВТ

51/ж 21 мес / 3 Да / 3 мес / 3 мес (1) 0 0

45/ж 6 мес / 1 Да / 6 мес / 6 мес (1) 0,4 Следы на шее

50/м 3 мес / 1 Да / 3 мес / 3 мес (1) 0,1 Лимфоузлы

44/м 6 мес / 1 Нет* 0 Шея 7% СВТ

49/м 4 мес / 1 Нет* 0 0

13/м 41 мес / 3 Нет* 0,1 0

27/ж 11 мес / 2 Нет* 37,3 0

24/ж 19 мес / 2 Нет 2,04 Шея 1% СВТ

27/ж 9 мес / 2 Нет 0 Лимфоузлы

46/ж 18 мес / 2 Нет 1,38 0

25/ж 6 мес / 1 Нет 0 Очаг фиброза в ложе ЩЖ 5 х 1 см, следы накопления

40/м 19 мес / 2 Нет 7,8 Лимфоузлы

14/м 33 мес / 3 Нет 0 Шея 10% СВТ

28/ж 7 мес / 1 Нет 0,7 Шея 2% СВТ

21/ж 14 мес / 2 Нет 0 Шея 2% СВТ

36/ж 36 мес / 5 Нет 20,5 0

* Снижение концентрации ат-ТГ более чем на 50% от исходной. ** СВТ — счет всего тела при сцинтиграфии с I131.

Таблица 2. Динамика отдаленных метастазов и уровня ат-ТГ на фоне радиойодтерапии у больных с исходно высокими ат-ТГ

Динамика ат-ТГ Число случаев Клинический статус на фоне РЙТ

при исходно высоком уровне (п = 42) Регресс Без эффекта Прогрессирование

Нормализация после 1131-абляции 14 5 7 2

Рост или без динамики после 1131-абляции 28 10 15 3

метастазов с учетом снижения ТГ на фоне нормализации ат-ТГ была достигнута только у 2 пациентов. В случае персистенции ат-ТГ (28/42, 67%) обнуление ТГ при клинической регрессии метастазов было более частой находкой (6/10, 60%), однако интерпретировать результаты ТГ в присутствии высокого уровня ат-ТГ некорректно. 1500

1_»

I—

і

Й 1000 500 О

♦ ♦

1000

100

10

1 2 3

Рис. 1. Динамика изменения концентрации ат-ТГ у больных на фоне РЙТ без отдаленных метастазов. Сверху: слева — при накоплении менее 1%, справа — при накоплении более 2% к концу периода наблюдения; А — перед РЙА, В — к концу периода наблюдения (точками обозначены абсолютные значения ат-ТГ в МЕ/мл, в прямоугольниках — границы 25-75-го перцентиля и медиана, “усы” — 5-95-й перцентиль). Внизу: соответствующая динамика ат-ТГ на логарифмической шкале (1 — до абляции, 2 — перед вторым курсом РЙТ, 3 — к концу наблюдения).

А

В

А

В

отсутствии признаков продолженного роста и регионарного метастазирования возвращались к нормальному значению уже к очередному обследованию через 3—6 мес. У двух пациентов с сохраняющимся накоплением I131 на шее ат-ТГ начали снижаться только после третьего курса РЙТ.

У 6 человек ат-ТГ повысились после второго курса РЙТ через 8—15 мес (медиана 11,5 мес) после РЙА и у всех снизились до нормы к очередному обследованию (через 4—35 мес после второго сеанса РЙТ). Клинические признаки рецидива обнаружены у троих пациентов: у одного в средостении, у двоих — в лимфоузлах шеи (табл. 3). У пациента с метастазами в лимфоузлы средостения ат-ТГ после первоначального снижения вновь повысились через 28 мес.

У 7 человек повышение ат-ТГ выявлено в более поздние сроки, через 3—5 курсов РЙТ (12—58 мес, медиана 25 мес). У всех отмечено также повышение сывороточного ТГ более 62 нг/мл. У 6 пациентов к концу наблюдения сохранялись признаки продолженного роста опухоли и метастазов в лимфоузлы шеи и средостение.

Таким образом, повышение ат-ТГ после первичной радиойодаблации не является неблагоприятным прогностическим фактором, тогда как подъем ат-ТГ в более поздние сроки с высокой степенью вероятности свидетельствует о рецидиве / продолженном росте опухоли, вероятность которого повышается прямо пропорционально периоду времени после РЙА (критерий Спирмена, г = 0,74; р = 0,001). Одна-

Таблица 3. Частота местного и регионарного рецидива у больных с исходно нормальным уровнем ат-ТГ и его повышением на фоне радиойодтерапии

Повышение ат-ТГ после Число случаев продолженного роста, рецидива опухоли

курса РИТ месяцев после аблации (медиана)

После 1-го курса РЙТ 3-16 мес (6 мес) 1/13 (8%)

После 2-го курса РИТ 8-15 мес (11,5 мес) 3/6 (50%)

После 3-5-го курса РИТ 12-58 мес (25 мес) 6/7 (86%)

Таблица 4. 3001 Метастазы в легкие, регресс*

Примечание: * — регресс метастазов по данным рентгенографии органов грудной клетки и сцинтиграфии всего тела. Компьютерная томография органов грудной клетки не проводилась. л/у — лимфатические узлы.

ко стоит отметить, что повышение ат-ТГ во всех случаях было транзиторным, в том числе при продолженном росте опухоли. В последнем случае концентрация сывороточного ТГ более точно отражала клинический статус заболевания на протяжении всего курса РЙТ.

У больных с отдаленными метастазами и нормальным уровнем ат-ТГ до РЙА отмечено его повышение у 51 человека в различные сроки после повторных сеансов РЙТ. У 31 пациента повышение было транзиторным (до 67—1049 МЕ/мл), у 13 из них уровень ат-ТГ то повышался, то снижался на протяжении периода наблюдения. У 20 человек повышение ат-ТГ носило стойкий характер до конца периода наблюдения (1—7 лет) в нашем исследовании.

Мы не получили зависимости сроков появления антител от клинического течения заболевания (Р = 0,56, X2). Кроме того, при клинически определяемом регрессе метастазов достоверно чаще наблюдался длительно высокий уровень ат-ТГ, тогда как при прогрессировании и стабилизации метастазов мы наблюдали чаще лишь транзиторное повышение ат-ТГ (р = 0,016, X2). Возможно, это связано с тем, что в группе с транзиторным подъемом ат-ТГ было больше пациентов с метастазами в кости, что могло обусловить низкий процент регрессии метастазов (табл. 4).

Значение определения антител к тиреоглобулину у больных с низким уровнем тиреоглобулина

Из всей группы больных, проходивших РЙТ (не менее 2 курсов), отобрано 32 человека, у которых на протяжении периода наблюдения сохранялся повышенный уровень ат-ТГ при низкой концентрации ТГ

Как видно из представленных данных (табл. 5), у всех пациентов на момент определения низкого ТГ имелись метастазы в легкие, у 10 — в сочетании с поражением лимфоузлов и/или продолженным ростом опухоли на шее, что было подтверждено накоплением I131 и очагами в легких при рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки.

Регресс метастазов в легкие, определяемый как отсутствие очагов при рентгенографии и сцинтигра-фии с I131 к концу периода наблюдения, отмечен у 8 (25%) человек. Однако учитывая то, что данным пациентам не проводилась компьютерная томография легких, судить о полной регрессии не представляется возможным.

Ниже в качестве примера мы приводим несколько вариантов динамики ат-ТГ и ТГ у пациентов с отдаленными метастазами (рис. 2). Видно, что при высоком уровне ат-ТГ кривая ТГ имеет обратную зависимость (рис. 2, а—д). На фоне длительно существующего неопределяемого уровня ТГ могут определяться резкие подъемы ТГ (что более соответствует клиническому статусу) с последующим падением (рис. 2, е), ат-ТГ могут повторять кривую ТГ, но с опозданием на 3—6 мес (рис. 2, ж) или могут быть постоянно высокими одновременно с высоким ТГ

Таким образом, низкий уровень ТГ при высокой концентрации ат-ТГ не может служить маркером ремиссии ДРЩЖ. Сохраняющийся высокий уровень ат-ТГ может служить косвенным свидетельством наличия отдаленных или регионарных метастазов. В случае низкого уровня ТГ именно ат-ТГ могут служить единственным индикатором персистенции/ прогрессирования заболевания.

Рис. 2. Динамика ТГ (пунктирная линия) и ат-ТГ (сплошная линия) у больных с отдаленными метастазами. По оси абсцисс отмечены поступления пациентов, по оси ординат — концентрации ат-ТГ в МЕ/мл (справа) и ТГ в нг/мл (слева).

а) Больная С., 24 г., поступила на РЙТ через 5 мес после тиреоидэктомии. При УЗИ — увеличение пара-трахеальных лимфоузлов, при сцинтиграфии всего тела после введения I131 70 мкКи — накопление в ложе ЩЖ, паравазальных лимфоузлах шеи, верхнем средостении и легких (ТГ — 1530 нг/мл, ат-ТГ — 271 МЕ/мл). На протяжении 7 курсов РЙТ сохраняется накопление в легких, при УЗИ шеи — метастазы в регионарные лимфоузлы. Тем не менее уровень ТГ снижается до 0, а ат-ТГ нарастают до 3000 МЕ/мл.

0

б) Больная Г., 54 г., поступила на РЙТ через 8 мес после тиреоидэктомии. При УЗИ — увеличение лимфоузлов шеи, при рентгенографии — метастазы в легкие (ТГ — 0,3 нг/мл, ат-ТГ — 98 МЕ/мл). На протяжении

11 курсов РЙТ сохранение метастазов в лимфоузлы шеи, прогрессирование метастазов в легкие при рентгенографии, накопление I131 в легких. Уровень ат-ТГ повышается до 342 МЕ/мл, затем снижается до нормы и вновь повышается до 92 МЕ/мл. Концентрация ТГ сохраняется низкой (0—1,7 нг/мл), повышаясь однократно до 10 нг/мл при снижении ат-ТГ до нормы.

в) Больная К., 33 г., поступила на РЙТ через 2 мес после тиреоидэктомии. При рентгенографии — метастазы в легкие, при сцинтиграфии — накопление только на шее. ТГ — 316 нг/мл, ат-ТГ — 35 МЕ/мл. Ко 2-му курсу РЙТ появляется накопление в легких, которое сохраняется до 11-го курса РЙТ С 10-го курса метастазы не определяются рентгенологически (КТ не проводили). При УЗИ — увеличение паравазаль-ных лимфоузлов (ТГ — 1530 нг/мл, ат-ТГ — 271 МЕ/мл). Уровень ТГ снижается до 0 к 9-му курсу РЙТ, а ат-ТГ постепенно нарастают более 3000 МЕ/мл.

г) Больной Ш., 14 л., поступил на РЙТ через 1 мес после тиреоидэктомии. При сцинтиграфии после введения 60 мкКи I131 — накопление в ложе ЩЖ и легких (ТГ — 854 нг/мл, ат-ТГ — 20 МЕ/мл). Накопление в легких сохраняется до 10-го курса РЙТ, с 9-го курса РЙТ метастазы в лимфоузлы шеи (ТГ снижается до 0 с 5-го курса РЙТ, ат-ТГ нарастают более 3000 МЕ/мл). К 11-му курсу накопления в легких нет, но сохраняются метастазы в лимфоузлы шеи (ТГ — 9,6 нг/мл, ат-ТГ — 1622 МЕ/мл).

0

д) Больная С., 75 л., поступила на РЙТ через 3 мес после тиреоидэктомии. При УЗИ — метастазы в лимфоузлы шеи, при рентгенографии — метастазы в легкие, накопление I131 в ложе ЩЖ и легких (ТГ —

0,2 нг/мл, ат-ТГ — более 3000 МЕ/мл). К 3-му курсу РЙТ клиническая картина идентичная, но ат-ТГ снижаются до 2,2 МЕ/мл, а ТГ соответственно повышается до 3000 нг/мл.

10

12

е) У больного П., 51 г., на протяжении 3 курсов РЙТ 1131-накапливающие метастазы в легкие. Уровень ат-ТГ постоянно высокий (более 3000 МЕ/мл). Концентрация ТГ повышается однократно с 0,1 до 516 нг/мл и вновь снижается до 0,5 нг/мл к очередному курсу РЙТ.

ж) У больной З., 19 л., после РЙТ накопление в ложе ЩЖ и легких (ТГ — 6,7 нг/мл, ат-ТГ — 20 МЕ/мл). Накопление в легких сохраняется до 8-го курса РЙТ Концентрация ТГ повышается до 144 нг/мл ко 2-му курсу, держится до 3-го и далее падает до нуля (4-7-й курсы РЙТ). Уровень ат-ТГ начинает нарастать ко

2-му курсу, достигая максимума (287 МЕ/мл) к 4-му курсу, и далее постепенно снижается, но не доходит до нормы (ат-ТГ — 68 МЕ/мл).

Заключение

В нашем исследовании, проведенном на 345 пациентах, было показано, что почти у половины (43%) больных ДРЩЖ повышается уровень ат-ТГ (у 20,6% до РЙА, у 22,3% после РЙА) и чаще носит транзиторный характер. При сопоставлении результатов серийного определения ат-ТГ с данными УЗИ, рентгенографии, сцинтиграфии с I131 и концентрацией сывороточного ТГ обнаружено, что в случае отсутствия отдаленных метастазов повышенный уровень ат-ТГ довольно четко отражает наличие остаточной тиреоидной ткани на шее. При низкой концентрации ТГ повышенный уровень ат-ТГ является более чувствительным маркером тиреоидного остатка, продолженного роста опухоли, регионарного метастазирования, чем уровень ТГ. При отсутствии тиреоидной ткани ат-ТГ постепенно снижаются в среднем через 8,9 мес после РЙА.

Обнаружено также, что у пациентов с исходно нормальным уровнем ат-ТГ его повышение в процессе РЙТ или после ее завершения может указывать на рецидив / продолженный рост опухоли. Выявлено, что вероятность рецидива при подъеме ат-ТГ зависит от времени, прошедшего после РЙА. Повышение ат-ТГ сразу после РЙА отражает лишь реакцию на выброс ТГ при разрушении послеоперационного

тиреоидного остатка. Подъем ат-ТГ в более поздний период (после 3—5 курсов РЙТ / 12—59 мес) с большей вероятностью указывает на рецидив опухоли. И чем больше период времени после РЙА, тем выше вероятность рецидива заболевания. Однако стоит отметить, что даже в случае продолженного роста повышение ат-ТГ часто было транзиторным, что необходимо учитывать при наблюдении за такими пациентами.

У больных с отдаленными метастазами достоверно чаще наблюдалась персистенция повышенного уровня ат-ТГ (67 против 31%, р = 0,004, точный критерий Фишера). Однако не выявлено зависимости снижения концентрации ат-ТГ от клинического статуса больных. У 64% пациентов с нормализацией ат-ТГ сохранялись метастазы в легкие и кости, и наоборот, в 67% случаев регресса отдаленных метастазов концентрация ат-ТГ была постоянно высокой или даже нарастала. Таким образом, в случае отдаленных метастазов ат-ТГ не могут служить маркером течения заболевания, но их необходимо определять для того, чтобы понимать, насколько истинно значение одновременно определяемого ТГ. И в тех случаях, когда концентрация ТГ низкая, а ат-ТГ постоянно высокие, именно ат-ТГ становятся индикатором персистенции заболевания.

Список литературы

1. Spencer CA. Clinical utility of thyroglobulin antibody (TgAb) measurements for patients with differentiated thyroid cancers (DTC). J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(12):3615-3627.

2. Kumar A, Shah DH, Shrihari U et al. Significance of antithyroglob-ulin autoantibodies in differentiated thyroid carcinoma. Thyroid. 1994;4:199-202.

3. Pacini F, Mariotti S, Formica N et al. Thyroid autoantibodies in thyroid cancer: incidence and relationship with tumor outcome. Acta Endocrinol. 1988;119:373-380.

4. Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M et al. Serum thyroglobulin autoantibodies: prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement and prognostic significance in patients with differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1121-1127.

5. Chung JK., Park YJ, Kim TYet al. Clinical significance of elevated level of serum antithyroglobulin antibody in patients with differentiated thyroid cancer after thyroid ablation. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;57:215-221.

6. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol. 2006;154:787-803.

7. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B et al. Laboratory medicine practice guidelines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid. 2003;13:57-67.

8. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2009; 19:1167-1214.

9. Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M. Current status and performance goals for serum thyroglobulin assays. Clin Chem. 1996; 42:164-173.

10. Rosario PW, Maia FF, Fagundes TA et al. Antithyroglobulin antibodies in patients with differentiated thyroid carcinoma: methods of detection, interference with serum thyroglobulin measurement and clinical significance. Arq Bras Endocrinol Metab. 2004;48:487-492.

11. Mariotti S, Barbesino G, Caturegli P et al. Assay of thyroglobulin in serum with thyroglobulin autoantibodies: an unobtainable goal? J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:468-472.

12. Gao Y, Yuan Z, Yu Y, Lu H. Mutual interference between serum thyroglobulin and antithyroglobulin antibody in an automated chemiluminescent immunoassay. Clin Biochem. 2007;40:735-738.

13. Spencer CA, Bergoglio LM, Kazarosyan M et al. Clinical impact of thyroglobulin (Tg) and Tg autoantibody method differences on the management of patients with differentiated thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5566-5575.

14. Haapala AM, Soppi E, Morsky P et al. Thyroid antibodies in association with thyroid malignancy II: qualitative properties of thyroglobulin antibodies. Scand J Clin Lab Invest. 1995;55:317-322.

15. Spencer C, Petrovic I, Fatemi S. Current thyroglobulin autoantibody (TgAb) assays often fail to detect interfering TgAb that can result in the reporting of falsely low/undetectable serum Tg IMA values for patients with differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1283-1291.

16. Okosieme OE, Evans C, Moss L et al. Thyroglobulin antibodies in serum of patients with differentiated thyroid cancer: relationship between epitope specificities and thyroglobulin recovery. Clin Chem. 2005;51:729-734.

17. Cubero JM, Rodriguez-Espinosa J, Gelpi C et al. Thyroglobulin autoantibody levels below the cut-off for positivity can interfere with thyroglobulin measurement. Thyroid. 2003;13:659-661.

18. Weightman DR, Mallick UK, Fenwick JD, Perros P. Discordant serum thyroglobulin results generated by two classes of assay in patients with thyroid carcinoma: correlation with clinical outcome after 3 years of follow-up. Cancer. 2003;98:41-47.

19. Chiovato L, Latrofa F, Braverman LE et al. Disappearance of humoral thyroid autoimmunity after complete removal of thyroid antigens. Ann Intern Med. 2003;139:346-351.

20. Kucuk ON, Aras G, Kulak HA, Ibis E. Clinical importance of antithyroglobulin auto-antibodies in patients with differentiated thyroid carcinoma: comparison with 99mTc-MIBI scans. Nucl Med Commun. 2006;27:873-876.

21. Thomas D, Liakos V, Vassiliou E et al. Possible reasons for different pattern disappearance of thyroglobulin and thyroid peroxidase autoantibodies in patients with differentiated thyroid carcinoma following total thyroidectomy and iodine-131 ablation. J Endocrinol Invest. 2007;30:173-180.

22. Kim WG, Yoon JH, Kim WB et al. Change of serum antithyroglo-bulin antibody levels is useful for prediction of clinical recurrence in thyroglobulin-negative patients with differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4683-4689.

Использование тиреоглобулина в качестве онкомаркера

World J Biol Chem. 2017 26 февраля; 8 (1): 81–85.

Буддике Шри Харша Индрасена, главный консультант и эндокринный хирург, Общая больница Канди (преподавательская), Канди 20000, Шри-Ланка

Для корреспонденции: Буддике Шри Харша Индрасена, MBBS (с отличием), MS (хирургия), MSc (статистика), MRCS (Ed), генеральным консультантом и эндокринным хирургом, больница общего профиля Канди (обучение), Уильямом Гопаллавой Мавата, Канди 20000, Шри Ланка.moc.liamg@ahsrahanesardni

Телефон: + 94-718-713457 Факс: + 94-812-233343

Получено 28 сентября 2016 г .; Пересмотрено 28 декабря 2016 г .; Принято 11 января 2017 г.

Эта статья находится в открытом доступе, она была выбрана штатным редактором и полностью рецензирована внешними рецензентами. Он распространяется в соответствии с некоммерческой лицензией Creative Commons Attribution (CC BY-NC 4.0), которая позволяет другим распространять, ремикшировать, адаптировать, использовать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа правильно цитируется и используется в некоммерческих целях.

Abstract

Уровень тиреоглобулина (ТГ) в сыворотке крови при раке щитовидной железы целесообразно измерять перед хирургическим вмешательством по двум причинам. Во-первых, если уровень высокий, он может дать ключ к пониманию местного и метастатического бремени опухоли при обращении; во-вторых, если уровень в норме, он определяет пациентов, у которых маловероятно повышение уровня триглицеридов при раке щитовидной железы. Те, у кого был высокий уровень ТГ в сыворотке крови до операции, будут обнаруживать рецидив в виде повышения уровня ТГ в послеоперационном периоде.У тех, у кого до операции не было высокого уровня ТГ в сыворотке, не будет повышаться уровень ТГ в сыворотке крови при рецидиве заболевания. В последнем случае нормальный уровень триглицеридов дает лишь ложное подтверждение рецидива заболевания. Тем не менее, повышение уровня ТГ в сыворотке крови в послеоперационном периоде следует интерпретировать с осторожностью, поскольку это может быть связано с увеличением незлокачественной остаточной ткани щитовидной железы, случайно оставленной во время операции.

Ключевые слова: Тиреоглобулин, рак щитовидной железы, рецидивирующий рак щитовидной железы, антитела против тиреоглобулина, онкомаркер

Основной совет: Хотя тиреоглобулин сыворотки (ТГ) широко используется в качестве инструмента для выявления рецидива рака щитовидной железы, он является Широко распространено мнение, что предоперационное измерение ТГ не требуется.Это правда, что предоперационный уровень ТГ вряд ли имеет большое диагностическое значение, но без предоперационного отчета по ТГ невозможно безопасно использовать серийный уровень ТГ в сыворотке впоследствии в качестве инструмента мониторинга. Поэтому перед операцией рекомендуется регулярное измерение уровня ТГ в сыворотке крови.

ВВЕДЕНИЕ

Последовательное измерение тиреоглобулина (ТГ) практикуется многими клиницистами для выявления рецидива рака щитовидной железы после операции [1-3]. Кроме того, ТГ практически не используется в качестве метода диагностики рака щитовидной железы, поскольку он не опухолеспецифичен [4].Уровень ТГ в сыворотке отражает нагрузку на ткань щитовидной железы в организме независимо от основной патологии, доброкачественной или злокачественной. Поскольку уровни в сыворотке пропорциональны объему ткани щитовидной железы, его можно успешно использовать для оценки «бремени рака» при обращении, а также для оценки адекватности хирургического вмешательства, мониторинга рецидивов и прогрессирования заболевания до и после лечения рака. Его использование в качестве инструмента мониторинга допустимо только при условии серьезного соблюдения определенных мер предосторожности.В противном случае ложные заверения неизбежны при продолжающейся болезни.

БИОХИМИЯ

TG — это молекула гликопротеина, синтезируемая исключительно фолликулярными клетками щитовидной железы. Они хранятся в виде коллоидов в фолликулах щитовидной железы, йодированы и разлагаются до тироксина и трийодтиронина. Весь процесс регулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) (рисунок).

Метаболизм тиреоглобулина [20].

ТГ в сыворотке составляет 65 ч [5]. Уровень ТГ в сыворотке пропорционален объему ткани щитовидной железы в организме из расчета 1 нг / мл на 1 г массы щитовидной железы.Поскольку размер нормальной щитовидной железы составляет 20-25 г, референсный диапазон обычно должен составлять от 20 до 25 нг / мл. Однако нормальный уровень ТГ в сыворотке зависит от пола и уровня потребления йода пациентом. Диапазон референсных значений для пола составляет 1,40–29,2 нг / мл для мужчин и 1,50–38,5 нг / мл для женщин [6]. В странах с дефицитом йода референсный диапазон может быть выше [7,8]. Это связано с повышенным уровнем ТТГ в сыворотке крови при дефиците йода; ТТГ стимулирует фолликулярные клетки щитовидной железы синтезировать больше ТГ.Помимо пола и потребления йода, на измеренный уровень ТГ также влияют аутоантитела против ТГ (анти-TGAb), курение сигарет и статус ТТГ, не связанный с потреблением йода. Измеренные уровни ТГ в сыворотке маскируются присутствием анти-TGAb в крови. Анти-TGAb связываются с молекулами TG, маскирующими эпитопы на молекуле TG, с которыми связываются антитела теста радиоиммуноанализа (RIA). В результате уровень ТГ, измеренный методом РИА у таких пациентов, будет ложно низким. Анти-TGAb можно увидеть в случаях болезни Хашимото, болезни Грейвса, у 20% пациентов с карциномой щитовидной железы [9] и у 10% нормального населения без каких-либо заболеваний щитовидной железы [10].

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТГ

Оценка полноты операции

Повышение ТГ может быть при любой патологии щитовидной железы. Уровень ТГ в сыворотке пропорционален массе щитовидной железы, а не типу патологии [8]. Ориентировочно один грамм нормальной ткани щитовидной железы эквивалентен 1 нг / мл ТГ в сыворотке при эутиреоидном состоянии; в состоянии подавления ТТГ это эквивалентно 0,5 нг / мл. Теоретически после тотальной тиреоидэктомии уровень должен упасть до нуля, поскольку не ожидается, что после тотальной тиреоидэктомии не останется ткани щитовидной железы.Постоянное присутствие ТГ после тотальной тиреоидэктомии, даже при низких концентрациях, указывает на возможность неадекватного хирургического вмешательства, ведущего к остаточной ткани щитовидной железы в ложе щитовидной железы (при отсутствии местных или отдаленных метастазов). Теоретически после гемитиреоидэктомии предоперационный уровень должен снизиться до 50% от предоперационного значения. После почти полной тиреоидэктомии, , т. Е. ., Тотальная лобэктомия с одной стороны плюс истмусэктомия плюс субтотальная лобэктомия с другой стороны (оставляя в целом 1/8 ^th размера железы нормального размера весом 25 г), уровень TG можно ожидать присутствия в сыворотке 3-4 нг / мл при нормальном уровне ТТГ, и 1.5–2 нг / мл при подавлении ТТГ высокими дозами тироксина.

Уровень ТГ в сыворотке после операции отражает величину остаточной массы щитовидной железы. При отсутствии метастазов это отражает размер остатка щитовидной железы, оставшегося во время операции. Поскольку период полувыведения ТГ близок к 3 дням, можно показать, что уровень ТГ должен быть менее 0,5 нг / мл в конце трех недель после тотальной или почти полной тиреоидэктомии при зобе трехкратного размера. обычный. Это может быть использовано в качестве руководства для начала лечения радиоактивным йодом при удалении остатков, если остаточная масса щитовидной железы возникла в результате неадекватного хирургического вмешательства или метастатического заболевания.Однако, хотя такая гипотеза имеет высокую положительную прогностическую ценность, отрицательный результат не исключает надежно возможность остаточного заболевания. Уровень ТГ в сыворотке через 3 недели после операции зависит не только от остаточной массы щитовидной железы, но и от размера железы во время операции, а также от способности опухоли продуцировать ТГ.

В качестве инструмента мониторинга

TG может секретироваться дифференцированными раковыми клетками щитовидной железы. Это включает почти две трети дифференцированного рака щитовидной железы (фолликулярные новообразования, все папиллярные карциномы, опухоли из клеток Гертла щитовидной железы), до 50% низкодифференцированных и анапластических карцином щитовидной железы и некоторые медуллярные карциномы.Злокачественные узелки можно окрашивать иммуногистохимическими методами для специфической демонстрации ТГ. ТГ был продемонстрирован в раковых фолликулах как в щитовидной железе, так и в метастатических отложениях в лимфатических узлах и других местах.

Использование триглицеридов в качестве скринингового и диагностического инструмента дифференцированного рака щитовидной железы является недостаточным (чувствительность и специфичность составляют 70% и 80% соответственно для фолликулярной карциномы), поскольку как доброкачественные, так и злокачественные щитовидные железы секретируют ТГ [11]. Повышенный уровень ТГ наблюдается при доброкачественных заболеваниях, таких как болезнь Грейвса и тиреоидит, а также при раке щитовидной железы.Кроме того, существует подгруппа пациентов с раком щитовидной железы (12%) с низким или низко-нормальным уровнем триглицеридов, в отличие от меньшинства с очень высоким уровнем в крови (> 1000 нг / мл). Уровень> 5000 нг / мл свидетельствует о метастатическом поражении [12]. Пациенты, у которых развивается рак в результате мутации гена TG, могут не экспрессировать TG, даже если у них есть гипотиреоидный зоб (высокий уровень ТТГ), а также рак [13].

Те, у кого через месяц после тиреоидэктомии будет высокий уровень ТГ в сыворотке крови, с большей вероятностью разовьются рецидивом рака, величина которого пропорциональна бремени остающихся метастазов [14].Однако высокий уровень ТГ в сыворотке может быть связан с отдаленным метастатическим заболеванием или неполным удалением железы во время тиреоидэктомии. Holsinger и др. [15] сообщили, что 57% пациентов, которым предполагалась полная тиреоидэктомия по поводу рака щитовидной железы, имели остаточную ткань щитовидной железы в ложе щитовидной железы при тестировании с помощью послеоперационного теста на поглощение радиоактивного йода. Поэтому хирург должен быть уверен, что вся щитовидная железа была удалена, прежде чем использовать ТГ в качестве прогностического индикатора. В противном случае пациенту должна быть выполнена аблация остатков радиоактивным йодом перед тестированием на ТГ.

TG часто использовался для мониторинга рецидивов заболевания после тиреоидэктомии. Не только первый рецидив, но и последующие рецидивы могут быть обнаружены путем мониторинга уровня ТГ в сыворотке. Уровень ТГ необходимо делать каждые 6–12 мес. Однако следует помнить об определенных моментах при использовании только триглицеридов в качестве онкомаркера для выявления рецидива. ТГ может повышаться после тиреоидэктомии, когда остаточная щитовидная железа увеличивается, даже если она не содержит злокачественных клеток. Это могло произойти после почти тотальной тиреоидэктомии (тотальная лобэктомия с одной стороны плюс истмусэктомия плюс субтотальная лобэктомия с другой стороны), когда около 4 г железы намеренно оставляется на одной стороне, или железистая ткань случайно остается на шее из-за трудностей. тиреоидэктомия.В таких случаях сывороточный ТГ может дать ложноположительный результат. Поэтому хирурги чаще всего предпочитают подвергать всех пациентов остаточной абляции после тиреоидэктомии по поводу рака. Такие пациенты больше подходят для наблюдения с помощью ТГ, чем иначе.

Возможно, не удастся увидеть высокий уровень ТГ в сыворотке крови после тиреоидэктомии, если уровень ТГ до операции был низким или нормальным. Следовательно, необходимо распознавать пациентов, у которых не было бы повышения уровня триглицеридов при наличии рецидива, до использования триглицеридов в качестве онкомаркера.Это можно сделать, только если известен уровень ТГ в сыворотке крови до операции. У тех, у кого уровень ТГ до операции был нормальным или низким, не будет повышаться уровень ТГ в сыворотке крови при рецидиве заболевания [16]. Это происходит независимо от анти-TGAb статуса пациента [17]. Таким пациентам необходимо предложить йодсцинтиграфию для выявления рецидива. Кроме того, существует возможность трансформации дифференцированного рака щитовидной железы в анапластическую разновидность со временем [18]. В таком случае TG не будет повышаться при наличии рецидива.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Для исчезновения ТГ из кровотока после тотальной тиреоидэктомии при отсутствии метастазов может потребоваться около месяца (от 7 до 10 тонн _1/2 ) [5].

Поскольку существует теоретическая возможность выброса ТГ в кровоток после травмы, было бы разумной мерой предосторожности измерить ТГ перед тестом FNAC или через 2 недели после FNAC, хотя нет никаких ссылок, настоятельно рекомендующих этот подход.

У послеоперационных пациентов прием тироксина предпочтительно следует прекратить, по крайней мере, за шесть недель до измерения ТГ в сыворотке, если пациент принимал тироксин, или за две недели до этого, если пациент принимал лиотиронин (трийодтиронин).Идея состоит в том, чтобы позволить уровню ТТГ подняться с подавляющего до более высокого уровня, заставляя остаточную раковую ткань синтезировать и секретировать ТГ, стимулируемый ТТГ. Это также стандартная практика послеоперационного использования радиоактивного йода в диагностических и терапевтических целях. В качестве альтернативы, чтобы минимизировать риски, связанные с прекращением приема тироксина на шесть недель, прием тироксина можно прекратить только за три недели до теста ТГ, но, возможно, придется повторить тест через шесть недель после прекращения приема тироксина, если ТГ и ТТГ в норме [19 ].Другая альтернатива — отменить тироксин за шесть недель до этого и назначить пациенту лиотиронин на четыре недели и провести тест через две недели после прекращения приема лиотиронина. Лиотиронин имеет более короткий период полувыведения, чем тироксин. Вместо этого для стимуляции остаточной ткани щитовидной железы можно также использовать рекомбинантный ТТГ человека без прекращения лечения подавляющим действием щитовидной железы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интерпретация результатов измерений сывороточного ТГ может быть довольно сложной задачей. Он может быть повышен как при доброкачественном, так и при злокачественном заболевании щитовидной железы.Поэтому его использование в качестве диагностического средства рака незначительно. Уровень TG через 3-4 недели после операции можно использовать для оценки размера остаточной массы щитовидной железы как локально, так и дистально, а также для проведения терапии остаточной абляции. Повышение уровня в послеоперационном периоде может произойти из-за прогрессирования рака или роста остаточной ткани щитовидной железы в ложе щитовидной железы после неадекватной операции. Он может оставаться нормальным при злокачественном заболевании щитовидной железы как до, так и после операции из-за несекретирующих разновидностей рака щитовидной железы или из-за наличия антител к TGAb в сыворотке крови, и такие случаи можно было выявить только путем проверки уровня TG перед операцией.

Изменения уровня триглицеридов, которые можно ожидать на разных стадиях заболевания, и то, как разные уровни триглицеридов помогают в принятии решений и лечении рака щитовидной железы, обобщены в таблице.

Таблица 1

Интерпретация и лечение различных значений тиреоглобулина в сыворотке

Сноски

Рукопись источник: Приглашенная рукопись

Тип специальности: Биохимия и молекулярная биология

Страна происхождения: Шри-Ланка

Классификация экспертной оценки

Оценка A (отлично): A

Оценка B (очень хорошо): B, B, B

Оценка C (Хорошо): 0

Оценка D (Удовлетворительно): 0

Оценка E (Плохо ): 0

Заявление о конфликте интересов: Нет.

Рецензирование началось: 7 октября 2016 г.

Первое решение: 10 ноября 2016 г.

Статья в печати: 14 января 2017 г.

P- Рецензент: Гупта В.К., Сальваторе Б., Ши Ю.Ф., Се Л.С.- редактор : Song XX L- редактор: A E- Editor: Li D

Ссылки

Позолота Норма Лилли Т.Г. Браунинг

Позолота Norm Lilly

т.Г. Браунинг

Некоторые люди носят свою непопулярность как значок. Когда у тебя есть это, детка, выставляй напоказ!

Есть три типичных реакции на входящий телефонный звонок в 2:47 в утро, если вы Дорис Престон, начальник полиции города Толедо, Орегон. Первый — немедленно схватить телефон и рыкнуть: «Какого черта? хочешь? »Второй — вырвать телефон из стены, перевернуть и уйти обратно спать. Третий — толкнуть Милта локтем под ребра и пробормотать слова в эффект, что он должен ответить на него, вы на конференции.

Все три метода были слишком утомительны этим утром, поэтому Дорис изобрел четвертый способ. Она ответила на это и мягким голосом сказала: «Неужели ждать до утра? »

Это бросило человека на другом конце провода, Джимми Хартмана, Дорис. второй в команде, в замешательстве, так как он ожидал трех обычных вариантов и подготовил ответ на первый вопрос с планами на случай непредвиденных обстоятельств для двух и три. Телефонная компания получила легкие 10 секунд работы на передачу ничего, кроме телефонного шипения.

Наконец, Дорис вздохнула и села. «Хорошо, Джимми, я проснулся. Не обязательно осведомлен, но я не сплю. Что? »

«Тебе лучше одеться и встретиться со мной на Спрус-Луп-роуд, 1131». Он сделал паузу, облизнул губы и начал продолжать, только чтобы быть отрезанным.

«Зачем мне ехать в 113-то Спрус в…» Дорис прищурилась, глядя на будильник на изголовье кровати позади нее «- 2:48 утра по тихоокеанскому времени. Время? »

Что Джимми мог ответить, значит, он ответил.»Чтобы посмотреть на тело Норма Лилли перед этим везут в морг ».

Телефонное шипение. Шестерни медленно вращаются. А потом: «Judas Priest. А ты не собираетесь сказать мне, что у него был сердечный приступ, а? »

Это был риторический вопрос, но к этому времени Джимми не позволил этому остановиться. ему. «Нет, он этого не сделал. По крайней мере, я так не думаю. Я думаю, что три пули в его грудь убила его ».

«Хорошо, Джимми. Я уже в пути. Начни дело.«

«Верно, Дорис».

Удивительно, но Милту все это удалось проспать. Факт, который планировала Дорис вспомнить и прокомментировать позже.

Толедо на побережье Орегона — небольшой городок, расположенный в долине в шести милях. от океана и гораздо более крупного города Ньюпорта. Он был построен на холмах. Действительно уродливые, мерзкие, пропахшие запахом холмы, которые придавали городу причудливый вид, нищего, Сан-Франциско, куда-то-все-люди-смотрят.Этот заставлял прохожих проходить прямо, на большой скорости.

На самом деле это было благословением, когда дорожный департамент штата Орегон полностью обошли Толедо, хотя и изгнали многих местных жителей бизнес. Во-первых, Мэйн-стрит, вероятно, не пришлось бы ремонтировать. еще тридцать лет. На секунду высвободились здания на Мэйн-стрит. в результате продолжительного раунда банкротств, что, в свою очередь, снизило запрашиваемую арендную плату, что, в свою очередь, позволило появиться ряду новых предприятий.Было сейчас на Мэйн-стрит больше торговцев, чем когда-либо за последние 70 лет — хотя все они заработали значительно меньше, чем те, которые они заменили.

Дорис жила на холме от Мейн-стрит и, свернув на ней налево, направился к мосту Батлера. Она пересекла обрыв реки Якина и обеспечила единственный выход на полуостров, где оказалась Спрус-Луп-роуд. Она взглянул на каждое из трех зданий, которыми владел Норм Лилли на главной улице. и кисло покачала головой.

Если кого и собирались убить в Толедо, так это Лилли. Этого человека искренне ненавидели, и в последний раз ему угрожали не очень сердечно. двадцать лет, особенно с момента открытия, что ему принадлежало 80 процентов земли, осужденной государством на строительство объездной дороги. Также оказалось, что ему принадлежал единственный подходящий гравийный карьер в пределах тридцати миль, что обеспечивало агрегат для обхода и был не совсем тихим партнером подрядчик, получивший заявку.Добавьте сюда тот факт, что он вставил звонок, как питчер для команды Малой лиги, которую он спонсировал — карлик со злым fastball — и у вас был человек, которому суждено было умереть от насилия или от яда. Если бы у Дорис было единственный мотив, чтобы продолжить, она будет настаивать на выходе на пенсию, прежде чем она переживет расследование выбора драфта в первом раунде.

Дорис перешла мост имени Горация Батлера, первой, кто окунуться насмерть, упав с перил в пьяном виде, мимо надвигающейся свалки Джорджии-Тихого океана, и три минуты спустя она была в резиденции Лилли.

Джимми сделал как минимум на 20 снимков больше, чем требовалось или было сделано со вкусом, и стоял, прислонившись к пианино в гостиной. Ему удалось сладко говорить Тим Томпсон, чтобы выйти, а не коронер графства, ход что принесет ему шоколадные очки с Дорис. (Дорис поклялась, что следующий когда она посмотрела на доктора О’Хара, это было бы чересчур нелегально. автоматическое оружие.) Кроме того, поскольку доктор Томпсон был компетентным, в то время как О’Хара добавили новое, величественное значение слову «некомпетентный», это означало экономию как минимум четыре дня беспорядочных разговоров между коронером графства и Толедо П.Д. Джимми мог быть молод, но не глуп.

Томпсон был высоким мужчиной с серьезным лицом и стойким загаром, приобретенным благодаря какой-то таинственный процесс, о котором никто не догадывается. Он вообще выглядел выдающийся и вдумчивый. Однако в тот момент он выглядел более озадаченным. чем что-либо еще, и Джимми поймал себя на том, что грызет сустав, гадая, что проблема могла быть. Он был готов узнать, когда Дорис открыла входная дверь и вошел.Ее темно-каштановые волосы, казалось, прошли мимо. спор с кистью где-то за последний час или около того, и она зашла так далеко как надеть форму без шляпы. При росте 5 футов 4 дюйма и 115 фунтов она не могла выглядели зловеще, но это было только впечатление, что только хронически глупо будет держаться сколько угодно времени.

Она осмотрела сцену, и Джимми был рад увидеть ее взгляд однажды на Томпсон, а затем кивнул в его сторону. Она ничего не сказала, но подошла тело с правой стороны, а затем наклонился, чтобы лучше рассмотреть.

Ой, слава богу, подумала она. Нет выстрелов в голову. Я просто ненавижу глядя на это. Ее взгляд скользнул вниз по телу к груди, где два огнестрельные ранения были очевидны — ни одно не выглядело так, чтобы попасть в сердце. Маленький ниже была третья рана, о которой говорил Джимми — около пупка. уровень — и у Дорис внезапно возникло дурное предчувствие, и она начала свободное восхождение по позвоночнику. Она выпрямился, когда доктор Томпсон тоже встал и посмотрел на нее, его глаза допрос.

«Ой, блин». — пробормотала Дорис, оглядывая тело. «Он не был перемещен, был он? «

Томпсон пожал плечами. «Я не знаю на данный момент. Но даже если он был, вы видите проблема ».

«Черт. Черт, черт, черт. Я просто ненавижу, когда случаются такие вещи».

Джимми выпрямился и склонил голову, привлекая ее внимание. «Какие, Дорис? Что происходит? »

Томпсон снова посмотрел на Дорис, не желая вмешиваться.»Трусливый.» Дорис пробормотал ему. «Оставь мне грязную работу».

«Какая грязная работа? Дорис …» Джимми не понравился разговор. идущий.

«Джимми. Посмотри на тело».

«У меня, так?»

«Осмотрите тело».

«У меня есть Дорис. Что ты думаешь?»

«Три раны. Ни одно не смертельное». Она посмотрела на него на мгновение и затем вздохнул. «Так где же кровь? Кровь должна быть на всем протяжении место.«

Джимми посмотрел на труп, а затем снова на Дорис. «Но его нет».

«Верно».

«Итак?»

«Итак, либо вампир живет под ковром, либо он был мертв, когда он был застрелен ».

Джимми посмотрел на Томпсона, который кивнул.

рассеянно спросила Дорис: «Кто это вызвал?»

«Анон—»

«- юный, верно. Вы проверили звонящего I.D. журнал? »

«Pay—»

«- телефон. Верно». Дорис выпрямилась и посмотрела на него. «По крайней мере, там есть вещи в жизни, на которые можно рассчитывать, помимо налогов ». Она повернулась к Томпсон. «Нам понадобится время смерти».

Томпсон кивнул. «Я узнаю после вскрытия».

Дорис взглянула на Джимми, а затем на бывшего мистера Лилли. Снаружи нигде она не сказала: «Посмотри на его лицо. Видишь что-нибудь странное?»

Джимми наклонился, подражая прежней позе Дорис.Он даже не дернулся почти минуту и ​​наконец вздохнул и выпрямился. «Нет, не знаю. Что я отсутствует? «

Дорис пожала плечами. «Наверное, это всего лишь мое воображение. Я не бегал в Лилли более двух раз за последние шесть месяцев. Его лицо выглядит тоньше. «

Джимми кивнул. «Я согласен, но что с того?»

«Он ужасно выглядит, Джимми».

«Он мертв, Дорис. Это часто случается, когда умирают люди.«

Она нетерпеливо покачала головой. «Он похож на того, кто побывал в значительная боль в течение некоторого времени ».

Джимми рассеянно кивнул и снова посмотрел на труп. Он вспомнил о своем дядя, который умер от рака костей, когда был подростком. Блин, она была права.

Томпсон заговорил. «Кто был его врач? Это ускорило бы процесс, если бы мы мог поговорить с ним ».

Дорис нахмурилась и покачала головой. «Я знаю, что он не принадлежал Маккаллуму, но он мог кто-нибудь из Ньюпорта.Джимми, проверьте ванную и спальню на предмет бутылки по рецепту. Начни обзванивать, как только наступит подходящее время «. Дорис посмотрела на часы и застонала. «Блин, уже четыре. Почти нет. точка, когда нужно снова лечь в постель ».

Но она это сделала.

Конец того свежего апрельского утра поприветствовал Дорис, когда она взялась за Снова дело Лилли, мы направляемся к сестре покойной Лилли в графство Линкольн. здание суда. Она надеялась узнать, кем был его врач, но с большим любовь часто встречается между братьями и сестрами, Дорис решила, что ей повезет, если Алиса сможет вспомните его номер телефона.Назвать близких родственников Лилли было точным только в том случае, если засчитывается проживание на одной тектонической плите.

По крайней мере, они добивались прогресса. Джимми нашел рецепт на таблетки морфина и ждал перезвона из аптеки Портленда откуда это взялось. Жаль, что врач, выписывающий рецепты, доктор Рэми из Портленда, уехал в отпуск и вряд ли вернется через две недели.

Доктор Томпсон решил первым делом достать пули.После Джимми не вызывал врачей, он отправился в Корваллис и штат Полицейская лаборатория со всеми тремя — 9-мм, .38 и .22. Дорис только встряхнула ее голову, когда она узнала эту новость. Три разных пистолета спорили за три разных стрелков, и у Дорис был сложный образ людей, выстроившихся в очередь, чтобы заплатить доллар, чтобы выстрелить в Норма Лилли. Черт возьми, с популярностью Лилли такая предложение могло поставить даже Ярмарку округа Линкольн в минус.

Алиса вернула ее к Дорис, но каким-то образом почувствовала ее приближение.Перед Дорис можно было бы сказать слово, клерк округа сказал: «Я занят, а ты не в своем юрисдикция «

Дорис не ожидала меньшего. У них двоих не было того, что можно было бы назвать сердечные отношения.

«Рада тебя видеть, Алиса. Есть несколько минут?»

«Нет. Думаю, для тебя это не имеет значения».

«Слишком верно.» Дорис обогнула стол Алисы и припарковалась в кресле от следующий стол за.

Алиса не подняла глаз. Она всматривалась в заказное письмо, читала с интенсивность, которая сделала бы честь ртутной лампе.

«Послушай, Алиса, я сделаю это как можно более безболезненным для нас двоих. Хорошо? «

Алиса покачала головой, подняла хорошо ухоженный гвоздь и закончила то, чем была. читая, а затем медленно отложите. Она мягко сказала, ее лицо было точеным. гладкий, непоколебимый камень «Этот сукин сын.»Ее голос звучал почти благоговейно.

«Кто?»

Холодные серые глаза сверлили пару столь же холодных серых глаз. «Мой брат, Норман «.

«Вот почему я здесь. Норма …»

«Мертв. Я знаю». Она остановилась и глубоко вздохнула. «Мне позвонили из больница »

«Я не прошу прощения. Вы не любите лицемеров больше, чем я. Ваш брат был придурком ».

«Нет аргументов.На этом вы, я, мама и все три бывшие жены Норма можете стоять плечом к плечу. Наверное, чертовски много других тоже множество имен «.

«Он был болен?»

Алиса на мгновение посмотрела на Дорис, а затем оглядела комнату. Внезапно она встала. «Ты хочешь ответов, я хочу покурить». Она не стала ждать, чтобы увидеть если бы Дорис последовала за ним; она направилась в заднюю часть офиса и пчела рабочего лифт. Дорис удалось протащить руку между дверьми, когда они закрылся, подождал, пока двери снова угрюмо распахнутся, а затем присоединился к ее.Алиса проигнорировала Дорис и порылась в сумочке, наконец вытащив пачку Lucky Strikes и зажигалка. Примерно в то время они попали на вершину здания и вышел на прогулочный двор для заключенных, сорок квадратных ярдов асфальт, забор из сетки и колючая проволока. Он стал курящим гетто, что могло бы объяснить, почему многие курильщики начали вести себя как Пожиратели на Острове Дьявола.

«Итак, вы хотите знать о здоровье Норма», — сказала Алиса, загорелась.»Это почему?»

«Не знаю, говорили ли вам, но Норму было три пули, когда он был найден «.

Алиса склонила голову и выпустила кольцо дыма. Слабая бледная улыбка таилась за дымом. «Правда? Самостоятельно?»

«Сомневаюсь.»

«Итак, кто-то убил его, а вы спрашиваете, каково его здоровье». Алиса посмотрела на запад, где она увидела две крошечные черные фигурки, мрачно пытающиеся заниматься серфингом в воде на близком расстоянии от замерзания.»Я не могу хоть убей посмотри, как это имеет значение ».

Дорис ответила не сразу, но проследила за взглядом другой женщины момент, а затем снова посмотрел на нее. Почему она хотела знать ? Она не мог придумать веской причины.

«Просто пытаюсь все определить. Наверное, это не относится ни к одному из путь … «

«Но ты такой тщательный, что меня тошнит».

«Спасибо. Рад помочь.«

«Так случилось, что ты прав. Норман был болен. Терминал, в смысле факт. Из того, что мне сказали — «

«К?»

«Норман, кто еще? И нет, он не пытался чинить заборы, прежде чем он прохрипел. Отнюдь не. Он хотел убедиться, что моя дочь заплатила ей взаймы ему, прежде чем он отправился в ту огромную котельную в небе. Или земля, скорее всего, гад ».

«Сколько у него осталось?»

«От трех до пяти месяцев.Если, конечно, он не смог получить пересадка печени ».

«Его печень была …?»

«Воспаление, увеличение и цирроз печени, — вот что мне сказали. Это звучало так. хотел мне еще Lebensraum «

«Я так понимаю, печень по найму достать трудно.»

Алиса кивнула, все еще задумавшись. «Едкие, как куриные зубы, от того, что я слышать. Говорю вам, я чуть не умер от смеха, когда он сказал мне об этом ».

Дорис приподняла бровь; она поняла, что кто-то хочет увидеть смерть Норма медленно и ужасно, вероятно, не стал бы стрелять в него.Слишком быстрый конец. А по-настоящему мерзкий яд мог бы победить оружие с таким отношением.

«Когда вы в последний раз видели Норма?»

«Черт, я не помню, Дорис. Где-то на прошлой неделе. Думаю, в среду. Вот в здании суда, когда он собирал какие-то бумаги …. Его застрелили трижды раз? »

«Вот так это выглядело.»

«Но вы думаете, что он был уже мертв, когда его застрелили, верно?» Алисы Выражение лица было настолько нейтральным, что его нельзя было назвать выражением должным образом.

«Где ты это слышал?»

«О’Хара говорил об этом. Это по всему зданию».

Дорис вздохнула. «Отлично. Почему он не мог подождать день или два, чтобы раскрыть что? «

Алиса кивнула — она ​​тоже не особо думала об О’Харе.

«Думаю, это отвечает на мои вопросы. Если вы можете что-нибудь придумать, что касается расследования, позвоните мне. Я не могу представить что это может быть, но имейте это в виду.«

Алиса пожала плечами и смотрела, как Дорис направляется вокруг лифта к лестница. В Дорис было что-то неумолимое, что заставляло ее нервничать.

Дорис решила рискнуть, что Тим Томпсон был, а О’Хара нет, поэтому она зашла в офис коронера округа по пути к выходу. Натали Клафлин сидел на стуле, праздно просматривая Интернет из-за отсутствия каких-либо настоящих офисных обязанностей. Натали была шпионкой, упырем и сплетницей … что объясняло, почему Дорис подумала она кричала 90 процентов времени.

«Привет, Дорис. Ищете Тима или Дейла?»

Дорис некоторое время смотрела на нее, прежде чем ответить. «Угадай, Натали »

Другая женщина злобно усмехнулась. «Тим вышел минут пять назад, но должен вернуться в любую минуту. Дейл хлопает деснами по одной из комиссары, две двери вниз «.

Дорис вздохнула. Ей никогда не нравилось охлаждение каблуков, даже если это было частью работы. Она схватила блокнот и ручку и начала писать записку на Томпсон.Она вбила в него шесть слов, прежде чем за ней открылась дверь. и она услышала голос сопрано.

«Шеф Престон — о. Вот и ты».

Дорис оглянулась и увидела женщину, которую смутно знала: Кристину. Лангерхаус. Она работала в Georgia-Pacific, руководила судоходством, составляла расписание поездов. внесение материалов и вывоз бумажных изделий. Дорис говорила с ней на несколько раз по телефону — как правило, когда толедойцы попадали в ловушку поездом, проходящим расширенные брачные обряды.

«Вот, Кристина. Что тебе нужно?» Дорис вернулась к своей записке с намерена закончить его, но обнаружила, что ее рука застыла на середине каракулей, когда г-жа Лангерхаус четко сказал: