26Сен

Спаечная болезнь кишечника симптомы лечение: Спаечная болезнь — медицинский центр «МареМед»

Содержание

заболевание, симптомы, лечение, причины, диагностика

Спаечная болезнь – это  термин, употребляемый для обозначения патологических состояний, связанных с образованием спаек в брюшной полости при ряде заболеваний: травматических повреждениях внутренних органов, в том числе и оперативная травма. В большинстве случаев спаечная болезнь является неизбежным браком хирургии.  

Спайки и сращения в брюшной полости могут развиваться и в результате воспалительных процессов в брюшной полости. Наличие воспалительного процесса в брюшной полости ведет к прекращению перистальтики, благодаря чему участки кишечных петель могут длительное время соприкасаться между собой и тем самым создавать условия для склеивания. Спаечный процесс развивается главным образом после операций, производимых в нижних отделах брюшной полости, и после аппендэктомий. Масштабы спаечного процесса могут быть разными: от тотального до образования отдельных тяжей, фиксированных в двух точках.

Как правило, спаечный процесс больше выражен в зоне операции. Часто петли кишок припаиваются к послеоперационному рубцу, или фиксируются к стенкам послеоперационного грыжевого мешка. Иногда спайки создают перетяжку кишечной петли и вызывают острую кишечную непроходимость с типичной клинической симптоматикой: схваткообразные боли в животе, рвота, нарушение отхождения газов, вздутие живота, на брюшной стенке — послеоперационные рубцы, при пальпации определяется некоторое напряжение мышц живота, болезненность в местах вздутия. 

В гинекологии за последнее время распространенность спаечной болезни  также сильно увеличилась. Наиболее частые причины, способствующие возникновению спаечного процесса  в малом тазу, это воспалительные заболевания органов малого таза. К ним относят инфекции матки, придатков и тазовой брюшины: эндометрит(воспаление полости матки), метроэндометрит (воспаление слизистой и мышечной оболочки матки), параметрит( распространение инфекции на пространство за пределами матки), сальпингоофорит (воспаление придатков матки),пельвиоперитонит ( воспаление тазовой брюшины). Провоцирует спаечную болезнь также эндометриоз — заболевание, характеризующееся разрастанием эндометриоидной ткани за пределами эндометрия — внутреннего слоя матки. 

Воспалительный процесс в брюшной полости и малом тазу не всегда приводит к образованию спаек. Если лечение начато вовремя и проведено правильно, вероятность образования спаек уменьшается. Спайки образуются тогда, когда острый процесс переходит в хронический и процесс заживления растягивается по времени. 

Лечение  спаечной  болезни целиком и полностью зависит от степени тяжести заболевания, оно может быть как консервативным, так и хирургическим. При острой форме заболевания хирургическое лечение – лапароскопия —  является единственным методом лечения  в силу высокой эффективности. Очень часто хирургическое лечение совмещают  с консервативным  для достижения большего эффекта. 

При хронической форме спаечной болезни  возможно применение исключительно консервативного лечения, но сначала необходимо выявить причину развития спаечной болезни.   

Преимущества услуги

Удобный график работы

Работаем до позднего вечера, чтобы вам было удобно заняться своим здоровьем после работы

Отсутствие очередей

Система записи пациентов отлажена за много лет работы и действует так, что вас примут точно в выбранное время

Уютный интерьер

Нам важно, чтобы пациенты чувствовали себя комфортно в стенах клиники, и мы сделали все, чтобы окружить вас уютом

Внимание к пациенту

К вашим услугам – внимательный персонал, который ответит на любой вопрос и поможет сориентироваться

Спаечная болезнь

Спаечная болезнь – заболевание, вызванное образованием соединительнотканных тяжей между внутренними органами и брюшиной. Патология чаще всего связана с предшествующей операцией. Симптомы зависят от локализации спаек и их распространенности. Для острого периода характерны абдоминальные боли, поносы или запоры, рвота, падение давления, повышение температуры, слабость. Диагностика заключается в тщательном сборе анамнеза и жалоб, а также проведении рентгенографии органов брюшной полости, УЗИ, МРТ, лапароскопии. Лечение направлено на купирование симптомов, предотвращение прогрессирования патологии, при частых обострениях и рецидивах показано проведение операции.

МКБ-10

K66.0 Брюшинные спайки
  • Причины
  • Патогенез
  • Симптомы спаечной болезни
  • Диагностика
  • Лечение спаечной болезни
    • Консервативная терапия
    • Хирургическое лечение
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Спаечная болезнь — патологическое состояние, обусловленное формированием соединительнотканных сращений (спаек) в брюшной полости. Организм человека уникально устроен, в определенный момент времени он включает защитные механизмы, которые могут предотвратить развитие тяжелых осложнений, но это отражается на общем состоянии. С целью ограждения здоровых органов от поврежденных структур вокруг патологического очага формируется соединительная ткань. Она не может восполнить функции утраченной, но позволяет заполнить пустоту и оградить окружающие ткани от патологии. Вначале эта ткань рыхлая, затем она уплотняется и иногда окостеневает. Так и образуются спайки.

Спайки в брюшной полости представляют собой соединительнотканные тяжи, которые соединяют брюшину и внутренние органы. Сращения перетягивают органы и ограничивают их подвижность, создают условия для нарушения их функций, поэтому нередко становятся причиной серьезных заболеваний, например, непроходимости кишечника или женского бесплодия.

Спаечная болезнь

Причины

Провоцирующими факторами, инициирующими механизм спаечной болезни, могут быть заболевания внутренних органов в сочетании с оперативной травмой (в 98% случаев). Если к травме присоединяются инфекция, кровь, пересыхание брюшины, то риск появления спаек возрастает.

Запустить развитие спаечной болезни могут ушибы и травмы живота. Тупые механические повреждения нередко сопровождаются внутренними кровотечениями, образованием гематом, нарушением лимфооттока и обмена веществ в пораженных тканях. Это ведет к расстройству кровотока в брюшине и началу воспаления со всеми вытекающими последствиями. Спаечную болезнь могут также вызывать врожденные аномалии и пороки развития, химические вещества, лекарственные препараты и инородные тела.

Патогенез

Внутренние органы брюшной полости покрыты тонкими листками брюшины. В норме они имеют гладкую поверхность и секретируют небольшое количество жидкости, чтобы обеспечить свободное перемещение органов брюшной полости относительно друг друга. Различные провоцирующие факторы приводят к отеку тканей и появлению фибринового налета на брюшине. Фибрин – это клейкое вещество, которое способствует соединению близлежащих тканей. Если в это время не провести адекватную терапию, то после стихания патологических процессов на месте склеивания образуются спайки.

Процесс формирования сращений проходит в несколько этапов: вначале выпадает фибрин, затем через 2-3 суток на нем появляются специальные клетки (фибробласты), которые секретируют коллагеновые волокна. Выраженное замещение воспаленных тканей соединительными начинается на 7 день и заканчивается на 21. За этот период сращения превращаются в плотные спайки, в них прорастают капилляры и нервы.

Симптомы спаечной болезни

Клинические признаки спаечной болезни зависят от локализации спаек и распространенности патологии. Заболевание может протекать бессимптомно или появляться внезапно и остро с необходимостью срочной госпитализации в отделение хирургии.

Неотложные состояния при спаечной болезни чаще всего связаны с непроходимостью кишечника. В подобных ситуациях пациенты предъявляют жалобы на интенсивную боль, тошноту, рвоту, повышение температуры тела. Пальпация живота вызывает резкие болевые ощущения, к тому же пациент не может определить их точную локализацию. Заболевание оказывает сильное влияние на перистальтику кишечника: возможно ее усиление с развитием поноса или, наоборот, ослабевание до полного исчезновения, что приводит к появлению запоров. Многократная рвота резко ухудшает состояние пациентов и вызывает обезвоживание, это сочетается с падением артериального давления, резкой слабостью и усталостью.

Иногда симптомы спаечной болезни имеют периодический характер, то появляясь, то внезапно исчезая. В этом случае пациента беспокоят боли в области живота, запор или диарея. Если клинические проявления слабо выражены, изредка возникает ноющая боль и незначительные расстройства кишечника, тогда говорят о развитии хронической спаечной болезни. Чаще всего с подобными состояниями сталкиваются гинекологи, поскольку спаечный процесс может поражать внутренние половые органы, оказывая негативное влияние на менструальную функцию и способность к деторождению.

Диагностика

Хирург может заподозрить спаечную болезнь во время первичного осмотра пациента при наличии характерных жалоб, предшествующих воспалительных заболеваний органов брюшной полости, оперативных процедур и инфекционной патологии. Диагностические мероприятия подразумевают проведение лапароскопии, УЗИ и МСКТ органов брюшной полости, рентгенографии, электрогастроэнтерографии.

КТ ОБП. Множественные спайки кишечника/сальника с брюшной стенкой.
  • Лапароскопическое исследование – наиболее информативный метод диагностики спаечной болезни. Это по своей сути микрооперация, заключающаяся в выполнении небольших разрезов, введении в них специальных инструментов с камерой, которая позволяет провести видеовизуализацию внутренних органов. Это не только диагностическая процедура: после обнаружения проблемы можно сразу осуществить оперативное вмешательство для лечения спаечной болезни.
  • Обзорная рентгенография ОБП играет большую роль в постановке диагноза спаечной болезни. Метод позволяет обнаружить воспалительный экссудат в брюшной полости, повышенное газообразование в кишечнике и его вздутие. Часто исследование проводят с использованием контрастного вещества для определения непроходимости кишечника.
  • Электрогастроэнтерография подразумевает измерение электрических сигналов от разных отделов пищеварительного тракта во время его сокращения.
  • УЗИ и КТ органов брюшной полости – точные методы, позволяющие определить расположение спаек и их распространенность.
Множественные спайки в брюшной полости (межкишечные/с брюшной стенкой/сальником), у этого же пациента.

Лечение спаечной болезни

Лечение спаечной болезни заключается в проведении консервативных и хирургических процедур. Консервативные терапевтические мероприятия направлены на предотвращение образования спаек и их негативных последствий, а также купирование симптомов. Оперативное вмешательство проводится при острых неотложных состояниях, постоянных рецидивах патологии и частых обострениях.

Консервативная терапия

В начале консервативного лечения спаечной болезни в первую очередь купируют болевые ощущения. Этого можно добиться путем проведения очистительной клизмы (если боль связана с запорами и задержкой газов), наложением тепла на живот, приемом спазмолитиков. Решить проблему запоров можно назначением специальной диеты, обогащенной продуктами, которые усиливают перистальтику (любые погрешности в питании могут вызвать резкое обострение патологии). Если это не помогает, назначают легкие слабительные препараты и физиопроцедуры: диатермию, парафиновые аппликации, ионофорез, грязелечение.

Пациентам рекомендуют исключить физические нагрузки, чтобы предотвратить спазмы мускулатуры, которые вызывают усиление боли. Для устранения рвоты назначают противорвотные препараты, а также используют внутривенные растворы для снятия симптомов обезвоживания.

Хирургическое лечение

Хирургические вмешательства при спаечной болезни довольно сложны, к тому же они подразумевают серьезную предоперационную подготовку. Очень часто операции делают по поводу неотложных состояний: подготовка таких пациентов скоротечна, но всегда полноценна. Больным переливают плазму, раствор хлорида натрия, Рингера-Локка, гидрокарбоната натрия для устранения симптомов обезвоживания и нормализации кислотно-основного состояния крови. С целью детоксикации вводят солевые растворы, реополиглюкин с преднизолоном или гидрокортизоном.

Старые рубцы на коже от предшествующей операции не иссекают, так как это может привести к осложнениям, поскольку петли кишечника припаяны к рубцу. Спайки удаляют, разделяют, раздвигают. Выбор метода зависит от конкретной ситуации. Если обнаружены участки некроза кишечника, то поврежденную область резецируют, а проходимость восстанавливают или накладывают стому. При спайках, деформирующих кишечник, формируют обходной анастомоз. Подобные манипуляции показаны при наличии плотного конгломерата петель, но иногда этот участок резецируют.

Во время операции соблюдают основные меры по профилактике рецидива заболевания: делают широкие разрезы, предотвращают пересыхание листков брюшины, проводят полноценную остановку кровотечений и своевременно удаляют кровь, исключают попадание в рану инородных предметов; в рану не вносят сухие антисептики и антибиотики, для сшивания используют полимерные нити.

После операции показано внутрибрюшинное введение протеолитических ферментов, назначение противовоспалительных и антигистаминных препаратов, проведение стимуляции перистальтики. Следует отметить, что хирургические манипуляции в 15-20% случаев приводят к повторному образованию спаек, поэтому к вопросу терапии стоит подходить обдуманно.

Прогноз и профилактика

Прогноз при единичных спайках благоприятный, но множественные поражения вызывают негативные последствия. Предотвратить развитие спаечной болезни можно, выполняя ряд несложных действий: следует вести правильный образ жизни, полноценно и рационально питаться, заниматься спортом. Нельзя допускать периоды длительного голодания, чередующиеся с приступами переедания. Важно следить за регулярностью стула, а также обеспечить полноценное пищеварение, проводя профилактику заболеваний желудочно-кишечного тракта и проходя регулярные осмотры у гастроэнтеролога. Во многом профилактика спаечной болезни зависит от компетентности врачей, соблюдения ими техники и правил операции, назначения адекватной терапии.

Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении спаечной болезни.

Спаечная болезнь: симптомы, лечение, диета

Возникает спаечная болезнь в результате травмирования брюшины, которое может быть спровоцировано нахождением в ней инородных тел, патологическими процессами, а также в результате проведенного оперативного вмешательства на органах брюшной полости. Это довольно тяжелое заболевание, которое часто встречается в молодом и трудоспособном возрасте. Образовавшиеся спайки препятствуют нормальной перистальтике кишечника. Следствием этого процесса является:

  • затрудненное опорожнение;
  • тошнота;
  • вздутие живота;
  • запор;
  • болевой синдром в области живота, который усиливается при нагрузках и нерациональном питании.

Усилению боли содействует натяжение спаек, кроме того, они перетягивают кишечную петлю, и у индивида развивается острая кишечная непроходимость, или ОКН.

Причины

Факторов, которые способствуют прогрессированию спаечной болезни брюшной полости, довольно много, и все они приводят к травмированию органов и тканей брюшины. Причины, которые приводят к образованию спаек:

  • химические повреждения;
  • воспалительный процесс в придатках, кишечнике, аппендиксе;
  • травмы брюшной полости.

К возникновению болезни может привести прободение желудка, разрыв желчного пузыря. Зачастую причиной прогрессирования заболевания в органах малого таза является воспалительный процесс в органах репродуктивной системы, имеющий хронический характер.

Признаки заболевания

Объем спаечного процесса в брюшине может быть различным. В одних случаях образуются отдельные стяжки, которые фиксируются в двух точках. В других – они распространяются по всему углублению. Спаечная болезнь брюшной полости бывает:

  • Острая. В этом случае начинается она внезапно, наблюдается выраженный болевой синдром, усиливается перистальтика кишечника, повышается температура тела, начинается рвота. Со временем боль усиливается. Признаки кишечной непроходимости нарастают и проявляются рвотой, вздутием кишечника, тахикардией, повышением давления, сокращением суточного диуреза, снижением рефлексов, усиленной жаждой, акроцианозом.
  • Интермиттирующая. Для этой формы характерна периодичность болевых приступов, которые отличаются по интенсивности, имеются диспептические расстройства. В период усиления приступов больных госпитализируют.
  • Хроническая форма патологии в брюшине проявляется болью в области живота, постоянными запорами и ощущением дискомфорта, периодическими приступами кишечной непроходимости.

Кроме того, различают формы спаечной болезни брюшины: с болью в ней и с повторяющимися периодически приступами острой кишечной непроходимости. Присутствует следующая клиническая картина:

  • боль в животе схваткообразного характера;
  • плохо или вообще не отходят газы;
  • живот вздувается;
  • присутствует рвота.

При наличии у индивида вышеперечисленных проявлений требуется госпитализация в хирургическое отделение больницы. В некоторых случаях показана хирургическая операция, необходимость ее определяет доктор.

Консервативное и оперативное лечение

В большинстве случаев эта патология имеет хроническую природу. Консервативные методы лечения спаечной болезни брюшной полости показаны, если недуг не обладает ярко выраженной клиникой. Справиться с неприятными симптомами можно, применяя народные методы и диетпитание. Для уменьшения боли во время приступа назначают физиотерапевтические процедуры, которые улучшают состояние больного. Кроме того, боль, спровоцированная задержкой отхождения газов, купируется введением спазмолитических средств, очистительной клизмой или теплой грелкой, положенной на живот. В больничных условиях с целью обезболивания проводят перидуральную блокаду с использованием препарата «Тримекаин». Для рассасывания спаек назначают в виде инъекций «Алоэ экстракт жидкий» и «Стекловидное тело», а также ферментные препараты.

Показания к оперативной терапии определяет доктор. В настоящее время стараются применять лазеротерапию, лапароскопию, электроскопию, т. е. операции, которые оказывают наименьшее вмешательство в организм индивида. Однако хирургическое лечение при этом заболевании не дает гарантий, что спаечный процесс ликвидируется.

Диетическое питание

Диета при спаечной болезни предусматривает отказ от:

  • продуктов, способствующих увеличению газообразования;
  • тяжелой для переваривания пищи;
  • винограда;
  • молока;
  • разных приправ;
  • мучных и кондитерских изделий;
  • напитков, содержащих газы;
  • бобовых культур.

Рекомендуются следующие продукты:

  • диетическое мясо;
  • овощи, приготовленные на пару или сваренные;
  • кисломолочные напитки;
  • бульоны без жира.

Профилактика спаечных процессов

Предупредительные мероприятия образования спаек заключаются в своевременном выполнении операции при острых состояниях органов брюшной полости. Особое значение имеет и санация брюшины, которую проводят щадящим методом, электроотсосом, и только в труднодоступных участках применяют для сушки тампоны.

После операции больным назначают физиопроцедуры: ионофорез, озокерит или парафин в виде аппликаций на область живота, грязелечение. Их действие направлено на рассасывание спаек и размягчение рубцов. Чем раньше после оперативного вмешательства индивиду начнут проводить эти манипуляции, тем их эффективность будет выше. При спаечной болезни особо важно предупредить острую кишечную непроходимость и обострение болевого синдрома. При запорах предупредительными мерами являются:

  • употребление пищи, которая способствует усилению перистальтики;
  • прием легкого послабляющего средства;
  • обязательное соблюдение режима питания, не допускать ситуации, когда желудок остается пустым;
  • исключить продукты, которые ведут к вздутию живота;
  • избегать напряжения мышц и физической работы, иначе болевой синдром усилится;
  • ограничить подъем тяжестей до шести килограмм.

Нарушение профилактических мер неизбежно ведет к обострению патологии. Болезнь снижает трудоспособность граждан, и большинству из них присваивается третья группа инвалидности на специальной комиссии.

Причины и факторы риска спаечного процесса в малом тазу

В ответ на уменьшение снабжения тканей кислородом или их повреждение образуются спайки как защитный ответ организма. Склонность к этому процессу у разных индивидов различна и зависит от некоторых особенностей. Главные причины спаечного процесса:

  • избыточная реактивность соединительной ткани;
  • низкая иммунная защита;
  • предрасположенность брюшной полости к таким реакциям.

Факторы риска возникновения спаечной болезни:

  • Внутренние (эндогенные) – это генетические особенности организма индивида. Они уменьшают его способность к образованию гипоксии.
  • Внешние (экзогенные). К ним относятся причины извне, они по своей силе и мощности воздействия на организм превышают его адаптационные возможности.
  • Сочетание из двух предыдущих факторов. В этом случае возможность образования и распространенность спаек высока.

Самые распространенные причины спаечной болезни малого таза:

  • Операции. На выраженность процесса формирования спаек оказывает влияние объем и вид оперативного вмешательства, введение дренажей в малый таз с целью оттока жидкости и крови; удаление яичника, маточной трубы, миомы, экстирпация матки. После повторных хирургических вмешательств в области живота увеличивается вероятность образования спаечного процесса.
  • Инфекции, вызванные осложнениями в период беременности или родоразрешения, искусственным прерыванием беременности; контрацепцией с использованием внутриматочной спирали, диагностическим выскабливанием.
  • Наружный эндометриоз органов малого таза.
  • Патологии соединительной ткани, например системная красная волчанка, ревматизм, склеродермия и другие.

Кратко механизм развития спаек можно описать так: в результате воспалительного процесса отекают пораженные им ткани. На брюшине образуется белковый налет из фибрина, который способствует склеиванию прилегающих тканей. Таким образом, возникает препятствие, и дальше воспаление не распространяется. После выздоровления образуются тканевые сращения, они и называются спайками.

Лечение спаечного процесса в малом тазу

Терапия осуществляется как консервативным, так и хирургическим методом. В первом случае при лечении спаечной болезни малого таза используют:

  • диетическое питание;
  • физиотерапевтические процедуры: ионофорез с применением ферментных препаратов, магнитотерапия, ультразвук, грязелечение и другие.

При хронической форме патологии также возможно консервативное лечение. Оно будет зависеть причины, которая послужила образованию спаек. Например, при урогенитальных инфекционных процессах первоначально показана терапия основного заболевания, что впоследствии окажет помощь для приостановления формирования спаек в органах малого таза. Зачастую при лечении спаек применяют препараты, способствующие растворению фибрина – «Трипсин», «Лонгидаза», «Химотрипсин». Особо эффективен такой способ при начальной стадии болезни. Не рекомендуется консервативное лечение спаечной болезни при острой и интермиттирующей форме. В этих случаях показана лапароскопия:

  • электрохирургия – удаляют спайки электрическим ножом;
  • лазеротерапия – для ликвидации спаек используют лазер;
  • аквадиссекция – спайки рассекают водой, находящейся под давлением.

Конкретный способ доктор выбирает во время операции. Консервативное лечение следует начинать на следующий день после хирургического вмешательства.

При бесплодии применяют стимуляцию яичников, искусственную инсеминацию или экстракорпоральное оплодотворение.

Из средств народной медицины используют настой травы зверобоя, который принимают три раза в день по четверти стакана.

Реабилитация спаек в малом тазу

С целью повышения эффективности терапии спаечной болезни и предупреждения рецидивов рекомендуется в течение полугода после операции:

  • принимать пищу не менее пяти раз в день маленькими порциями;
  • не поднимать тяжести;
  • не есть продукты, которые ведут к увеличению образования газов;
  • при наличии боли принимать спазмолитические средства, например «Папаверин» или «Дротаверин», а при сильном болевом синдроме обратиться к доктору;
  • ежедневно заниматься физкультурой, делать упражнения, направленные на повышение мышечного тонуса органов малого таза, укрепление брюшного пресса;
  • посещать физиопроцедуры, назначенные врачом.

После любого вида лечения женщинам рекомендуют половой покой на период от трех до шести месяцев и посещение гинеколога каждые полгода. Благоприятный исход возможен при исполнении всех рекомендаций.

Осложнения и профилактика спаек в малом тазу

При отсутствии правильного лечения наблюдаются следующие последствия:

  • непроходимость фаллопиевых труб;
  • нарушение менструального цикла;
  • внематочная беременность;
  • загиб матки;
  • бесплодие;
  • непроходимость кишечника.

Симптомы спаечной болезни, которые остаются на всю жизнь: хронический болевой синдром в животе, запоры. Образовавшиеся после резекции слепой кишки спайки провоцируют дискинезию желчевыводящих протоков, дисбактериоз, запоры. Спаечный процесс в острой форме способен ухудшить самочувстие индивида и привести к опасным для жизни состояниям. В подростковом возрасте, когда костная и тканевая система не полностью сформирована, образование спаек провоцирует кособокость, бесплодие и внематочную беременность.

В целях профилактики необходимо своевременно лечить патологии органов брюшной полости и малого таза, регулярно посещать врача гинеколога. В некоторых случаях для предотвращения развития патологии врач рекомендует гинекологический массаж. Надо помнить, что здоровье женщины укрепляется при естественных родах, регулярной половой жизни с одним партнером.

Спайки и беременность

Бывают ситуации, когда беременная женщина узнает, что у нее имеются спайки. Если в таком случае наступила беременность, значит работа внутренних органов брюшной полости не нарушена. Однако спаечный процесс способен осложнить вынашивание младенца.

В этот период будущим мамочкам рекомендуется есть маленькими порциями, что поможет уменьшить боль и не нагружать кишечник. Исключить газообразующие продукты. При увеличении матки спайки провоцируют сильные боли внизу живота. Кроме того, возможно развитие в органах малого таза воспалительного процесса.

Причины появления спаек в кишечнике

Кишечные спайки представляют собой своеобразные формирования из соединительной ткани между петлями кишечника и органами брюшной полости. Они ведут к срастанию наружной тканевой оболочки органов между собой. Появление спаечного процесса в кишечнике провоцирует:

  • Оперативное вмешательство на брюшине.
  • Травмы брюшной полости и живота. В этих случаях спайки могут создаваться через какое-то время после повреждения.
  • Воспалительные или инфекционные процессы, протекающие в брюшине. При разлитом перитоните, т. е. попадании инфекции в брюшину довольно часто образуются спайки.
  • Наследственная предрасположенность. Избыточное производство ферментов способствует разрастанию соединительной ткани, поэтому даже незначительные повреждения эпителиальных клеток брюшины ведут к образованию спаек.
  • У представителей прекрасного пола они могут формироваться после оперативного родоразрешения или воспаления придатков.
  • Лучевое лечение онкопатологии. Повреждение брюшины, спровоцированное радиацией, ведет к развитию спаек.

Спаечная болезнь кишечника: симптомы, лечение

Процесс образования спаек занимает длительный период, и симптомы не сразу появляются. Первоначально болезнь проявляется схваткообразной, тянущей болью, т. е. она ощущается в том месте, где имеется спайка. Через какой-то временной промежуток болевой синдром распространяется по всей области живота. Характер боли может меняться на ноющий и усиливаться при физической нагрузке, резких поворотах туловища. Сбой в режиме питания усиливает симптомы. Развивается дисфункция ЖКТ, при этом у больного наблюдается вздутие, запор, рвота, тошнота, потеря веса, и, как следствие, появляется раздражительность. Потеря массы тела присутствует при хроническом течении заболевания. При отсутствии терапии спаечная болезнь кишечника прогрессирует, появляются серьезные осложнения:

  1. Острая кишечная непроходимость. Такое состояние развивается в случае передавливания кишечной трубки спайками. Появляется острая боль, рвота, отсутствие дефекации и скопление газов. К этим симптомам присоединяются сердечно-сосудистые нарушения в виде снижения артериального давления и тахикардии. Больному срочно требуется помощь специалистов.
  2. Некроз кишки. В результате пережатия спайками артерий кровоснабжение стенок кишок нарушается и происходит их отмирание. Единственный выход – это хирургическое лечение, в ходе которого удаляют некротизированный участок.

Терапия спаечной болезни кишечника возможна консервативными, хирургическими, народными средствами и диетотерапией. В большинстве случаев удается избежать операций. При незначительных функциональных расстройствах и малом болевом синдроме рекомендуют спазмолитические и обезболивающие препараты, а также средства, при помощи которых спайки рассасываются. При хронических запорах врач рекомендует послабляющие лекарства. Если болевой синдром отсутствует и спайки не проявляют себя, то лечение не показано. Пациенту рекомендуется диспансерное наблюдение и периодические профилактические осмотры.

Оперативное лечение симптомов спаечной болезни проводится с целью восстановления прохождения кишечного содержимого. Показаниями к назначению этого вида терапии является нарушение кровоснабжения кишечника, вызванного спайками. Ввиду того что этот вид лечения вновь вызывает формирование спаек, то практикуют малотравматичные операции: лапароскопию и лапаротомию. При выборе вида хирургического вмешательства доктор учитывает возраст больного, наличие сопутствующих патологий и другие факторы.

Диетическое лечение спаечной болезни кишечника

Терапия спаечного процесса подразумевает выполнение определенных правил. Для облегчения состояния больного и уменьшения нагрузки на пищеварительную систему рекомендуется дробное питание маленькими порциями, которые следует съедать ежедневно в одно время. Голод и переедание провоцируют развитие осложнений и утяжеление состояния пациента. Противопоказана пища и продукты, способствующие вздутию живота, сложно перевариваемые, богатые клетчаткой, острые приправы, газированные напитки, цельное молоко, крепкий кофе, грибные, рыбные, мясные бульоны, чай, копчености, маринад, консервы. Обязательно в рационе должны присутствовать продукты, содержащие кальций. Для уменьшения или снятия симптомов спаечной болезни кишечника принимаемая пища должна быть теплой. Рекомендуемые продукты:

  • свежий кефир;
  • творог;
  • сыр;
  • омлет из яиц;
  • куриное мясо отварное;
  • масло сливочное в малом количестве;
  • нежирные бульоны;
  • отварная или приготовленная на пару рыба нежирных сортов.

Лечение спаечного процесса народными способами

Народные целители рекомендуют лечение спаечной болезни легкой формы травяными сборами. Перед началом их приема необходима консультация доктора. Вот некоторые проверенные рецепты:

  1. Компресс из семян льна от боли в животе. В мешочек насыпают около 45 г семян и опускают его в кипяченую воду на несколько минут. Далее дать жидкости стечь, а теплый мешочек с семенами приложить к больному месту.
  2. Настой из корней бадана для спринцевания. Для одной процедуры достаточно 100 мл, проводят ее не более двух раз в день.
  3. Отвар из плодов шиповника, листьев брусники и травы крапивы. Все растения берут в равных частях. Два раза в день готовый напиток принимают в теплом виде по 100 мл.
  4. Настой из травы зверобоя. Пьют четыре раза в день по несколько глотков.

При ухудшении самочувствия после использования лекарственного растительного сырья прием прекратить и посетить доктора.

Следует вести деятельный образ жизни для предотвращения симптомов спаечной болезни брюшной полости. Однако тяжелые физические нагрузки рекомендуется исключить. Соблюдать режим питания, подобрать оптимальный рацион, отслеживать работу пищеварительной системы, не допускать запоров. Придерживаясь этих простых советов, вы будете жить полноценной жизнью, и спаечный процесс вас не потревожит.

Лечение спаек в малом тазу, спаечного процесса

 

Спаечной болезнью называют патологическое состояние, характеризующееся образованием спаек из соединительной ткани в органах малого таза или брюшной полости.

Стоит сказать, что в современном мире значительно возросло количество факторов, влияющих на развитие данной патологии, именно поэтому в гинекологии все чаще она диагностируется у женщин различной возрастной категории.

Вся сложность спаечной болезни состоит в том, что сам процесс ее развития является абсолютно естественным, так как происходит при срабатывании защитной реакции организма.

Почему образуются спайки

Инициаторами спаечного процесса могут стать самые разные факторы. Чаще всего развитию данного патологического состояния способствуют:

  • воспалительные заболевания органов, расположенных в малом тазу. Это могут быть различные инфекции матки, придатков и т.д.: эндометрит, параметрит, сальпингоофорит и прочие болезни. Эти заболевания могут развиться из-за длительного ношения внутриматочной спирали, после проведения хирургических вмешательств в область матки, аборта, половых инфекций;
  • воспаление органов брюшной полости, например, аппендицит;
  • кровоизлияние в брюшную полость, к примеру, при внематочной беременности;
  • эндометриоз.

Механизм развития спаечного процесса можно описать следующим образом: когда в малом тазу развивается воспалительный процесс, происходит отек воспаленных тканей, а на брюшине образуется своеобразный налет из фибрина, который склеивает близлежащие ткани. При этом образуется своеобразное препятствие для дальнейшего распространения воспаления, но уже после перенесенного заболевания образуются сращения из склеенной ткани. Это и есть спайки, которые являются патологией, но в тоже время выполняют и защитную функцию, препятствуя распространению воспалительного процесса.

Образование спаек способствует смещению внутренних органов, также нарушается и ток жидкостей внутри организма. Это касается и выхода яйцеклетки из яичника и ее перемещения по фаллопиевым трубам.

Стоит понимать, что далеко не всегда воспалительное заболевание органов малого таза или брюшной полости приводит к спаечной болезни. Своевременно начатое лечение во много раз уменьшает риски развития спаечного процесса. Как правило, спайки начинают образовываться при переходе заболевания из острой стадии в хроническую, когда процесс заживления затягивается.

Основные симптомы заболевания

Выраженность клинических проявлений всегда зависит от степени распространения спаечной болезни. Иногда никаких симптомов может не быть вовсе, в других случаях будет наблюдаться очень выраженная клиническая картина. В медицине принято выделять следующие формы спаечного процесса:

  • Острая форма, которая характеризуется постепенным нарастанием болевого синдрома, периодической тошнотой и рвотой, а также повышением температуры тела. Если надавить на живот, то возникнет резкая боль. Может возникнуть непроходимость кишечника, после которой состояние еще сильнее ухудшается и оценивается как очень тяжелое.
  • Интермиттирующая форма, для которой характерны периодические боли, а также расстройства кишечника.
  • Хроническая форма со скрытой клинической картиной. Симптомы могут отсутствовать либо беспокоить лишь иногда. В гинекологии хронический спаечный процесс встречается наиболее часто. Он может стать причиной женского бесплодия, вызывая непроходимость фаллопиевых труб, а также привести к прочим серьезным осложнениям.

Диагностика спаечного процесса

Диагностика спаечной болезни включает в себя целый ряд исследований. Как правило, заподозрить патологию можно уже при первом гинекологическом осмотре, но достоверный диагноз врач сможет поставить после:

  • УЗИ органов малого таза и брюшной полости;
  • МРТ малого таза;
  • диагностической лапароскопии, являющейся самым достоверным и информативным методом.

После проведения качественной диагностики и установления стадии спаечного процесса разрабатывается оптимальная тактика лечения.

Методы лечения спаек млого таза

Лечение спаечного процесса всегда зависит от тяжести течения патологии. В зависимости от причины, вызвавшей спаечную болезнь, назначаются те или иные препараты. В некоторых случаях для устранения спаек может быть достаточно ферментотерапии, которая заключается в приеме особых фибринорастворяющих препаратов. Также может назначаться и физиотерапия, но показана она лишь в тех случаях, когда отсутствует острый инфекционный процесс.

Если вышеописанные методики не дают положительного результата, придется прибегнуть к более радикальной тактике лечения. Основным и наиболее эффективным методом лечения считается лапароскопическая операция. В брюшной полости производятся небольшие проколы, через которые вводятся инструменты и видеокамера. Спайки могут рассекаться лазером, электрическим ножом или обычным механическим способом. После операции в брюшную полость вводятся особые барьерные жидкости, которые препятствуют возобновлению спаечного процесса.

Стоит учитывать, что после хирургического лечения спаечная болезнь может начаться снова через какое-то время. Чтобы этого не произошло, назначается специальная медикаментозная терапия. Хирургическое лечение спаячной болезни проводят строго по показаниям, если нет никакого другого эффективного метода лечения. Иногда, при выраженной спаячной болезни врач репродуктолог не может произвести забор яйцеклеток для проведения процедуры ЭКО, в этом случае проводится Лапароскопическая операция с восстановлением расположения органов или забор яйцеклеток проводится во время лапароскопии

Дивертикулярная болезнь (дивертикулит, дивертикулез) Medical On Group Оренбург

Исследования показывают увеличение и учащение числа пациентов с дивертикулярной болезнью. По данным ряда авторов оно встречается от 25% до 30% и увеличивается с возрастом до 60-70% у людей старше 60 лет и составляет более 30% всех заболеваний толстой кишки.

Учащение заболевания объясняется ростом количества пожилых людей, ведущих малоподвижный образ жизни, уменьшение употребления растительной клетчатки, бесшлаковое питание), нарушениями работы желудочно-кишечного тракта (гастриты, язвенная болезнь, желчекаменная болезнь, хронические панкреатиты и др.) и улучшение возможностей современной диагностики данного заболевания.

Здесь нужно отметить, что затруднительно определить частоту данного заболевания в связи с тем, что люди с этим заболеванием редко обращаются к врачам и проходят обследования. Дивертикулы толстой кишки, как правило, приобретенное заболевание и чаще 90-92% встречаются в левых отделах толстой кишки.
По протеканию заболевания можно выделить: бессимптомное течение (как случайная находка при обследовании) около 30-35%. и болезнь с выраженными клиническими проявлениями.

Самым распространенным мнением о возможной причине данного заболевания является нарушение работы (моторики) толстой кишки, чтосопровождается повышением давления в ней. Способствуют этому ожирение, сужение толстой кишки, повышенный метеоризм, запоры, частые поносы, авитаминоз, грыжи передней брюшной стенки, воспалительные процессы. А так же приобретенная (возрастная), врожденная слабость соединительной ткани. О чем говорит частое сочетание данного заболевания с варикозным расширением вен, грыжами, плоскостопием, геморроем.

Дивертикулез чаще проявляется болями в животе, чаще слева, и нарушениями работы кишечника. Боль чаще имеет схваткообразный характер и, как правило, при пальпации живота, не усиливается. Нарушение работы кишечника чаще чередование запоров с поносами, но более характерны запоры. Прогрессирование заболевания может привести к осложнениям: Дивертикулит — наиболее частое осложнение, когда присоединяется воспаление воспалительные заболевания кишечника, поносы, травмирование грубыми каловыми массами.

Что может приводить к образованию инфильтратов (стимулирующих опухоли брюшной полости) их абсцедированию (возникновению гнойничков) и, как следствие, перфорация кишечной стенки с формированием перитонита и кишечных свищей. Кишечные кровотечения до 30% случаев. Могут быть скрытыми и массивными. Массивные кровотечения реже. Но даже незначительные кровотечения могут приводить к анемии. Кишечная непроходимость чаще наблюдается при инфильтрации окружающих тканей и сужении просвета кишки. А так же при длительном течении заболевания массивными спаечными процессами.

В диагностике заболевания вне осложнений наиболее ценными являются рентгенологические (ирригоскопия с ирригографией) и эндоскопические (ректороманоскопия, колоноскопия). Таким образом, возможность проявления тяжелых осложнений требует своевременной диагностики и лечения дивертикулярной болезни.

Спаечная болезнь кишечника: причины, симптомы, диагностика, лечение

В норме органы брюшной полости и ее стенки покрыты скользкой брюшиной, которая предотвращает их слипание между собой. Спайки образуются после повреждения тканей органов. Симптомы спаечной болезни кишечника зависят от локализации и количества спаек. Лечение проводят при тяжелой клинической картине заболевания. Устранить спайки можно лишь хирургическим путем.

Причины

Самой частой причиной спаечного процесса в кишечнике являются хирургические вмешательства на органах брюшной полости. Почти у всех пациентов (примерно у 93%) после операций на органах живота развиваются спайки.

Риск их образования выше при вмешательствах, проводимых в нижней части брюшной полости и в тазу, включая операции на кишечнике и женские половые органы. Спайки могут увеличиваться в размерах и утолщаться со временем, вызывая проблемы через много лет после операции.

Причины формирования спаек при хирургических вмешательствах:

  • Разрезы тканей, особенно с участием внутренних органов.
  • Касание руками к внутренним органам.
  • Высыхание внутренних органов и тканей.
  • Контакт внутренних органов с чужеродными материалами, например, с марлей, хирургическими перчатками и швами.
  • Кровь или ее сгустки, не вымытые полностью во время операции.

Реже спайки в животе вызваны воспалительным процессом, развитие которого не связано с хирургическими вмешательствами.

К этим причинам принадлежат:

  • Аппендицит.
  • Проведение лучевой терапии для лечения онкологических заболеваний.
  • Гинекологические инфекции.
  • Инфекционные заболевания органов брюшной полости.

Редко спаечная болезнь кишечника развивается без какой-либо видимой причины.

Механизм развития спаечной болезни

В нормальных условиях петли тонкого и толстого кишечника могут свободно перемещаться внутри брюшной полости, скользя по отношению друг к другу и к другим окружающим органам. Это скольжение обеспечивается брюшиной и тонкой пленкой смазывающей жидкости, которая ее покрывает.

При повреждении тканей внутри брюшной полости развивается воспалительный процесс, в месте которого образуется фиброзная соединительная ткань. Из нее формируются спайки. При наличии спаек кишечник уже не может свободно перемещаться по брюшной полости, так как его петли оказываются связанными друг с другом, с брюшной стенкой или с другими органами живота.


В местах формирования спаек кишечник может перекручиваться вокруг своей оси, из-за чего нарушается его кровоснабжение или нормальное прохождение пищи по нему. Особенно часто это случается с тонкой кишкой. Большинство случаев перекручивания имеет временный характер, но иногда оно может спонтанно не восстановиться.

Симптомы спаечной болезни кишечника могут появиться вскоре после стихания воспалительного процесса. Однако чаще всего они развиваются через несколько месяцев или даже лет.

Симптомы

Врачи связывают симптомы и признаки спаечной болезни кишечника не с самими спайками непосредственно, а с теми проблемами, которые они вызывают. Люди выказывают различные жалобы, которые основаны на том, где образовались спайки и функционирование каких органов они нарушили. В большинстве случаев спайки в брюшной полости не вызывают никаких симптомов, и их просто не выявляют.

Боль в животе при спаечной болезни развивается вследствие натяжения нервов в органах брюшной полости или внутри самих спаек.

Клиническая картина спаечного процесса в животе:

  • Спайки над печенью могут вызывать боль при глубоком дыхании.
  • Кишечные спайки могут вызывать боль, связанную с кишечной непроходимостью, которая возникает из-за перекрытия пассажа пищи по пищеварительному тракту.
  • Спайки, развивающиеся между кишечником и влагалищем или маткой, могут вызывать боль во время полового акта.

Кишечная непроходимость, вызванная спаечной болезнью, может нуждаться в неотложном хирургическом лечении. Спайки кишечника могут вызвать волнообразную спастическую боль в животе, которая может длиться несколько секунд или минут и ухудшаться после принятия пищи, которое увеличивает активность пищеварительного тракта.

После появления болевого синдрома у больного может возникнуть рвота, которая облегчает его состояние. У пациента постепенно развивается вздутие живота, он может слышать звонкое урчание в кишечнике, которое сопровождается метеоризмом и жидким стулом. Позже появляется повышение температуры.

Спаечная кишечная непроходимость может пройти самостоятельно.

Однако пациенту нужно обратиться к врачу, если непроходимость прогрессирует, и развиваются следующие симптомы:

  • Сильное растяжение кишечника.
  • Тяжелая и постоянная боль.
  • Исчезновение звуков перистальтики кишечника.
  • Исчезновение отхождения газов и дефекации.
  • Увеличение живота в размерах.
  • Сильное повышение температуры тела.


Дальнейшее прогрессирование спаечной непроходимости кишечника может привести к разрыву его стенки и загрязнению брюшной полости содержимым.

Диагностика

Спайки в брюшной полости обнаружить с помощью ультразвукового исследования или рентгенологических методов невозможно. Большинство из них выявляют во время хирургических вмешательств. Однако диагностировать кишечную непроходимость могут помочь рентгенография брюшной полости, ирригоскопия и компьютерная томография.

Лечение

Спайки кишечника, не вызывающие жалоб, не требуют никакого лечения. Консервативных методов устранения спаечной болезни не существует.

Лечение спаечной болезни кишечника зависит от места расположения и степени образования спаек и причин их появления. Часто состояние пациента улучшается без хирургических вмешательств. До развития кишечной непроходимости врачи назначают симптоматическую терапию.

Хирургическое лечение

Для устранения спаек в животе чаще всего используют два метода хирургических вмешательств:

  • Лапароскопическая операция, во время которой хирург вводит в брюшную полость видеокамеру через небольшой разрез в стенке живота. После обнаружения спаек их рассоединяют с помощью ножниц или прижигания электрическим током.
  • Открытая операция, во время которой хирург делает большой разрез брюшной стенки. В таком случае спайки рассоединяют под непосредственным контролем зрения с помощью скальпеля или электрокоагулятора.

В большинстве случаев пытаются избежать повторного хирургического вмешательства, так как его проведение характеризуется риском образования дополнительных спаек.

Полная кишечная непроходимость, вызванная спайками, обычно требует проведения срочной операции для устранения пережатия кишки. Большинство случаев частичной кишечной непроходимости можно облегчить без операции.

Народные методы лечения

Существует много различных народных средств, применяющихся при спаечной болезни кишечника. Однако их эффективность и безопасность не были изучены в исследованиях, поэтому перед применением этих методов необходимо проконсультироваться у лечащего врача.

Касторовое масло

Облегчает боль и воспаление, а при длительном использовании может уменьшить рубцовую ткань и спайки. Нужно смочить несколько слоев хлопчатобумажной или шерстяной ткани касторовым маслом, разместить ее на животе над предполагаемыми местами спаек. Накрыть эту ткань целлофановой пленкой и закрепить ее на месте, чем-то обвязавшись вокруг талии. Затем приложить к ней горячую грелку. Благодаря этому теплу касторовое масло будет проникать через кожу. Удерживать такую повязку нужно в течение 2 часов, затем снять. Делать компрессы нужно через день.

Лечебные растения

Для лечения спаек в животе рекомендуют применять окопник и календулу, которые можно использовать раздельно или в комбинации друг с другом.

Чай из окопника и календулы:

  • ½ чайной ложки листьев окопника:
  • ½ чайной ложки цветков календулы:
  • 2 чашки воды.

Вскипятить воду и залить травы. Настаивать 15 минут и процедить. Добавить мед, если нужно. Пить ежедневно.

Масло из окопника и календулы:

  • 1 чашка сухих листьев окопника:
  • 1 чашка сухих цветов календулы;
  • касторовое масло;
  • оливковое масло.

Положить травы в банку. Используя равные части оливкового и касторового масел, залить ими травы. На дно мультиварки положить кусок ткани и поставить на нее банку с травами и маслом. Добавить в чашу мультиварки воду, чтобы она немного не доходила до верхней части банки. Установить на режим поддержания тепла и держать в ней банку в течение 5 дней. Каждый день нужно добавлять в мультиварку немного воды. Спустя 5 дней отцедить масло.

Дважды в день нежно втирать это масло в живот. Делать так нужно регулярно, в течение нескольких недель или месяцев.

Следует напомнить, что перед применением любых средств народной медицины необходимо посоветоваться с врачом.

Противопоказания к народным методам лечения

Народные методы не следует практиковать при наличии у пациента аллергических реакций на применяемые средства. Местные способы лечения спаек (компрессы с касторовым маслом, втирания) не нужно использовать при заболеваниях кожи, особенно в месте нанесения. При развитии кишечной непроходимости все средства народной медицины строго противопоказаны, так как спасти жизнь человека порой можно лишь с помощью срочной операции.

Диета

Ученым не удалось обнаружить связи питания с развитием или профилактикой спаечной болезни кишечника. Однако пациентам с частичной кишечной непроходимостью, вызванной спайками, может быть полезной бесшлаковая диета.

Такая диета при спаечной болезни кишечника ограничивает употребление продуктов, содержащих много клетчатки и других веществ, плохо усвояемых в пищеварительном тракте. Хотя такой рацион не совсем соответствует долгосрочным потребностям организма больного, он может уменьшить объем стула и уменьшить боль в животе при частичной кишечной непроходимости.

При спаечной болезни кишечника из рациона исключают цельнозерновые продукты, коричневый рис, сушеные бобы, овощи и фрукты, соки с мякотью. Человек может есть йогурт, желе, пудинги, мороженое и сливочные супы, но они не должны содержать семян и мякоти.

Врач может также разрешить питаться очищенным белым рисом и хлебобулочными изделиями из рафинированной муки, крупами и крекерами, нежным мясом птицы, рыбой, нежирными супами и бульонами. Бесшлаковая диета также может ограничивать при спаечной болезни кишечника молокопродукты.

Профилактика

Образование спаек в брюшной полости предотвратить сложно, однако минимизировать риск их появления возможно.

Лапароскопические методики проведения хирургических вмешательств снижают опасность появления спаек, так как их делают через несколько маленьких разрезов, а не через большой. Если же проведение операции малоинвазивным способом невозможно, и необходим большой разрез брюшной стенки, в конце операции можно использовать специальную пленку или раствор, которые уменьшают риск спаечного процесса.

Другие шаги, которые можно предпринять во время операции для минимизации вероятности развития спаек:

  • Использование перчаток без латекса и талька.
  • Осторожное касание к тканям и органам.
  • Сокращение длительности хирургического вмешательства.
  • Использование влажных тампонов и салфеток.
  • Применение физиологического раствора для увлажнения тканей и органов.

Наличие спаек после хирургических вмешательств на органах живота – распространенное явление. В большинстве случаев они не вызывают никаких симптомов и не несут опасности для человека. Однако иногда спаечная болезнь может стать причиной яркой клинической картины кишечной непроходимости, для устранения которой необходимо хирургическое вмешательство.

Автор: Тарас Невеличук, врач,
специально для Zhkt.ru

Полезное видео о спаечной болезни кишечника

Спаечная болезнь: особенности заболевания и лечение

Это патология брюшной полости, характеризуется образованием сращений из соединительной ткани. Возникает как защитная реакция организма на нездоровую ткань внутри брюшины. Она как бы загораживает здоровые ткани и органы от поврежденных участков. Вначале эта ткань непрочная и очень рыхлая, но со временем она становится прочной, в ней скапливаются ионы кальция, и она становится окостеневшей.

Спайки крепятся к брюшине и к внутренним органам. Это приводит к тому, что спайка натягивает орган, тем самым нарушая его работоспособность. Орган начинает плохо исполнять свои функции, тем самым возникают серьезные проблемы со здоровьем. Например, наличие спайки в маточных трубах может привести к бесплодию (клиницисты называют это трубным бесплодием).

Причины спаечной болезни

Среди основных причин спаечной болезни выделяют:

  • оперативные вмешательства;
  • тупые травмы живота;
  • заболевания внутренних органов;
  • инфекции;
  • пересыхание брюшины;
  • внутренние кровотечения;
  • наличие гематом после получения травмы.

Сам же механизм образования спаек прост: наличие данных факторов провоцирует отек тканей брюшины и скапливание на них клейкого вещества, под названием фибрин. Оно способствует склеиванию близлежащих тканей внутри брюшной полости, а, как известно, внутренние органы соединены гладкими и тонкими листками брюшины, которые как раз и склеиваются. Со временем происходит замещение склеенных листков брюшины соединительной тканью. Процесс замещения занимает около 21 дня. В это время в спайку прорастают кровеносные сосуды и нервы. Чтобы предотвратить образование спаек, нужно проводить правильную и адекватную терапию на самых первых этапах.

Симптомы

Симптоматика зависит от локализации проблемы. Болезнь может иметь бессимптомный характер, а может, наоборот, внезапно начаться, что требует срочной госпитализации в хирургию.

Спайки кишечника чаще всего являются причиной неотложных состояний и срочной госпитализации. Развиваются такие спайки после удаления аппендицита (аппендэктомии), и это одна из основных причин такого вида спаек. Заболевание характеризуется болью, локализацию которой сам пациент не может определить. Боль острая и интенсивная, к ней присоединяются повышенная температура, тошнота, рвота. При пальпации (прощупывании) живота отмечаются болевые ощущения. Могут также быть нарушения  перистальтики, что приводит к запорам или поносу. Понос в сочетании с рвотой может привести к обезвоживанию, падению артериального давления, симптомам общей слабости и недомогания.

Спайки таза имеют подобные  же симптомы: запор, диарею, болевые ощущения. Отличие лишь в том, что данная симптоматика имеет периодический характер. Клиника выражена слабо, боль не настолько интенсивная и острая, расстройства кишечника также незначительны – это дает повод думать о том, что спаечная болезнь имеет хронический характер, и это зачастую происходит, когда спайки находятся в тазу. Такой патологией занимаются гинекологи и акушеры.

Диагностика спаечной болезни

Подозрение на спаечную болезнь может возникнуть во время осмотра пациента, и при наличии у него характерной симптоматики. Также немаловажным является анамнез больного, как жизненный, так и анамнез болезней. Дополнительно проводят лапароскопию, УЗД и рентгенографию органов брюшной полости.

Наиболее информативным исследованием является лапароскопия – спайки видны на мониторе компьютера, что позволяет точно удостовериться в их наличии, а также произвести их удаление.

Рентген проводится для определения воспалительных очагов, а также для выявления кишечной непроходимости и наличия газов.

Лечение

На первом месте стоит консервативное лечение с  применением тепловых процедур: грязи, парафины, обезболивающие и рассасывающие вещества вместе с электрофорезом.

Назначается симптоматическая терапия: при рвоте – противорвотные, при наличии непроходимости – очистительная клизма, при спазмах живота – прием спазмолитиков. Исключаются все виды физических нагрузок до полного выздоровления. Назначается специальная диета, которая предотвращает образование запора.

При наличии спайки – операция проводится в том случае, когда имеется угроза жизни больного. Такая операция предполагает не менее серьезную предоперационную подготовку. При обезвоживании и невозможности нормально оперировать, пациентам путем внутривенных вливаний вводят раствор Хлорида Натрия, Гидрокарбоната Натрия, Рингера – Локка, Реосорбилакт, Реополиглюкин. Это дает возможность восполнить потерянный водно – солевой баланс после долгой рвоты и поноса.

Когда хирург уже видит спайку, он решает, что делать – проводить разделение, раздвигание или удаление спайки. Все зависит от конкретной ситуации. При наличии некроза кишечника хирург удаляет пораженный участок, а для выведения кала накладывают стому (выведение кишки наружу). Такие операции проводят еще и для дальнейшей профилактики рецидива заболевания. Метод широких разрезов, полная остановка кровотечения, предотвращение попадания в рану инородных предметов, сшивание проводят полимерными нитями – все это предотвращает появление тех факторов,  которые могут привести к повторным спайкам.

границ | Противоспаечная терапия при воспалительных заболеваниях кишечника — молекулярные и клинические аспекты

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), характеризуются хронически рецидивирующим воспалением кишечника и связаны со значительной заболеваемостью и снижением качества жизни (1). Патогенез ВЗК до конца еще не изучен. Однако было установлено, что факторы окружающей среды, генетическая предрасположенность, изменения кишечного микробиома и измененная иммунная передача сигналов в кишечнике играют важную роль в развитии ВЗК (2, 3).В частности, инфильтрация различных иммунных клеток в воспаленном кишечнике при ВЗК является характерной чертой как БК, так и ЯК. На эти клетки нацелено большинство «традиционных» методов лечения ВЗК, включая иммунодепрессанты и антитела против фактора некроза опухоли (ФНО). Тем не менее, значительная часть пациентов не отвечает на такую ​​терапию, теряет ответ или испытывает побочные эффекты, что подчеркивает необходимость дополнительных концепций лечения.

Одной из таких концепций является противоспаечная терапия. Т-лимфоциты являются важной частью кишечной иммунной (4, 5) системы, и их количество в основном контролируется балансом пролиферации и апоптоза (6, 7), а также рекрутированием циркулирующих Т-клеток из кровотока.Клиническое использование антител, таких как натализумаб или ведолизумаб, которые блокируют поверхностные молекулы на Т-клетках, называемые интегринами, регулирующие их способность проникать в кишечник, придало значительную привлекательность кишечному транспорту Т-клеток и концепции противоспаечной терапии. Между тем, несколько дополнительных антител и соединений, нацеленных на определенные этапы транспортировки Т-клеток, находятся в стадии разработки, и одно или другое вскоре может внести свой вклад в растущее семейство препаратов против торговли людьми для лечения ВЗК.

В этом мини-обзоре мы дадим обзор основных принципов, лежащих в основе транспорта Т-клеток в кишечнике, и обобщим трансляционную значимость этих принципов, выделив наиболее важные молекулярные и клинические аспекты современной и будущей антиадгезионной терапии.

Механизмы торговли Т-клетками

Центральным событием в патогенезе Т-клеточно-зависимого хронического воспаления кишечника является возвращение Т-лимфоцитов в кишечник (рис. 1).Homing описывает многоэтапный процесс, состоящий из прикрепления клеток к активированным эндотелиальным клеткам и прокатки вдоль них, последующей активации и прочной адгезии Т-клеток, что в конечном итоге приводит к их пара- или трансцеллюлярной трансмиграции из венул с высоким эндотелием (HEV) в ткани (8). Чтобы гарантировать, что Т-клетки, подвергшиеся воздействию антигена, могут достичь своего назначенного места назначения, система специфических молекул, подобная «почтовому индексу», контролирует возвращение в собственную пластинку кишечника (LP). Экспрессия этих молекул запускается во время активации и размножения наивных Т-клеток после контакта с их родственным антигеном в лимфоидных тканях, ассоциированных с кишечником.Там дендритные клетки (ДК) (9), характеризующиеся экспрессией CD103, не только представляют кишечные антигены Т-клеткам и, если применимо, костимулируют их, но также продуцируют ретиноевую кислоту (РА) посредством альдегиддегидрогеназы сетчатки. RA приводит к усилению уникальных маркеров самонаведения в кишечнике, включая интегрин α4β7 и CC-хемокиновый рецептор (CCR) 9, и, в свою очередь, к потере наивных маркеров самонаведения Т-клеток, таких как CCR7 (10–12).

Рисунок 1 . Принцип α4β7-опосредованной клеточной адгезии в кишечнике.Направляющие в кишечник Т-клетки, несущие интегрин α4β7 и рецептор CC-хемокинов (CCR) 9 (A) , могут играть роль вдоль высокоэндотелиальных венул (HEV) кишечника за счет низкоаффинных взаимодействий α4β7 с молекулой адгезии клеток слизистой оболочки сосудов ( MAdCAM)-1 (Б) . При передаче сигналов CCR, например, через CC-хемокиновый лиганд (CCL)-25 и CCR9 (C) , модуляция аффинности интегрина α4β7 обеспечивает тесное взаимодействие с MAdCAM-1 и приводит к прочной адгезии клеток к эндотелиальной стенке. (Г) .Впоследствии Т-клетки могут располагаться пара- или трансцеллюлярно в lamina propria (E) .

После этого переключения в экспрессии интегрина праймированные Т-клетки могут покинуть лимфоидные органы, чтобы снова попасть в большой круг кровообращения и прикрепиться к кишечным HEV, экспрессирующим молекулу адгезии клеток слизистых оболочек и сосудов (MAdCAM)-1 (13). MAdCAM-1 является естественным партнером по взаимодействию с интегрином α4β7 и, таким образом, распознает «почтовый индекс» Т-клеток, направляющихся в кишечник (14). В отличие от конститутивно экспрессируемых селектинов, интегрины на Т-клетках должны быть активированы в процессе, известном как модуляция интегрин-аффинности, прежде чем они смогут установить прочное связывание (15).Это приводит к конформации, высоко аффинной к соответствующему адрессину. В отличие от других органов, где скручивание в основном опосредуется селектинами, слабых и динамических взаимодействий низкоаффинной конформации α4β7 с MAdCAM-1 достаточно, чтобы вызвать связывание и скручивание Т-клеток в кишечнике.

Перекатывание снижает скорость циркулирующих Т-клеток в кровотоке, создавая основу для дальнейших шагов возвращения и переселения. Модуляция аффинности, необходимая для конформационного изменения α4β7 до его высокоаффинного состояния и последующей прочной адгезии, инициируется активацией клеток посредством передачи сигналов хемокинового рецептора.Например, CCL-25, секретируемый клетками LP в тонком кишечнике, связывается с CCR9, который специфически экспрессируется на Т-клетках, направляющихся в кишечник. В последующем гетеродимеры интегрина изменяют свое свернутое положение, при котором головка молекул загнута в сторону плазматической мембраны, а адрессвязывающий карман скрыт, на открытую конформацию, увеличивающую не только доступность связывающего домена, но и полное раскрытие кармана. и усиление его сродства (15, 16).

В дополнение к α4β7 другие интегрины, такие как α4β1, также могут способствовать адгезии Т-клеток к кишечным HEV (17).При твердой остановке Т-клеток взаимодействия интегринов с соединительными молекулами адгезии, экспрессируемыми на HEV, таких как JAM-1, способствуют пара- или трансцеллюлярной экстравазации в воспаленную ткань (18).

Попав в кишечник, Т-клетки участвуют в иммунологических процессах в зависимости от назначенной им роли, например, Т-хелперы (Th) 1, Th3, Th9, Th27, цитотоксические Т-клетки или регуляторные Т-клетки (Treg). Однако перенос этих клеток не обязательно завершен, например, CCR7-зависимая рециркуляция через лимфатических сосудов (19) или выход в кровоток, зависящий от сфингозин-1 фосфата, был описан (20) и рассмотрен в другом месте (21). .Более того, трансформирующий фактор роста β может запускать активацию интегрина αEβ7, который взаимодействует с E-кадгерином в эпителиальном слое кишечника, удерживая Т-клетки в эпителии или рядом с ним (22, 23).

Более двух десятилетий назад было признано, что все эти механизмы интересны не только с академической точки зрения, но также и с практической точки зрения, и позволяют целенаправленно вмешиваться в процесс возвращения к кишечнику. Соответственно, были разработаны целевые методы лечения ВЗК, влияющие на процесс возвращения в кишечник, и молекулярные и клинические аспекты этих методов лечения будут обсуждаться в следующих параграфах.

Молекулярные аспекты противоспаечной терапии

Перенос Т-клеток

включает множество событий, таких как прайминг, хоминг, рециркуляция или удержание, и все эти этапы являются потенциальными целями терапии. До сих пор стратегии, препятствующие интегрин-зависимой клеточной адгезии к addressins, были наиболее успешными (24), и поэтому мы сосредоточимся на этих антиадгезионных терапиях. Наиболее важно то, что натализумаб против α4-антител и ведолизумаб против α4β7-антител получили клиническое одобрение после крупных исследований III фазы (25–27).

Тем не менее, различная судьба этих антител иллюстративно подчеркивает избыточность и специфичность (Рис. 2) в интегрин-зависимом возвращении в кишечник и другие органы на основе гетеродимерного состава интегринов. Пара цепей α и β образует гетеродимер αβ, причем большинство одиночных цепей объединяются с разными другими цепями с образованием нескольких отдельных гетеродимеров. Таким образом, нацеливание антител на интегрины на уровне мономера и гетеродимера приводит к охвату набора интегринов или только одного конкретного представителя соответственно.

Рисунок 2 . Специфика существующих и потенциальных будущих антиадгезионных антител. Интегрины представляют собой гетеродимеры с α- и β-цепью. Димеры, содержащие цепи α4 и β7, т. е. интегрины α4β1, α4β7 и αEβ7, опосредуют перенос кишечных Т-клеток. Путем нацеливания на мономеры или гетеродимеры достигают различной специфичности антител против интегрина. Указаны интегрины и их соответствующие лиганды, а антитела натализумаб (анти-α4), ведолизумаб (анти-α4β7) и этролизумаб (анти-β7) изображены рядом с их соответствующими мишенями.

Стратегии как против α4, так и против α4β7 были первоначально оценены на модели колита с хлопчатобумажным тамарином, где они защищали этих животных от ЯК-подобного заболевания (28, 29), до тестирования гуманизированных антител в клинических испытаниях. Вскоре после одобрения натализумаба для лечения БК был опубликован отчет о прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (30), тяжелом инфекционном побочном эффекте, который, как считается, возникает из-за одновременного ингибирования α4β1-зависимого хоуминга через молекулу адгезии сосудистых клеток (VCAM) – 1 в центральную нервную систему (31).Соответственно, это привело к строгому ограничению или полному отказу от использования натализумаба при БК. С другой стороны, и в соответствии с текущими знаниями о хоминге Т-клеток, ведолизумаб, специфичный для гетеродимера α4β7, успешно применялся для лечения как БК, так и ЯК в течение нескольких лет (32, 33) и не с инфекционными побочными эффектами в центральной нервной системе. Однако более высокая специфичность ведолизумаба также приводит к упущению альтернативных путей возврата, как показано в исследовании, предполагающем, что возвращение через α4β1 может, по крайней мере, частично компенсировать блокаду α4β7 у пациентов с болезнью Крона, получавших ведолизумаб (17).

В связи с продолжающимися клиническими исследованиями этролизумаба против β7-антитела мы столкнулись с новой попыткой заблокировать α4β7 вместе с другим интегрином (34). Ингибирование Pan-β7 дает надежду на то, что двойное нацеливание на αEβ7 и α4β7 может усилить терапевтические эффекты за счет дополнительного блокирования удержания патогенных Т-клеток в кишечнике посредством E-кадгерина (35). Однако при блокаде β7 может наблюдаться меньшая кишечная специфичность, поскольку αEβ7 также экспрессируется Т-клетками в других тканях и может быть важен для контроля местных инфекций (36, 37).Таким образом, важной задачей будет определение потенциальных инфекционных побочных эффектов этролизумаба в продолжающихся испытаниях фазы III. Кроме того, неясно, влияют ли анти-β7-антитела на CD103 + кишечных ДК (38). Поскольку предполагалось, что такие ДК ответственны за индукцию Treg с противовоспалительными свойствами в гомеостатических условиях (39), нельзя исключить, что ингибирование pan β7 снижает количество кишечных Treg-клеток. Однако также было показано, что воспаление кишечника изменяет роль этих ДК, переключая их функцию на индукторы эффектороподобных Т-клеток (40), таким образом, скорее предполагая, что лечение анти-β7 может помочь уменьшить воспаление за пределами уровня Т-клеток.

В совокупности молекулярные механизмы нацеливания на интегрины α4, α4β7 или β7 при ВЗК показывают, что нелегко найти оптимум между полюсами максимально эффективной блокады самонаведения кишечника (т. е. ингибирования множества ответственных молекул) и селективности. (т. е. максимальная безопасность). Поэтому для выяснения этих сложных вопросов необходимы дальнейшие трансляционные и эмпирические исследования.

Такие соображения становятся еще более сложными, если также принимать во внимание адресную сторону.Что касается успеха ингибирования α4β7, кажется логичным, что антитела к MAdCAM-1 должны приводить к аналогичному клиническому эффекту. Тем не менее, это черно-белое мышление не соответствует мириадам оттенков серого в биологии человека, поскольку α4β7 не только сотрудничает с MAdCAM-1, но также содержит эпитопы для связывания с VCAM-1 и с фибронектином (41). Это может быть одним из объяснений впечатления, созданного ранними клиническими исследованиями, что анти-MAdCAM-1 может быть не столь эффективным, как ведолизумаб (42, 43), хотя утверждалось, что ведолизумаб не препятствует связыванию α4β7 с VCAM-1. 41).

Другим интересным молекулярным аспектом противоспаечной терапии, который только начинает пониматься, является заметная разница в экспрессии интегринов, таких как α4β7 и αEβ7, на специфических популяциях Th-клеток (35, 44). В то время как клетки Th3 и Th27, по-видимому, экспрессируют высокий уровень α4β7, клетки Th2 и Th9 имеют низкий уровень экспрессии α4β7. Напротив, αEβ7 высок в клетках Th9 и Th27, но низок в клетках Th3 и Th2 (35). Поскольку считается, что БК маркируется Th2, а ЯК — Th3-подобной передачей сигналов (4, 45), дифференциальная экспрессия α4β7 может быть частью головоломки, объясняющей, почему доля пациентов с ЯК, отвечающих на лечение ведолизумабом, по-видимому, выше. быть выше по сравнению с CD (25, 26).Более того, представляется возможным, что оценка индивидуальных или специфичных для заболевания профилей Th-клеток может помочь оптимизировать лечение путем выбора антител, наиболее точно покрывающих соответствующие подмножества.

В заключение, наше понимание молекулярных механизмов перемещения кишечника способствовало разработке новых методов лечения ВЗК, но мы далеки от глубокого концептуального понимания, которое включает точное понимание роли интегринов и адрессинов в различных тканях с в отношении различных клеточных субпопуляций и в отношении менее заметных или, скорее, упускаемых из виду «перекрестных взаимодействий» между различными путями самонаведения.

Клинические аспекты противоспаечной терапии

Блокирование миграции воспалительных клеток в ткань-мишень, как было указано ранее, представляет собой интригующую концепцию. Поле было клинически реализовано с α4-антителом натализумабом. Клиническая эффективность была доказана сначала в пилотном исследовании при БК (46), а затем в исследовании III фазы (47, 48). Здесь пациенты с БК средней и тяжелой степени и повышением С-реактивного белка были рандомизированы для получения 300 мг натализумаба или плацебо на 0, 4 и 8 неделях.Ответ к 8-й неделе, о чем свидетельствует снижение индекса активности CD на ≥70 баллов по сравнению с исходным уровнем, сохранялся до 12-й недели у 48% пациентов, получавших натализумаб, и у 32% пациентов, получавших плацебо. Это было статистически высокозначимым, и, следовательно, первичная конечная точка исследования была достигнута (48). Эти наблюдения привели к одобрению натализумаба для лечения целиакии в Северной Америке. Энтузиазм по поводу блокады α4 внезапно прекратился, когда при лечении натализумабом было сообщено о фатальной ПМЛ, связанной с вирусом JC (30), что не позволило препарату быть одобренным в Европейском союзе.Объяснение этого побочного эффекта довольно очевидно, поскольку анти-α4 в равной степени препятствует проникновению иммунных клеток α4β1 + не только в кишечник, но и в мозг, тем самым препятствуя соответствующему церебральному противовирусному иммунитету.

Впоследствии эта область продвинулась вперед, разработав более конкретные антиадгезионные стратегии. Первым и на данный момент единственным препаратом, получившим одобрение EMA для лечения ВЗК, является ведолизумаб к антителу α4β7. Два крупных исследования фазы III привели к одобрению (таблица 1) (25, 26). Кратко суммируя для НЯК, первичная конечная точка на 6 неделе, клинический ответ, показала значительные различия (47.1% группа ведолизумаба против 25,5% группы плацебо) (25). Из пациентов, ответивших на индукционную терапию на 6-й неделе, 88% достигли ремиссии через 104 недели и 96% — через 152 недели лечения (49). При CD клиническая ремиссия показала значительную разницу на 6-й неделе (14,5% в группе ведолизумаба против 6,8% в группе плацебо) (26). Из всех пациентов, ответивших на 6-ю неделю, которые непрерывно получали ведолизумаб, 83 и 89% пациентов достигли ремиссии через 104 и 152 недели соответственно (50).

Таблица 1 .Обзор клинических данных рандомизированных контролируемых исследований натализумаба, ведолизумаба и этролизумаба при БК и ЯК.

Помимо этого, начальные испытания III фазы, проведенные в нескольких реальных регистрах из разных стран, сообщили о сопоставимой эффективности (34, 49, 50, 52, 53).

В немецкой когорте из 212 последовательных пациентов с БК или ЯК была оценена клиническая ремиссия на 14-й неделе (33). Клинической ремиссии достигли 23,7% пациентов с БК и 23,5% с ЯК. Следует признать, что в начальный период после одобрения ведолизумабу подвергались в основном более рефрактерные пациенты.Затем когорту наблюдали в течение 30 и 54 недель соответственно и включали 67 пациентов с болезнью Крона и 60 пациентов с ЯК. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия на 54-й неделе, которая была достигнута у 21% пациентов с БК и у 25% пациентов с ЯК соответственно (54).

Следует также отметить, что по сравнению с антителами к TNF ведолизумабу требуется больше времени для проявления полного эффекта (25, 26, 55). Что касается вышеупомянутых механистических аспектов, заманчиво предположить, что это может быть связано с сохраненной функцией Т-клеток, уже присутствующих в LP во время начальной фазы лечения ведолизумабом, в то время как ингибирование самонаведения может только затем привести к заметному влиянию на функцию Т-клеток. когда значительная часть этих LP Т-клеток подвергается апоптозу и восполнение затруднено.

Несколько других стратегий в настоящее время находятся на стадии клинических исследований, включая этролизумаб, анти-β7-антитело, где недавнее исследование фазы II при ЯК показало многообещающие результаты и положило начало широкой программе исследований фазы III (34). В двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании II фазы, включавшем пациентов с активным ЯК средней и тяжелой степени, которые не ответили на традиционное лечение, рандомизировали (1:1:1) для приема этролизумаба в дозе 100 мг на 0, 4 неделе. , и 8 с плацебо на 2-й неделе, нагрузочной дозой этролизумаба 420 мг на 0-й неделе с последующим приемом 300 мг на 2-й, 4-й и 8-й неделе или плацебо.Было включено 124 пациента, и ни один из пациентов группы плацебо не достиг первичной конечной точки клинической ремиссии на 10-й неделе, тогда как 21% в группе этролизумаба 100 мг и 12% в группе 300 мг достигли конечной точки. Авторы заключают, что этролизумаб продемонстрировал клиническую эффективность и, следовательно, α4β7, а также αEβ7 могут стать терапевтическими мишенями в будущем. Помимо эффективности, примечательной частью исследования было то, что оно впервые предоставило прогностический биомаркер для ответа на противовоспалительный биологический препарат, поскольку экспрессия αE в слизистой оболочке кишечника коррелировала с лучшим ответом на лечение этролизумабом (34).В последующем исследовании эти результаты были уточнены и показали, что высокие уровни экспрессии мРНК гранзима А и αE в биоптатах толстой кишки у пациентов с ЯК с большей вероятностью реагируют на лечение этролизумабом (56).

Несколько других стратегий нацелены на миграцию; один приближается к MAdCAM-1 на эндотелиальном участке. Первое исследование по подбору дозы показало безопасность и эффективность у пациентов с ЯК (57). Совсем недавно были опубликованы результаты второго этапа исследования. В этом исследовании пациентов лечили подкожными инъекциями одной из четырех доз (7.5, 22,5, 75 или 225 мг) антитела против MAdCAM-1 PF-00547659 или плацебо. Первичной конечной точкой была ремиссия на 12-й неделе. Она была достигнута в трех из четырех групп активного препарата (7,5, 22,5 или 75 мг), самая высокая разница в эффективности по сравнению с плацебо наблюдалась в группе 22,5 мг (58).

Безопасность

После фатальных осложнений, наблюдаемых при лечении натализумабом, ни одна из других стратегий, одобренных или изучаемых в настоящее время, не выявила нового случая ПМЛ. В недавней публикации обобщены собранные данные о безопасности (май 2009 г. – июнь 2013 г.) шести исследований ведолизумаба.В исследование включали всех пациентов, получивших ≥1 инфузию ведолизумаба или плацебо, а результаты выражали в виде показателей заболеваемости, скорректированных с учетом воздействия, с числом пациентов, перенесших событие, на 100 человеко-лет воздействия. В анализ были включены 2830 пациентов с 4811 человеко-летами воздействия. Примечательно, что ведолизумаб не ассоциировался с повышенным риском какой-либо инфекции. Самое главное, на сегодняшний день ни в этом обзоре, ни за его пределами не было зарегистрировано ни одного случая ПМЛ (59). Ограничением исследования является количество пациентов, в то время как 2789 человек получали ≥1 дозу ведолизумаба, только 906 подвергались воздействию в течение ≥24 месяцев и только 40 — в течение ≥48 месяцев (59).

Несколько неожиданно у пациентов, получающих ведолизумаб, наблюдаются внекишечные симптомы, которые чаще встречаются у тех пациентов, которые реагируют на терапию (60). Недавние данные показывают, что сдвиг экспрессии интегрина при нейтрализации α4β7 в сторону повышения регуляции β1 приводит к изменению миграционного поведения иммунных клеток в некишечных тканях, включая кожу, суставы и легкие (61, 62).

Заключение и перспективы

Обсуждаемые данные показывают, что антимиграционные стратегии нашли свое применение в клинической практике, и разработка дополнительных антиадгезионных соединений вместе с другими концепциями, такими как ингибиторы Янус-киназы, анти-IL-23p19-антитела или блокада Smad7, может обеспечить оптимизированное лечение ВЗК. в будущем.Однако, как указано в первых абзацах этого мини-обзора, требуется более детальное понимание локализованной экспрессии интегрина для проведения более персонализированного лечения и раннего выявления отвечающих на лечение пациентов. Однако первые данные указывают на то, что это может стать возможным.

Вклад авторов

SZ, EB, CW и BS совместно написали рукопись и одобрили окончательную версию.

Заявление о конфликте интересов

SZ получил исследовательскую поддержку от Takeda и Hofmann-La Roche.У EB и CW нет конкурирующих интересов. Б.С. работал консультантом для Abbvie, Falk, Janssen, Hospira, MSD и Takeda; получил гонорар от Abbvie, Falk, Ferring, Hospira, Janssen MSD и Takeda, а также исследовательский грант от Pfizer.

Финансирование

SZ отмечает финансирование Else Kröner-Stiftung, Междисциплинарного центра клинических исследований (IZKF) и программы ELAN Университета Эрланген-Нюрнберг. CW признает финансирование Берлинским институтом здравоохранения и Немецким исследовательским фондом (DFG).BS признает финансирование со стороны DFG, Deutsche Krebshilfe и Берлинского института здоровья. Авторы признают поддержку Deutsche Forschungsgemeinschaft и Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) в рамках программы финансирования Open Access Publishing.

Ссылки

1. Лённфорс С., Вермейр С., Аведано Л. ВЗК и качество жизни, связанное со здоровьем — обнаружение истинного воздействия. Колит Дж. Крона (2014) 8:1281–6. doi:10.1016/j.crohns.2014.03.005

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

2.Джостинс Л., Рипке С., Вирсма Р.К., Дюрр Р.Х., Макговерн Д.П., Хуэй К.И. и др. Взаимодействия хозяин-микроб сформировали генетическую архитектуру воспалительного заболевания кишечника. Природа (2012) 491:119–24. дои: 10.1038/природа11582

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Ши Д.К., Тарган С.Р., Макговерн Д. Последние достижения в патогенезе ВЗК: генетика и иммунобиология. Curr Gastroenterol Rep (2008) 10:568–75. дои: 10.1007/s11894-008-0104-х

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

6.Монтелеоне Г., Каприоли Ф. Терапия, направленная на Т-клетки, при воспалительных заболеваниях кишечника. Clin Sci (Лондон) (2010) 118:707–15. дои: 10.1042/CS20100027

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

9. Mora JR, Bono MR, Manjunath N, Weninger W, Cavanagh LL, Rosemblatt M, et al. Селективный импринтинг Т-клеток, направляющихся в кишечник, дендритными клетками пейеровой бляшки. Природа (2003) 424:88–93. дои: 10.1038/природа01726

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

10.Ивата М., Хиракияма А., Эшима Ю., Кагечика Х., Като С., Сонг С-Ю. Ретиноевая кислота придает Т-клеткам специфичность по возвращению в кишечник. Иммунитет (2004) 21:527–38. doi:10.1016/j.immuni.2004.08.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Мора Дж.Р. Импринтинг самонаведения и иммуномодуляция в кишечнике: роль дендритных клеток и ретиноидов. Inflamm Bowel Dis (2008) 14:275–89. doi:10.1002/ibd.20280

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

12.фон Андриан У.Х., Маккей Ч.Р. Функция и миграция Т-клеток — две стороны одной медали. N Engl J Med (2000) 343:1020–34. дои: 10.1056/NEJM200010053431407

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

13. Брискин М., Уинзор-Хайнс Д., Шиджан А., Кокран Н., Блум С., Уилсон Дж. и соавт. Молекула-1 адгезии клеток адрессина слизистой оболочки человека предпочтительно экспрессируется в кишечном тракте и связанной с ним лимфоидной ткани. Am J Pathol (1997) 151:97–110.

Реферат PubMed | Академия Google

14.Берлин С., Берг Э.Л., Брискин М.Дж., Эндрю Д.П., Килшоу П.Дж., Хольцманн Б. и др. Альфа-4-бета-7-интегрин опосредует связывание лимфоцитов с MAdCAM-1, адресованным к сосудам слизистой оболочки. Cell (1993) 74:185–95. дои: 10.1016/0092-8674(93)

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Zundler S, Fischer A, Schillinger D, Binder M-T, Atreya R, Rath T, et al. Путь хоуминга α4β1 необходим для хоуминга эффекторных Т-клеток болезни Крона в подвздошной кишке in vivo. Inflamm Bowel Dis (2017) 23:379–91. doi:10.1097/MIB.0000000000001029

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

18. Ostermann G, Weber KSC, Zernecke A, Schröder A, Weber C. JAM-1 представляет собой лиганд интегрина β2 LFA-1, участвующего в трансэндотелиальной миграции лейкоцитов. Nat Immunol (2002) 3:151–8. дои: 10.1038/ni755

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

19. Бромли С.К., Томас С.Ю., Ластер А.Д. Хемокиновый рецептор CCR7 направляет выход Т-клеток из периферических тканей и вход в афферентные лимфатические сосуды. Nat Immunol (2005) 6:895–901. дои: 10.1038/ni1240

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Мандала С., Хайду Р., Бергстром Дж., Квакенбуш Э., Се Дж., Миллиган Дж. и др. Изменение доставки лимфоцитов агонистами сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Наука (2002) 296:346–9. doi:10.1126/наука.1070238

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Цундлер С., Нейрат М.Ф. Новое понимание механизмов самонаведения кишечника и антиадгезионной терапии при воспалительных заболеваниях кишечника. Inflamm Bowel Dis (2017) 23:617–27. doi:10.1097/MIB.0000000000001067

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Чепек К.Л., Паркер С.М., Мадара Д.Л., Бреннер М.Б. Интегрин альфа Е бета 7 опосредует адгезию Т-лимфоцитов к эпителиальным клеткам. J Immunol (1993) 150:3459–70.

Реферат PubMed | Академия Google

23. Gorfu G, Rivera-Nieves J, Ley K. Роль интегринов β7 в возвращении и удержании кишечных лимфоцитов. Curr Mol Med (2009) 9:836–50. дои: 10.2174/1566524097825

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

24. Lobatón T, Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Обзорная статья: Противоспаечная терапия при воспалительных заболеваниях кишечника. Aliment Pharmacol Ther (2014) 39:579–94. дои: 10.1111/кв.12639

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, Hanauer S, Colombel J-F, Sandborn WJ, et al.Ведолизумаб в качестве индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита. N Engl J Med (2013) 369:699–710. дои: 10.1056/NEJMoa1215734

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

26. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, Hanauer S, Colombel J-F, Sands BE, et al. Ведолизумаб в качестве индукционной и поддерживающей терапии болезни Крона. N Engl J Med (2013) 369:711–21. дои: 10.1056/NEJMoa1215739

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

27.Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R, Feagan BG, Hanauer SB, Lawrance IC, et al. Индукционная и поддерживающая терапия натализумабом при болезни Крона. N Engl J Med (2005) 353:1912–25. дои: 10.1056/NEJMoa043335

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

28. Подольский Д.К., Лобб Р., Кинг Н., Бенджамин К.Д., Пепински Б., Сегал П. и соавт. Ослабление колита у тамарина хлопчатобумажного с помощью моноклонального антитела против альфа-4 интегрина. J Clin Invest (1993) 92:372–80. дои: 10.1172/ДЖКИ116575

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Hesterberg P, Winsor-Hines D, Briskin M, Soler-Ferran D, Merrill C, Mackay C, et al. Быстрое разрешение хронического колита у тамарина с хлопковым верхом с помощью антител к интегрину альфа-4-бета-7, направляющемуся в кишечник. Gastroenterology (1996) 111:1373–80. doi:10.1053/gast.1996.v111.pm8898653

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Noman M, et al.Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия после терапии натализумабом болезни Крона. N Engl J Med (2005) 353:362–8. дои: 10.1056/NEJMoa051586

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

32. Amiot A, Grimaud J-C, Peyrin-Biroulet L, Filippi J, Pariente B, Roblin X, et al. Эффективность и безопасность индукционной терапии ведолизумабом у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Clin Gastroenterol Hepatol (2016) 14:1593–601. doi:10.1016/j.cgh.2016.02.016

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

33. Baumgart DC, Bokemeyer B, Drabik A, Stallmach A, Schreiber S, Vedolizumab Germany Consortium. Индукционная терапия ведолизумабом воспалительных заболеваний кишечника в клинической практике — общенациональное последовательное немецкое когортное исследование. Aliment Pharmacol Ther (2016) 43:1090–102. дои: 10.1111/кв.13594

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

34. Vermeire S, O’Byrne S, Keir M, Williams M, Lu TT, Mansfield JC, et al.Этролизумаб в качестве индукционной терапии язвенного колита: рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы. Ланцет (2014) 384:309–18. дои: 10.1016/S0140-6736(14)60661-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Zundler S, Schillinger D, Fischer A, Atreya R, López-Posadas R, Watson A, et al. Блокада интегрина αEβ7 подавляет накопление CD8+ и Th9-лимфоцитов у пациентов с ВЗК в воспаленной кишке in vivo. Гут (2016). дои: 10.1136/gutjnl-2016-312439

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Piet B, de Bree GJ, Smids-Dierdorp BS, van der Loos CM, Remmerswaal EBM, von der Thüsen JH, et al. CD8 + Т-клетки с внутриэпителиальным фенотипом усиливают цитотоксическую функцию при гриппозной инфекции в легких человека. J Clin Invest (2011) 121:2254–63. дои: 10.1172/JCI44675

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

37. Masson F, Calzascia T, Berardino-Besson WD, de Tribolet N, Dietrich P-Y, Walker PR.Микроокружение головного мозга способствует окончательному функциональному созреванию опухолеспецифических эффекторных CD8+ Т-клеток. J Immunol (2007) 179:845–53. doi:10.4049/jиммунол.179.2.845

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Annacker O, Coombes JL, Malmstrom V, Uhlig HH, Bourne T, Johansson-Lindbom B, et al. Существенная роль CD103 в опосредованной Т-клетками регуляции экспериментального колита. J Exp Med (2005) 202:1051–61. doi:10.1084/jem.20040662

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

39.Coombes JL, Siddiqui KRR, Arancibia-Cárcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, et al. Функционально специализированная популяция CD103+ DCs слизистой оболочки индуцирует регуляторные T-клетки Foxp3+ посредством TGF-β- и ретиноевой кислоты-зависимого механизма. J Exp Med (2007) 204:1757–64. doi:10.1084/jem.20070590

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

40. Laffont S, Siddiqui KRR, Powrie F. Воспаление кишечника отменяет толерогенные свойства дендритных клеток MLN CD103+. Eur J Immunol (2010) 40:1877–83.doi:10.1002/eji.2007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Солер Д., Чепмен Т., Ян Л.Л., Вайант Т., Иган Р., Федык Э.Р. Специфичность связывания и селективный антагонизм ведолизумаба, терапевтического антитела против интегрина α4β7, разрабатываемого для лечения воспалительных заболеваний кишечника. J Pharmacol Exp Ther (2009) 330:864–75. doi:10.1124/jpet.109.153973

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

42. Vermeire S, Sandborn W, Danese S, Hebuterne X, Salzberg B, Klopocka M, et al.OP021. ТУРАНДОТ: рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности антитела против MAdCAM PF-00547659 (PF) у пациентов с язвенным колитом (ЯК) средней и тяжелой степени. Колит Дж. Крона (2015) 9:S13–13. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju027.021

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

43. Д’Ханс Г., Ли С., Тарабар Д., Луис Э., Клопоцка М., Парк Д.И. и соавт. OP022. Антитело к MAdCAM-1 (PF-00547659) при активной рефрактерной болезни Крона: результаты исследования OPERA. Колит Дж. Крона (2015) 9:S14–14. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju027.022

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

44. Lamb CA, Mansfield JC, Tew GW, Gibbons D, Long AK, Irving P, et al. Интегрин αEβ7 идентифицирует субпопуляции провоспалительных CD4+ Т-лимфоцитов толстой кишки при язвенном колите. Колит Дж. Крона (2016) 11:610–20. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw189

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

45. Gerlach K, Hwang Y, Nikolaev A, Atreya R, Dornhoff H, Steiner S, et al.Клетки TH9, которые экспрессируют фактор транскрипции PU.1, вызывают Т-клеточно-опосредованный колит посредством передачи сигналов рецептора IL-9 в эпителиальных клетках кишечника. Nat Immunol (2014) 15:676–86. дои: 10.1038/ni.2920

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Gordon FH, Lai CW, Hamilton MI, Allison MC, Srivastava ED, Fouweather MG, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование гуманизированного моноклонального антитела к интегрину альфа4 при активной болезни Крона. Гастроэнтерология (2001) 121:268–74.doi: 10.1053 / gast.2001.26260

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

47. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, Malchow HA, Rask-Madsen J, Rutgeerts P, et al. Натализумаб при активной болезни Крона. N Engl J Med (2003) 348:24–32. дои: 10.1056/NEJMoa020732

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

48. Targan SR, Feagan BG, Fedorak RN, Lashner BA, Panaccione R, Present DH, et al. Натализумаб для лечения активной болезни Крона: результаты исследования ENCORE. Гастроэнтерология (2007) 132:1672–83. doi:10.1053/j.gastro.2007.03.024

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

49. Loftus EV, Colombel J-F, Feagan BG, Vermeire S, Sandborn WJ, Sands BE, et al. Долгосрочная эффективность ведолизумаба при язвенном колите. Колит Дж. Крона (2017) 11:400–11. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw177

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Vermeire S, Loftus EV, Colombel J-F, Feagan BG, Sandborn WJ, Sands BE, et al.Долгосрочная эффективность ведолизумаба при болезни Крона. Дж. Колит Крона (2017) 11:412–24. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw176

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

51. Lightner AL, Raffals LE, Mathis KL, Cima RR, Tse CS, Pemberton JH, et al. Послеоперационные результаты у пациентов, получавших ведолизумаб, перенесших абдоминальные операции по поводу воспалительного заболевания кишечника. Колит Дж. Крона (2017) 11:185–90. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw147

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52.Дулай П.С., Сингх С., Цзян Х., Пирани Ф., Нарула Н., Чаудри К. и др. Реальная эффективность и безопасность ведолизумаба при болезни Крона средней и тяжелой степени: результаты консорциума VICTORY США. Am J Gastroenterol (2016) 111:1147–55. doi:10.1038/ajg.2016.236

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

53. Копылов Ю., Рон Ю., Авни-Бирон И., Козловский Б., Уотерман М., Дахер С. и соавт. Эффективность и безопасность ведолизумаба для индукции ремиссии при воспалительных заболеваниях кишечника – практический опыт Израиля. Inflamm Bowel Dis (2017) 23:404–8. doi:10.1097/MIB.0000000000001039

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Stallmach A, Langbein C, Atreya R, Bruns T, Dignass A, Ende K, et al. Ведолизумаб обеспечивает клинический эффект в течение 1 года у пациентов с активным воспалительным заболеванием кишечника — проспективное многоцентровое обсервационное исследование. Aliment Pharmacol Ther (2016) 44:1199–212. дои: 10.1111/кв.13813

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55.Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. Краткосрочное исследование химерного моноклонального антитела сА2 к фактору некроза опухоли альфа при болезни Крона. Группа изучения болезни Крона cA2. N Engl J Med (1997) 337:1029–35. дои: 10.1056/NEJM1997100

502

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

56. Tew GW, Hackney JA, Gibbons D, Lamb CA, Luca D, Egen JG, et al. Связь между реакцией на этролизумаб и экспрессией интегрина αE и гранзима А в биоптатах толстой кишки пациентов с язвенным колитом. Гастроэнтерология (2016) 150:477–87.e9. doi:10.1053/j.gastro.2015.10.041

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57. Vermeire S, Ghosh S, Panes J, Dahlerup JF, Luegering A, Sirotiakova J, et al. Антитело к молекуле адгезии клеток адрессина слизистой оболочки PF-00547,659 при язвенном колите: рандомизированное исследование. Гут (2011) 60:1068–75. дои: 10.1136/кишка.2010.226548

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58.Vermeire S, Sandborn WJ, Danese S, Hébuterne X, Salzberg BA, Klopocka M, et al. Антитело против MAdCAM (PF-00547659) при язвенном колите (TURANDOT): фаза 2, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Ланцет (2017) 390:135–144. дои: 10.1016/S0140-6736(17)30930-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Colombel J-F, Sands BE, Rutgeerts P, Sandborn W, Danese S, D’Haens G, et al. Безопасность ведолизумаба при язвенном колите и болезни Крона. Гут (2017) 66:839–51. doi:10.1136/gutjnl-2015-311079

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

60. Drvarov O, AbuHashem R, Schunk N, Schreiber S, Kuehbacher T. Tu1346 побочные эффекты со стороны кожи и суставов в субпопуляции пациентов с ВЗК, страдающих анти-ФНО, которые реагируют на лечение ведолизумабом, гуманизированным антителом к ​​интегрину A4b7. Гастроэнтерология (2015) 148:S–865. дои: 10.1016/S0016-5085(15)32933-4

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

61.Лисснер Д., Зонненберг Э., Глаубен Р., Аллерс С., Прейсс Дж., Шнайдер Т. и соавт. P617 Внекишечные аутоиммунные явления на фоне лечения ведолизумабом. Колит Дж. Крона (2017) 11:S394–5. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx002.741

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

62. Fuchs F, Schillinger D, Atreya R, Hirschmann S, Fischer S, Neufert CF, et al. Клинический ответ на ведолизумаб у пациентов с ЯК связан с изменениями профиля экспрессии интегрина. Фронт Иммунол (2017) 8:764.doi:10.3389/fimmu.2017.00764

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Болонские рекомендации по диагностике и лечению спаечной тонкокишечной непроходимости (ASBO): 2017 г. обновление доказательных рекомендаций Всемирного общества неотложной хирургии Рабочая группа ASBO | World Journal of Emergency Surgery

  • Ten Broek RP, Issa Y, van Santbrink EJ, Bouvy ND, Kruitwagen RF, Jeekel J, et al. Бремя спаек в абдоминальной и тазовой хирургии: систематический обзор и метаанализ.БМЖ. 2013;347:f5588.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Команда проекта NELA. Второй отчет о пациентах Национального аудита экстренной лапаротомии (NELA). Лондон: Королевский колледж анестезиологов; 2016.

    Google ученый

  • Scott JW, Olufajo OA, Brat GA, Rose JA, Zogg CK, Haider AH, et al. Использование национального бремени для определения оперативной неотложной общей хирургии.JAMA Surg. 2016;151(6):e160480.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Гейл С.К., Шафи С., Домбровский В.Ю., Арумугам Д., Кристалл Дж.С. Бремя неотложной общей хирургии для общественного здравоохранения в Соединенных Штатах: 10-летний анализ общенациональной выборки стационарных пациентов — с 2001 по 2010 год. J Trauma Acute Care Surg. 2014;77(2):202–8.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Косси Дж.А., Салминен П.Т., Лаато М.К.Хирургическая нагрузка и стоимость послеоперационной спаечной кишечной непроходимости: важность предшествующей операции. Мир J Surg. 2004;28(7):666–70.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Shih SC, Jeng KS, Lin SC, Kao CR, Chou SY, Wang HY, et al. Спаечная тонкокишечная непроходимость: как долго пациенты могут переносить консервативное лечение. Мир J Гастроэнтерол. 2003;9(3):603–5.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Парих Дж.А., Ко С.И., Маггард М.А., Зингмонд Д.С.Какова частота тонкокишечной непроходимости после колэктомии? Am Surg. 2008 г., октябрь; 74 (10): 1001–1005.

    ПабМед Google ученый

  • Shikata J, Ohtaki K, Amino K, Takeda Y. Общенациональные исследования кишечной непроходимости в Японии. Jpn J Surg. 1990;20(6):660–4.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Pricolo VE, Curley F. Результаты компьютерной томографии не предсказывают исход консервативного лечения тонкокишечной непроходимости: ретроспективный анализ 108 последовательных пациентов.Int J Surg. 2016;27:88–91.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Мусиенко А.М., Шакерян Р., Горелик А., Томсон Б.Н., Скандарая А.Р. Влияние введения отделения неотложной хирургии на лечение и исходы тонкокишечной непроходимости. ANZ J Surg. 2016;86(10):831–835.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ди Саверио С., Кокколини Ф., Галати М., Смерьери Н., Биффл В.Л., Ансалони Л. и др.Болонские рекомендации по диагностике и лечению спаечной тонкокишечной непроходимости (ASBO): обновленное в 2013 г. руководство, основанное на доказательствах, от рабочей группы ASBO Всемирного общества неотложной хирургии. World J Emerg Surg. 2013;8(1):42.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Крилен П., ван ден Бойкель Б.А., Стоммель М.В., Ван Г.Х., Стрик С., Тен Брук Р.П. Госпитализация по поводу спаечной тонкокишечной непроходимости в стационаре.World J Emerg Surg. 2016;11:49.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Катена Ф., Ди С.С., Келли М.Д., Биффл В.Л., Ансалони Л., Мандала В. и др. Болонские рекомендации по диагностике и лечению спаечной тонкокишечной непроходимости (ASBO): 2010 г., основанные на фактических данных рекомендации Всемирного общества неотложной хирургии. World J Emerg Surg. 2011;6:5.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ.Что такое «качество доказательств» и почему оно важно для клиницистов? БМЖ. 2008;336(7651):995–8.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. От доказательств к рекомендациям. БМЖ. 2008;336(7652):1049–51.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дюрон Дж.Дж.Патофизиология послеоперационных внутрибрюшинных спаек. Цвет Дис. 2007; 9 (Приложение 2): 14–24.

    Артикул Google ученый

  • Кваскофф М., Му Ф., Терри К.Л., Харрис Х.Р., Пул Э.М., Фарланд Л. и др. Эндометриоз: группа высокого риска основных хронических заболеваний? Обновление воспроизведения гула. 2015;21(4):500–16.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Swank DJ, Swank-Bordewijk SC, Hop WC, van Erp WF, Janssen IM, Bonjer HJ и др.Лапароскопический адгезиолиз у пациентов с хронической болью в животе: слепое рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование. Ланцет. 2003;361(9365):1247–51.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • ван ден Бойкель Б.А., де Ри Р., ван Лёвен С., Баккум Э.А., Стрик С., Ван Гур Х. и другие. Хирургическое лечение хронической абдоминальной и тазовой боли, связанной со спайками, после гинекологической и общей хирургии: систематический обзор и метаанализ.Обновление воспроизведения гула. 2017;23(3):276–88.

    ПабМед Google ученый

  • Катена Ф., Ансалони Л., Ди Саверио С., Пинна А.Д. ПОПА исследование: профилактика послеоперационных спаек брюшной полости 4% раствором икодекстрина после лапаротомии по поводу спаечной тонкокишечной непроходимости. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование. J Gastrointest Surg. 2012;16(2):382–8.

  • Агреста Ф, Пьяцца А, Мишле I, Бедин Н, Сартори, Калифорния. Непроходимость тонкой кишки.Лапароскопический доступ. Surg Endosc. 2000;14(2):154–6.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Chowbey PK, Panse R, Sharma A, Khullar R, Soni V, Baijal M. Выборочная лапароскопия в диагностике и лечении рецидивирующей тонкокишечной непроходимости. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2006;16(6):416–22.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Грасси Р., Романо С., Д’Амарио Ф., Джорджио Р.А., Романо Л., Пинто Ф. и др.Значимость свободной жидкости между петлями кишечника, обнаруженной с помощью эхографии, в клинической оценке тонкокишечной непроходимости у взрослых. Евр Дж Радиол. 2004;50(1):5–14.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ньювенхуйзен М., Рейнен М.М., Куиджперс Дж.Х., Ван Г.Х. Непроходимость тонкой кишки после тотальной или субтотальной колэктомии: 10-летний ретроспективный обзор. Бр Дж Сур. 1998;85(9):1242–5.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Зери М., Секрист К.В., Керчер К.В., Синг РФ, Мэтьюз Б.Д., Хенифорд Б.Т.Лапароскопическое лечение тонкокишечной непроходимости. Am J Surg. 2007;194(6):882–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Монц Ф.Дж. Непроходимость тонкой кишки после радикальной гистерэктомии: факторы риска, частота и результаты операции. Гинекол Онкол. 1994;53(1):114–20.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Эллис Х., Моран Б.Дж., Томпсон Дж.Н., Паркер М.С., Уилсон М.С., Мензис Д. и др.Связанные со спайками повторные госпитализации после операций на органах брюшной полости и таза: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 1999;353(9163):1476–80.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Нижний AM, Хоторн Р.Дж., Кларк Д., Бойд Дж.Х., Финлейсон А.Р., Найт А.Д. и др. Связанные со спайками повторные госпитализации после гинекологической лапароскопии или лапаротомии в Шотландии: эпидемиологическое исследование 24 046 пациентов. Хум Репрод. 2004; 19 (8): 1877–85.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Фредрикссон Ф., Кристоферсон Р.Х., Лиля Х.Е. Спаечная тонкокишечная непроходимость после лапаротомии в младенчестве. Бр Дж Сур. 2016;103(3):284–9.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Фостер Н.М., Макгори М.Л., Зингмонд Д.С., Ко С.И. Непроходимость тонкой кишки: популяционная оценка. J Am Coll Surg.2006;203(2):170–6.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Zühlke HV, Lorenz EMP, Straub EM, Savvas V. Патофизиология и классификация спаек. Langenbecks Archiv fur Chirurgie. 1990: 1009–16.

  • Американское общество фертильности. Классификация Американского общества фертильности спаек придатков, окклюзии дистального отдела маточных труб, окклюзии маточных труб, вторичной по отношению к перевязке маточных труб, трубной беременности, мюллеровых аномалий и внутриматочных спаек.Фертил Стерил. 1988;49(6):944–955.

  • Американское общество фертильности. Улучшение воспроизводимости систем оценки адгезии между наблюдателями. Группа оценки адгезии. Фертил Стерил. 1994;62(5):984–8.

  • Johns DB, Keyport GM, Hoehler F, diZerega GS. Уменьшение послеоперационных спаек с помощью раствора для предотвращения спаек Intergel: многоцентровое исследование безопасности и эффективности после консервативной гинекологической хирургии. Фертил Стерил. 2001;76(3):595–604.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Кокколини Ф., Ансалони Л., Манфреди Р., Кампанати Л., Поясина Э., Бертоли П. и др.Индекс перитонеальной адгезии (PAI): предложение оценки для «игнорируемого айсберга» медицины и хирургии. World J Emerg Surg. 2013;8(1):6.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Fugazzola P, Coccolini F, Nita GE, Montori G, Corman M, Adeskunkanmi AR, et al. Валидация индекса спаек брюшины как стандартизированной классификации для универсального определения спаек брюшины. J Брюшина (и другие серозные поверхности).2017;2:61–9.

    Артикул Google ученый

  • Zielinski MD, Eiken PW, Heller SF, Lohse CM, Huebner M, Sarr MG, et al. Проспективная наблюдательная проверка многофакторной модели тонкокишечной непроходимости для прогнозирования необходимости оперативного вмешательства. J Am Coll Surg. 2011;212(6):1068–76.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Baghdadi YMK, Morris DS, Choudhry AJ, Thiels CA, Khasawneh MA, Polites SF, et al.Валидация шкалы анатомической тяжести, разработанной Американской ассоциацией хирургии травм при тонкокишечной непроходимости. J Surg Res. 2016;204(2):428–34.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ямада Т., Окабаяси К., Хасэгава Х., Цурута М., Ю Дж. Х., Сейсима Р. и др. Метаанализ риска тонкокишечной непроходимости после открытой или лапароскопической колоректальной хирургии. Бр Дж Сур. 2016;103(5):493–503.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Luijendijk RW, de L, Wauters CC, Hop WC, Duron JJ, Pailler JL, et al.Инородный материал в послеоперационных спайках. Энн Сург. 1996;223(3):242–8.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

  • Шрайнемахер М.Х., Эманс П.Дж., Гийбельс М.Дж., Греве Дж.В., Битс Г.Л., Буви Н.Д. Деградация сетчатых покрытий и образование внутрибрюшинных спаек на экспериментальной модели. Бр Дж Сур. 2009;96(3):305–13.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Тен Брук Р.П., Уилберс Дж., Ван Гур Х.Электрокоагуляция вызывает большее ишемическое повреждение тканей брюшины, чем ультразвуковая диссекция. Surg Endosc. 2011;25(6):1827–34.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ten Broek RP, Kok-Krant N, Bakkum EA, Bleichrodt RP, van Goor H. Различные хирургические методы уменьшения образования послеоперационных спаек: систематический обзор и метаанализ. Обновление воспроизведения гула. 2013;19(1):12–25.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Каяоглу Х.А., Озкан Н., Йенидоган Э., Косеоглу Р.Д.Влияние антибактериального лаважа на профилактику спаек при бактериальном перитоните. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2013;19(3):189–94.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ван XC, Гуй CQ, Чжэн QS. Комбинированная терапия аллантоином, метронидазолом, дексаметазоном по профилактике внутрибрюшных спаек у собак и ее количественный анализ. Мир J Гастроэнтерол. 2003;9(3):568–71.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

  • Фацио В.В., Коэн З., Флешман Дж.В., Ван Г.Х., Бауэр Дж.Дж., Вольф Б.Г. и др.Уменьшение спаечной тонкокишечной непроходимости с помощью антиспаечного барьера из сепрафильма после резекции кишечника. Расстройство прямой кишки. 2006;49(1):1–11.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Кусуноки М., Икеучи Х., Янаги Х., Нода М., Тонучи Х., Мори Ю. и др. Биорезорбируемая гиалуронат-карбоксиметилцеллюлозная мембрана (сепрафильм) в хирургии рака прямой кишки: проспективное рандомизированное клиническое исследование. Серж сегодня. 2005;35(11):940–5.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Park CM, Lee WY, Cho YB, Yun HR, Lee WS, Yun SH и др. Биорезорбируемая мембрана на основе гиалуроната натрия (Seprafilm) уменьшает раннюю послеоперационную кишечную непроходимость после операции на нижней части живота по поводу колоректального рака: предварительный отчет. Int J Color Dis. 2009;24(3):305–10.

    Артикул Google ученый

  • Ten Broek RP, Bakkum EA, Laarhoven CJ, van Goor H.Эпидемиология и профилактика послеоперационных спаек. Энн Сург. 2016;263(1):12–9.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Trew G, Pistofidis G, Pados G, Lower A, Mettler L, Wallwiener D, et al. Гинекологическая эндоскопическая оценка 4% раствора икодекстрина: европейское многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности уменьшения образования спаек de novo после лапароскопической гинекологической хирургии.Хум Репрод. 2011;26(8):2015–27.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Menzies D, Pascual MH, Walz MK, Duron JJ, Tonelli F, Crowe A, et al. Использование 4% раствора икодекстрина для профилактики образования спаек после общей хирургии: из многоцентрового регистра ARIEL. Энн Р. Колл Surg Engl. 2006;88(4):375–82.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

  • Тен Брук Р.П., Стоммель М.В., Стрик С., ван Лаарховен С.Дж., Кеус Ф., ван Гур Х.Польза и вред адгезионных барьеров для абдоминальной хирургии: систематический обзор и метаанализ. Ланцет. 2014;383(9911):48–59.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Ellis H, Crowe A. Судебно-медицинские последствия послеоперационных внутрибрюшных спаек. Int J Surg. 2009;7(3):187–91.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Choudhry AJ, Haddad NN, Rivera M, Morris DS, Zietlow SP, Schiller HJ, et al.Врачебная ошибка при лечении тонкокишечной непроходимости: 33-летний обзор прецедентного права. Операция. 2016;160(4):1017–27.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Laurell H, Hansson LE, Gunnarsson U. Острая боль в животе у пожилых пациентов. Геронтология. 2006;52(6):339–44.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Краузе В.Р., Уэбб Т.П.Гериатрическая тонкокишечная непроходимость: анализ лечения и результатов по сравнению с более молодой когортой. Am J Surg. 2015;209(2):347–51.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Сарр М.Г., Балкли Г.Б., Зуидема Г.Д. Предоперационная диагностика странгуляционной непроходимости кишечника. Проспективная оценка диагностических возможностей. Am J Surg. 1983;145(1):176–82.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Лофтус Т., Мур Ф., ВанЗант Э., Бала Т., Бракенридж С., Крофт С. и др.Протокол лечения спаечной тонкокишечной непроходимости. J Травма неотложной помощи Surg. 2015;78(1):13–9.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Maglinte DD, Reyes BL, Harmon BH, Kelvin FM, Turner WW Jr, Hage JE, et al. Надежность и роль обзорной рентгенографии и КТ в диагностике тонкокишечной непроходимости. AJR Am J Рентгенол. 1996;167(6):1451–5.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Данешманд С., Хедли К.Г., Пятно С.К.Полезность и надежность компьютерной томографии в диагностике тонкокишечной непроходимости. Am Surg. 1999;65(10):922–6.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Хефни А.Ф., корр П., Абу-Зидан FM. Роль УЗИ в лечении кишечной непроходимости. J Экстренный травматический шок. 2012;5(1):84–86.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ceresoli M, Coccolini F, Catena F, Montori G, Di SS, Sartelli M, et al.Водорастворимый контрастный агент при спаечной тонкокишечной непроходимости: систематический обзор и метаанализ диагностической и терапевтической ценности. Am J Surg. 2016;211(6):1114–25.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Branco BC, Barmparas G, Schnuriger B, Inaba K, Chan LS, Demetriades D. Систематический обзор и метаанализ диагностической и терапевтической роли водорастворимого контрастного вещества при спаечной тонкокишечной непроходимости.Бр Дж Сур. 2010;97(4):470–8.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Аббас С., Биссет И.П., Парри Б.Р. Пероральный водорастворимый контраст для лечения спаечной тонкокишечной непроходимости. Кокрановская система базы данных, ред. 2005; 1:CD004651.

    Google ученый

  • Goussous N, Eiken PW, Bannon MP, Zielinski MD. Улучшение модели тонкокишечной непроходимости с использованием провокационной пробы с гастрографином®.J Gastrointest Surg. 2013;17(1):110–6.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Zielinski MD, Eiken PW, Bannon MP, Heller SF, Lohse CM, Huebner M, et al. Непроходимость тонкой кишки — кому нужна операция? Модель многомерного прогнозирования. Мир J Surg. 2010;34(5):910–9.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Макита О., Икусима И., Мацумото Н., Арикава К., Ямасита Ю., Такахаши М.Дифференциация КТ между некротизированной и ненекротической тонкой кишкой при закрытой петле и странгуляционной непроходимости. Визуализация брюшной полости. 1999;24(2):120–4.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Зальцман М., Си М., Донкьер В., Клоссет Дж., Гансбеке Д.В. Спиральные КТ-признаки в диагностике ишемии кишечника при тонкокишечной непроходимости. AJR Am J Рентгенол. 2000;175(6):1601–7.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Абу-Зидан FM.Оптимизация значения измерения диаметра нижней полой вены у пациентов с шоком. World J Crit Care Med. 2016;5(1):7–11.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Абу-Зидан Ф.М., Абдель-Кадер С., Абушария М.И., Муса Х. Роль магнитно-резонансной томографии в лечении кишечной непроходимости в первом триместре беременности. ANZ J Surg. 2016;

  • Феванг Б.Т., Дженсен Д., Сванес К., Висте А.Ранняя операция или консервативное лечение пациентов с тонкокишечной непроходимостью? Евро J Surg. 2002; 168 (8–9): 475–81.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Феванг Б.Т., Феванг Дж., Ли С.А., Сорейде О., Сванес К., Висте А. Долгосрочный прогноз после операции по поводу спаечной тонкокишечной непроходимости. Энн Сург. 2004;240(2):193–201.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тен Брук Р.П., Стрик С., Исса И., Блайхродт Р.П., ван Гур Х.Заболеваемость, связанная с адгезиолизом в абдоминальной хирургии. Энн Сург. 2013;258(1):98–106.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Джеппесен М., Толструп М.Б., Гогенур И. Хроническая боль, качество жизни и функциональные нарушения после операции по поводу тонкокишечной непроходимости. Мир J Surg. 2016;40(9):2091–7.

  • Фазель М.З., Джеймисон Р.В., Уотсон С.Дж. Долгосрочное наблюдение за использованием кишечной трубки Джонса при спаечной тонкокишечной непроходимости.Энн Р. Колл Surg Engl. 2009;91(1):50–4.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

  • Шрауфнагель Д., Раджаи С., Миллхэм Ф.Х. Сколько закатов? Сроки оперативного вмешательства при спаечной тонкокишечной непроходимости: исследование общероссийской стационарной выборки. J Травма неотложной помощи Surg. 2013;74(1):181–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Флешнер П.Р., Зигман М.Г., Слейтер Г.И., Бролин Р.Э., Чендлер Дж.К., Ауфсес А.Х. мл.Проспективное рандомизированное исследование коротких и длинных трубок при спаечной тонкокишечной непроходимости. Am J Surg. 1995;170(4):366–70.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Chen XL, Ji F, Lin Q, Chen YP, Lin JJ, Ye F и др. Проспективное рандомизированное исследование трансназального кишечного зонда по сравнению с назогастральным зондом при спаечной тонкокишечной непроходимости. Мир J Гастроэнтерол. 2012;18(16):1968–74.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кинан Дж. Э., Терли Р. С., Маккой К. С., Мигали Дж., Шапиро М. Л., Скарборо Дж. Э.Попытки консервативного лечения продолжительностью более 3 дней связаны с повышенной заболеваемостью у пациентов, перенесших операцию по поводу неосложненной спаечной тонкокишечной непроходимости. J Травма неотложной помощи Surg. 2014;76(6):1367–72.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Сакакибара Т., Харада А., Ягучи Т., Койке М., Фудзивара М., Кодера Ю. и др. Показатель к хирургическому вмешательству при спаечной тонкокишечной непроходимости у пациента, управляемого длинной трубкой.Гепатогастроэнтерология. 2007;54(75):787–90.

    ПабМед Google ученый

  • Nordin A, Freedman J. Лапароскопическое и открытое хирургическое лечение тонкокишечной непроходимости: анализ клинических результатов. Surg Endosc. 2016;30(10):4454–63.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Сомштайн С., Ло М.Е., Симпфендорфер С., Цундель Н., Розенталь Р.Дж. Лапароскопический лизис спаек.Мир J Surg. 2006;30(4):535–40.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Хакенберг Т., Ментула П., Леппаниеми А., Саллинен В. Лапароскопическая и открытая хирургия острой спаечной тонкокишечной непроходимости: анализ сопоставления показателей склонности. Scand J Surg. 2017;106(1):28–33.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Саджид М.С., Хаваджа А.Х., Сайнс П., Сингх К.К., Байг М.К.Систематический обзор, сравнивающий лапароскопический и открытый адгезиолизис у пациентов со спаечной тонкокишечной непроходимостью. Am J Surg. 2016;212(1):138–50.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Стрик С., Стоммель М.В., Тен Брук Р.П., Ван Г.Х. Адгезиолиз у больных, перенесших повторную срединную лапаротомию. Расстройство прямой кишки. 2015;58(8):792–8.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Тен Брук Р.П., Стрик С., Ван Г.Х.Предоперационная номограмма для прогнозирования риска повреждения кишечника при адгезиолизисе. Бр Дж Сур. 2014;101(6):720–7.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Grafen FC, Neuhaus V, Schob O, Turina M. Лечение острой тонкокишечной непроходимости из-за спаек кишечника: показания к лапароскопической хирургии в клинической больнице. Арка Лангенбека Surg. 2010;395(1):57–63.

    Артикул Google ученый

  • Вульштейн С., Гросс Э.Лапароскопия по сравнению с традиционным лечением острой спаечной тонкокишечной непроходимости. Бр Дж Сур. 2003;90(9):1147–51.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Джонсон К.Н., Chapital AB, Гарольд К.Л., Мерритт М.В., Джонсон Д.Дж. Лапароскопическое лечение острой тонкокишечной непроходимости: оценка необходимости резекции. J Травма неотложной помощи Surg. 2012;72(1):25–30.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Бехман Р., Натенс А.Б., Бирн Дж.П., Мейсон С., Лук Х.Н., Караниколас П.Дж.Лапароскопическая хирургия спаечной тонкокишечной непроходимости связана с более высоким риском повреждения кишечника: популяционный анализ 8584 пациентов. Энн Сург. 2017;266(3):489–98.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Farinella E, Cirocchi R, La MF, Morelli U, Cattorini L, Delmonaco P, et al. Возможности лапароскопии при тонкокишечной непроходимости. World J Emerg Surg. 2009;4:3.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Накамура Т., Исии Ю., Цуцуи А., Канеда М., Сато Т., Ватанабэ М.Безопасность и показания к лапароскопической хирургии послеоперационной тонкокишечной непроходимости: одноцентровое исследование 121 пациента. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2017;27(4):301–5.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Саллинен В., Викстром Х., Викторзон М., Салминен П., Койвукангас В., Хаукиярви Э. и др. Лапароскопический и открытый адгезиолизис при тонкокишечной непроходимости — многоцентровое, проспективное, рандомизированное, контролируемое исследование.BMC Surg. 2014;14:77.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Duron JJ, Silva NJ, du Montcel ST, Berger A, Muscari F, Hennet H, et al. Спаечная послеоперационная тонкокишечная непроходимость: частота и факторы риска рецидива после оперативного лечения: многоцентровое проспективное исследование. Энн Сург. 2006; 244(5):750–7.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Parker MC, Ellis H, Moran BJ, Thompson JN, Wilson MS, Menzies D, et al.Послеоперационные спайки: десятилетнее наблюдение за 12 584 пациентами, перенесшими операции на нижних отделах брюшной полости. Расстройство прямой кишки. 2001;44(6):822–9.

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Стрик С., Стоммель М.В., Шиппер Л.Дж., Ван Г.Х., Тен Брук Р.П. Факторы риска повторных абдоминальных операций в будущем. Арка Лангенбека Surg. 2016;401(6):829–37.

  • Иноуэ М., Учида К., Отаке К., Нагано Ю., Иде С., Хасимото К. и др.Эффективность Сепрафильма для предотвращения спаечной непроходимости кишечника и анализ затрат и выгод у педиатрических пациентов, перенесших лапаротомию. J Pediatr Surg. 2013;48(7):1528–34.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Брюс Дж., Круковски З.Х. Качество жизни и хроническая боль через четыре года после операции на желудочно-кишечном тракте. Расстройство прямой кишки. 2006;49(9):1362–70.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Bakker FC, Persoon A, Bredie SJ, van Haren-Willems J, Leferink VJ, Noyez L, et al.Программа CareWell в больнице для улучшения качества ухода за ослабленными пожилыми стационарными пациентами: результаты исследования до и после с акцентом на хирургических больных. Am J Surg. 2014;208(5):735–46.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Karamanos E, Dulchavsky S, Beale E, Inaba K, Demetriades D. Сахарный диабет у пациентов со спаечной тонкокишечной непроходимостью: отсрочка хирургического вмешательства приводит к худшим результатам.Мир J Surg. 2016;40(4):863–9.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Вебстер П.Дж., Бейли М.А., Уилсон Дж., Берк Д.А. Непроходимость тонкой кишки при беременности является сложной хирургической проблемой с высоким риском потери плода. Энн Р. Колл Surg Engl. 2015;97(5):339–44.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

  • Только хирургическое лечение спаечной тонкокишечной непроходимости: новая парадигма

    Исходная информация .Спаечная непроходимость тонкой кишки (ТКН) представляет собой тяжелое бремя для систем здравоохранения во всем мире и связана со значительной заболеваемостью и смертностью. Хотя консервативное лечение само по себе может привести к разрешению ТКН в большинстве случаев, его оптимальная продолжительность до сих пор остается предметом дискуссий. Цель данного исследования состояла в том, чтобы проанализировать различные варианты развития ТКН, чтобы в дальнейшем определить, когда следует перейти к хирургическому лечению. Дизайн исследования . Были обследованы все пациенты, госпитализированные по поводу спаечной ТКН в период с 2011 по 2016 год.Пациентов, перенесших немедленную операцию (IS), успешное медикаментозное лечение (SMT) и неэффективное медикаментозное лечение (FMT), сравнивали с точки зрения общей заболеваемости, смертности и рецидивов ТКН. Результаты . Всего было выявлено 154 пациента, в том числе 23 (14,9%) в группах ИИ, 27 (17,5%) в группах FMT и 104 (67,6%) в группах SMT. По сопутствующим заболеваниям пациенты были одинаковы во всех группах. Общие показатели заболеваемости были самыми высокими в группах ИС и ТФМ (30% и 33% соответственно по сравнению с 4% в группе ТФМ), тогда как уровень смертности был самым высоким в группе ТФМ (22% по сравнению с 30%).0% и 0% в группах IS и SMT соответственно). Частота рецидивов ТКН была самой высокой в ​​группе SMT (22% против 4% и 7% в группах IS и FMT соответственно). Заключение . ТФМ, по-видимому, связана с аналогичной общей заболеваемостью по сравнению с ИИ, но с повышенной послеоперационной смертностью. Слабость пациента, по-видимому, усугубляется длительным неэффективным лечением.

    1. Введение

    Спайки брюшины являются основной причиной 32% острой кишечной непроходимости и 65–75% тонкокишечной непроходимости (ТКН) и представляют собой серьезную нерешенную проблему общественного здравоохранения и бремя [1].У пациентов с абдоминальной болью ТКН является частой причиной, на которую приходится 4% всех госпитализаций в отделение неотложной помощи и 20% экстренных хирургических вмешательств [2]. Смертность пациентов, прооперированных по поводу ТКН, остается на удивление высокой (5–10%) [1, 3–5].

    Консервативное лечение ТКН было подтверждено опубликованными отчетами и клинической практикой, когда у пациентов не было никаких признаков странгуляции, перитонита или тяжелой кишечной недостаточности, а компьютерная томография (КТ) не выявила признаков испражнений тонкой кишки, свободной внутрибрюшинной жидкости или брыжеечной жидкости. отек [6].Однако единого мнения относительно продолжительности консервативного лечения или перехода к оперативному лечению в случае его неэффективности не достигнуто. Несмотря на два крупных когортных исследования, показавших повышение смертности у пациентов с ТКН, перенесших операцию с 24-часовой задержкой [5, 7], в рекомендациях Всемирного общества неотложной хирургии 2013 г. указано, что хирургическое лечение следует рассматривать при отсутствии разрешения ТКН после продолжительность консервативного лечения 72 часа [6]. Эти противоречивые результаты связаны с обычно неоднородным характером включения пациентов.В литературе сообщается очень мало данных о краткосрочных или долгосрочных исходах у пациентов с неэффективностью медикаментозного лечения ТКН. Настоящее исследование направлено на определение результатов различных хирургических вмешательств по поводу ТКН в одной и той же хирургической бригаде с однородным ведением с акцентом на специфику группы пациентов, у которых есть неэффективность медикаментозного лечения.

    2. Методы
    2.1. Исследуемая популяция и сбор данных

    С января 2011 г. по май 2016 г. были выявлены и ретроспективно включены все последовательные пациенты, проходившие лечение спаечной ТКН в Университетской больнице Тура.В течение периода исследования первая госпитализация по поводу ТКН была определена как индексная дата. Были исключены другие причины ТКН, включая злокачественные новообразования, заворот, послеоперационную кишечную непроходимость (в течение 1 месяца), воспалительные заболевания кишечника, толстокишечную непроходимость, грыжу, лучевую непроходимость и дивертикул Меккеля [8–11]. При поступлении всем пациентам выполняли КТ и исследование крови.

    2.2. Лечение ТКН

    Хирургическое лечение ТКН при поступлении (немедленная операция (ИС)) было принято на основании клинической оценки (спонтанная и/или спровоцированная боль в животе, абдоминальная защита, гемодинамический шок, признаки странгуляции, перитонита и лихорадки) и визуализационных признаков тяжести (такие как свободная внутрибрюшинная жидкость, отек брыжейки, отсутствие признаков испражнений тонкой кишки, странгуляция кишечника, деваскуляризированный кишечник, некроз и перфорация) [6].При отсутствии признаков тяжести пациенты лечились медикаментозно (внутривенная гидратация, голодание, дренирование через назогастральный зонд и анальгетики) и каждые 6 часов подвергались клиническому и биологическому повторному обследованию. Диагноз «неэффективность медикаментозного лечения» (ТЛЛ) устанавливали при появлении признаков тяжести или не достижении разрешения ТКН, что приводило к вторичному хирургическому лечению (решение о переходе на оперативное лечение оставлялось на усмотрение каждого врача). Пациенты, получавшие медикаментозное лечение и умершие до операции, учитывались как пациенты ТФМ.Каждый пациент был госпитализирован и повторно осмотрен одним и тем же старшим хирургом. Таким образом, пациенты были разделены на три группы: немедленная операция (IS), неудачное лечение (FMT) и успешное лечение (SMT). Эти группы, которые представляли три различных профиля SBO и моделей эволюции, затем сравнивались.

    2.3. Переменные исследования

    Были собраны следующие исходные демографические и клинические характеристики: возраст, пол, ИМТ, сопутствующие заболевания, предшествующие хирургические вмешательства, оценка Американского общества анестезиологов (ASA) и индекс сопутствующей патологии Чарлсона (CCI) [12, 13].Были собраны клинические, биологические (включая С-реактивный белок (CRP), анализ электролитной жидкости и количество лейкоцитов (WBC)) и компьютерная томография и результаты при поступлении, а также клинические и биологические результаты при каждом повторном обследовании. Длительность медикаментозного лечения отмечена у всех больных ТФМ. Также были собраны следующие интраоперационные и послеоперационные переменные: продолжительность операции, тип спаек (однополостные или обширные интраабдоминальные спайки), частота повреждения тонкой кишки и необходимость резекции.Мы также фиксировали, проводилось ли хирургическое лечение в ночное время (с 18:30 до 6:30).

    2.4. Послеоперационные исходы

    Послеоперационную заболеваемость и смертность оценивали через 30 дней после операции с использованием классификации Clavien-Dindo. Тяжелые послеоперационные осложнения были определены как Clavien-Dindo > 2 [14]. Несостоятельность анастомоза, внутрибрюшной абсцесс и послеоперационные скопления искали, если у пациента были признаки сепсиса, с помощью компьютерной томографии.Также были собраны другие послеоперационные осложнения, такие как кровотечение, стеноз анастомоза и другие инфекционные и кардиореспираторные осложнения. Также регистрировалось терапевтическое лечение послеоперационных осложнений. Послеоперационное восстановление кишечника определяли по метеоризму, прохождению стула и восстановлению перорального приема пищи. В группе SMT собирали среднее время до образования газов и восстановление перорального приема пищи. Были собраны общие показатели пребывания в стационаре и повторной госпитализации. Были специально зарегистрированы повторные госпитализации из-за рецидива ТКН, а также последующее терапевтическое лечение.С пациентами, которые не были повторно госпитализированы, связывались по телефону для оценки любых симптомов рецидива ТКН. Последующее наблюдение было обновлено до мая 2016 года. Дальнейшие анализы проводились в группе ТФМ в зависимости от продолжительности лечения (<48 часов и >48 часов).

    2.5. Статистический анализ

    Были проанализированы исходные характеристики исследуемой популяции, интраоперационные и послеоперационные результаты. Категориальные переменные сравнивались с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, когда это уместно.Поправка Бонферрони также использовалась всякий раз, когда это было уместно. Непрерывные переменные сравнивались с использованием критерия Стьюдента или критерия Манна-Уитни, когда это было уместно. Категориальные переменные были выражены в виде чисел (процентов), а непрерывные переменные — в виде средних значений (± стандартное отклонение (SD) или диапазон). Все статистические анализы были выполнены с использованием IBM SPSS Statistics версии 20 (IBM SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США), и статистическая значимость была принята на уровне 0,05.

    3. Результаты
    3.1. Базовые характеристики (таблица 1)
    900: кишечная непроходимость ИС: немедленная операция; ТФМ: неудачное лечение; СМТ: успешное лечение; ИМТ: индекс массы тела; ASA: Американское общество анестезиологов; ХОБЛ: хроническая обструктивная болезнь легких; WBC: лейкоциты; СРБ: С-реактивный белок.Непрерывные переменные представлены как среднее (диапазон).

    N (%) 13 (12.5) N (%) 1–2 1) (IV) ≥5

    IS () FMT () SMT () всего ()

    Демографические характеристики
    Возраст (лет) 69 (25-97) 70 (22-104) 76 (16-99) 74 (16-104) 0.115
    Пол (муж/жен) 9/14 12/15 65/39 85/69 0.052
    BMI (кг / м 2 ) 23.5 (16.9-81) 20.3 (16.5-30.9) 23.1 (14.8-40.1) 23.8 (14.8-40.1) 0,004
    ASA Оценка, N (%)
    1-2 19 (82.6) 19 (70.4) 83 (79.8) 121 (78.6)
     3–4 4 (17,4) 8 (29,6) 21 (20.2) 33 (21.4) 0.497
    предыдущий SBO, N (%) 14 (60.9) 4 (14.8) 41 (39.4) 59 (38.4) 0.004
    Коморбидность
    (%)
    диабет Mellitus, N (%) 0 2 (7.4) 17 (16.4) 19 (12.3) 0,068
     Почечная недостаточность, n (%) 1 (4.3) 2 (7.4) 20 (12.9) 0.437 0.437
    Периферийное артериальное заболевание, N (%) 4 (17.3) 3 (11.1) 19 (18.3) 26 (16.9) 0.788 0.788
    (%) 2 (8.7) 2 (7.4) 15 (14.4) 19 (12.3 ) 0,520
    Мерцательная аритмия, n (%) 1 (4.3) 2 (7.4) 34 (32.7) 37 (24.1) 0.001
    Предыдущий инсульт, N (%) 2 (8.7) 2 (7.4) 7 (6.7) 11 (7.1) 0.113
    повышенного кровяного давления, N (%) 12 (%) 12 (52.2) 6 (22.2) 45 (43.3) 63 (40,9) 0,069
     ХОБЛ, n (%) 3 (13.0) 0 0 3 (2.9) 6 (3.9) 0.038
    Статус производительности, N (%)
    (I) 0 6 (26.1) 8 (29.6) 23 (22.1) 37 (24.1) 0.542
    (II) 1
    (II) 1 8 (34.8) 9 (33,3) 46 (44.3) 63 ( 40,9)
     (iii) 2 8 (34,8) 5 (18.5) 23 (22.1) 36 (23.4)
    (IV) 3 1 (4.3) 3 (11.1) 10 (9.6) 14 (9.1)
    (v) 4 0 2 (7.4) 2 (1.9) 4 (2.6)
    индекс Charlson Comerberite, N (%)
    (i) 0 13 (56,5) 13 (48,1) 41 (39,4) 67 (43,5) 0,243
     (ii) 1–2 9 (33.3) 37 (35.6) 55 (35.7)
    (III) 3-4 1 (4.3) 3 (11.1) 23 (22.1) 27 (17.5)
    (IV) ≥5 0 2 (7.4) 3 (2.8) 5 (3.2) 5 (3.2)
    Спонтанная боль в животе, n (%) 22 (95,6) 11 (40,1) 56 (53.9) 89 (57.8) <0,001
    Провоцированные боли в животе, N (%) 22 (95,6) 25 (92.6) 73 (70.2) 120 77.9) 0.004
    Бесплатная брюшная жидкость, N (%) 13 (56.5) 8 (29.6) 13 (12.5) 34 (22.1) <0.001
    FECES Sign, N (%) 19 (82.6) 3 (11.1) 3 (19.2) 20 (19.2) 42 (27.3) <0.001
    Devascularized BoweL, N (%) 19 (82.6) 1 (3.7) 2 (1.9) 22 (14.3) <0.001
    биологические презентации
    Количество лейкоцитов (G/L) 13.5 (8.3-18.9) 10.2 (5.3-15.6) 10.8 (4.9-17.1) 11.1 (6.2-17.5) 0.042
    32 32 39,8 26,7 29,8 0,304

    Всего в период исследования было включено 154 пациента с адгезивной ТКН. Медиана возраста составила 74 (16–104) года, мужчин было 85 (55,2%). Все пациенты ранее перенесли абдоминальную операцию открытым способом. Немедленное хирургическое вмешательство (группа ИС) потребовалось 23 (14,9%) пациентам, а неэффективность медикаментозного лечения наблюдалась у 27 (17,5%) пациентов (группа ТФМ). У 104 (67,6%) пациентов медикаментозное лечение было достаточным и привело к разрешению ТКН (группа СМТ).Что касается сопутствующих заболеваний, то фибрилляция предсердий достоверно чаще встречалась в группе СМТ (ИС 4,3 %, ТФМ 7,4 % и СМТ 18,3 %), а хроническая обструктивная болезнь легких достоверно чаще встречалась в группе ИИ (ИС 13 %, FMT: 0% и SMT: 2,9%; ). Индекс коморбидности Charlson существенно не отличался между тремя группами. С точки зрения клинической картины спонтанная и спровоцированная боль в животе значительно чаще встречалась в группе ИС по сравнению с группами ТФМ и СМТ (95% против 0,5%).40% и 54% и 96% против 93% и 70% соответственно). У пациентов с ИИ было значительно больше внутрибрюшинной жидкости, симптомов кала и деваскуляризированного кишечника по сравнению с пациентами с ТФМ и ТФП (2). Что касается биологической оценки, количество лейкоцитов было значительно увеличено в группе ИС (1).

    3.2. Хирургическое лечение

    В группе ТФМ решение о переходе на хирургическое лечение было принято в связи с сохранением или усилением абдоминальной боли (<26%), отсутствием разрешения ТКН через 48 часов (<63%), и рецидив ТКН после возобновления питания в течение того же пребывания в больнице (< 11%).В группе ТФМ 2 (7,4%) пациента умерли, не дойдя до операционной. Хирургическое лечение во всех случаях было открытым. Обширный спаечный процесс и резекция тонкой кишки потребовались у 40% и 18% всех пациентов, перенесших хирургическое лечение ТКН (группы ИС и ТФМ, ). Большинство хирургических вмешательств (группы ИС и ТФМ) выполнялись ночью (< 60%). В группе ТФМ средняя продолжительность медикаментозного лечения составила 4 ± 2 дня; в FMT 33% () и 67% () пациентов получали лечение ≤48 часов и >48 часов соответственно.

    3.3. Послеоперационная заболеваемость и смертность

    Общие показатели заболеваемости и смертности представлены в таблице 2. Интраоперационной летальности не было. Шесть пациентов (6,7%) умерли после операции от панкреатита (), кардиореспираторного осложнения () и перитонита (). Общая послеоперационная заболеваемость составила 12,9% (+) и значительно различалась между 3 группами. У 10 (6,5%) пациентов были послеоперационные осложнения I–II степени по классификации Clavien-Dindo и у 10 (6.5%) с осложнениями III–IV степени. В группе ИИ у одного (4,3%) пациента была несостоятельность анастомоза, у одного (4,3%) — внутрибрюшной абсцесс, у 4 (17,3%) — мочевая инфекция и у одного (4,4%) — послеоперационный абсцесс. Смертность была нулевой.

    INTRA-BRBDINAL n (%)

    IS () ДРМ () SMT () Итого ()

    Одно адгезией группа, н ( %) 13 (56.5) 17 (63.0) 30 (60.0) 0.774
    Обширные спайные сердца, N (%) 10 (43.5) 10 (37.0) 20 (40.0) 0.640
    ассоциированной резекции кишечника, N (%) 5 (21.7) 4 (14.8) 9 (18.0) 0.715
    ночь сменная хирургия, n (%) 17 (73.9) 13 (48.1) 30 (60.0) 1.000
    Оперативное время (мин) 120 (70-180) 117 (70-160) 120 (70-172) 0.871
    Краткосрочный результат
    Общие осложнения, N (%) 7 (30.4) 9 (33.3) 4 (3.8) 31 (20,1) <0,001
    I–II степень, n (%) 5 (21.7) 2 (7.4) 3 (2.9) 10 (6.5) 0.004
    класс III-IV, N (%) 2 (8.7) 1 3.7) 1 (0,9) 4 (3.8) 0,010
    Reoperation, N (%) 0 1 (3.7) 0 1 (0,65)
    Смертность, n (%) 0 6 (22.2) 0 6 (3.9) <0.001
    Анастомотические утечки, N (%) 1 (4.3) 3 (11.1) 0 4 (2.6 ) 0.005
    Перитонит, N (%) 0 2 (7,4) 0 2 (1.3) 0.009
    1 (4.3) 1 (3.7) 0 2 (1.3) 0.119
    поверхностный абсцесс, N (%) 1 (4.3) 1 (3.7) 0 2 (1.3) 0.119
    Отказ сердца, N (%) 0 0 0 0 1.000
    Легочное осложнение, N (%) 0 2 (7,4) 0 2 (1.3) 0.009
    Инфекция мочевыводящих, N (%) 4 (17.4) 4 (14.8) 1 (0,9) 9 (5.8) 0.001
    Долгосрочный результат
    Последующие (месяцы) 47 (2-147) 34 (2-57) 34 (2-179) 34.7 (2-179 ) 0,648
    Рецидив ТКН, n (%) 1 (4.3) 2 (7.4) 23 (22.1) 23 (22.1) 26 (16.9) 0.042
    Требование стомы, N (%) 1 (4.3) 2 (7.4) 0 0 3 (1.9) 0.031
    Анастомотический стеноз, N (%) 1 (4.3) 0 0 1 (0,6) 0,057

    ТКН: тонкокишечная непроходимость; ИС: немедленная операция; ТФМ: неудачное лечение; СМТ: успешное лечение.Непрерывные переменные представлены как среднее (диапазон).

    В группе ТФМ летальность составила 22,2% (): 1 (3,7%) больной умер от панкреатита, 2 (7,4%) до операции, 1 (3,7%) на фоне кардиореспираторного осложнения (потребовавшего критической уход) и 2 (7,4%) в связи с возникновением несостоятельности анастомоза (последним обоим пациентам повторная операция не проводилась в связи с очень преклонным возрастом: 95 и 104 года). В группе СМТ один (0,9%) пациент нуждался в интенсивной терапии по поводу гемодинамической нестабильности.У двух (1,8%) пациентов была инфекция кожи, связанная с катетером, и у одного (0,9%) инфекция мочевыводящих путей.

    Группа ТФМ была дополнительно проанализирована в зависимости от продолжительности консервативного лечения (неэффективность менее 48 часов после начала медикаментозного лечения (ТФМ < 48 ч, ) и неэффективность более 48 часов после начала (ТФМ > 48 ч, )). Наблюдаемая смертность составила 33% () при FMT < 48 ч против 16,6% () при FMT > 48 ч, .

    3.4. Рецидив ТКН

    Рецидив ТКН наблюдался у 27 (16.9%) пациентов. В группе СМТ рецидив ТКН развился у 23 (22,1%) пациентов по сравнению с 1 (4,3%) и 2 (7,4%) в группах ИС и ТФМ соответственно (1). Хирургическое лечение рецидива ТКН потребовалось у 4 (3,8%) пациентов с СМТ по сравнению с (7,4%) и (4,3%) пациентами в группах ТФМ и ИС соответственно. Медиана продолжительности наблюдения во всей популяции составила 34 месяца (2–179) и существенно не отличалась между тремя группами. Медиана времени до рецидива ТКН составила 38 месяцев (1–172) Таблица 2.

    4.Обсуждение

    Если медикаментозное лечение адгезивной ТКН широко признано в качестве потенциального терапевтического варианта, то точная продолжительность до принятия решения о переходе на хирургическое лечение в случае неудачи еще не определена. В клинической практике лечение ТКН основывается на физикальном обследовании (в основном выраженность боли), результатах КТ, сопутствующей патологии пациента и клиническом опыте хирурга. В 2013 году Всемирное общество неотложной хирургии опубликовало рекомендации по лечению ТКН, в которых говорится, что хирургическое лечение следует предлагать всякий раз, когда медикаментозное лечение не приводит к разрешению ТКН через 72 часа после введения [6].Но большинство врачей предпочитают консервативное лечение пациентов с ТКН с серьезными сопутствующими заболеваниями, полагая, что это снизит уровень смертности по сравнению с хирургическим лечением. Действительно, хирурги, по-видимому, не соблюдают эти рекомендации строго, и по некоторым данным продолжительность лечения может доходить до 9 дней [3, 15]. Настоящее исследование стремилось проанализировать различные адгезивные профили ТКН и их соответствующие результаты для дальнейшего улучшения терапевтического лечения.

    В этой серии у пациентов с ИИ было значительно больше послеоперационных осложнений III–IV степени по сравнению с пациентами с ТФМ (9% против4%, ), но показатели смертности были самыми высокими у пациентов с ТФМ (0% против 22%, ). Хотя возраст и сопутствующая патология не отличались между группами, возникновение послеоперационных осложнений III–IV степени, по-видимому, приводило к снижению выживаемости у пациентов, ранее перенесших медикаментозное лечение (ТФМ), по сравнению с теми, кто сразу перенес операцию (ИС). Таким образом, длительное медикаментозное лечение может быть причиной увеличения дряхлости пациентов и снижения их резистентности в случае возникновения послеоперационных осложнений.

    Общие аргументы против раннего хирургического лечения спаечной ТКН включают ухудшение исхода по сравнению с успешным медикаментозным лечением и повышенную частоту рецидивов ТКН [7, 16]. Текущий анализ не согласовывался с этими аргументами, показывая, что послеоперационные осложнения III-IV-V степени были выше у пациентов, изначально получавших медикаментозное лечение, а частота рецидивов ТКН была самой высокой в ​​группе СМТ. Действительно, несмотря на то, что в большинстве опубликованных исследований сообщается об увеличении числа послеоперационных осложнений у пациентов с ТКН после оперативного лечения по сравнению с пациентами, получающими медикаментозное лечение, одним из возможных объяснений может быть то, что пациентов с ТФМ, леченных хирургическим путем, следует учитывать иначе, чем пациентов с ИИ [9].Из-за различий в профилях пациентов с ИИ и ТФМ мы решили отдельно проанализировать их исходы. При сравнении пациентов с ИИ и SMT настоящие результаты согласуются с другими опубликованными отчетами. По сравнению с пациентами с ИИ, у пациентов с СМТ были менее тяжелые послеоперационные осложнения, но послеоперационная смертность была схожей [7, 16]. При этом независимо от длительности медикаментозного лечения у пациентов с ТФМ исходы (заболеваемость и смертность) были хуже, чем у пациентов с ИИ. Слабые стороны исследования включают его ретроспективный дизайн и относительно небольшое количество случаев (по сравнению с другими опубликованными отчетами) [7, 9].Однако к сильным сторонам можно отнести то, что пациенты были разделены на 3 группы (ИС, ТФМ и СМТ), в отличие от большинства авторов, которые анализировали результаты по 2 группам (медикаментозное и оперативное лечение). Действительно, разделение пациентов на 3 группы привело к выявлению пациентов со значительно ухудшенным исходом (FMT).

    Настоящие результаты выявили более низкую частоту рецидивов у пациентов с ТКН, подвергшихся хирургическому лечению (ИС + ТФМ, , 6%), по сравнению с пациентами с ТПВ (, 22,1%, ). Это соответствует другим опубликованным сериям.Предполагаемый «парадокс», возникающий из-за «индуцированных хирургическим лечением спаек», больше не следует считать веским аргументом при выборе терапевтического лечения [1].

    5. Выводы

    ТФМ, по-видимому, связана с аналогичной общей заболеваемостью по сравнению с ИИ, но с повышенной послеоперационной смертностью и частотой рецидивов ТКН. Слабость пациента, по-видимому, усугубляется длительным неэффективным лечением. Это исследование показало, что ТКН следует лечить раньше хирургическим путем, чтобы снизить уровень смертности и рецидивов ТКН.

    Доступность данных

    Все данные были извлечены из файлов пациентов из отделения хирургии пищеварительного тракта Университетской больницы Тура. Все данные, использованные для подтверждения результатов этого исследования, были анонимными и доступны у соответствующего автора по запросу.

    Конфликт интересов

    Ни у одного из авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

    Взносы авторов

    Николя Табчури и Дэвид Дюссарт внесли равный вклад.

    Биоадгезивное коацерватное покрытие, собранное из наночастиц, с пролонгированным удержанием в желудочно-кишечном тракте для терапии воспалительных заболеваний кишечника

    Дизайн некомплексных коацерватов NPA с помощью сборки наночастиц цепи полиэтиленгликоля (ПЭГ) в качестве оболочки (рис. 1d). В этом исследовании масс-спектрометрия MALDI-TOF использовалась для подтверждения успешного синтеза гидрофобного ядра (дополнительная рис.2). Молекулярно-массовое распределение гидрофильных цепей ПЭГ дополнительно определяли с помощью гель-проникающей хроматографии (ГПХ, дополнительная рис. 2). Анализ динамического рассеяния света (DLS) подтвердил образование наночастиц NP

    1 , NP 2 и NP 3 в свежем виде с гидродинамическими радиусами ~ 50–150 нм (дополнительный рисунок 3). Бидентатные водородные связи и π–π-взаимодействия, происходящие от катехиновых 27,28,29 и фенильных 30,31 концевых групп гидрофильных цепей ПЭГ, обеспечили движущую силу, индуцирующую сборку NP 2 и NP . 3 наночастиц и образование жидких коацерватов NPA 2 и NPA 3 (G′ < G″) соответственно (рис.1d и дополнительный рис. 4) 32,33,34 . Напротив, контрольные наночастицы NP 1 без концевых групп не смогли образовать коацерваты посредством разделения фаз жидкость-жидкость, тем самым подтверждая важность физических взаимодействий концевых групп для образования коацерватов NPA (дополнительный рисунок 5).

    Коацерват NPA 2 был выбран в качестве модели для дальнейших исследований, поскольку взаимодействия водородных связей, обеспечиваемые функционализированными катехиновыми группами, которые управляют коацервацией наночастиц NP 2 , могут опосредовать адгезию коацервата NPA 2 к влажной ткани. поверхности 35,36,37,38 .Коацервационное поведение NPA 2 можно визуализировать путем разделения фаз жидкость-жидкость и дополнительно исследовать с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ), инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FTIR) и DLS (рис. 1e). Предполагается, что темные пятна, отмеченные красными кружками на ПЭМ-изображениях, представляют собой гидрофобные ядра собранных наночастиц NP 2 , а катехол-функционализированная гидрофильная оболочка ПЭГ действует как гибкая полимерная матрица, соединяющая гидрофобные ядра в стабильную структуру. NPA 2 плотная фаза коацервата.Отмечено, что свободные гидроксильные (-ОН) группы обычно имеют узкие и интенсивные полосы поглощения, тогда как -ОН-группы, участвующие в водородных связях, показывают более широкую полосу поглощения в FTIR 39,40 . Результат FTIR лиофилизированного коацервата NPA 2 показал очевидную широкую полосу -OH, что указывает на существование взаимодействий водородных связей, происходящих от катехиновых групп (дополнительная рис. 6). Анализ DLS также показал опосредованную водородными связями сборку наночастиц NP 2 с образованием коацерватных микрокапель, что подтверждается увеличением гидродинамического радиуса наночастиц NP 2 после 3.5 часов диализа (дополнительный рисунок 7).

    Свободный от электростатических взаимодействий, наш некомплексный коацерват NPA 2 считается независимым от pH и соли. По сравнению с обычными комплексными коацерватами, которые зависят от значений pH 21 , наш коацерват NPA 2 оставался стабильным через 2 дня и не становился однофазным раствором в широком диапазоне условий pH (рис. 1f). Зависимые от частоты модули накопления (G′) и потерь (G″) жидкого коацервата NPA 2 , выявленные реологическим анализом, демонстрируют его высокодинамическую полимерную структуру благодаря наличию надмолекулярных взаимодействий, таких как водородные связи, возникающие из группы катехолов (дополнительный рис.8) 41 . Кроме того, наш некомплексный коацерват NPA 2 проявлял эффект высаливания 42,43 , а модули сдвига (G ‘и G ″) и вязкость увеличивались с увеличением концентрации соли (рис. 1g и дополнительная рис. 9). Следует отметить, что электростатические взаимодействия между полианионами и поликатионами ослабевают с увеличением концентрации солей; поэтому критическая концентрация соли 0,8–2,0 M NaCl обычно может привести к быстрой диссоциации сложных коацерватов 19,22 .Однако наш коацерват NPA 2 оставался в виде вязкой жидкости (G’ < G″) в 5,0 M NaCl, что еще раз подтверждает, что некомплексная коацервация NPA должна быть связана со сборкой наночастиц, вызванной водородными связями, а не с электростатическими взаимодействиями. Реологический анализ подтвердил истончение при сдвиге коацерватов NPA (дополнительные рисунки 8, 9). Вязкость коацервата NPA 2 быстро уменьшалась с увеличением скорости сдвига от 0,1 до 20,0  с -1 , что обеспечивало легкое введение коацервата NPA 2 через иглу 21 G.Напротив, коацерват NPA 3 продемонстрировал гораздо более низкую вязкость, чем вязкость коацервата NPA 2 , что можно объяснить слабой энергией взаимодействия π–π взаимодействий (<10 кДж моль -1 ) ( Рис. 1г) 30 .

    Биосовместимый и устойчивый к пищеварительным ферментам коацерват NPA

    2 обладает обратимой биоадгезией во влажном состоянии нитриловые перчатки (рис.2а и дополнительный рисунок 10). Кроме того, опосредованная катехолами влажная биоадгезия коацервата NPA 2 была достаточно прочной, чтобы склеить вместе две ленты ткани свиной кожи и удержать вес ткани (рис. 2b) 15 . Энергия адгезии (G ad ) коацервата NPA 2 оценивается в ~ 7,07  Дж  м -2 , что аналогично ранее опубликованным значениям (около 2–10 Дж  м -2 ) для основанных на наночастицах 44 и полимерные клеи (рис.2c, d, e и дополнительный рисунок 11) 45,46 . Соединения свиной кожи, склеенные коацерватом NPA 2 , могут выдерживать приложенную силу, в пять раз превышающую силу, приложенную к контрольным группам гомологов (раствор наночастиц NPA 1 и коацерват NPA 3 ). Кроме того, пиковая сила сцепления коацервата NPA 2 была достигнута при гораздо большей деформации, что указывает на способность эффективно рассеивать большое количество энергии при механическом воздействии (рис.2г). Низкая энергия адгезии контрольных гомологов может быть связана со слабой объемной когезией (раствор NPA 1 ) или межфазной адгезией (коацерват NPA 3 ) соответственно. Следовательно, хотя π–π-взаимодействие может способствовать коацервации, незначительная биоадгезия коацервата NPA 3 делает его менее подходящим для доставки лекарств в кишечный тракт. Кроме того, обратимые взаимодействия водородных связей, происходящие от катехиновых групп, обеспечивают стабильный уровень энергии адгезии коацервата NPA 2 во время циклов связывания/разъединения (рис.2е). В соответствии с наблюдаемой биоадгезией на коже свиньи, коацерват NPA 2 продемонстрировал приличную мукоадгезию (~ 2,74  Дж  м -2 ) на просветной поверхности кишечника свиньи (дополнительный рисунок 12), что можно отнести к физическим взаимодействиям. между структурой катехол/ПЭГ коацервата и гликозилированными муцинами 47,48 .

    Рис. 2: Биосовместимый и жидкий NPA 2 Коацерват является влажным биоадгезивным и устойчивым к пищеварительным ферментам.

    a Fluid NPA 2 Коацерват образует прочное клейкое покрытие на медицинской нитриловой перчатке. b NPA 2 коацерват может склеить две ленты ткани свиной кожи вместе и удерживать вес тканей. c Схема испытания на сдвиг внахлестку для измерения адгезионной энергии (G и ). Масштабная линейка: 10 мм. d , e Адгезионные характеристики коацервата NPA 2 были намного лучше, чем у контрольных образцов. Коацерват NPA 2 показал энергию адгезии (G и ), сравнимую с ранее опубликованными значениями (около 2–10 Дж м −2 ) для клеев на основе наночастиц и полимерных клеев. n  = 5 независимых тестов на сдвиг внахлестку на группу. f Взаимодействия водородных связей, происходящие от катехиновых групп, обеспечивают стабильный и обратимый уровень энергии адгезии коацервата NPA 2 во время последовательных циклов связывания/разъединения. g Окрашивание жизнеспособности мезенхимальных стволовых клеток человека (hMSC) также показало превосходную цитосовместимость коацервата NPA 2 . Масштабная линейка: 200  мкм. h Не наблюдалось существенных различий в массе тела между крысами, которым перорально вводили коацерват NPA 2 в дни 1, 3, 5, 7 и 9, и не получавшими лечения здоровыми крысами во время 10-дневной оценки токсичности. n  = 3 биологически независимых крысы в ​​контрольной группе, n  = 4 биологически независимых крысы в ​​группе NPA 2 . i , j Жидкое коацерватное покрытие NPA 2 (окрашенное Fast Green FCF) может прилипать к свежей и влажной слизистой оболочке, медленно стекать вниз и оставаться стабильным после погружения в имитацию желудочного сока (Ga) и имитацию кишечного сока. жидкости (In) при 37 °C в течение 2 ч соответственно. Масштабная линейка: 15 мм. k , l Данные ГПХ свежего (Ga, In) и использованного искусственного желудочного или кишечного сока (Ga’, In’), инкубированного с коацерватом NPA 2 .Компоненты коацервата NPA 2 , расщепленные или растворенные, не были обнаружены в смоделированной желудочной или кишечной жидкости соответственно. Данные были представлены как среднее  ± SD. *** p  < 0,001 (Обычный однофакторный дисперсионный анализ). Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных для рис. 2d–f, h.

    Чтобы оценить безопасность перорального введения, мы сначала проверили цитотоксичность нашего коацервата NPA 2 , инкубируя его с мезенхимальными стволовыми клетками человека (чМСК). Окрашивание жизнеспособности и анализ клеточного метаболизма (МТТ) чМСК, инкубированных с коацерватом NPA 2 в течение 7 дней, показали превосходную цитосовместимость коацерватов NPA 2 (рис.2g и дополнительный рисунок 13). Кроме того, крысам Sprague Dawley (SD) вводили через рот коацерват NPA 2 (4 мкг на кг крысы) через день в течение 10 дней. В течение 10-дневного периода воздействия у крыс, получавших пероральное введение коацервата, не развивались какие-либо аномальные симптомы, такие как диарея, и не наблюдалось значительного изменения веса по сравнению со здоровыми крысами, не получавшими лечения, что еще раз подтверждает минимальную токсичность коацерватов NPA (рис. 2h). .

    Далее мы исследовали влияние физической перистальтики и химической среды (желудочный сок и кишечная жидкость) желудочно-кишечного тракта на коацерватное покрытие NPA 2 с помощью моделирования экспериментов ex vivo.При отложении на вертикальной поверхности слизистой оболочки кишечника жидкий коацерват NPA 2 может прилипать к свежей и влажной слизистой оболочке и неуклонно стекать вниз под действием силы тяжести, оставляя после себя адгезивный слой покрытия (рис. 2i). После вымачивания тканей слизистой оболочки кишечника, покрытых коацерватом NPA 2 , в искусственном желудочном соке (Ga) или искусственном кишечном соке (In) при 37°C в течение 2 ч, соответственно, прилипшие коацерватные покрытия оставались неразбавленными и сохраняли адгезию на поверхности слизистой оболочки. (Рис.2j и дополнительный рисунок 14). Коацерват NPA 2 также оставался в значительной степени стабильным в 25 мг/мл соли свиной желчи или при высокой деформации сдвига (до 1000%), несмотря на небольшое падение модулей сдвига в сторону диапазона высокого сдвига (дополнительные рисунки 15, 16). ). Кроме того, устойчивая к пищеварительным ферментам полимерная структура коацервата NPA 2 была дополнительно подтверждена путем инкубации коацервата NPA 2 в искусственном желудочном соке (Ga) и имитированном кишечном соке (In) при 37 °C в течение 3 дней соответственно. (Рис.2к). Анализ ГПХ показал, что через 3 дня инкубации в смоделированных жидкостях организма (Ga’, In’) не было обнаружено деградированных или растворенных компонентов коацервата NPA 2 (рис. 2l). Отмечается, что нетоксичные, биологически и химически инертные полиуретаны широко используются в клинической практике 49,50 , а хирургический клей на основе полиуретана (TissuGlu ® ) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). ) для различных клинических применений. Таким образом, мы считаем, что стабильная полиуретановая сеть коацервата NPA 2 помогает установить возможность проведения следующих оценок in vivo.Кроме того, наш лабораторный синтез дал ~ 300   мл коацерватов NPA 2 на партию и показал стабильную воспроизводимость от партии к партии, что указывает на многообещающий потенциал для крупномасштабного производства коацерватов NPA 2 .

    Коацерват NPA

    2 оптимизирует высвобождение лекарственного средства за счет увеличения времени пребывания в ЖКТ in vivo

    Мы считаем, что несмешивающийся с водой, биоадгезивный и жидкий характер нашего некомплексного коацервата NPA 2 может адаптироваться к сложной подвижности, содержанию жидкости, и резкие колебания pH в желудочно-кишечном тракте, а также создают прочное покрытие большой площади на слизистой оболочке кишечника, чтобы обеспечить достаточную задержку в кишечнике для длительного высвобождения лекарственного средства.Чтобы дополнительно проверить эту гипотезу, способность коацерватов NPA в качестве биоадгезивных покрытий на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта была дополнительно оценена in vivo (рис. 3a). Крысы Sprague Dawley (SD) с неограниченным доступом к воде и стандартной лабораторной диетой получали однократно через желудочный зонд 1,0 мл коацервата NPA 2 или NPA 3 (модифицированного меткой Cy7, флуоресцентным красителем ближнего инфракрасного диапазона) и были умерщвлены. через 0, 6, 24 или 48 ч для оценки сохранения флуоресценции в собранном желудочно-кишечном тракте (рис.3б). В соответствии с биоадгезивным свойством in vitro, коацерват NPA 2 прикреплялся к желудочно-кишечному тракту крыс в течение не менее 48 часов, о чем свидетельствует интенсивный флуоресцентный сигнал, тогда как коацерват NPA 3 имел ограниченное удержание в желудочно-кишечном тракте через 1 час. день (рис. 3б). Нормальное опорожнение желудка происходит в течение 2 часов, а поступление в толстую кишку происходит через 5 часов 51 . Таким образом, эксперименты по удержанию в кишечнике in vivo продемонстрировали длительное удержание нашего коацервата NPA 2 в желудочно-кишечном тракте.

    Рис. 3: NPA 2 коацерват демонстрирует пролонгированную задержку и способствует устойчивому высвобождению лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте.

    a , b Биоадгезивный коацерват NPA 2 , доставляемый через желудочный зонд, прикреплялся к желудочно-кишечному тракту крыс SD в течение не менее 2 дней, тогда как контрольный неадгезивный коацерват NPA 3 демонстрировал короткую задержку в желудочно-кишечном тракте. . c , d NPA 2 коацерват обладает высокой эффективностью инкапсуляции Dex-P благодаря гидрофобному компоненту своей структуры. n  = 6 независимых тестов инкапсуляции. e NPA 2 опосредованное коацерватом замедленное высвобождение предварительно загруженного Dex-P в течение нескольких дней in vitro. f Dex-P-laden NPA 2 коацерват, доставляемый через желудочный зонд, лучше поддерживал концентрацию Dex в сыворотке при более низком терапевтическом уровне по сравнению с концентрацией водного раствора Dex-P (Dex-P/PBS) in vivo при пероральном введении через желудочный зонд . n  = 3 биологически независимых крысы на группу. g , h Конденсированная гидрофобная среда коацервата NPA 2 , о чем свидетельствует повышенный потенциал окисления катехолов (E 0 ) равный 0.596 V, способствовал замедленному высвобождению широкого спектра водорастворимых низкомолекулярных препаратов, включая антибиотик метронидазол, противовоспалительную 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) и иммунорегуляторную динатриевую соль метотрексата (МТХ). Данные были представлены как среднее  ± SD. * p  < 0,05, ** p  < 0,01, *** p  < 0,001 (двусторонний критерий Стьюдента t ). Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных для рис. 3c–h.

    Далее мы оценили эффективность коацервата NPA 2 в отношении замедленного высвобождения лекарственного средства как in vivo, так и in vitro.Мы использовали Dex-P, водорастворимую фосфатно-натриевую соль дексаметазона (Dex), в качестве модельного противовоспалительного препарата 52 . Коацерват NPA 2 показал высокую эффективность инкапсуляции Dex-P (количество Dex-P, загруженного в коацерват NPA 2 , деленное на общий ввод Dex-P) ~ 42% (рис. 3c и дополнительная рис. 17). Коэффициент распределения (K), который определяли как отношение между концентрацией Dex-P в коацервате NPA 2 и концентрацией Dex-P в супернатанте, составлял около 3.62 (рис. 3d). В дополнение к превосходной способности загружать лекарственное средство наш коацерват NPA 2 продемонстрировал пролонгированное высвобождение предварительно загруженного Dex-P как в условиях in vitro (рис. 3e), так и в условиях in vivo (рис. 3f). Затем мы исследовали кинетику высвобождения лекарственного средства in vivo путем мониторинга уровней Dex-P в сыворотке в выбранные моменты времени после перорального введения через зонд коацервата Dex-P-laden NPA 2 или водного раствора Dex-P (рис. 3f). Концентрация Dex в сыворотке у крыс SD резко возросла через 1 час после перорального введения раствора Dex-P через зонд, а затем быстро снизилась (Dex-P/PBS).Напротив, концентрация Dex в сыворотке у крыс SD, получавших через желудочный зонд коацерват NPA 2 , нагруженный Dex-P (Dex-P/NPA 2 ), постоянно оставалась на более низком терапевтическом уровне в течение более 40 часов (рис. 3f). ). Общая доза Dex-P, вводимая в двух группах, была одинаковой. Таким образом, наш коацерват NPA 2 может обеспечивать замедленное высвобождение и улучшать фармакокинетику предварительно загруженного лекарственного средства в модели SD крыс, тем самым снижая частоту дозирования и системное воздействие лекарственного средства.

    Отмечено, что язвенный колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание, ограниченное слизистой оболочкой толстой и прямой кишки 53 и имеет такое же время прохождения через желудок и тонкий кишечник, как и у здоровых людей из контрольной группы 54,55 . Поскольку абсорбция Dex-P, водорастворимого низкомолекулярного лекарственного средства, в основном происходит в тонком кишечнике в отсутствие носителя лекарственного средства 56 , концентрации Dex в сыворотке крыс с индуцированным DSS колитом и здоровых крыс, получающих эквивалентное количество Dex-P в PBS (Dex-P/PBS) были схожими (дополнительная фиг.18). Далее мы проверили способность коацерватов NPA 2 в качестве биоадгезивных покрытий обеспечивать пролонгированное высвобождение лекарств на модели колита у крыс, индуцированного DSS. Наблюдаемое удержание флуоресцентно-меченого коацервата в собранном желудочно-кишечном тракте показало, что коацерват NPA 2 может прикрепляться к желудочно-кишечному тракту крыс с колитом в течение по крайней мере 48 часов, что подтверждает аналогичное время удерживания нашего коацервата NPA 2 в желудочно-кишечный тракт колитических крыс по сравнению со здоровыми крысами (дополнительная рис.19), и это объясняет наблюдаемую схожую кинетику высвобождения и поглощения Dex-P, доставляемого коацерватом (на что указывает концентрация Dex в сыворотке) между больными колитом и здоровыми крысами (дополнительные рисунки 19, 20).

    Чтобы продемонстрировать универсальность коацервата NPA 2 для обеспечения длительного высвобождения лекарственного средства, других низкомолекулярных препаратов первого ряда, используемых для лечения ВЗК, включая антибиотик метронидазол, противовоспалительную 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) и иммунорегуляторный метотрексат динатрий соли (MTX) также инкапсулировали в коацерват NPA 2 для исследования кинетики высвобождения (рис.3г). Коацерват NPA 2 показал высокую эффективность инкапсуляции и пролонгированную кинетику высвобождения этих препаратов (дополнительная рис. 17). Кроме того, высушенный коацерват NPA 2 , содержащий лекарство, который желателен для перорального введения, может быть получен путем лиофилизации, и простое добавление высушенного коацервата NPA 2 , насыщенного лекарственным средством, в имитацию желудочного сока или воды может привести к регидратации с образованием жидкости. Коацерват NPA 2 с кинетикой пролонгированного высвобождения различных лекарств, аналогичный свежеприготовленному коацервату NPA 2 , содержащему лекарственное средство, перед лиофилизацией (дополнительная рис.21).

    Мы предположили, что способность коацерватов NPA 2 обеспечивать замедленное высвобождение водорастворимых малых молекул, таких как Dex-P, можно объяснить относительно гидрофобной средой внутри коацервата NPA 2 . Мы подтвердили вышеуказанную гипотезу, изучив кривую циклической вольтамперометрии (CV) коацервата NPA 2 (рис. 3h). Наш коацерват NPA 2 показал потенциал окисления катехолов (E 0 ) 0,596 В в деионизированной воде, что было значительно выше, чем E 0 растворимой малой молекулы 4-метилкатехина (0,596 В).455 В) 57 . Высокий потенциал окисления катехолов свидетельствует о том, что коацерват NPA 2 с высоким массовым соотношением гидрофобных ядер обеспечивает высоко стабилизирующую гидрофобную среду против окисления катехолов за счет защиты от водного растворителя 58 , таким образом облегчая эффективную загрузку и замедленное высвобождение широкий спектр препаратов.

    Коацерват Dex-P-laden NPA

    2 показал высокую терапевтическую эффективность против острого колита на модели грызунов

    Затем мы оценили терапевтическую эффективность коацервата Dex-P-laden NPA 2 на крысиной модели декстрансульфата. колит, индуцированный натрием (DSS) (рис.4а). Крысам SD весом около 250 г давали 4,5% DSS в питьевой воде в течение 7 дней для развития острого колита 25 . Клинические проявления колита, такие как сильное ректальное кровотечение, водянистая диарея и отек толстой кишки, наблюдались через 7 дней (дополнительная рис. 22). После успешного создания модели колита у крыс крысы SD с колитом получали через зонд коацерваты Dex-P-laden NPA 2 (Dex-P/NPA 2 ) или эквивалентное количество Dex-P в PBS (Dex-P /PBS) в 1, 3 и 5 дни (рис.4б). В качестве отрицательного контроля использовали нелеченых крыс SD с колитической болезнью. Всем крысам SD был разрешен неограниченный доступ к воде и стандартной лабораторной диете до и после перорального зонда, и их умерщвляли на 7-й день для дальнейшей оценки веса и длины толстой кишки, гистологической тяжести, активности миелопероксидазы (МПО) толстой кишки, связанной с ВЗК, уровней мРНК и белковая экспрессия белков, связанных с плотным соединением (ZO-1 и окклюдин-1) и провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин IL и фактор некроза опухоли (TNF) в дистальном отделе толстой кишки.

    Рис. 4: Коацерват NPA, нагруженный Dex-P 2 , демонстрирует повышенную терапевтическую эффективность в модели колита, вызванного DSS, у крыс.

    a , b Крысам SD давали 4,5% DSS в питьевой воде, чтобы вызвать острый колит. Крысам с колитом через желудочный зонд вводили коацерваты NPA 2 , содержащие Dex-P (Dex-P/NPA 2 ), или эквивалентное количество Dex-P в PBS (Dex-P/PBS) в дни 1, 3, и 5. В качестве отрицательного контроля (Контроль) использовали крыс SD, не подвергавшихся лечению.Всех крыс SD умерщвляли на 7-й день. c , d Отек толстой кишки и диарея, вызванные DSS-индуцированным колитом у крыс SD, получавших Dex-P/NPA 2 , значительно уменьшились по сравнению с таковыми у нелеченых крыс с колитом SD. (Контроль) и крысы SD с колитом, получавшие Dex-P в PBS (Dex-P/PBS). n  = 6 биологически независимых крыс на группу. Масштабная линейка: 10 мм. e Репрезентативные изображения окрашивания гематоксилин-эозином продемонстрировали, что гистологическое воспаление было уменьшено у крыс SD с колитом, получавших Dex-P/NPA 2 , в то время как гистологические повреждения наблюдались у нелеченных крыс SD с колитом (контроль) или крыс SD с колитом, получавших Dex-P /ПБС.Масштабная линейка: 150  мкм. f i На 7-й день ткани толстой кишки были проанализированы на гистопатологическую оценку f , активность MPO g , уровни мРНК белков, связанных с плотными соединениями, включая ZO-1 и окклюдин-1 h , и про -воспалительные цитокины, включая интерлейкин IL и TNF i . Данные были представлены как среднее  ± SD. n  = 6 биологически независимых крыс на группу. * р  < 0,05, ** р  < 0.01, *** p  < 0,001 (Обычный однофакторный дисперсионный анализ). Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных для рис. 4d, f–i.

    Наши результаты продемонстрировали значительную терапевтическую эффективность лечения Dex-P/NPA 2 острого колита, вызванного DSS. Dex-P-laden NPA 2 коацерват значительно уменьшал отек толстой кишки и диарею, вызванные острым колитом, вызванным DSS (рис. 4c). Уменьшение отека у крыс SD с колитом, получавших Dex-P/NPA 2 , дополнительно подтверждалось соотношением массы и длины нижней части толстой кишки (слепой кишки) (рис.4г). Репрезентативные изображения окрашивания гематоксилином и эозином (H&E) продемонстрировали значительное уменьшение гистологического воспаления у крыс SD с колитом, получавших Dex-P/NPA 2 , в то время как гистологические повреждения, такие как нарушение целостности эпителиальной выстилки слизистой оболочки, уменьшение высоты ворсинок и глубина крипт, интерстициальный отек и воспалительная инфильтрация наблюдались у нелеченых колитических крыс SD (контроль) или у крыс, получавших эквивалентное количество раствора Dex-P в PBS (Dex-P/PBS, рис.4д). Кроме того, гистопатологическая оценка срезов ткани, окрашенных гематоксилин-эозином, использовалась для оценки серьезности гистологического повреждения толстой кишки вслепую опытным патологоанатомом. Тяжесть заболевания у крыс SD с колитом, получавших Dex-P/NPA 2 , значительно снизилась (средний балл гистопатологии, 0,500) по сравнению с крысами SD с колитом в группе Dex-P/PBS (средний балл гистопатологии, 1,917) и контрольной группе, не получавшей лечения ( средний балл гистопатологии, 3.000). Оценки гистопатологии колитических крыс SD в группе Dex-P/PBS существенно не отличались от необработанной контрольной группы ( P  = 0.056, рис. 4f).

    Активность MPO в толстой кишке у крыс SD с колитом, получавших Dex-P/NPA 2 , также была значительно снижена по сравнению с необработанной контрольной группой (рис. 4g) 59 . Хотя мы также наблюдали снижение активности МПО в группе Dex-P/PBS из-за терапевтической активности Dex-P против ВЗК, высокий уровень Dex в сыворотке, связанный с таким введением водного раствора Dex-P, указывает на повышенный риск осложнений. в связи с тяжелым системным воздействием лекарственных средств (рис.3е). Мы также проверили терапевтическую эффективность одного NPA 2 для лечения колитических крыс через пероральный желудочный зонд в дни 1, 3 и 5, а затем проанализировали активность MPO и гистопатологическую оценку тканей толстой кишки на 7 день (дополнительная рис. 23). Терапевтическая эффективность лечения только NPA 2 не показала существенной разницы по сравнению с таковой у нелеченых крыс с колитом (контроль), о чем свидетельствуют сходная активность MPO, оценка гистопатологии и окрашивание H&E, таким образом подтверждая, что NPA 2 коацерват служил только средством доставки лекарств и не ослаблял симптомы колита.Кроме того, у крыс SD с колитом, получавших Dex-P/NPA 2 , восстановилась экспрессия белков, связанных с плотными контактами, включая ZO-1 и окклюдин-1, и было обнаружено значительное снижение локальных уровней IL-1β, IL-6 и TNF по сравнению с с необработанной группой и группой Dex-P / PBS (рис. 4h, i и дополнительные рисунки 24, 25). В совокупности пероральная доставка Dex-P, инкапсулированного в коацервате NPA 2 , крысам SD с колитом показала значительно улучшенные терапевтические результаты и снижение системного воздействия, чем введение эквивалентного количества Dex-P в водном растворе (дополнительная рис.26).

    Dex-P/NPA

    2 регулирует врожденные иммунные реакции и восстанавливает микробиоту кишечника

    Активацию макрофагов можно в целом разделить на провоспалительную поляризацию M1 или противовоспалительную поляризацию M2 60 , и макрофаги играют ключевую роль в поддержании гомеостаза слизистой за счет секреции многих цитокинов 61 . Поэтому затем мы исследовали кишечные иммунные реакции крыс с колитической болезнью SD путем анализа поляризации макрофагов в собранных тканях толстой кишки крыс с колитической болезнью, получавших Dex-P/NPA 2 или Dex-P/PBS, и нелеченых крыс с колитической болезнью SD (контроль) в день. 5 (рис.5а). Многие исследования показали, что дексаметазон (Dex), кортикостероид, может стимулировать противовоспалительную поляризацию макрофагов M2 и подавлять провоспалительную поляризацию M1 62,63,64 , тем самым усиливая секрецию противовоспалительных цитокинов, таких как IL- 10 65 . Иммуногистохимическое окрашивание против CD206 (маркер M2) или iNOS (маркер M1) показало усиление поляризации макрофагов M2 у крыс SD с колитом, получавших Dex-P/NPA 2 (рис. 5b и дополнительная рис.27). Кроме того, лечение Dex-P/NPA 2 значительно снижало локальные уровни провоспалительных IL-1β и IL-6, высвобождаемых макрофагами M1 (рис. 5e), и повышало уровень противовоспалительного IL-10 (рис. 5е) 66 . В совокупности пероральное введение Dex-P/NPA 2 колитическим крысам SD способствовало поляризации M2 кишечных макрофагов 61 и опосредовало сильное противовоспалительное действие против острого колита, тем самым создавая благоприятную иммунную микросреду, способствующую восстановлению толстой кишки и регенерация (рис.5в, г).

    Рис. 5: Лечение Dex-P/NPA 2 регулирует реакции врожденного иммунитета и восстанавливает микробиоту кишечника.

    a f На 5-й день крыс SD с колитом, получавших Dex-P/NPA 2 или Dex-P/PBS, и нелеченых крыс SD с колитом (контроль) умерщвляли, а ткани толстой кишки анализировали на наличие поляризация макрофагов. b Иммуногистохимическое окрашивание ключевых маркеров поляризации макрофагов M1/M2 iNOS/CD206, c гистопатологическая оценка, d уровни мРНК белка ZO-1, ассоциированного с плотными соединениями, e провоспалительные цитокины, включая интерлейкин и IL-6, высвобождаемый макрофагами M1, и f противовоспалительный цитокин IL-10, высвобождаемый макрофагами M2.Шкала для окрашивания гематоксилином, 200 мкм. Шкала для иммуногистохимического окрашивания, 50 мкм. n  = 5 биологически независимых крыс на группу. g k Образцы фекалий, собранные на 5-й день у крыс SD с колитом, анализировали на микробиоту кишечника путем секвенирования области V4 гена 16 S рРНК. Лечение Dex-P/NPA 2 увеличило g бактериального богатства (наблюдаемые операционные таксономические единицы, OTU), h разнообразия Chao и h разнообразия Шеннона у крыс с колитической болезнью SD по сравнению с крысами с колитической болезнью SD в Dex-P /группа PBS и нелеченые крысы с колитом (контроль). n  = 5 биологически независимых крыс на группу. i Сгруппированная тепловая карта значений UniFrac для измерения β-разнообразия кишечной микробиоты показала, что колитические крысы SD, получавшие Dex-P/NPA 2 , и здоровые крысы SD были сгруппированы более тесно, что свидетельствует о более сходном бактериальном составе. Цвет квадрата показывает расстояние эволюции между каждыми двумя образцами. Диапазон от синего до красного соответствует близкому и дальнему расстоянию, а больший индекс означает большие различия между образцами.Представлены гистограмма таксономического распределения бактерий j и кластерная тепловая карта k , основанная на относительной численности (Log 10 ) кишечной микробиоты на уровне семьи. Верхняя продольная кластеризация указывает на сходство микробиоты кишечника у отдельных крыс SD. Более близкое расстояние и более короткая длина ветвей указывают на более схожую микробиоту кишечника у крыс SD. Данные были представлены как среднее  ± SD. * р  < 0,05, ** р  < 0.01, *** p  < 0,001 (Обычный однофакторный дисперсионный анализ). Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных для рис. 5c–k.

    Дисбиоз кишечной микробиоты, участвующий в различных воспалительных и иммунных заболеваниях 67 , играет ключевую роль в патогенезе ВЗК, тогда как хроническое воспаление, вызванное ВЗК, в свою очередь, способствует дисбиозу кишечной микробиоты 68 . Таким образом, восстановление микробиоты кишечника и восстановление иммунного гомеостаза кишечника могут дополнять друг друга в успешном лечении острого колита.Хотя пероральный прием Dex-P может не оказывать прямого влияния на микробиоту кишечника 69 , мы ожидали, что улучшенная иммунная микросреда кишечника при лечении Dex-P/NPA 2 может положительно регулировать микробиоту кишечника. Анализ образцов фекалий, собранных у крыс SD, страдающих колитом, на 5-й день путем секвенирования области V4 гена 16 S рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (рРНК) показал, что обработка Dex-P/NPA 2 действительно увеличивала бактериальное богатство (наблюдаемые рабочие таксономические единицы, OTU) и разнообразие (индексы Чао и Шеннона) у крыс SD с колитом (рис.5г, з). Кроме того, была создана тепловая карта распределения расстояний β-разнообразия, и образцы с аналогичным β-разнообразием были сгруппированы, чтобы отразить аналогичные составы кишечной микробиоты (рис. 5i). β-разнообразие между крысами SD с колитом, получавшими Dex-P/NPA 2 , и здоровыми крысами SD были сгруппированы более тесно по сравнению с крысами SD с колитом в группе Dex-P/PBS и необработанной контрольной группе (Контроль), таким образом, предполагая, что усиленное восстановление кишечной микробиоты у крыс SD с колитом при лечении Dex-P/NPA 2 .Это было дополнительно подтверждено гистограммой таксономического распределения бактерий и кластерной тепловой картой, основанной на относительной численности кишечной микробиоты на уровне семьи (рис. 5j, k).

    В заключение, мы разработали простую, но очень эффективную стратегию пероральной доставки лекарств с использованием биоадгезивного некомплексного коацервата, собранного из наночастиц (NPA). Коацерват NPA продемонстрировал: (1) стабильность pH и независимую от соли стабильность в сложных условиях желудочно-кишечного тракта; (2) эффективное покрытие поверхности толстой кишки и пролонгированная задержка в кишечнике в течение нескольких дней; и (3) повышенная терапевтическая эффективность при ВЗК и восстановлении микробиоты кишечника при сниженном системном воздействии лекарственного средства за счет контролируемого высвобождения загруженного лекарственного средства.При использовании для клинического лечения эти весьма желательные свойства пероральной доставки лекарств на основе NPA-коацервата потенциально улучшат соблюдение пациентом режима лечения и его приемлемость и, следовательно, конечные терапевтические результаты, особенно по сравнению с традиционными методами лечения, такими как клизма, подкожная и внутривенная инъекция. Хотя мы использовали Dex-P в качестве модельного препарата для лечения ВЗК в этом исследовании, наш биоадгезивный коацерват NPA 2 может эффективно доставлять многие другие препараты, особенно водорастворимые низкомолекулярные препараты, для которых обычно трудно достичь кинетики замедленного высвобождения. с использованием существующих платформ пероральной доставки лекарств.Поэтому мы считаем, что доставка лекарств на основе коацервата NPA представляет собой многообещающий подход к лечению многочисленных желудочно-кишечных заболеваний, включая заживление ран слизистой оболочки, рак желудочно-кишечного тракта, пептические язвы и вирусные инфекции.

    Стратегии лечения ВЗК на основе механизмов: цитокины, молекулы клеточной адгезии, ингибиторы JAK, кишечная флора и многое другое — Полный текст — Воспалительные заболевания кишечника 2019, Том. 4, No. 3

    История вопроса: Хотя ингибиторы ФНО произвели революцию в терапии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), мы достигли точки, когда необходимы другие методы лечения с другими механизмами действия.Растущее число пожилых пациентов с ВЗК с противопоказаниями к установленным методам лечения и растущая группа пациентов, теряющих ответ на терапию анти-ФНО, заставляют нас искать более безопасные, лучше переносимые и, в идеале, персонализированные варианты лечения. Однако для того, чтобы выбрать правильный препарат для пациента, необходимо понимать патомеханизм, связанный с ВЗК. Резюме: Целью этого обзора является объяснение воспалительных сигнальных путей при ВЗК и способов их подавления с помощью современных и будущих терапевтических подходов.Наряду с биологическими агентами, нацеленными на воспалительные цитокины (анти-ФНО агенты, анти-ИЛ-12/-23 агенты и специфические ингибиторы ИЛ-23), в настоящее время доступны биологические препараты, блокирующие перенос лейкоцитов в кишечник (антиинтегриновые антитела). Совсем недавно были одобрены или находятся в стадии изучения небольшие молекулы, ингибирующие путь JAK-STAT (ингибиторы JAK) или предотвращающие перенос лимфоцитов (модуляторы сфингозин-1-фосфата). Кроме того, изменение микробиоты оказывает потенциальное терапевтическое воздействие на ВЗК, и аутологичная трансплантация гемопоэтических или мезенхимальных стволовых клеток может быть рассмотрена для тщательно отобранной группы пациентов с ВЗК. Ключевое сообщение: Врачи должны понимать различные механизмы действия потенциальных методов лечения ВЗК, чтобы выбрать правильный препарат для правильного пациента.

    © 2019 S. Karger AG, Базель

    Введение

    В последние годы наше понимание патогенеза воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) с его двумя основными состояниями, язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК), расширилось значительно возросла. ВЗК представляет собой хроническое воспалительное заболевание, которое, как полагают, вызывается специфическими или множественными факторами окружающей среды у генетически предрасположенных лиц.Нарушение слизистого барьера вместе с нарушенной микробиотой просвета в конечном итоге приводят к последовательному нарушению регуляции иммунной системы кишечника [1].

    Хотя современные стратегии связывают это знание патогенеза заболевания с новыми механизмами действия потенциальных методов лечения, лекарства до сих пор не видно. Вместо этого можно наблюдать глобальный рост заболеваемости и распространенности ВЗК [2, 3], что в основном обусловлено более высокими показателями заболеваемости в странах Азии и Южной Америки, а также демографическим сдвигом в связи с растущим пожилым населением ВЗК [4]. ], что неизбежно приводит к более высокой распространенности.Несмотря на то, что течение ВЗК в пожилом возрасте часто бывает легким и связано с меньшим использованием иммунодепрессантов [5, 6], эти пациенты с ВЗК представляют собой трудно поддающуюся лечению группу пациентов, многие аспекты которой необходимо учитывать [7].

    Интересно, что заболеваемость ВЗК в западных странах после резкого роста за последние 50 лет [8] в конечном итоге, по-видимому, увеличивается медленнее или достигает плато. Тем не менее, ВЗК по-прежнему имеет самые высокие показатели заболеваемости и распространенности (более 0,3%) в Северной Америке, Океании и Европе [3, 9].Как было сказано выше, мы наблюдаем рост заболеваемости ВЗК в странах Азии [3, 8, 10]. Учитывая Китай с населением почти 1,4 миллиарда человек и Индию с населением 1,3 миллиарда человек, рост ВЗК в этих странах [11-14] создает огромные экономические проблемы. Тем не менее, это также дает возможность лучше понять эпидемиологические аспекты ВЗК и исследовать факторы, которые приводят к ВЗК, что, наконец, может помочь нам разработать новые методы лечения.

    В этом обзоре освещаются новые методы лечения целиакии и язвенного колита, основанные на новом понимании очень сложного патогенеза ВЗК, включая молекулы антиклеточной адгезии; методы лечения, способные блокировать провоспалительные цитокины и останавливать передачу сигналов ниже по течению; молекулы, предотвращающие транспортировку лимфоцитов; и стратегии, влияющие на микробиоту и терапию стволовыми клетками.Доступные агенты и исследуемые методы лечения приведены в таблице 1.

    Таблица 1.

    Доступные препараты и методы лечения болезни Крона и исследуемого язвенного колита роль в иммунопатогенезе ВЗК [15]. При ВЗК продукция растворимого и мембраносвязанного ФНО значительно увеличивается за счет макрофагов CD14+, фибробластов и Т-клеток [16].

    На рубеже тысячелетий появление инфликсимаба, химерного антитела против TNF, содержащего 25% последовательности мыши и 75% последовательности человека, стало важной вехой в терапии рефрактерного ВЗК. В 1997 году Тарган и соавт. [17] опубликовали первое контролируемое исследование, демонстрирующее эффективность инфликсимаба у пациентов с болезнью Крона. Затем последовали другие плацебо-контролируемые исследования БК [18, 19], а позднее и ЯК [20], так что в настоящее время инфликсимаб является основой терапии ВЗК, особенно у пациентов, не отвечающих на традиционные методы лечения [21].В последнее десятилетие стали доступны три других подкожных ингибитора ФНО. Было показано, что адалимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело, вызывает и поддерживает ремиссию при БК средней и тяжелой степени [22–24] и ЯК [25–27]. Для цертолизумаба, гуманизированного Fab (антигенсвязывающего фрагмента), в котором отсутствует область кристаллизуемого фрагмента (Fc), успешная индукция и ремиссия могут быть продемонстрированы при БК [28, 29] – и, аналогично, для голимумаба, полностью человеческого антитела, при ЯК [30, 31].

    Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) цертолизумаба при ЯК или голимумаба при БК не публиковались.Однако в последние годы некоторые ретроспективные исследования продемонстрировали эффективность и безопасность голимумаба при БК [32, 33]. Кроме того, первые результаты открытого поддерживающего исследования цертолизумаба пегола показали его эффективность при ЯК [34], и исследование II фазы все еще продолжается [35]. Недавно метаанализы подтвердили эффективность ингибиторов ФНО при БК и ЯК [36–38].

    Интересно, что этанерцепт – растворимый рекомбинантный рецептор TNF, также связывающийся с циркулирующим TNF, тем самым нейтрализуя его – не показал эффективности при БК, что привело к концепции, что терапевтический эффект анти-TNFs при ВЗК должен быть обусловлен механизмами, отличными от только Нейтрализация TNF [39].Одним из объяснений этого открытия является то, что как мембраносвязанный, так и растворимый TNF необходимо нейтрализовать, чтобы вызвать апоптоз Т-клеток in vivo. Блокирование только растворимого ФНО, как постулируется для этанерцепта, не оказывает терапевтического эффекта на ВЗК [16, 40]. Однако никогда подробно не исследовалось, не блокирует ли растворимый рецептор TNF мембраносвязанный TNF.

    Таким образом, следует признать, что точный механизм действия анти-ФНО агентов при ВЗК до конца не изучен. Принято считать, что ингибирование мембраносвязанного пути TNF/TNFR2 играет решающую роль в индукции апоптоза Т-клеток [41], следовательно, в ингибировании нижестоящих провоспалительных путей.

    Хотя ингибиторы TNF произвели революцию в лечении ВЗК, следует помнить, что более трети пациентов не отвечают на лечение [42] и что ежегодный риск потери ответа (LOR) составляет около 13% на пациента в год лечения. с инфликсимабом и около 20% на пациента в год [43] с адалимумабом. В конце концов, около 40% первых ответивших на инфликсимаб окончательно потеряют ответ на инфликсимаб [44]. Несмотря на то, что мы можем противодействовать иммуногенности как ключевому механизму первичного отсутствия ответа и ПОН, комбинируя инфликсимаб с азатиоприном [45, 46], увеличивая дозу [47] или сокращая интервалы лечения [48], многие другие нерешенные проблемы остаются с Ингибиторы ФНО и их краткосрочная и долгосрочная лечебная эффективность.

    Одной из основных проблем является экономическое бремя биологических препаратов. В настоящее время на рынке представлены два биоаналога инфликсимаба, CT-P13 (Inflectra; Remsima) и SB2 (Flixabi), по цене примерно на 30% ниже, чем у эталонного препарата [49]. Поскольку биоаналоги изготавливаются с использованием другой клеточной линии, а технология производства может незначительно отличаться от оригинального продукта, они являются очень похожими копиями оригиналов, но не идентичными. Это небольшое несоответствие между биоаналогами вызвало существенную осторожность при их использовании [50].В последние годы стало доступно больше реальных данных, демонстрирующих отсутствие существенных различий в эффективности или безопасности между биоаналогами и их эталонным продуктом [51-53]. Крупное когортное исследование эквивалентности во Франции, в котором участвовало более 5000 пациентов с болезнью Крона, подтвердило эквивалентную эффективность CT-P13 и инфликсимаба [54]. Кроме того, переход от оригинального препарата инфликсимаб к CT-P13 может быть осуществлен безопасно и осуществимо, не ожидая более серьезных нежелательных явлений [55-58]. На основании растущего числа данных о пациентах с ВЗК, получавших биоаналоги, Европейская организация по борьбе с болезнью Крона (ECCO) заявляет, что переход от оригинального препарата к биоаналогу у пациентов с ВЗК является приемлемым [59].В настоящее время в разработке находятся многие другие биоаналоги адалимумаба и инфликсимаба [49].

    Помимо вышеупомянутой иммуногенности и значительных затрат, двумя наиболее опасными проблемами, связанными с терапией против TNF, являются вредные побочные эффекты, особенно серьезные или условно-патогенные инфекции и злокачественные новообразования. Особенно при комбинированной терапии с азатиоприном, но также менее выраженный при монотерапии анти-ФНО существует значительный риск развития лимфомы [60]. Кроме того, риск серьезных инфекций у пациентов, получавших анти-ФНО, значительно повышен [61, 62] и развивается со скоростью около 2% в год [63].Риск еще выше при комбинированной терапии [62] и у пожилых пациентов старше 65 лет, где абсолютный риск может быть в 2–3 раза выше, чем у более молодых пациентов [62]. По сравнению с пациентами без иммуносупрессии риск оппортунистической инфекции увеличивается примерно в 2–3 раза [64, 65], что сравнимо с риском инфекции при применении кортикостероидов [64].

    Новые биологические препараты и малые молекулы с лучшим профилем безопасности и возможностью использования в качестве «спасательного» лечения были разработаны и описаны ниже.

    Путь IL-23/Th27

    Современные представления о патофизиологии ВЗК предполагают нарушение адаптивного иммунного ответа с чрезмерной иммунной реакцией Th2, особенно при БК; обсуждается, что это индуцируется ИЛ-12, что приводит к продукции большого количества интерферона-γ (ИФН-γ), ФНО и ИЛ-6. Напротив, ЯК считается иммунным ответом Th3 с повышенным высвобождением IL-5, IL-6, IL-13 и TNF [66]. Более поздние данные указывают на то, что врожденная иммунная система и ось IL-23/Th27 играют ключевую роль в патогенезе ВЗК.Было обнаружено, что генетический вариант IL23R , ген, кодирующий субъединицу рецептора IL-23, который является цитокином, участвующим в дифференцировке клеток Th27, в значительной степени связан с БК [67]. Активация ИЛ-23 с его субъединицами р19 и р40 запускает дифференцировку наивных Т-клеток в клетки Th27, которые затем продуцируют ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-21, тем самым подавляя активность регуляторных Т-клеток [16]. . Считается, что клетки Th27 создают мост между адаптивной и врожденной иммунной системой [68].Интересно, что устойчивые к апоптозу IL-23R-позитивные Т-клетки размножаются у пациентов с рефрактерностью к TNF, что привело к гипотезе о том, что антагонисты IL-23 являются подходящими средствами для пациентов с рефрактерностью к TNF [69].

    После активации пути IL-23/Th27 через антигенпрезентирующие клетки происходит индукция других членов семейства IL-12 (состоящих из IL-12, IL-23, IL-27 и IL-35) [16] активируется при воспалении кишечника. Особый интерес при БК представляет ИЛ-12, состоящий из субъединиц р35 и р40, который индуцирует дифференцировку наивных Т-клеток в клетки Th2 с одновременной продукцией ФНО и ИФН-γ [70].Несколько агентов, влияющих на пути IL-23/IL-12, были разработаны или находятся в стадии изучения и показывают многообещающие результаты, особенно у пациентов с БК. Напротив, попытки ингибировать IL-17A или IL-17R при ВЗК остались безуспешными.

    Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1, которое блокирует субъединицу p40 IL-12/IL-23. Хотя индукционное исследование фазы IIa не показало какого-либо превосходства устекинумаба над плацебо в отношении клинического ответа на 8-й неделе при среднетяжелой и тяжелой БК (49 против40%, p = 0,340), что интересно, у пациентов, получавших инфликсимаб, клинический ответ был сильнее при применении устекинумаба, чем при применении плацебо (59 против 26%, p = 0,022) [71]. Исследование фазы III (CERTIFI) продемонстрировало более сильный клинический ответ у пациентов, получавших устекинумаб в дозе 6 мг на килограмм массы тела (39,7 против 23,5%, p = 0,005), но частота клинической ремиссии существенно не отличалась между группами. . Кроме того, у пациентов, ответивших на устекинумаб в индукционной фазе, наблюдалась повышенная частота ответа и ремиссии при поддерживающей терапии устекинумабом [72].Испытания UNITI-1 (неэффективность антагонистов TNF) и UNITI-2 (неэффективность традиционной терапии) подтвердили ранее опубликованные данные с еще лучшими результатами, особенно для пациентов, ранее получавших анти-TNF, продемонстрировав значительную эффективность в индукции клинического ответа при умеренной и тяжелой активности. CD и поддержание ремиссии у пациентов, отвечающих на индукционную терапию [73]. Более свежие данные подтверждают высокие показатели поддерживающей терапии в IM-UNITI (исследование III фазы поддерживающей терапии устекинумабом у пациентов с БК) в течение 92 недель без возникновения серьезных нежелательных явлений, что подтверждает его долгосрочную эффективность и безопасность у пациентов с БК [74].Недавно проведенное субисследование продемонстрировало снижение упрощенной эндоскопической активности БК на 8-й и 44-й неделе [75]. Поддерживающие минимальные уровни устекинумаба выше 4,5 мкг/мл после не менее 26 недель терапии были связаны с более сильным эндоскопическим ответом (75,9 против 40,7%, p = 0,008) и более низким средним уровнем С-реактивного белка (12,6 против 40,7%). 23,9 мг/л, p = 0,040) [76]. Кроме того, устекинумаб вызывал благоприятный клинический ответ после 6 месяцев терапии у рефрактерной популяции с хроническим резервуарным илеитом [77].Первые результаты исследования фазы III показали многообещающие результаты у пациентов с активным ЯК средней и тяжелой степени, получавших устекинумаб [78].

    Рисанкизумаб, гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое избирательно воздействует на субъединицу p19 IL-23, еще один агент, влияющий на сигнальный путь IL-23, находится в стадии изучения. Обнадеживающие результаты рандомизированного двойного слепого исследования II фазы у пациентов с БК средней и тяжелой степени, у которых более 70% пациентов ранее получали как минимум два препарата против ФНО, показали более высокие клинические и эндоскопические показатели ремиссии. (31 против15%, p = 0,049 и 17 против 3%, p = 0,002 соответственно) [79]. Расширенное исследование подтвердило эффективность рисанкизумаба в поддержании клинической ремиссии на 52-й неделе и предполагает, что расширенное лечение пациентов, не достигших глубокой ремиссии на 12-й неделе, увеличивает клинический ответ и частоту ремиссии на 26-й неделе [80]. Наиболее серьезные нежелательные явления были желудочно-кишечного происхождения [79, 80].

    Бразикумаб (MEDI2070, ранее AMG 139) — моноклональное антитело, селективно связывающееся с субъединицей p19 IL-23.Первые результаты исследования фазы IIa у пациентов с болезнью Крона от умеренной до тяжелой степени, которым не помогло лечение антителом против TNF, являются многообещающими. В группе бразикумаба можно было продемонстрировать значительно более высокие показатели клинического улучшения на 8-й неделе, чем в группе плацебо (49,2 против 26,7%, p = 0,010) [81].

    Хотя считается, что ось IL-23 в основном вовлечена в БК, первые результаты завершенной фазы индукции исследования фазы II с мирикизумабом (LY3074828), p19-направленным антителом против IL-23, показали положительные результаты. относительно клинического ответа и ремиссии на 12-й неделе у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени [82].Эти результаты должны быть подтверждены в дальнейших исследованиях, но они обнадеживают в отношении расширения арсенала средств для лечения ЯК.

    Anti-IL-17

    Несмотря на гиперэкспрессию IL-17 в ткани БК [83], известен риск полиморфизма IL23R, ассоциированного с БК [67], и влияние анти-IL-17-препаратов при других воспалительных заболеваниях [ 84, 85], проверочное исследование не показало какой-либо эффективности секукинумаба, ингибитора ИЛ-17, у пациентов с болезнью Крона. У пациентов, получавших секукинумаб, активность CD была выше, чем у пациентов, получавших плацебо [86].Кроме того, в некоторых недавно опубликованных сообщениях о случаях ВЗК сообщалось о появлении ВЗК у пациентов, получавших секукинумаб [87]. Этот пагубный эффект анти-IL-17-антитела на БК показал ограниченность нашего понимания сложной системы цитокинов, участвующих в патогенезе ВЗК. В настоящее время предполагается, что помимо возможного провоспалительного эффекта IL-17 действует как важный цитокин для гомеостаза в кишечнике, играет роль в заживлении ран [88] и поддерживает целостность кишечного барьера [89].Блокада ИЛ-17 может впоследствии привести к нарушению целостности кишечного барьера, что оказывает более существенное влияние на возникновение колита, чем провоспалительный эффект ИЛ-17 [90].

    Анти-ИЛ-6

    В связи с тем, что ИЛ-6 обладает множественными провоспалительными эффектами и его продукция повышена у пациентов с болезнью Крона [16], он является еще одной потенциальной мишенью для лечения ВЗК. Интересно, что путь ИЛ-6 может быть лазейкой у пациентов, невосприимчивых к терапии анти-ФНО и анти-интегрином.Исследование биомаркеров резистентности к ведолизумабу (VDZ) показало, что у пациентов с ВЗК, не получавших лечения против TNF и VDZ, был значительно более высокий уровень циркулирующего IL-6 [91]. Поэтому считается, что путь IL-6 может вызывать воспаление независимо от TNF.

    Тоцилизумаб, гуманизированное моноклональное антитело против рецептора IL-6, уже используемое при ревматоидном артрите [92], был исследован в рандомизированном пилотном исследовании при активной болезни Крона, продемонстрировав более высокую частоту клинического ответа, чем плацебо (80 по сравнению с 0,000).31%, p = 0,019), но ни эндоскопического, ни гистологического заживления [93]. После проведения этого небольшого исследования дальнейшие испытания тоцилизумаба при БК не проводились.

    Другим полностью человеческим моноклональным антителом IgG2, связывающим и нейтрализующим IL-6, является PF-04236921. В двойном слепом исследовании с параллельными группами у пациентов с болезнью Крона, которым не удалось провести анти-ФНО терапию (ANDANTE I и II), PF-04236921 оказался эффективным в индукции клинического ответа и ремиссии на 12-й неделе (47,4 против 28,6%, р < 0.050 и 27,4 против 10,9%, p < 0,050 соответственно) [94]. Однако следует отметить, что желудочно-кишечные абсцессы и перфорации наблюдались при применении PF-04236921, что является известным серьезным побочным эффектом, о котором также сообщалось для тоцилизумаба [95]. Хотя большинство перфораций произошло у пациентов с дивертикулитом и ранее принимавших нестероидные противовоспалительные препараты [96] (поэтому они были исключены из исследования ANDANTE), случаи перфорации все еще присутствовали [94].Это катастрофическое событие, особенно у пациентов, уже страдающих желудочно-кишечными заболеваниями, может поставить под угрозу широкое распространение антагонистов IL-6 и требует особого внимания в будущих клинических испытаниях.

    Другой терапевтической мишенью для пациентов с рефрактерностью к TNF является онкостатин М (OSM). OSM принадлежит к семейству цитокинов IL-6 и в высокой степени экспрессируется у пациентов с активной болезнью Крона и язвенным колитом, особенно с глубокими изъязвлениями. Кроме того, мышиная модель продемонстрировала высокую экспрессию OSM в устойчивой к TNF воспаленной слизистой оболочке кишечника [97].Это открытие может привести к возможному новому биомаркеру терапевтической реакции на лечение TNF или к новому варианту лечения.

    Анти-ИЛ-9

    Еще одним интересным подходом является блокирование ИЛ-9 в качестве терапевтической мишени при ВЗК. У пациентов с ЯК повышен уровень Т-клеток, экспрессирующих IL-9, и клеток, экспрессирующих фактор транскрипции PU.1, ключевой регулятор дифференцировки Th9-клеток. Модель на животных продемонстрировала те же результаты и могла показать, что мыши с дефицитом IL-9 и PU.1 были избавлены от развития колита [98].Поэтому предполагается, что IL-9 негативно влияет на барьерную функцию кишечника, воздействуя на молекулы плотного контакта [99]. Эти результаты могут быть использованы при разработке нового варианта лечения язвенного колита.

    Ингибитор фосфодиэстеразы 4

    Фосфодиэстераза 4 (ФДЭ4) представляет собой белок, в высокой степени экспрессируемый в иммунных клетках, который катализирует расщепление циклического АМФ (цАМФ). цАМФ является ключевым участником внутриклеточного воспалительного каскада [100], а повышенные уровни внутриклеточного цАМФ подавляют выработку различных провоспалительных медиаторов [101] и способствуют высвобождению противовоспалительных медиаторов [102].При блокировании ФДЭ4 уровни цАМФ повышаются, что впоследствии приводит к противовоспалительному ответу [100]. Апремиласт представляет собой перорально вводимый ингибитор ФДЭ4, проявляющий противовоспалительную активность в мышиных моделях колита за счет снижения TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-13 и IL-9 [103]. Исследование фазы II с участием пациентов с активным ЯК, получавших апремиласт, показало улучшение симптомов, биомаркеров, результатов эндоскопии и заживления слизистой оболочки по сравнению с плацебо на 12-й неделе [104].

    Ингибиторы Янус-киназы

    Янус-киназы (JAK) играют центральную роль во врожденном и адаптивном иммунном ответе.Поскольку почти все цитокины используют путь преобразователя сигнала JAK и активатора транскрипции (STAT) в качестве общего сигнального пути, ингибиторы JAK одновременно блокируют активность нескольких цитокинов. Цитокины, не использующие путь JAK-STAT, представляют собой TNF, IL-1, IL-8, TGF-β и макрофагальный колониестимулирующий фактор [105].

    После связывания цитокина с его рецептором клеточной поверхности активируется внутриклеточная часть JAK. Впоследствии JAK фосфорилируют внутриклеточную часть цитокинового рецептора, что позволяет связывать латентные цитоплазматические факторы транскрипции, известные как STAT.Они, в свою очередь, фосфорилируются по тирозину с помощью JAK, димеризуются и перемещаются в ядро, чтобы регулировать экспрессию генов [106]. У человека обнаружены четыре JAK, а именно JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназа 2 (TYK2), а также семь STAT, то есть STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B и STAT6 [106].

    Ингибиторы JAK представляют собой небольшие молекулы, которые во многих отношениях отличаются от антител или других биологических препаратов. В отличие от биологических препаратов, небольшие молекулы имеют короткий период полураспада, что позволяет препятствовать иммуносупрессивному эффекту в случае инфекции, хирургического вмешательства или беременности.Кроме того, они эффективны в более низких дозах; таким образом, они не блокируют весь сигнальный путь [107]. Пациенты часто предпочитают пероральные препараты инъекционной терапии [108]; следовательно, небольшие молекулы могут улучшить переносимость лечения пациентами и повысить приверженность лечению. Наконец, из-за своего небольшого размера они обеспечивают гораздо меньший риск иммуногенности и аллергических реакций [109, 110].

    Тофацитиниб, небольшая молекула, ингибирует JAK1 и JAK3, а также, в меньшей степени, JAK2 и TYK2, поэтому он считается ингибитором пан-JAK.Димеризация JAK1/JAK3 контролирует передачу сигналов цитокинов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 [107]. Блокируя эти сигнальные пути, можно подавлять переключение классов В-клеток и дифференцировку Т-клеток и NK-клеток [107, 111].

    После положительных результатов исследования II фазы у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени [112] последовали три исследования фазы III тофацитиниба (OCTAVE Induction 1 и 2 и OCTAVE Sustain), которые подтвердили его эффективность в индукционной и поддерживающей терапии по сравнению с плацебо у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени [113] (ремиссия на 8-й неделе в OCTAVE Induction 1 и 2: 18.5 против 8,2%, p = 0,007 и 16,6 против 3,6%, p < 0,001 соответственно; ремиссия на 52 неделе в OCTAVE Sustain: 34,6% (5 мг) и 40,6% (10 мг) против 11,1%, p <0,001). Наблюдаемыми нежелательными явлениями были инфекция опоясывающего герпеса и повышение уровня липидов [113]. Причина значительно более высокой заболеваемости опоясывающим герпесом неизвестна [114]. Однако ингибиторы JAK блокируют сигнальный путь IL-6, что может объяснить частое повышение уровня липидов, наблюдаемое также при применении тоцилизумаба [115], селективного антагониста IL-6.

    Анализ безопасности за период до 8,5 лет не выявил большего количества нежелательных явлений с течением времени, чем то, что наблюдалось в предыдущих исследованиях [116]. Однако следует отметить, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно опубликовало предупреждение после того, как продолжающееся исследование безопасности выявило повышенный риск тромбоэмболии легочной артерии и смерти у пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в день. 117]. Однако систематический обзор исследований пациентов с ревматическим артритом, получавших тофацитиниб, не выявил повышенного риска злокачественных новообразований [118].

    Несмотря на отсутствие непосредственных исследований, систематический обзор показал, что тофацитиниб должен иметь наивысшее значение для индукции ремиссии и заживления слизистой оболочки в качестве препарата второй линии для пациентов с ЯК средней и тяжелой степени, ранее получавших агент против TNF [119]. Поскольку недавно опубликованное исследование подтвердило быстрое начало действия со значительным улучшением уже через 3 дня после начала лечения тофацитинибом [120], этот препарат можно было бы использовать у пациентов с ЯК, нуждающихся в быстродействующем средстве.

    Напротив, у пациентов с БК средней и тяжелой степени, получавших тофацитиниб, показатели клинической ремиссии существенно не отличались от таковых при применении плацебо в исследовании фазы IIb [121]. Интересно, что филготиниб, другой перорально вводимый ингибитор JAK, избирательно воздействующий на JAK1, продемонстрировал значительно более высокую частоту клинической ремиссии и ответа у пациентов с БК, чем плацебо (47 против 23%, p = 0,0077, и 59 против 41%, p). = 0,0453 соответственно) в РКИ II фазы (исследование FITZROY) [122].Пациенты, ранее не получавшие анти-ФНО, имели более высокие показатели ремиссии и ответа, чем пациенты, ранее принимавшие анти-ФНО. Тем не менее эндоскопическое заживление слизистой на 10-й неделе было сравнимо с таковым в группе плацебо. Можно утверждать, что оптимальное время для эндоскопической оценки с использованием ингибиторов JAK неизвестно, а время эндоскопии на 10-й неделе слишком рано, чтобы наблюдать различия в заживлении слизистой оболочки.

    Другим ингибитором JAK, который в настоящее время исследуется в рамках исследования II фазы у пациентов с болезнью Крона, ранее получавших анти-ФНО, является упадацитиниб (АВТ-494).В этом исследовании упадацитиниб, который ингибирует JAK1, продемонстрировал более высокие показатели клинического ответа, ремиссии и эндоскопического улучшения, чем плацебо [123]. Хотя профиль безопасности был сравним с профилем плацебо, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения безопасности и эффективности упадацитиниба.

    Пефицитиниб, другой пероральный ингибитор JAK, поражает JAK3 в 6 раз чаще, чем JAK1 и JAK2. В исследовании фазы IIb у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени [124] пефицитиниб не продемонстрировал дозозависимого эффекта на 8-й неделе по шкале Мейо, но тенденции к увеличению частоты ремиссии и ответа наблюдались при дозах ≥75 мг.Поскольку маркеры воспаления в сыворотке и кале не отличались от таковых при приеме плацебо, сомнительно, что доза пефицитиниба была достаточно высокой для достижения биологического эффекта.

    Другими ингибиторами JAK, разрабатываемыми для лечения ВЗК, являются BMS-986165 и TD-1473. BMS-986165 является специфическим ингибитором Tyk2, блокирующим пути IL-12, IL-23 и Th2 [125], и в настоящее время изучается в рамках продолжающегося исследования фазы II на субъектах с БК средней и тяжелой степени [126].

    TD-1473 — это новый пероральный ингибитор пан-JAK, который избирательно ингибирует JAK в желудочно-кишечном тракте [127].В фазе Ib исследования пациентов с активным ЯК от умеренной до тяжелой степени TD-1473 хорошо переносился и показал низкое воздействие на плазму, что подтверждает избирательность кишечника и сигналы для клинической и биомаркерной активности [128].

    Хотя разработка ингибиторов JAK все еще находится в зачаточном состоянии, наше понимание пути JAK-STAT расширяется, что может привести к созданию более специфических ингибиторов JAK в будущем.

    Средства для борьбы с торговлей людьми

    Молекулы против клеточной адгезии

    После активации врожденной и приобретенной иммунной систем содержимым просвета и кишечными микробами высвобождаются множественные медиаторы воспаления, которые привлекают дополнительно активированные иммунные клетки.Сохранение воспалительной реакции в слизистой оболочке поддерживается за счет миграции активированных лимфоцитов и моноцитов в воспаленную область [1]. Лейкоциты катятся по эндотелию сосудов и трансмигрируют через эндотелий в воспаленную слизистую оболочку [129]. Для достижения адгезии лейкоцита к эндотелиальным клеткам важно взаимодействие между экспрессируемыми клетками интегринами на поверхности лейкоцитов и молекулами адгезии, экспрессируемыми тканями. Интегрины α 4 β 7 на поверхности лейкоцитов и молекула адгезии клеток слизистой оболочки (MAdCAM) на эндотелии сосудов играют ключевую роль в миграции лейкоцитов, направляющихся в кишечник.Для подавления локального воспаления этот путь может быть заблокирован во многих местах различными препаратами, такими как VDZ (специфические антитела IgG1, блокирующие α 4 β 7 ), натализумаб (направленный на субъединицу α 4 α 4 интегрины β 7 и α 4 β 1 ), этролизумаб (блокирует субъединицу интегрина β 7 ) и ингибиторы MAdCAM [111].

    Натализумаб, моноклональное антитело, направленное против субъединицы α 4 , ингибирует миграцию лимфоцитов кишечника и головного мозга посредством блокирования взаимодействий, опосредованных α 4 β 7 и α 4 β 1 [интегрин].Индукционная терапия не показала превосходства натализумаба над плацебо при среднетяжелой и тяжелой БК (испытание ENACT-1, 56% против 49%, p = 0,05), но продемонстрировала эффективность в поддержании ремиссии у пациентов, ответивших на натализумаб. исследование ENACT-2, 61 против 28%, p <0,001) [131]. Однако апостериорный анализ исследования ENACT-1 показал эффективность у пациентов с активным заболеванием. Исследование ENCORE подтвердило эффективность натализумаба в индукции ремиссии у пациентов с активной БК средней и тяжелой степени и активным воспалением [132].

    Серьезным побочным эффектом терапии натализумабом является возникновение прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), вызванной полиомавирусом JC [131, 133, 134]. Однако у пациентов, не подвергавшихся иммуносупрессивной терапии и отрицательных на антитела к вирусу JC, частота ПМЛ была очень низкой — <0,11 на 1000 [134].

    Недавно опубликованный Кокрановский обзор свидетельствует об эффективности натализумаба в индукции клинической ремиссии и ответа при БК средней и тяжелой степени [135].Однако повышенный риск ПМЛ и доступность альтернативных препаратов ограничивают его использование в качестве препарата второй линии для пациентов с болезнью Крона. Тем не менее, в ретроспективных обзорах случаев натализумаб применялся у трудно поддающихся лечению пациентов с болезнью Крона, ранее не получавших лечения ингибиторами ФНО, и он показал эффективность и безопасность у этих пациентов [136, 137]. Таким образом, он все еще может быть вариантом для трудно поддающихся лечению пациентов с болезнью Крона и использоваться в рамках программы наблюдения (программа назначения TOUCH) [138]. Другим потенциальным показанием является целиакия с сопутствующим рассеянным склерозом у пациентов, которые никогда не подвергались воздействию иммунодепрессантов [139].

    Еще одним антителом против интегрина является VDZ, гуманизированное моноклональное антитело, которое блокирует весь гетеродимер α 4 β 7 . По сравнению с натализумабом VDZ избирательно предотвращает перенос лейкоцитов в кишечник без воздействия на интегрин α 4 β 1 , который модулирует перенос лейкоцитов в головной мозг. Исследования GEMINI 1 и 2 показали, что ВДЗ более эффективен, чем плацебо, в качестве вводной и поддерживающей терапии при ЯК средней и тяжелой степени [140] и БК [141]. У пациентов с НЯК, ранее не получавших ФНО, эффективность выше, чем у пациентов, ранее не получавших лечения антагонистами ФНО.Тем не менее, он по-прежнему является альтернативой для пациентов, у которых ранее терапия антагонистами ФНО оказалась неэффективной [142]. Такие же результаты были получены для CD [143], но эффективность была статистически выше только у пациентов, ранее получавших TNF, после 10 недель VDZ. Это указывает на то, что VDZ требуется больше времени, чтобы вызвать ответ, особенно у пациентов, ранее получавших TNF [143]. Данные исследования долгосрочной безопасности (LTS) GEMINI показывают долгосрочную эффективность и безопасность ВДЗ в поддержании ремиссии при ЯК [144] и БК [145] в течение более 3 лет.

    Повышенный риск ПМЛ при лечении натализумабом не наблюдался при лечении VDZ [144-146], вероятно, потому, что VDZ не ингибирует α 4 β 1 . Кроме того, из-за избирательной кишечной блокады α 4 β 7 VDZ имеет отличный профиль безопасности без какого-либо риска серьезных или оппортунистических инфекций [147]. Недавно опубликованные реальные данные подтверждают безопасность и эффективность VDZ даже у пациентов с рефрактерным ВЗК [146, 148] и демонстрируют кумулятивную частоту глубокой ремиссии у 30% пациентов [149-152].

    Как и все биологические препараты, VDZ обладает потенциалом иммуногенности [153], хотя и на низком уровне, с уровнем заболеваемости LOR для VDZ 47,9 на 100 человеко-лет наблюдения при БК и 39,8 на 100 человеко-лет. лет наблюдения за ЯК [154]. Пациенты, у которых до применения ВДЗ перенесли ПОН на анти-ФНО-терапию, имеют двукратно повышенный риск ПОН на ВДЗ [155]. Интересно, что иммуногенность антител к TNF выше, чем к VDZ [153], но частота ЛОР к VDZ не ниже, чем к терапии против TNF [154].Среди пациентов с ЛОР до ВДЗ укорочение интервала и интенсификация дозы приводят к клиническому ответу примерно у 50% пациентов [154, 155].

    Несмотря на отсутствие непосредственных исследований, сравнивающих терапию против TNF и VDZ, ее профиль эффективности и безопасности делает VDZ интересным биологическим препаратом первой линии, особенно для пожилых пациентов с ЯК [156], и может рассматриваться как препарат первой линии. линейный агент для пациентов с болезнью Крона, когда безопасность важнее, чем быстрый ответ на терапию [157]. Интересно, что имитационная модель, касающаяся позиционирования VDZ в терапии ВЗК, предсказывает наибольшую потенциальную пользу в годах жизни с поправкой на качество из-за более высоких показателей ремиссии, когда VDZ используется до терапии против TNF [158].Таким образом, модель рассматривает ВДЗ как стероидсберегающий препарат первой линии. Однако при выборе наиболее подходящего биологического препарата первого ряда необходимо учитывать многие аспекты. У пациентов с внекишечными проявлениями или у пациентов с острым тяжелым колитом, требующим быстрого эффекта терапии, терапия анти-ФНО, вероятно, по-прежнему является лучшим выбором [156, 159]. Хотя предварительный анализ данных исследования GEMINI 2 подтвердил эффективность VDZ при закрытии свищей у пациентов с БК со фистулами [160], надежные данные относительно этой выборочной группы пациентов отсутствуют.Мы надеемся, что недавно завершенное плацебо-контролируемое исследование прояснит этот оставшийся без ответа вопрос [161].

    Этролизумаб представляет собой гуманизированное антитело IgG1, избирательно воздействующее на субъединицу интегрина β 7 . Помимо ингибирования переноса лейкоцитов в кишечник путем блокирования взаимодействий α 4 β 7 /MAdCAM-1, он дополнительно блокирует взаимодействия α E β 7 E-кадгерина, что считается важным механизмом задержки лимфоцитов в интраэпителиальном отделе.В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании II фазы этролизумаб достиг клинической ремиссии через 10 недель у значительно большего числа пациентов с ЯК средней и тяжелой степени, чем при применении плацебо (21% [300 мг] против 0% , p < 0,010 и 10% [300 мг плюс нагрузочная доза] против 10%, p = 0,048) [162]. Профиль побочных эффектов аналогичен таковому у ВДЗ. В настоящее время продолжаются клинические испытания фазы III для подтверждения эффективности и безопасности этролизумаба.

    Помимо VDZ, абрилумаб (AMG 181) представляет собой полностью человеческое антитело против α 4 β 7 интегрина.Недавно опубликованное исследование фазы IIb не достигло первичной конечной точки (клиническая ремиссия на 8-й неделе) у пациентов с БК средней и тяжелой степени [163]. В исследовании IIb фазы ЯК можно было продемонстрировать более высокие показатели ремиссии на 8-й неделе, ответа и заживления слизистой оболочки [164].

    Анти-MAdCAM-1 (PF-00547659)

    Анти-MAdCAM-1 представляет собой полностью гуманизированное антитело IgG2, нацеленное на MAdCAM-1, молекулу адгезии эндотелиальных клеток кишечника. Он предотвращает возвращение в кишечник лимфоцитов, несущих на своей поверхности интегрин α 4 β 7 .Исследование II фазы TURANDOT продемонстрировало более высокие показатели ремиссии при лечении PF-00547659 среди пациентов с умеренной и тяжелой активностью ЯК, у которых хотя бы одна традиционная терапия оказалась неэффективной [165]. Напротив, анти-MAdCAM-антитело не достигло статистически значимых результатов в отношении клинического ответа у пациентов с БК средней и тяжелой степени, у которых ранее была неэффективна анти-ФНО или иммуносупрессивная терапия (испытание II фазы OPERA), хотя неожиданно высокий клинический ответ и частота ремиссии наблюдалась при применении плацебо [166].Наиболее частыми выявленными нежелательными явлениями были назофарингит, артралгия и головная боль [165].

    Низкомолекулярные антагонисты интегрина

    AJM300 — пероральный препарат, нацеленный на интегрин, который в настоящее время разрабатывается для лечения ВЗК. AJM300 представляет собой низкомолекулярный ингибитор, нацеленный на субъединицу интегрина α 4 [167]. Он был протестирован у пациентов с умеренно активным ЯК, у которых можно было продемонстрировать более высокие показатели клинического ответа на 8-й неделе, клиническую ремиссию и даже заживление слизистой оболочки [168]. .Рандомизированное двойное слепое исследование, доступное только в абстрактной форме, не показало существенной разницы в клиническом ответе у пациентов с активной болезнью Крона [169]. Из-за общего с натализумабом механизма блокирования интегрина α 4 существует потенциальный риск ПМЛ. Хотя опубликованные данные показывают эффективность AJM300 при ЯК и еще не продемонстрировали какой-либо риск ПМЛ [168], остается неясным, закрепится ли AJM300 в алгоритмах лечения ВЗК.

    Другим пероральным антиинтегрином является PTG-100 (пептид-антагонист α 4 β 7 ).Однако исследование фазы IIb (PROPEL) было прекращено после промежуточного анализа [170].

    Модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата

    Сфингозин-1-фосфат (S1P) представляет собой сигнальную молекулу, которая регулирует перемещение лимфоцитов из лимфоидных органов в кровоток и к воспаленным тканям. Озанимод принадлежит к группе модуляторов S1P, которые представляют собой небольшие молекулы, подавляющие рецепторы S1P подтипов 1 и 5 на лимфоцитах и ​​предотвращающие перенос лимфоцитов из лимфатических узлов в очаг воспаления [171, 172].В РКИ II фазы [173] ЯК средней и тяжелой степени тяжести, применение озанимода в двух дозах (0,5 и 1,0 мг в день) показало значительное улучшение клинического ответа и ремиссии в группе, получавшей 1 мг озанимода в день, по сравнению с плацебо. 16 против 6%, р = 0,048). Хотя частота эндоскопической ремиссии была значительно выше в обеих группах лечения, на 8-й неделе не наблюдалось существенной разницы в гистологической ремиссии. заблокирован через озанимод.Частота тяжелых нежелательных явлений была сравнима с таковой при применении плацебо. Однако результаты, полученные с финголимодом, неселективным модулятором рецептора S1P, продемонстрировали множественные побочные эффекты, такие как вирусные инфекции [174], брадиаритмии [175], отек желтого пятна [176] и респираторные явления, что может быть объяснено его специфическим механизмом действия. в качестве модулятора S1P. Кроме того, во время лечения финголимодом произошло несколько случаев ПМЛ [177]. Долгосрочная безопасность озанимода, включая риск ПМЛ, все еще нуждается в дальнейшей оценке.

    Этрасимод (APD334) — еще один селективный модулятор рецептора S1P, который исследуется для лечения язвенного колита. После того, как два рандомизированных двойных слепых исследования на здоровых людях продемонстрировали его безопасность и быстрое снижение количества Т-хелперов и -наивных клеток [178], недавно была завершена фаза II (рандомизированных, двойных слепых, параллельных групп) испытаний у пациентов с ЯК. [179, 180]. Первые результаты индукционного исследования OASIS показали на 12-й неделе большее изменение по шкале Мейо (разница 0,99 балла; 90% ДИ 0,99 балла).30–1,68; p = 0,009), большее эндоскопическое улучшение (41,8 против 17,8%, p = 0,003) и большее количество пациентов в клинической ремиссии (33,0 против 8,1%, p < 0,001) среди пациентов, получавших 2 мг этразимода по сравнению с группой плацебо [181].

    Слизистая оболочка кишечника и кишечная флора

    Помимо дисфункции адаптивной иммунной системы, при ВЗК нарушается врожденный иммунный ответ. Первая защита организма от люминальных антигенов в кишечнике состоит из эпителиальных клеток, которые защищены прикрепленным гидрофобным слоем слизи.Этот слой слизи в основном состоит из фосфатидилхолина и в гораздо меньшей степени из лизофосфатидилхолина, уровни которых значительно снижены у пациентов с ЯК [182]. Этот нарушенный слизистый слой может привести к повышению проницаемости кишечного барьера и, как следствие, к дисфункции слизистого барьера у пациентов с ВЗК [183]. После экспериментального исследования, показавшего безопасность перорально вводимого фосфатидилхолина (LT-02) и его эффективность в индукции клинической ремиссии у пациентов с ЯК по сравнению с плацебо [184], последовали еще два исследования [185, 186] и многоцентровое исследование подтвердило эти результаты [187].Несмотря на предыдущие положительные результаты, исследование фазы III недавно было остановлено из-за отсутствия эффективности [188]. Поскольку пациенты в этом исследовании принимали месалазин одновременно с фосфатидилхолином, было высказано предположение, что топическая биодоступность фосфатидилхолина в слизи толстой кишки была снижена [189]. Тем не менее, этот интересный подход может превратиться в новое эффективное лечение пациентов с ЯК с благоприятным профилем безопасности.

    Модификация микробиоты

    У пациентов с ВЗК изменен микробиом со снижением микробного разнообразия, что более выражено при БК, чем при ЯК [190].Это низкое разнообразие связано с низким количеством бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, более высоким уровнем протеобактерий, продуцирующих липополисахарид эндотоксина, и более высоким потенциалом процессов деградации слизи [191-193]. Эти изменения могут нарушить целостность кишечного барьера и впоследствии активировать врожденные иммунные реакции. Поэтому вмешательства, направленные на изменение микробиоты пациентов с ВЗК, находятся в стадии изучения. В дополнение к очень сложной попытке положительно изменить микробиоту у пациентов с ВЗК с помощью диетических вмешательств [194, 195], в настоящее время исследуются различные варианты изменения микробиоты у пациентов с ВЗК, а именно введение пробиотиков и антибиотиков, а также трансплантация фекальной микробиоты. (ФМТ).

    Только несколько исследований продемонстрировали пользу пробиотиков для пациентов с ЯК. Пробиотики, по-видимому, эффективны для поддержания ремиссии у пациентов с язвенным илеитом, получавших VSL#3 [196], и поддержания ремиссии с помощью Escherichia coli Nissle [197]. При активном БК пробиотики не проявляют никакой эффективности [198]. Интересно, что пробиотические бактерии индуцируют бета-дефенсин 2 человека [199], эндогенный антимикробный пептид, являющийся частью врожденного иммунитета. Дефенсины продуцируются эпителиальными поверхностями, «профессиональными фагоцитами» и клетками Панета и регулируют иммунитет хозяина в желудочно-кишечном тракте [200].Снижение уровня альфа-дефенсинов показано при БК подвздошной кишки, а снижение уровня бета-дефенсинов наблюдается у пациентов с БК толстой кишки [201, 202]. Только недавно исследование показало, что бета-дефензин 2 человека, вводимый перорально, увеличивал микробиоту и значительно улучшал здоровье в модели колита, вызванного декстрансульфатом натрия, у мышей [203]. Этот результат поддерживает терапевтическое применение дефензинов у пациентов с ВЗК.

    В отношении антибиотиков данные более ограничены и противоречивы [204].Метронидазол играет роль в профилактике послеоперационной БК [205] или лечении перианальной БК [204] и, подобно ципрофлоксацину, при поухите [206].

    Другим методом изменения микробиоты кишечника пациента является введение фекального раствора от донора через верхний или нижний желудочно-кишечный тракт реципиента. ТФМ привлекла внимание из-за отличных результатов в лечении рецидивирующих инфекций Clostridium difficile [207, 208]. Многие отчеты о клинических случаях и обсервационные исследования предполагают благоприятный исход при лечении рефрактерного ЯК с помощью ТФМ [209].Кроме того, систематический обзор и метаанализ [210], включая четыре РКИ, свидетельствуют о значительной эффективности ТФМ при ЯК по сравнению с плацебо. Поскольку в единственном РКИ с отрицательными результатами использовался назодуоденальный доступ и только два лечебных сеанса [211], повторный колоректальный доступ более целесообразен при лечении ЯК с помощью ТФМ. Это можно было продемонстрировать в РКИ по ЯК, в котором интенсивная ТФМ (1 инфузия при первой колоноскопии с последующей клизмой 5 дней в неделю в течение 8 недель) сравнивалась с плацебо [212].Клиническая ремиссия и ответ без стероидов наблюдались у 44 и 54% пациентов, получавших ТФМ, соответственно (по сравнению с 20%, p = 0,021, и 23%, p = 0,004, в группе плацебо). ). Кроме того, частота эндоскопического ответа была значительно выше в группе FMT (32 против 10%, p = 0,016), даже если не было разницы в частоте эндоскопической ремиссии между двумя группами (12 против 8%, ). р = 0,48). Имеющиеся в настоящее время данные не показывают каких-либо различий в отношении нежелательных явлений [210, 212].Важно отметить, что ответ на ТФМ в большинстве случаев носит временный характер и что ТФМ не является лекарством от ЯК [213].

    Хотя FMT показывает многообещающие результаты, необходимы дальнейшие долгосрочные исследования, чтобы подтвердить его безопасность и эффективность при лечении рефрактерных пациентов с ЯК.

    Терапия стволовыми клетками

    В качестве последней спасительной терапии для строго отобранных пациентов с рефрактерной болезнью Крона, у которых хирургическое вмешательство невозможно, можно рассмотреть аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) [214].Концепция состоит в том, чтобы перезагрузить иммунную систему с помощью режима кондиционирования, который останавливает воспаление, а также восстанавливает иммунную толерантность.

    Исследование ASTIC, контролируемое исследование большой когорты пациентов с рефрактерной болезнью Крона, перенесших АТГСК, у которых по крайней мере три иммуносупрессивных/биологических лечения оказались неэффективными, продемонстрировало значительное улучшение с помощью АТГСК в отношении клинической и эндоскопической ремиссии через 1 год после АТГСК. Серьезные нежелательные явления, в том числе одна смерть, произошли из-за инфекций, связанных с панцитопенией, вызванной режимом кондиционирования [215, 216].Во время длительного наблюдения в течение среднего времени 3,4 года 44% этих высокорефрактерных пациентов с БК с несколькими предыдущими терапиями (медиана 6 предыдущих линий терапии) все еще находились в ремиссии, а 27% пациентов не нуждались в ремиссии. медикаментозная терапия [217]. Риск смертности (около 1%) и частота инфекционных осложнений (около одной трети), по-видимому, сопоставимы с таковыми при других показаниях к ТГСК. Поскольку у пациентов с наибольшими осложнениями были курильщики и пациенты с перианальным заболеванием [216, 217], в отношении этой подгруппы необходимо соблюдать особые меры предосторожности.Для пациентов с идентичными близнецами интересным подходом в отношении вопросов безопасности является сингенная ТГСК вместо АТГСК. Благодаря отказу от мобилизационной химиотерапии можно избежать риска развития нейтропении и инфекционных осложнений. В одном сообщении о пациенте с рефрактерной БК, получавшем сингенную ТГСК, показано, что через 4 года после трансплантации возможна клиническая ремиссия без специфической терапии БК [218].

    Другим подходом в терапии стволовыми клетками является использование мезенхимальных стволовых клеток (МСК), полученных из жировой ткани или костного мозга, для лечения рефрактерных перианальных свищей у пациентов с болезнью Крона.Можно было показать, что МСК жирового происхождения столь же эффективны, как и МСК костного мозга [219-222], что позволяет сделать вывод о том, что происхождение клеток не так важно. Обнадеживающее исследование, подтверждающее концепцию, в котором аллогенные расширенные МСК жирового происхождения (Cx601) локально вводили в окружающую ткань сложных перианальных фистул у пациентов с болезнью Крона [223], подтверждает гипотезу о противовоспалительных и иммуномодулирующих свойствах жировой ткани. — производные МСК. Поэтому было проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы III [224].Пациенты с БК со сложными перианальными свищами, получавшие Cx601, значительно чаще достигали первичной конечной точки, определяемой как комбинированная ремиссия (клиническая оценка закрытия и отсутствие коллекций >2 см, подтвержденное МРТ) на 24-й неделе, чем пациенты, получавшие плацебо (51% против 36%). , p < 0,021) [224]. Серьезных нежелательных явлений в группе Cx601 не было. Долгосрочные данные за 1 год подтверждают безопасность и эффективность Cx601 при фистулизирующей БК [225] с комбинированной частотой ремиссии 56.3% (против 38,6% в контроле; p = 0,010). Важно отметить, что пациенты, получавшие лечение анти-ФНО или другим иммунодепрессантом, должны были получать стабильные дозы во время исследования. Вопрос о том, смогут ли эти пациенты прекратить иммуносупрессию после инъекции Cx601, не обсуждался.

    Несмотря на то, что некоторые вопросы остаются без ответа, можно предположить, что терапия МСК является безопасным и минимально инвазивным вариантом для тщательно отобранной группы пациентов с болезнью Крона, у которых фистулы не реагируют на биопрепараты.

    Выводы

    Эпоха анти-ФНО дала надежду на терапию рефрактерных пациентов с ВЗК; однако по прошествии двух десятилетий несколько проблем все еще не решены, и срочно необходимы новые методы лечения. Наше понимание задействованных цитокинов и их путей помогло нам разработать новые стратегии лечения с различными целевыми точками в патогенезе ВЗК. Кроме того, наше растущее понимание генетических факторов и микробиома дает дополнительные цели для лечения ВЗК и может помочь нам понять начало заболевания и, таким образом, разработать стратегии профилактики.

    Заявление об этике

    У авторов нет этических конфликтов, о которых следует сообщать.

    Заявление о раскрытии информации

    П. Шрайнер: помощь в командировках от Falk, UCB и Pfizer и гонорары консультативного совета от Pfizer.

    Т. Кобаяши: оплата лекций от AbbVie Inc., Kyorin Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, EA Pharma, Medtronic Co., Ltd., Janssen, Mochida Pharmaceutical, Takeda Pharmaceutical, Gilead Sciences, Nippon Kayaku, JIMRO, ZERIA Pharmaceutical, Astellas, Asahi Kasei Medical, Thermo Fisher Scientific и Pfizer; плата за консультационные/консультативные услуги от AbbVie Inc., Alfresa Pharma, Celltrion, Pfizer, Eli Lilly, Ferring Pharmaceuticals, Covidien, Janssen, Mochida Pharmaceutical, Takeda Pharmaceutical, Gilead Sciences, Nippon Kayaku, ZERIA Pharmaceutical, Thermo Fisher Scientific и EA Pharma; гранты от EA Pharma, Thermo Fisher Scientific, Alfresa Pharma и Nippon Kayaku.

    Т. Хисамацу: гонорары от EA Pharma, AbbVie GK, Celgene K.K., Janssen Pharmaceutical K.K., Pfizer Inc., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., JIMRO Co. Ltd., Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. и Nichi-Iko Pharmaceutical Co., Ltd.; финансирование коммерческих исследований от EA Pharma Co., Ltd., AbbVie GK, Daiichi-Sankyo Co., Ltd., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Pfizer Inc., Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Nippon Kayaku Co., Ltd. ., Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., JIMRO Co., Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Astellas Pharma Inc., Asahi Kasei Medical Co., Ltd. и ZERIA Pharmaceutical Co. Ltd.

    A.I. Шарара: гранты, гонорары докладчиков, консультативный совет – Pfizer, Tillotts, Ferring, Janssen, AbbVie, Takeda и Falk.

    Э. М. Эль-Омар: не разглашается.

    М.Ф. Нейрат: гонорары докладчиков от AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Falk Foundation, Janssen-Cilag GmbH, Pfizer GmbH, Consulting Bionorica SE, e.Bavarian Health GmbH, Boehringer Ingelheim GmbH & Co. KG, Celgene Inc., F. Hoffmann La Roche GmbH, Genentech Inc., Hexal AG, Janssen-Cilag GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Pentax Europe GmbH, PPM Services S.A. и Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG; плата за лекции от AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG, Falk Foundation, Janssen-Cilag GmbH и Pfizer GmbH.

    S.C. Ng: финансирование исследований от AbbVie, Ferring, Janssen и Takeda.

    T. Hibi: плата за лекции от Mitsubishi-Tanabe Pharma, Kyorin Pharmaceutical, AbbVie GK, Janssen, JIMRO Co., Ltd., EA Pharma, Mochida Pharmaceutical, Takeda Pharmaceutical, Gilead Sciences, Celltrion, Nippon Kayaku, Kissei Pharmaceutical, Miyarisan Pharmaceutical, ZERIA Pharmaceutical, Ferring Pharmaceutical и Pfizer Japan Inc.; плата за консультационные/консультационные услуги от AbbVie GK, Takeda Pharmaceutical, Mitsubishi-Tanabe Pharma, JIMRO Co., Ltd., EA Pharma, Eli Lilly, Pfizer Japan Inc., Nichi-Iko Pharmaceutical и Nippon Kayaku; исследовательские гранты от EA Pharma, AbbVie GK, JIMRO Co., Ltd., ZERIA Pharmaceutical и Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

    Г. Роглер: консультант Abbot, AbbVie, Augurix, Boehringer, Calypso, Falk, Ferring, Fisher , Genentech, Essex/MSD, Novartis, Pfizer, Phadia, Roche, UCB, Takeda, Tillotts, Vifor, Vital Solutions и Zeller; гонорары спикеров от AstraZeneca, Abbott, AbbVie, Falk, MSD, Phadia, Tillotts, UCB и Vifor; образовательные и исследовательские гранты от Abbot, AbbVie, Ardeypharm, Augurix, Calypso, Essex/MSD, Falk, Flamentera, Novartis, Roche, Takeda, Tillotts, UCB и Zeller.

    Источники финансирования

    Этот обзор является результатом научного обучающего мероприятия 7–8 сентября 2018 г. в Киото под названием «ВЗК и печень: Восток встречается с Западом» и был поддержан Falk Foundation e.V. Спонсор не участвовал в написании научной части и не имел влияния на содержание обзора. Мы благодарим г-жу Александру Дудек за тщательную корректуру рукописей и полезные грамматические исправления.

    Вклад авторов

    P.Шрайнер, Г. Роглер: существенный вклад в концепцию или дизайн работы и составление работы; утвердил окончательный вариант и согласился нести ответственность за все аспекты работы. М.Ф. Нейрат, С.К. Нг, Э.М. Эль-Омар, А.И. Шарара, Т. Кобаяши, Т. Хисамацу и Т. Хиби: интерпретация данных для работы, критический пересмотр ее важного интеллектуального содержания; утвердил окончательный вариант и согласился нести ответственность за все аспекты работы.

    Авторское право: Все права защищены.Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
    Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

    Удаление свищей | Crohn’s & Colitis Foundation

    Свищи требуют немедленной медицинской помощи, чтобы предотвратить развитие серьезных инфекций или других проблем. Варианты лечения включают лекарства, хирургическое вмешательство или и то, и другое.


    Свищи образуются, когда воспаление вызывает язвы или язвы , образующиеся на внутренней стенке кишечника или близлежащих органах. Эти язвы могут распространяться на всю толщину стенки кишечника, создавая туннель для оттока гноя из зараженной области. Абсцесс или скопление гноя также могут вызвать образование свища.

    Наиболее распространенные типы свищей у пациентов с болезнью Крона формируются между двумя отделами кишечника, между кишечником и другим органом, таким как мочевой пузырь или влагалище, или через поверхность кожи.У женщин с болезнью Крона также может развиться свищ между прямой кишкой и влагалищем, который трудно поддается лечению. Хирургическое лечение зависит от индивидуальных обстоятельств.

    Свищи звучат пугающе, но они поддаются лечению. От 35 до 50 процентов взрослых с болезнью Крона в какой-то момент разовьют свищ.

    Симптомы фистулы

    У пациентов могут быть разные симптомы в зависимости от того, какие части тела соединены фистулой.

    Свищ между тонкой и толстой кишкой

    Свищ между кишечником и мочевым пузырем

    Свищ между кишечником и влагалищем

    Свищ от кишечника до кожи

    Что нужно знать об удалении фистулы

    Хотя некоторые свищи можно лечить с помощью антибиотиков и других лекарств, операция по удалению свищей может потребоваться, если инфекция не реагирует на лекарства или если свищ достаточно тяжелый, чтобы потребовать экстренной операции.

    Существует несколько вариантов хирургического лечения свищей, в том числе:

    • Медицинская пробка для закрытия фистулы и ее заживления

    • Тонкая хирургическая нить, называемая сетоном , помещается в фистулу для дренирования любой инфекции и обеспечения ее заживления

    • Вскрытие свища с разрезом по всей его длине для заживления

    • Клей медицинский для закрытия свища

    Илеостома

    Иногда требуется отведение стула из кишечника во время его заживления после операции по поводу свищей.Это делается с помощью илеостомии , процедуры , при которой тонкая кишка выводится вверх через брюшную стенку , так что отходы могут выводиться из тела через хирургически созданное отверстие , называемое стомой .

    • Фекалии собираются вне вашего тела в систему стомных мешков.

    • Илеостома часто используется как временное решение для обеспечения заживления.

    • Вам может потребоваться дополнительная операция, чтобы закрыть кишечник в месте фистулы.

    Удаление анального свища

    Анальный свищ представляет собой туннель, который образуется между внутренней частью заднего прохода и кожей вокруг заднего прохода. Это часто лечится хирургической процедурой, называемой фистулотомией .

    • Основной целью является восстановление свища без повреждения мышц анального сфинктера, которые необходимы для удержания фекальных масс в прямой кишке.

    • Частота рецидивов анальных свищей после операции довольно низкая.

    • Осложнения возникают редко и обычно мало влияют на удержание кала.

    Спросите своего врача
    • Какие есть варианты удаления фистулы?

    • Какие приготовления мне нужно будет сделать перед операцией по удалению фистулы?

    • Каковы потенциальные осложнения операции?

    • Какие ограничения у меня будут после операции?

    • Сколько времени мне понадобится, чтобы восстановиться после операции по удалению свища?

    • Как операция повлияет на мою диету и работу кишечника?

    • Если мне требуется илеостомия, как мне ухаживать за стомическим мешком и содержать его в чистоте?

    • Какие принадлежности мне понадобятся дома?

    • Потребуются ли мне дополнительные операции?

    Адгезивные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и кишечным эпителием нарушают нормальную дифференцировку эпителия и служат терапевтической мишенью при воспалительном заболевании кишечника | Журнал Крона и колита

    Реферат

    Предыстория и цели

    Нарушение гомеостаза кишечника связано с развитием воспалительного заболевания кишечника [ВЗК], а нарушение передачи сигналов TGF-β в мононуклеарных фагоцитах [MPs] вызывает у мышей колит с истощением бокаловидных клеток.Здесь мы исследовали систему совместного культивирования органоид-MP, чтобы изучить роль MP в кишечной эпителиальной дифференцировке и гомеостазе.

    Методы

    Кишечные органоиды культивировали совместно с лейкоцитами lamina propria и дендритными клетками костного мозга [BMDCs] мышей CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl . Адгезивные взаимодействия органоид-МП оценивали с помощью микроскопии, ОТ-ПЦР и проточной цитометрии. Модели колита мышей (декстрансульфат натрия [DSS], CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl , перенос Т-клеток) использовали для гистологического и иммуногистохимического анализа.Обработка антителом против E-кадгерина или CD11c + — специфичная для клеток делеция CDh2 гена выполнялись для нейтрализации или нокаута E-кадгерина. Биоптаты толстой кишки от пациентов с язвенным колитом анализировали с помощью проточной цитометрии.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Кишечные органические основы CD11C + Lamina Propria LeukoCytes или BMDCS от CD11C-CRE TGFBR2 FL / FL мыши показали морфологические изменения и истощение ячейки с куб. CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl колит.E-кадгерин повышался в моноцитах CD11c + , особенно CX 3 CR1 + CCR2 + , у мышей CD11c-cre Tgfbr2

    4 fl/fl 9039. Опосредованная E-cadherin адгезия BMDC способствует активации Notch и кистозным изменениям в органоидах. Лечение антителами против Е-кадгерина ослабляло колит у мышей CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl и мышей с трансплантированными Т-клетками. Кроме того, делеция E-кадгерина в клетках CD11c + ослабляла колит как у мышей CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl , так и у мышей, получавших DSS.У пациентов с язвенным колитом E-кадгерин, экспрессируемый кишечными CD11c + лейкоцитами, был повышен по сравнению со здоровыми людьми.

    Выводы

    E-кадгерин-опосредованная адгезия MP-эпителия связана с развитием колита, и блокирование этих спаек может иметь терапевтический потенциал при ВЗК.

    1. Введение

    В кишечном тракте обитают триллионы микробов, а иммунная система слизистой оболочки кишечника, состоящая из поверхностных эпителиальных клеток и нижележащих иммунных клеток, регулирует реакцию на эти микробы и уравновешивает гомеостаз кишечника. 1 Воспалительное заболевание кишечника [ВЗК] представляет собой хроническое воспалительное заболевание кишечника, которое состоит из язвенного колита [ЯК] и болезни Крона [БК], и в патогенезе ВЗК участвует множество факторов. 2 Аберрантная эпителиальная дифференцировка, такая как истощение бокаловидных клеток и, как следствие, более тонкий слой слизи, являются не только патологическими признаками, но также вызывают нарушение регуляции барьерной функции слизистой оболочки и приводят к воспалению кишечника у мышей с дефицитом муцина и пациентов с ВЗК. 3–6 Однако механизмы, лежащие в основе этой аберрантной дифференцировки эпителия при ВЗК, неясны.

    В кишечнике мононуклеарные фагоциты [MPs], такие как дендритные клетки [DCs] и макрофаги, находятся в собственной пластинке и играют несколько ролей в установлении иммунного гомеостаза путем процессинга и представления бактериальных антигенов. 7–9 Мононуклеарные фагоциты накапливаются в кишечнике мышиных моделей колита и пациентов с ВЗК, и их дисфункция вызывает дисбаланс кишечного иммунитета и вызывает воспаление кишечника, в основном из-за аберрантных реакций на микробиоту. 10–12 Кроме того, сообщалось о различных взаимодействиях между MP и эпителиальными клетками, таких как регуляция белков плотных контактов, антибактериальные реакции и аутофагия, которые могут способствовать патогенезу ВЗК. 13–18 Ранее мы и другая группа сообщали, что у мышей CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl наблюдается спонтанный колит с истощением бокаловидных клеток, который напоминает язвенный колит человека. 11,19 Мы также обнаружили сверхэкспрессию лигандов Notch на лейкоцитах CD11c + и активацию сигнала Notch в эпителии кишечника мышей CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl .Однако механизмы и патогенез взаимодействия лейкоцитов CD11c + с эпителием при ВЗК неясны.

    В дополнение к иммунодепрессантам против ВЗК и биологическим препаратам против TNF-α сообщалось о новых терапевтических подходах. 20 Пероральный антисмысловой олигонуклеотид Smad7, который восстанавливает ослабленную передачу сигналов TGF-β в мононуклеарных клетках lamina propria пациентов с ВЗК, был оценен для использования у пациентов с ВЗК. 21,22 Ведолизумаб, антитело против интегрина α4β7, которое ингибирует взаимодействие между лимфоидными клетками и эндотелиальными клетками кишечника, также использовалось в клинических условиях для лечения ВЗК, 23 , что указывает на терапевтический потенциал воздействия на межклеточные взаимодействия.

    В текущем исследовании мы исследовали механизм аберрантной эпителиальной дифференцировки, сосредоточив внимание на взаимодействии между MPs и эпителием в патогенезе ВЗК. Наши данные показали, что E-кадгерин, экспрессируемый MPs, способствует прикреплению к эпителию, и эти адгезивные взаимодействия нарушают нормальную дифференцировку эпителия и приводят к воспалению кишечника, нарушая гомеостаз слизистой оболочки. Мы также оценили влияние нейтрализации или делеции E-кадгерина MP в качестве новой антиадгезионной терапии на воспаление толстой кишки.

    2. Материалы и методы

    2.1. Пациенты

    образца биопсии толстой кишки были получены при колоноскопии у пациентов с ЯК [ n = 10] и без ВЗК в качестве контроля [ n = 4] [Таблица S1]. От всех пациентов было получено информированное согласие, и протокол был одобрен локальным комитетом по этике Токийского университета.

    2.2. Мыши

    TGFBR2 TGFBR2 Fl / fl 24 и CDH2 Fl / fl Mice Mice [Jackson Laboratory] были пересечены с CD11C CRE Mice [Jackson Laboratory] для генерации CD11C- CRE Tgfbr2 П / П , CD11c-CRE Cdh2 П / П и CD11c-CRE Tgfbr2 П / П Cdh2 П / П мышей . Cre -отрицательные однопометники использовали в качестве контроля. Мыши C57BL/6, SCID [C.B-17/lcr- scid/scid Jcl] и BALB/c были приобретены у CLEA Japan. Все мыши содержались в помещении для животных, свободном от специфических патогенов, в Токийском университете. Все экспериментальные протоколы были одобрены Комитетом по этике экспериментов на животных и проводились в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных Медицинского факультета Токийского университета.

    2.3. Колит с переносом Т-клеток, модель мышей

    спленоцита были выделены из мышей BALB/c, и клетки CD4 + CD25 были подвергнуты магнитной сортировке с использованием микрогранул CD4 и CD25 MACS [Miltenyi Biotec], как сообщалось ранее. 25 Приблизительно 1 × 10 6 CD4 + CD25 клеток вводили внутривенно 8-недельным мышам SCID. Антитело против E-кадгерина DECMA-1 [Sigma-Aldrich] или контрольный IgG вводили еженедельно путем внутрибрюшинной инъекции в дозе 1 мг/кг массы тела.Вес каждой мыши регистрировали еженедельно. Мышей умерщвляли через 4 недели после начала инъекции Т-клеток и готовили ткани для гистологического анализа.

    2.4. Декстрансульфат натрия колит модель

    Мыши получали 2,0% декстрансульфата натрия [DSS; молекулярная масса 36–40 кДа; ICN Biomedicals] в питьевой воде в течение 5 дней, затем 4 дня в обычной воде. Ежедневно регистрировали вес каждой мыши. Мышей забивали через 10 дней после начала лечения DSS и готовили ткани для гистологического анализа.

    2.5. Подготовка кишечных органоидов

    Крипты тонкой кишки были выделены, как описано ранее. 26 Крипты тонкого кишечника заливали в Matrigel [BD Biosciences] и инкубировали в среде для роста органоидов IntestiCult TM [STEMCELL Technologies] в течение 5 дней.

    2.6. Выделение и обработка лейкоцитов и ДК костного мозга

    Лейкоциты выделяли из тканей селезенки и толстой кишки мышей, а также из образцов биопсии толстой кишки человека, как описано ранее. 27 Для выделения клеток CD11c + из лейкоцитов клетки CD11c + обогащали путем положительной селекции с использованием микрогранул MACS [Miltenyi Biotec]. DCS, полученные в костных мозгах. fl/fl мышей и инкубировали с GM-CSF [10 нг/мл] в среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, как описано ранее. 28 Нокдаун Jagged1 и Jagged2 в BMDC проводили с использованием миРНК Jagged1 и Jagged2 [GE Healthcare Dharmacon]. Реконструкцию E-кадгерина в BMDC проводили с помощью лентивирусного подхода с использованием мышиного вектора E-кадгерина [Addgene].

    2.7. Эксперименты по совместному культивированию кишечных органоидов и лейкоцитов или BMDC

    Органоиды тонкой кишки выделяли из Matrigel и смешивали с 1 × 10 3 лейкоцитов собственной пластинки или 1 × 10 4 BMDC на органоид.После инкубации в среде Advanced DMEM/F12 при 37°C в течение 1 ч смесь повторно заключали в Matrigel и инкубировали в среде для роста органоидов IntestiCult TM в течение 4 дней. Антитело к Е-кадгерину [DECMA-1, SHE78-7; Такара Био, 24E10; Технология сотовой сигнализации и 34; Для лечения использовали BD Biosciences], антитело к CD103 [2E7, ebioscience], ингибитор Notch DAPT и ингибитор Wnt C59 [TOCRIS].

    2.8. Анализ межклеточной адгезии кишечных органоидов и BMDC

    Для анализа межклеточной адгезии кишечные органоиды выделяли из матригеля и смешивали с 1 × 10 4 BMDC на органоид.После инкубации при 37°С в течение 1 ч смесь промывали PBS и центрифугировали при 150 g 1 мин для удаления одиночных клеток. Осадок, содержащий прикрепленные к BMDC органоиды, ресуспендировали в PBS, содержащем 2% FBS и 1 мМ EDTA, и использовали для проточного цитометрического анализа.

    2.9. Гистологический анализ и иммуногистохимия

    Для гистологического анализа ткани толстой кишки, фиксированные формалином и залитые парафином, окрашивали гематоксилином и эозином, а гистологическую оценку оценивали, как описано ранее. 28 Для иммуногистохимии использовали ткани, фиксированные формалином и парафином, или срезы замороженных тканей размером 5 мкм, приготовленные в растворах Tissue-Tek. Их инкубировали со следующими антителами: анти-CD11c [BD Biosciences], анти-β-катенин, анти-E-кадгерин [Cell Signaling Technology], анти-Keratin-19 [TROMA-III] и анти-Hes1 [MBL]. . Меченный родамином UEA-1 [Vector Laboratories] использовали для окрашивания бокаловидных клеток кишечника и слоя слизи.

    2.10. Проточная цитометрия

    Были подготовлены изолированные клетки и обнаружены поверхностные маркеры с использованием анти-мышиного CD11c, анти-человеческого CD11c и анти-E-кадгерина [BD Biosciences], а также анти-мышиного MHCII, CD45, CCR2, CCR7, CX 3 CR1 [BioLegend] с соответствующими контрольными антителами. Что касается анализа экспрессии CD11c и E-кадгерина из биоптатов толстой кишки человека, данные были получены на цитометре Guava easyCyte [Merk Millipore] и проанализированы с использованием программного обеспечения GuavaSuite. Что касается всего анализа межклеточной адгезии кишечных органоидов и BMDC, данные были получены на AccuriC6 [BD Biosciences] и проанализированы с использованием программного обеспечения Accuri C6.

    Для анализа экспрессии E-кадгерина на MP мезентериальных лимфатических узлов [MLN] и lamina propria мышей 7-AAD CD45 + живых лейкоцитов анализировали на экспрессию CD11c и MHCII. Затем MLN CD11c + MHCII + MP дополнительно анализировали на экспрессию CCR7 и E-кадгерина. Lamina propria CD11c + MHCII + MP дополнительно анализировали на экспрессию CX 3 CR1, CCR2 и E-кадгерина. Эти данные были получены на AriaIII [BD Biosciences] и проанализированы с использованием программного обеспечения FlowJo [Tree Star].

    2.11. RT-PCR, q-PCR и массивы PCR

    Тотальную РНК экстрагировали из lamina propria CD11c + лейкоцитов и совместно культивируемых органоидов с использованием NucleoSpin RNA XS [TaKaRa]. Комплементарную ДНК первой цепи синтезировали с использованием системы обратной транскрипции ImProm-II [Promega], а ПЦР-амплификацию проводили с использованием системы ПЦР в реальном времени StepOnePlus [Applied Biosystems] и нормализовали до GAPDH . Для массивов ПЦР [массив ПЦР внеклеточного матрикса и молекул адгезии мыши, Qiagen] образцы РНК от трех мышей объединяли и анализировали.

    2.12. Статистический анализ

    Данные были проанализированы статистически с использованием тестов Стьюдента t , U-тестов Манна-Уитни или однофакторного дисперсионного анализа [ANOVA] с апостериорными тестами Бонферрони ; P < 0,05 считалось показателем статистической значимости.

    3. Результаты

    3.1. Создание системы совместного культивирования органоид-MP как модель анализа взаимодействия

    На основании наших предыдущих результатов 11 мы предположили, что CD11c + MPs играют роль в дифференцировке эпителия и кишечном гомеостазе посредством прямого контакта с эпителиальными клетками.Иммуногистохимический анализ показал более плотную инфильтрацию и совместную локализацию лейкоцитов CD11c + с эпителиальными маркерами [β-катенин, E-кадгерин и кератин-19] в собственной пластинке CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей по сравнению с контрольными мышами, что указывает на прямую адгезию между лейкоцитами CD11c + и эпителием [рис. 1А].

    Рисунок 1.

    Lamina propria CD11c + лейкоцитов CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей изменяют морфологию кишечных органоидов.[ A ] Репрезентативные изображения маркеров эпителиальных клеток β-катенина, E-кадгерина и кератина-19 (зеленый) и CD11c (красный) окрашивания в срезах толстой кишки из контроля и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей; масштабная линейка, 100 мкм. [ B и C ] Репрезентативные изображения и размер органоидов тонкой кишки с лейкоцитами. [ B ] Органоиды с лейкоцитами или без них из селезенки и собственной пластинки толстой кишки контрольных и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей [ n = 5–8/группа].[ C ] Органоиды с CD11c + и CD11c лейкоцитов из собственной пластинки толстой кишки контрольной группы и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl

    04 мышей [группа 6/fl

    04] = 6/fl

    04; *, P <0,05 по сравнению с контролем. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. См. также рисунок S1.

    Рисунок 1.

    Lamina propria CD11c + лейкоцитов CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мыши изменяют морфологию кишечных органоидов.[ A ] Репрезентативные изображения маркеров эпителиальных клеток β-катенина, E-кадгерина и кератина-19 (зеленый) и CD11c (красный) окрашивания в срезах толстой кишки из контроля и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей; масштабная линейка, 100 мкм. [ B и C ] Репрезентативные изображения и размер органоидов тонкой кишки с лейкоцитами. [ B ] Органоиды с лейкоцитами или без них из селезенки и собственной пластинки толстой кишки контрольных и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей [ n = 5–8/группа].[ C ] Органоиды с CD11c + и CD11c лейкоцитов из собственной пластинки толстой кишки контрольной группы и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl

    04 мышей [группа 6/fl

    04] = 6/fl

    04; *, P <0,05 по сравнению с контролем. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. См. также рисунок S1.

    Чтобы изучить взаимодействие между эпителием и CD11c + лейкоцитами in vitro , мы провели трехмерные [3D] эксперименты по совместному культивированию с использованием кишечных органоидов [Рисунок S1A].Сначала мы исследовали влияние лейкоцитов собственной пластинки на фенотип органоидов. Через 4 дня совместного культивирования около 50% органоидов, культивируемых совместно с лейкоцитами собственной пластинки мышей CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl , показали большие кистозные сфероиды, тогда как органоиды, совместно культивированные с лейкоцитами собственной пластинки контрольные мыши или лейкоциты селезенки не [Рисунок 1B]. Когда мы разделили лейкоциты lamina propria на клетки CD11c и CD11c + , только лейкоциты CD11c + из CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl вызвали изменения [Рис.Эти результаты позволяют предположить, что лейкоциты собственной пластинки у мышей CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl влияют на морфологию кишечных органоидов.

    3.2. Система совместного культивирования с использованием BMDC имитировала взаимодействие MPs и эпителия у

    CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей

    Для оптимизации модели совместного культивирования мы использовали BMDC. Во-первых, мы сравнили морфологические изменения органоидов при совместном культивировании с cre -отрицательными [контроль] или CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC.Мы обнаружили, что изменения в размере органоидов, вызванные совместной культурой CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, были более значительными, чем изменения, вызванные контрольными BMDC [Рисунки 1C и 2A]. Более того, обработка TGF-β ингибировала изменения размера органоидов при совместном культивировании с контрольными BMDC, что указывает на критический ингибирующий эффект сигнала TGF-β. Иммуногистохимический анализ показал повышенную экспрессию Hes1 и истощение бокаловидных клеток UEA-1 + в органоидах, совместно культивируемых с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, что напоминает фенотип аберрантной дифференцировки, наблюдаемый в эпителии толстой кишки -cre Tgfbr2 fl/fl мышей [рис. 2B].Мы также провели эксперименты по совместному культивированию с использованием органоидов, полученных из эпителия толстой кишки мыши, и наблюдали кистозные изменения с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC [рисунок S2A], хотя изменения были менее значительными по сравнению с изменениями, индуцированными в небольших кишечные органоиды. Поэтому мы использовали органоиды тонкой кишки и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC в качестве модели совместной культуры 3D для исследования механизмов, лежащих в основе взаимодействия MP-эпителий.

    Рисунок 2.

    Лиганды Notch BMDC напрямую активируют передачу сигналов Notch кишечных органоидов. [A] Репрезентативные изображения [левая панель] и размер органоидов [правая панель] при совместном культивировании с cre -отрицательными [контрольными] или CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDCs [ n = 7/группа]. Контрольные BMDC стимулировали TGF-β или без него [1 нг/мл] перед совместным культивированием; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка.[ B ] Репрезентативные изображения окрашивания Hes1 и UEA-1 [красный] в органоидах тонкой кишки, культивированных с CD11c-cre Tgfbr2 или без него fl/fl BMDC [левая панель] и срезы толстой кишки из контроля и Мыши CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl [правая панель]. Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм. [ C–G ] Эксперименты по совместному культивированию органоидов тонкой кишки с BMDC; масштабная линейка, 100 мкм. *, P < 0.05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C ] Репрезентативные изображения и размер органоидов и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC с использованием системы Transwell или отдельного Matrigel [ n = 5–7/группа], как указано схемы органоидов [зеленый] и BMDCs [красный]. [ D ] Экспрессию генов органоидов, культивируемых с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl или без них, анализировали с помощью количественной ПЦР [ n = 5/группа].[ E ] Репрезентативные изображения и размер органоидов, культивированных с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, обработанных ингибитором дикобраза [C59] и γ-секретазы [DAPT] [ n = 5 /группа]. [ F и G ] Эксперименты по совместному культивированию органоидов с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, обработанных siJagged1 и siJagged2. [ F ] Размер органоидов [ n = 8/группа].*, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ G ] Проточный цитометрический анализ адгезии BMDC к органоиду. См. также рисунки S1 и S2.

    Рисунок 2.

    Лиганды Notch BMDC напрямую активируют передачу сигналов Notch кишечных органоидов. [A] Репрезентативные изображения [левая панель] и размер органоидов [правая панель] при совместном культивировании с cre -отрицательными [контрольными] или CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDCs [ n = 7/группа].Контрольные BMDC стимулировали TGF-β или без него [1 нг/мл] перед совместным культивированием; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ B ] Репрезентативные изображения окрашивания Hes1 и UEA-1 [красный] в органоидах тонкой кишки, культивированных с CD11c-cre Tgfbr2 или без него fl/fl BMDC [левая панель] и срезы толстой кишки из контроля и Мыши CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl [правая панель]. Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм.[ C–G ] Эксперименты по совместному культивированию органоидов тонкой кишки с BMDC; масштабная линейка, 100 мкм. *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C ] Репрезентативные изображения и размер органоидов и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC с использованием системы Transwell или отдельного Matrigel [ n = 5–7/группа], как указано схемы органоидов [зеленый] и BMDCs [красный]. [ D ] Экспрессию генов органоидов, культивируемых с или без CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, анализировали с помощью количественной ПЦР [ n = 5/группа].[ E ] Репрезентативные изображения и размер органоидов, культивированных с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, обработанных ингибитором дикобраза [C59] и γ-секретазы [DAPT] [ n = 5 /группа]. [ F и G ] Эксперименты по совместному культивированию органоидов с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, обработанных siJagged1 и siJagged2. [ F ] Размер органоидов [ n = 8/группа].*, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ G ] Проточный цитометрический анализ адгезии BMDC к органоиду. См. также рисунки S1 и S2.

    3.3. Для активации Notch в органоидах кишечника требовалась прямая адгезия BMDC

    Для исследования эффекта прямого прикрепления BMDC к органоидам мы использовали систему Transwell. Интересно, что крупных кистозных сфероидов не наблюдалось, а размер органоидов нормализовался при совместном культивировании органоидов и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC в системе Transwell или в отдельных матригелях, что позволяет предположить, что прямой контакт BMDC влияет на морфологию органоидов [рис. 2C].Кроме того, КПЦР-анализ показал, что маркер бокаловидных клеток Muc2 подавляется, а ген-мишень Notch Hes1 активируется в органоидах, совместно культивируемых с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDCs по сравнению с BMDCs с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl -культура [рис. 2D]. Напротив, не было существенной разницы в экспрессии гена-мишени Wnt Lgr5 или маркера энтероэндокринных клеток хромогранина А [рис. 2D]. Ингибитор Notch DAPT значительно ингибировал кистозные изменения, сохранял образование почкования и нормализовал размер совместно культивируемых органоидов, тогда как ингибитор Wnt C59 этого не делал [рис. 2E].Эти результаты предполагают, что передача сигналов Notch скорее, чем передача сигналов Wnt, влияет на морфологию и дифференцировку органоидов.

    На основании наших предыдущих результатов, 11 , мы изучили роли Jagged1 и Jagged2 во взаимодействии BMDC-эпителий. Замалчивание Jagged1 или Jagged2 с помощью siRNA не влияло на морфологические изменения совместно культивируемых органоидов. Однако подавление как Jagged1, так и Jagged2 BMDC предотвратило большие кистозные изменения [Рисунки 2F, S2B и S2C].Затем мы исследовали адгезию BMDC и органоидов [Рисунок S2D]. Замалчивание Jagged1 и Jagged2 не уменьшало адгезию BMDC к органоидам [Рисунок 2G]. Эти результаты предполагают, что лиганды Notch CD11c + MP способствуют истощению бокаловидных клеток и образованию больших кистозных сфероидов, но не влияют на адгезию.

    3.4. Экспрессия E-кадгерина повышалась на MP lamina propria у мышей

    CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl

    Затем мы исследовали другие поверхностные молекулы MP, которые потенциально влияют на адгезию органоида к MP.Массивный ПЦР-анализ молекул адгезии и внеклеточного матрикса показал, что экспрессия Cdh2 [кодирующего E-кадгерин] наиболее сильно повышалась в собственной пластинке CD11c + MPs CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей по сравнению с контрольными мышами [рис. 3A]. Это было подтверждено количественной ПЦР и проточной цитометрией [рис. 3B и 3C]. Действительно, E-кадгерин экспрессировался в воспаленной собственной пластинке толстой кишки CD11c + MHCII + MP CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей, но не в MLN MPs [рис. 3C].Следует отметить, что мы также обнаружили, что только CX 3 CR1 + CCR2 + тканевые резидентные моноциты в кишечнике CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей специфически экспрессировали E-кадгерин + MHCII + подмножеств MP [рис. S3A и S3B]. С другой стороны, уровень экспрессии E-кадгерина мигрирующих DC CCR7 + CD11c + MHCII + в MLN был низким [рисунок S3C]. Поэтому мы сосредоточились на роли Е-кадгерина МП во взаимодействии МП с эпителием и дифференцировке эпителия.

    Рисунок 3.

    Блокада E-кадгерина ингибирует адгезию BMDC и передачу сигналов Notch органоидов. [ A и B ] РНК экстрагировали из lamina propria CD11c + лейкоцитов из cre -отрицательных [контроль] и CD11c-cre Tgfbr2

    fl1909 мышей. [ A ] ПЦР-анализ молекул адгезии и внеклеточного матрикса. Показаны активированные гены с более чем двукратным изменением.Экспрессию [ B ] Cdh2 анализировали с помощью количественной ПЦР [ n = 3/группа]; *, P <0,05 по сравнению с контрольными мышами. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C ] Проточный цитометрический анализ экспрессии E-кадгерина CD11c + MHCII + MP из MLN и собственной пластинки толстой кишки контрольных и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl 9006 мышей. [ D ] Репрезентативные изображения [левая панель] и проточный цитометрический анализ адгезии BMDC к органоиду [правая панель] экспериментов по совместному культивированию с использованием CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, обработанных анти-Е-кадгерином антитело [DECMA-1] или контрольный IgG; масштабная линейка, 100 мкм.[ E ] Размер органоидов, обработанных антителами, нацеленными на внеклеточные домены [DECMA-1 и SHE78-7] или внутриклеточные домены [24E10 и 34] E-кадгерина [ n = 7/группа]; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ F ] Экспрессия генов органоидов тонкого кишечника, культивированных с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, обработанных антителом против E-кадгерина [DECMA-1] или контрольным IgG [ n = 5/группа ] были проанализированы с помощью количественной ПЦР; *, P < 0.05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. См. также рисунки S3 и S4.

    Рисунок 3.

    Блокада E-кадгерина ингибирует адгезию BMDC и передачу сигналов Notch органоидов. [ A и B ] РНК экстрагировали из lamina propria CD11c + лейкоцитов из cre -отрицательных [контроль] и CD11c-cre Tgfbr2

    fl1909 мышей. [ A ] ПЦР-анализ молекул адгезии и внеклеточного матрикса. Показаны активированные гены с более чем двукратным изменением.Экспрессию [ B ] Cdh2 анализировали с помощью количественной ПЦР [ n = 3/группа]; *, P <0,05 по сравнению с контрольными мышами. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C ] Проточный цитометрический анализ экспрессии E-кадгерина CD11c + MHCII + MP из MLN и собственной пластинки толстой кишки контрольных и CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl 9006 мышей. [ D ] Репрезентативные изображения [левая панель] и проточный цитометрический анализ адгезии BMDC к органоиду [правая панель] экспериментов по совместному культивированию с использованием CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, обработанных анти-Е-кадгерином антитело [DECMA-1] или контрольный IgG; масштабная линейка, 100 мкм.[ E ] Размер органоидов, обработанных антителами, нацеленными на внеклеточные домены [DECMA-1 и SHE78-7] или внутриклеточные домены [24E10 и 34] E-кадгерина [ n = 7/группа]; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ F ] Экспрессия генов органоидов тонкого кишечника, культивированных с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC, обработанных антителом против E-кадгерина [DECMA-1] или контрольным IgG [ n = 5/группа ] были проанализированы с помощью количественной ПЦР; *, P < 0.05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. См. также рисунки S3 и S4.

    3.5. Терапевтический эффект блокирования опосредованной E-кадгерином адгезии MP к органоидам

    Мы обнаружили, что экспрессия E-кадгерина в CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC была выше, чем в контрольных BMDC, а обработка TGF-β ингибировала экспрессию E-кадгерина в контрольных BMDC [рисунок S4A]. Как сообщалось ранее, 29 E-кадгерин повсеместно экспрессировался как на базальной, так и на латеральной стороне органоидов WT [Рис. S4B].Мы оценили влияние блокирования опосредованной E-кадгерином адгезии на совместное культивирование BMDC-органоидов. Крупные кистозные изменения в совместно культивируемых органоидах и адгезия BMDC были значительно ослаблены при совместном культивировании с обработкой антителом против E-кадгерина [DECMA-1] [Рисунки 3D и S4C]. Затем мы исследовали различные антитела против Е-кадгерина на морфологию совместно культивируемых органоидов. DECMA-1 и SHE78-7, оба из которых нацелены на внеклеточный домен E-кадгерина, эффективно ингибировали кистозные изменения, в то время как антитела, распознающие внутриклеточный домен [24E10, 34], этого не делали [рис. 3E].Кроме того, большие кистозные изменения в совместно культивируемых органоидах и адгезия BMDC не ослаблялись при совместном культивировании органоидов, обработанных антителом против CD103, другого лиганда Е-кадгерина [рис. S4D и S4E]. Как и ожидалось, КПЦР-анализ совместно культивируемых органоидов показал, что обработка DECMA-1 увеличивала экспрессию Muc2 и снижала экспрессию Hes1 [рис. 3F]. Эти результаты предполагают, что лечение, блокирующее лигирование гомофильного E-кадгерина, может быть использовано для реверсии аномального эпителиального фенотипа, вызванного колитогенными MP, экспрессирующими E-кадгерин.

    3.6. Терапевтический потенциал анти-Е-кадгерина в моделях колита у мышей

    Мы изучили влияние антител против Е-кадгерина на модели колита у мышей. Введение DECMA-1 мышам CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl уменьшало гистологическое повреждение и количество баллов, а также истощение бокаловидных клеток по сравнению с контрольными мышами, получавшими IgG [фиг. 4A]. КПЦР-анализ показал увеличение экспрессии Muc2 , снижение экспрессии Hes1 и уменьшение инфильтрации иммунных клеток, таких как CD11c + MPs и нейтрофилов Gr-1 + в толстой кишке CD11c-cre Tgfbr2 fl мышей, получавших DECMA-1 [фиг. 4B].Затем мы исследовали действие этого антитела на модели колита, вызванного переносом Т-клеток, который демонстрирует сверхэкспрессию E-кадгерина в воспалительных лейкоцитах CD11c + [рисунок S5A]. 30 Опять же, DECMA-1 предотвращал гистологическое повреждение и истощение бокаловидных клеток у мышей с Т-клеточным колитом по сравнению с контрольным лечением IgG [рис. 4C]. КПЦР-анализ показал повышенную экспрессию Muc2 , снижение экспрессии Hes1 и снижение инфильтрации иммунных клеток, таких как CD11c + MPs, CD4 + Т-клеток и Gr-1 + нейтрофилов в толстой кишке Т- мыши с переносимым клетками колитом, получавшие DECMA-1 [рис. 4D].Мы также исследовали действие этого антитела на модели колита, индуцированного DSS, который также демонстрирует сверхэкспрессию E-кадгерина в MPs CD11c + [данные не показаны]. Однако не было существенной разницы в потере массы тела между контрольной группой лечения IgG и группой лечения DECMA-1 [Рисунок S6A]. Эти результаты показывают, что лечение антителами против E-кадгерина потенциально может ингибировать истощение бокаловидных клеток и воспаление кишечника в некоторых моделях колита у мышей, но не оказывает терапевтического эффекта на химически разрушенный эпителий, такой как модель колита, вызванного DSS.

    Рисунок 4.

    Лечение анти-Е-кадгерином ослабляет аномальную дифференцировку эпителия и колит. [ A и B ] CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей лечили антителом против E-кадгерина [DECMA-1] или контрольным IgG. [ A ] Репрезентативная гистология срезов толстой кишки [левая панель] и гистологическая оценка [ n = 9–11/группа] [средняя панель]; масштабная линейка, 200 мкм. Репрезентативные изображения окрашивания UEA-1 [красный] в срезах толстой кишки; Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм [правая панель].[ B ] Экспрессия генов в тканях толстой кишки, проанализированная с помощью количественной ПЦР [ n = 4/группа]; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C и D ] Мышей SCID с трансплантированными Т-клетками лечили антителом против Е-кадгерина или контрольным IgG. [ C ] Репрезентативная гистология срезов толстой кишки [левая панель] и гистологическая оценка [ n = 6–7/группа] [средняя панель]; масштабная линейка, 200 мкм. Репрезентативные изображения окрашивания UEA-1 [красный] в срезах толстой кишки; Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм [правая панель].[ D ] Экспрессия генов в тканях толстой кишки анализируется с помощью количественной ПЦР [ n = 4/группа]; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. См. также рисунки S5 и S6.

    Рисунок 4.

    Лечение анти-Е-кадгерином ослабляет аномальную дифференцировку эпителия и колит. [ A и B ] CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей лечили антителом против E-кадгерина [DECMA-1] или контрольным IgG. [ A ] Репрезентативная гистология срезов толстой кишки [левая панель] и гистологическая оценка [ n = 9–11/группа] [средняя панель]; масштабная линейка, 200 мкм.Репрезентативные изображения окрашивания UEA-1 [красный] в срезах толстой кишки; Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм [правая панель]. [ B ] Экспрессия генов в тканях толстой кишки, проанализированная с помощью количественной ПЦР [ n = 4/группа]; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C и D ] Мышей SCID с трансплантированными Т-клетками лечили антителом против Е-кадгерина или контрольным IgG. [ C ] Репрезентативная гистология срезов толстой кишки [левая панель] и гистологическая оценка [ n = 6–7/группа] [средняя панель]; масштабная линейка, 200 мкм.Репрезентативные изображения окрашивания UEA-1 [красный] в срезах толстой кишки; Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм [правая панель]. [ D ] Экспрессия генов в тканях толстой кишки анализируется с помощью количественной ПЦР [ n = 4/группа]; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. См. также рисунки S5 и S6.

    3.7. Роль E-кадгерина в модели совместного культивирования BMDC-органоидов

    Чтобы повысить терапевтическую эффективность блокады E-кадгерина при воспалении кишечника, мы оценили эффект специфической для BMDC делеции E-кадгерина в модели совместного культивирования BMDC-органоидов.Мы использовали CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl Cdh2 fl/fl BMDC, которые демонстрировали истощение E-кадгерина [Рисунок S7A]. Крупные кистозные изменения в совместно культивируемых органоидах и адгезия BMDC значительно ослаблялись при совместном культивировании с CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl Cdh2 fl/fl [Рисунки SBDCs и ] Несмотря на то, что выражение выемки лигандов не отличалось между CD11C-CRE TGFBR2 FL / FL BMDCS и CD11C-CRE TGFBR2 IL / FL CDH2 FL / FL BMDCS [данные не показаны].Напротив, восстановление E-кадгерина в CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl Cdh2 fl/fl BMDC восстанавливало большие кистозные изменения в совместно культивируемых СКМ и увеличивало количество кишечных органоидов. прилипая к органоидам [рис. 5B и S7C]. Анализ CPCR CO совместных культурных организмов показал увеличенный MUC2 и снизился HES1 Выражение в CD11C-CRE TGFBR2 FL / FL CDH2 IL / FL BMDCS, все из которых противодействует воздействию CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl BMDC [рис. 5C].Эти результаты показывают, что блокады E-кадгерина BMDC достаточно, чтобы ингибировать аномальную дифференцировку и морфологические изменения в органоидах.

    Рисунок 5.

    Е-кадгерин МЧ ассоциирован с аберрантной дифференцировкой эпителия и развитием колита. [ A и B ] Репрезентативное изображение [левая панель] и размер [средняя панель] экспериментов по совместному культивированию органоидов и BMDC, а также проточный цитометрический анализ адгезии BMDC к органоиду [правая панель].[ A ] Органоиды, культивируемые с CD11C-CRE TGFBR2 и CD11C-CRDCBR2 IL / FL CDH2 FL / FL BMDCS [ N = 5/группа]. [ B ] Органоиды, культивированные с CD11C-CRE TGFBR2 FL / FL CDH2 FL BMDCS, зараженные CDH2 — экспресс лентивирус [ N = 12 / группа]; масштабная линейка, 100 мкм.*, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C ] Генные выражения малых кишечных организмов, культивируемых с CD11C-CRE TGFBR2 IL / FL BMDCS и CD11C-CRE TGFBR2 FL / FL CDH2 FL / FL BMDC были проанализированы с помощью количественной ПЦР [ n = 5/группа]; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ D ] Типичная гистология срезов толстой кишки; масштабная линейка, 200 мкм, и гистологическая оценка [ n = 5–6/группа]; *, P < 0.05 по сравнению с контрольными мышами. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ E ] Представительные изображения Окрашивания Уиза-1 [красный] в разделах толстой кишки от CD11C-CR TGFBR2 FL / FL MICE и CD11C-CRE TGFBR2 FL / FL CDH2 фл/фл мышей. Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм. [ F–I ] Обработка DSS на мышах Cdh2 fl/fl и CD11c-cre Cdh2 fl/fl .[ F ] Кривые массы тела [ n = 11–12 для каждой точки данных]. [ G ] Репрезентативная гистология и гистологическая оценка [ n = 5–9 для каждой точки данных] срезов толстой кишки; масштабная линейка, 200 мкм. *, P <0,05 по сравнению с Cdh2 fl/fl мышей. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ H ] Репрезентативные изображения окрашивания CD11c [красный] и кератина-19 [зеленый] в срезах толстой кишки обработанных DSS мышей cre -отрицательных Cdh2 fl/fl мышей [контроль] и CD11c- cre Cdh2 fl/fl мыши; масштабная линейка, 100 мкм.[ I ] Репрезентативные изображения окрашивания UEA-1 (красный) в срезах толстой кишки контрольных мышей, получавших DSS, и мышей CD11c-cre Cdh2 fl/fl . Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм. См. также рисунки S7 и S8.

    Рисунок 5.

    Е-кадгерин МЧ ассоциирован с аберрантной дифференцировкой эпителия и развитием колита. [ A и B ] Репрезентативное изображение [левая панель] и размер [средняя панель] экспериментов по совместному культивированию органоидов и BMDC, а также проточный цитометрический анализ адгезии BMDC к органоиду [правая панель].[ A ] Органоиды, культивируемые с CD11C-CRE TGFBR2 и CD11C-CRDCBR2 IL / FL CDH2 FL / FL BMDCS [ N = 5/группа]. [ B ] Органоиды, культивированные с CD11C-CRE TGFBR2 FL / FL CDH2 FL BMDCS, зараженные CDH2 — экспресс лентивирус [ N = 12 / группа]; масштабная линейка, 100 мкм.*, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C ] Генные выражения малых кишечных организмов, культивируемых с CD11C-CRE TGFBR2 IL / FL BMDCS и CD11C-CRE TGFBR2 FL / FL CDH2 FL / FL BMDC были проанализированы с помощью количественной ПЦР [ n = 5/группа]; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ D ] Типичная гистология срезов толстой кишки; масштабная линейка, 200 мкм, и гистологическая оценка [ n = 5–6/группа]; *, P < 0.05 по сравнению с контрольными мышами. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ E ] Представительные изображения Окрашивания Уиза-1 [красный] в разделах толстой кишки от CD11C-CR TGFBR2 FL / FL MICE и CD11C-CRE TGFBR2 FL / FL CDH2 фл/фл мышей. Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм. [ F–I ] Обработка DSS на мышах Cdh2 fl/fl и CD11c-cre Cdh2 fl/fl .[ F ] Кривые массы тела [ n = 11–12 для каждой точки данных]. [ G ] Репрезентативная гистология и гистологическая оценка [ n = 5–9 для каждой точки данных] срезов толстой кишки; масштабная линейка, 200 мкм. *, P <0,05 по сравнению с Cdh2 fl/fl мышей. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ H ] Репрезентативные изображения окрашивания CD11c [красный] и кератина-19 [зеленый] в срезах толстой кишки обработанных DSS мышей cre -отрицательных Cdh2 fl/fl мышей [контроль] и CD11c- cre Cdh2 fl/fl мыши; масштабная линейка, 100 мкм.[ I ] Репрезентативные изображения окрашивания UEA-1 (красный) в срезах толстой кишки контрольных мышей, получавших DSS, и мышей CD11c-cre Cdh2 fl/fl . Hoechst [синий] использовался в качестве контрастного красителя; масштабная линейка, 100 мкм. См. также рисунки S7 и S8.

    3.8. Роль E-кадгерина CD11c

    + MPs в мышиных моделях колита

    Затем мы оценили эффект делеции E-кадгерина в CD11c + MPs в мышиных моделях колита. CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl Cdh2 fl/fl мышей показали ослабление гистологического повреждения и оценки [Рисунок 5D] и сохранили UEA-1 9 толстая кишка [Фигура 5E] по сравнению с колитической CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей. Интересно, что делеция E-кадгерина в MPs CD11c + обращала вспять измененный состав микробиоты у мышей CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl и ослабляла дисбактериоз [рис. S8A и S8B]. 11 Мы также оценили эффект CD11c + MP-специфической делеции E-кадгерина в модели колита, вызванного DSS. В отличие от эффекта лечения антителом против E-кадгерина на колит, вызванный DSS [Рисунок S6A], при лечении мышей CD11c-cre Cdh2 fl/fl DSS наблюдалась потеря массы тела [Рисунок 5F ], укорочение толстой кишки [Рисунок S8C], гистологическое повреждение и баллы [Рисунок 5G] были значительно ослаблены по сравнению с Cdh2 fl/fl [контрольными] мышами, получавшими DSS.Иммуногистохимический анализ показал, что MP11c + были локализованы рядом с эпителием толстой кишки у контрольных мышей, получавших DSS, тогда как несколько MP были прикреплены к эпителиальным клеткам у мышей CD11c-cre Cdh2 fl/fl [рис. 5H]. . Окрашивание UEA-1 показало, что у мышей CD11c-cre Cdh2 fl/fl наблюдается ослабленная потеря бокаловидных клеток в толстой кишке по сравнению с контрольными мышами после лечения DSS [фиг. 5I]. Эти результаты свидетельствуют о том, что специфическая для MP блокада E-кадгерина может иметь терапевтический потенциал при воспалении кишечника, вызванном не только дисфункцией иммунных клеток, но и разрушением эпителиальных клеток.

    Наконец, мы исследовали экспрессию Е-кадгерина в МЧ собственной пластинки кишечника у пациентов с ЯК. Проточный цитометрический анализ биоптатов толстой кишки показал, что уровень экспрессии E-кадгерина был значительно выше в lamina propria CD11c + MP, чем в здоровом контроле [рис. 6A и B]. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что E-кадгерин, экспрессируемый MPs, может быть терапевтической мишенью при ЯК.

    Рисунок 6.

    Экспрессия E-кадгерина на лейкоцитах CD11c + повышается в толстой кишке пациентов с ЯК.[ A и B ] Проточный цитометрический анализ лейкоцитов собственной пластинки толстой кишки здоровых людей [ n = 4] и пациентов с ЯК [ n = 10]. [ A ] Репрезентативные изображения эндоскопии толстой кишки и проточного цитометрического анализа экспрессии CD11c и E-кадгерина для каждого контрольного пациента и пациента с ЯК. [ B ] Доля клеток CD11c + E-кадгерина + в клетках CD11c + собственной пластинки толстой кишки; *, P < 0.05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C ] Графическое обобщение колитогенного эффекта E-кадгерина MPs на активацию сигнала Notch в кишечном эпителии, уточненное в этом исследовании.

    Рисунок 6.

    Экспрессия E-кадгерина на лейкоцитах CD11c + повышается в толстой кишке пациентов с ЯК. [ A и B ] Проточный цитометрический анализ лейкоцитов собственной пластинки толстой кишки здоровых людей [ n = 4] и пациентов с ЯК [ n = 10].[ A ] Репрезентативные изображения эндоскопии толстой кишки и проточного цитометрического анализа экспрессии CD11c и E-кадгерина для каждого контрольного пациента и пациента с ЯК. [ B ] Доля клеток CD11c + E-кадгерина + в клетках CD11c + собственной пластинки толстой кишки; *, Р < 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка. [ C ] Графическое обобщение колитогенного эффекта E-кадгерина MPs на активацию сигнала Notch в кишечном эпителии, уточненное в этом исследовании.

    4. Обсуждение

    Здесь мы впервые сообщаем, что взаимодействие между CD11c + MPs и клетками эпителия кишечника опосредовано передачей сигналов E-cadherin и Notch и приводит к нарушению регуляции дифференцировки эпителиальных клеток и развитию воспаления кишечника. Наша система совместного культивирования 3D MP-органоидов облегчает исследование не только взаимодействий MP-эпителий, но и патогенеза ВЗК.

    В нормальном кишечнике слизистый слой, снабжаемый слизью, выделяемой бокаловидными клетками, служит барьером против люминальных патогенов. 31 Защитная роль слизи ясно продемонстрирована в исследовании нокаутных мышей muc2 , у которых наблюдалось спонтанное воспаление кишечника вследствие генетического истощения слизи и бокаловидных клеток. 6 Воспаленный кишечник пациентов с ВЗК, особенно пациентов с ЯК, демонстрирует истощение бокаловидных клеток и более тонкий проницаемый слой слизи, что может позволить люминальным патогенам вступить в контакт с эпителием и вызвать воспаление. 5,32 Эти сообщения предполагают участие истощения бокаловидных клеток в развитии ВЗК.Передача сигналов Notch ингибирует дифференцировку линии бокаловидных клеток, 33–35 , и, как сообщается, она активируется в кишечнике моделей мышей с ВЗК и пациентов с ВЗК. 35–38 В предыдущем исследовании мы обнаружили повышенную экспрессию Jagged1 и Jagged2 в lamina propria CD11c + MPs и повышенную экспрессию Hes1 в кишечном эпителии колитических CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl мышей , который показал истощение бокаловидных клеток. 11 В текущем исследовании с использованием системы трехмерного совместного культивирования мы показали, что прямое взаимодействие между MP CD11c + и эпителием, опосредованное лигандами Notch, экспрессируемыми на MP, вызывает активацию Hes1 и потерю бокаловидных клеток. в кишечных органоидах [Рисунок 2B].И мышиная, и органоидная модели очень напоминают ВЗК человека. 36

    Органоиды позволяют исследовать развитие, дифференцировку и болезни кишечника. 4,26,39 Формирование и поддержание кишечных органоидов регулируются несколькими сигнальными путями, такими как пути Wnt, BMP, Notch и MAPK. 26 Среди них только передача сигналов Notch является юкстакринной, т.е. требует прямого межклеточного контакта. Сообщается, что передача сигналов Notch имеет решающее значение для поддержания активности и пролиферации стволовых клеток кишечника. 40 Передача сигналов Wnt играет важную роль в сохранении стволовых клеток в недифференцированном состоянии и обеспечении пролиферации зависимым от β-катенина образом. 41 Действительно, усиленная передача сигналов Wnt связана с кистозными морфологическими изменениями в органоидах. 29,39,42 Несколько исследований совместно культивировали органоиды с иммунными клетками, такими как врожденные лимфоидные клетки 43 и ДК 44,45 ; результаты показали, что иммунные клетки способствуют регуляции дифференцировки и пролиферации кишечного эпителия.В текущем исследовании мы обнаружили, что кишечные органоиды, совместно культивированные с MPs CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl , превратились в большие кистозные сфероиды прямым контактно-зависимым образом. Наши данные совместного культивирования с ингибиторами и siRNA [Рисунки 2 и S2A] показали, что активация Notch, опосредованная адгезией MP, индуцировала фенотипическое изменение и нарушала дифференцировку бокаловидных клеток в наших экспериментальных условиях.

    Сообщалось о роли Е-кадгерина, экспрессируемого в ДК.Сиддики и др. . показали, что экспрессирующие Е-кадгерин ДК накапливаются в кишечнике мышей с колитом, перенесенным Т-клетками, и проявляют провоспалительный фенотип, т.е. путем продукции колитогенных цитокинов, таких как IL-6 и IL-23. Кроме того, у мышей, перенесших DC, экспрессирующих E-кадгерин, наблюдалось обострение колита с усилением ответа клеток Th27. 30 Цзян и др. . показали, что нарушение гомофильного лигирования E-cadherin между BMDC вызывает созревание DC путем активации передачи сигналов β-catenin. 46 Мы сообщаем здесь, что E-кадгерин-опосредованная адгезия между MPs и эпителиальными клетками кишечника связана с активацией сигнала Notch в эпителии. Связь между E-cadherin и передачей сигналов Notch также описана в предыдущих сообщениях, показывающих, что кадгерин-опосредованная адгезия обеспечивает стабильное межклеточное соединение и передачу сигналов Notch в нейронах, стволовых клетках кишечника и гипофизе. 47–49 Мы также обнаружили тесную связь между передачей сигналов TGF-β, экспрессией E-кадгерина на MP и морфологией органоидов [Рисунки 2A и S4A].Кроме того, наши данные показали, что делеция E-cadherin в MPs ослабляет активацию Notch в эпителиальных клетках и восстанавливает дифференцировку в бокаловидные клетки. Эти результаты свидетельствуют о том, что не только продукция провоспалительных цитокинов, но и нарушение нормальной дифференцировки и функции эпителиального барьера участвуют в патогенезе E-кадгерина, экспрессирующего CD11c + MPs.

    В лимфатических узлах CD11c и MHCII являются хорошо известными маркерами для выявления ДК. Однако в кишечнике резидентные в тканях макрофаги также экспрессируют эти маркеры. 50 Предыдущие исследования показали, что CX 3 CR1 является полезным дополнительным маркером для различения ДК и макрофагов в кишечнике. CX 3 CR1 в основном экспрессируется на макрофагах, находящихся в тканях, а макрофаги CX 3 CR1 + выполняют функцию удлинения дендритов через межклеточное соединение эпителия. 18,51 CX 3 CR1 + макрофаги можно далее разделить на моноциты CCR2 + и макрофаги CCR2 .Напротив, большинство DC кишечника не экспрессируют CX 3 CR1, но имеют функцию миграции в MLN зависимым от CCR7 образом. В этом исследовании E-кадгерин экспрессировался в специфической субпопуляции моноцитов CX 3 CR1 + CCR2 + мышей CD11c-cre Tgfbr2 fl/fl . Мы также оценили модель переноса Т-клеток и получили аналогичные результаты [рисунок S5B]. Эти результаты отличались от результатов предыдущих отчетов, которые показали экспрессию E-кадгерина в подмножестве CD103 CD11b + . 30 Хотя причина этого несоответствия пока не ясна, различия в генетическом фоне мышей или микробиоте кишечника могут быть связаны с дифференциальной экспрессией E-кадгерина в каждой подгруппе CD11c + .

    CD103 является важной поверхностной молекулой, экспрессируемой на ДК. 8,15,52 Йокота-Накацума и др. . показали, что E-кадгерин-стимулированные CD103 + BMDC индуцировали продукцию Treg и ослабляли колит, индуцированный DSS. 53 Илиев и др. . сосредоточились на взаимодействии между DCs и клетками кишечного эпителия и обнаружили, что экспрессия E-кадгерина и продукция TGF-β кишечным эпителием важны для индукции толерогенных CD103 + DCs и Treg. 17 В нашем исследовании антитело к CD103 не ослабляло морфологические изменения в совместно культивируемых органоидах, в отличие от антитела к E-кадгерину. Поэтому мы предполагаем, что толерогенные взаимодействия между CD103 на DC и E-кадгерином на эпителиальных клетках мало влияют на дифференцировку эпителиальных клеток.

    Внедрены новые противоспаечные препараты для лечения ВЗК. 20 Противоспаечная терапия блокирует возвращение и удержание активированных лимфоцитов в воспаленном кишечнике у пациентов с ВЗК. Например, были разработаны антитела против интегрина α4 [натализумаб], α4β7 [ведолизумаб] и β7 [этролизумаб], а ведолизумаб был одобрен для лечения пациентов с ЯК и БК в США и Европе. 20,23 Хотя этролизумаб еще не одобрен, он ингибирует α4β7/MAdCAM1-опосредованное возвращение лимфоцитов и αEβ7/E-кадгерин-опосредованное удержание лимфоцитов и демонстрирует многообещающую эффективность в клинических испытаниях с участием пациентов с ЯК. 54 Однако анти-β7 потенциально может нарушать взаимодействие между толерогенными CD103 + ДК и эпителием. 55 Как мы обнаружили, противоспаечная терапия с использованием антител к Е-кадгерину была полезна при некоторых типах воспаления кишечника. Мы также исследовали влияние антитела против Е-кадгерина на мышей дикого типа и не наблюдали грубого гистологического повреждения основных органов или фенотипа заболевания [рис. S6B и S6C]. Однако, учитывая повсеместную экспрессию и важную функцию E-кадгерина во многих тканях, антитело против E-кадгерина может привести к неожиданным побочным эффектам.Важно отметить, что E-кадгерин на CD11c + MP был тесно связан с тяжестью заболевания [рис. 5]. Основываясь на наших данных о том, что CD11c + MP-специфическое истощение E-кадгерина, но не антитело против E-кадгерина, значительно ингибировало DSS-колит [рис. 5F, 5G и S6B], селективная нейтрализация E-кадгерина на MP могла бы быть лучшая терапевтическая стратегия. Разработка конкретных методов достижения этого эффекта у людей будет сложной задачей, и ее необходимо изучить в будущих исследованиях.

    Таким образом, наши результаты показали, что избыточная адгезия CD11c + MP к эпителию, опосредованная E-кадгерином, которая у здоровых людей подавляется передачей сигналов TGF-β, нарушает нормальную дифференцировку эпителия и способствует истощению бокаловидных клеток, что приводит к дисбиозу и воспаление кишечника. Это было связано с активацией передачи сигналов Notch между MPs и эпителиальными клетками посредством адгезии, опосредованной E-кадгерином [Fig. 6C]. Эти результаты свидетельствуют о потенциале терапии ВЗК, нацеленной на адгезию между MP и кишечным эпителием.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана Японским обществом содействия развитию науки [JSPS], номера грантов KAKENHI 235

    и 17K15717, Фондом Асахи, проектом по раку желудочно-кишечного тракта, финансируемым Научно-исследовательским институтом рака Накаямы, Мемориальным институтом медицинских исследований Окинаки и Совместный исследовательский проект Института медицинских наук Токийского университета. Y. Hayakawa поддерживается грантом KAKENHI в поддержку научных исследований, 17K09347 и 17H05081, грантом научного фонда Takeda Science Foundation и программами перспективных исследований и разработок для медицинских инноваций [PRIME].

    Конфликт интересов

    Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

    Благодарности

    Мы благодарим г-жу Y. Ishii [основная лаборатория IMSUT FACS] за помощь в проведении проточной цитометрии.

    Вклад авторов

    С. И., Ю. Хирата, Ю. Хаякава и Х. Н. разработали исследование; К.К. курировал весь проект; С. И. и Ю. Хикиба провели исследование; С.И., Ю. Хирата, Ю. Хаякава, Х.Н., А.Ю., М.Т., М.Х., М.К., Н.С., К.С., Х.К., Х.И., К.Т. и К.К. проанализированные данные; статью написали С.И. и Ю. Хирата.

    Каталожные номера

    1.

    Авраам

    С

    ,

    Чо

    ДЖХ

    .

    Воспалительные заболевания кишечника

    .

    N Engl J Med

     

    2009

    ;

    361

    :

    2066

    78

    .2.

    Ксавье

    РЖ

    ,

    Подольский

    ДК

    .

    Выяснение патогенеза воспалительных заболеваний кишечника

    .

    Природа

     

    2007

    ;

    448

    :

    427

    34

    .3.

    Кадер

    МЗ

    ,

    Касер

    А

    .

    Последние достижения в области воспалительных заболеваний кишечника: иммунные клетки слизистой оболочки при воспалении кишечника

    .

    Гут

     

    2013

    ;

    62

    :

    1653

    64

    .4.

    Dotti

    I

    ,

    Mora-Buch

    R

    ,

    Ferrer-Picón

    E

    , и др.

    Изменения в компартменте эпителиальных стволовых клеток могут способствовать необратимым изменениям слизистой оболочки у пациентов с язвенным колитом

    .

    Гут

     

    2017

    ;

    66

    :

    2069

    79

    .5.

    Johansson

    ME

    ,

    Gustafsson

    JK

    ,

    Holmén-Larsson

    J

    , и др.

    Бактерии проникают через непроницаемый в норме слой слизистой оболочки внутренней кишки как в моделях колита у мышей, так и у пациентов с язвенным колитом

    .

    Гут

     

    2014

    ;

    63

    :

    281

    91

    .6.

    Van der Sluis

    M

    ,

    De Koning

    BA

    ,

    De Bruijn

    AC

    , et al.

    У мышей с дефицитом Muc2 спонтанно развивается колит, что указывает на то, что MUC2 имеет решающее значение для защиты толстой кишки

    .

    Гастроэнтерология

    2006

    ;

    131

    :

    117

    29

    .7.

    Кумбс

    JL

    ,

    Поури

    F

    .

    Дендритные клетки в иммунной регуляции кишечника

    .

    Nat Rev Immunol

     

    2008

    ;

    8

    :

    435

    46

    .8.

    Фараш

    Дж

    ,

    Корен

    Я

    ,

    Мило

    Я

    , и др.

    Люминальные бактерии рекрутируют CD103 + дендритных клеток в кишечный эпителий для отбора проб бактериальных антигенов для презентации

    .

    Иммунитет

     

    2013

    ;

    38

    :

    581

    95

    .9.

    Молоток

    ГЭ

    ,

    Ма

    А

    .

    Молекулярный контроль стационарного созревания дендритных клеток и иммунного гомеостаза

    .

    Annu Rev Immunol

     

    2013

    ;

    31

    :

    743

    91

    .10.

    Hart

    AL

    ,

    Al-Hassi

    HO

    ,

    Rigby

    RJ

    и др.

    Характеристики дендритных клеток кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника

    .

    Гастроэнтерология

    2005

    ;

    129

    :

    50

    65

    .11.

    Ихара

    S

    ,

    Хирата

    Y

    ,

    Серидзава

    T

    , и др.

    Передача сигналов TGF-β в дендритных клетках регулирует гомеостаз толстой кишки, контролируя дифференцировку эпителия и просветную микробиоту

    .

    J Иммунол

     

    2016

    ;

    196

    :

    4603

    13

    .12.

    Fenton

    TM

    ,

    Kelly

    A

    ,

    Shuttleworth

    EE

    , и др.

    Воспалительные сигналы усиливают активацию TGFβ различными субпопуляциями дендритных клеток кишечника человека посредством интегрина αvβ8

    .

    Иммунол слизистых оболочек

     

    2017

    ;

    10

    :

    624

    34

    .13.

    Strisciuglio

    C

    ,

    Duijvestein

    M

    ,

    Verhaar

    AP

    , et al.

    Нарушение аутофагии приводит к аномальным взаимодействиям дендритных клеток и эпителиальных клеток

    .

    J Колит Крона

     

    2013

    ;

    7

    :

    534

    41

    .14.

    CUNOP

    KA

    ,

    McDonald

    ,

    кг

    ,

    кг

    ,

    MCCRate

    S

    ,

    McDole

    JR

    ,

    Newberry

    RD

    .

    Микробное восприятие бокаловидными клетками контролирует иммунный надзор за люминальными антигенами в толстой кишке

    .

    Иммунол слизистых оболочек

     

    2015

    ;

    8

    :

    198

    210

    .15.

    McDole

    JR

    ,

    Wheeler

    LW

    ,

    McDonald

    KG

    , и др.

    Бокаловидные клетки доставляют люминальный антиген к CD103 + дендритным клеткам тонкой кишки

    .

    Природа

     

    2012

    ;

    483

    :

    345

    9

    .16. .

    Динамическая визуализация расширения дендритных клеток в просвет тонкой кишки в ответ на участие TLR эпителиальных клеток

    .

    J Exp Med

     

    2006

    ;

    203

    :

    2841

    52

    .17.

    ILiev

    ILEV

    ,

    MILETI

    E

    ,

    E

    ,

    Matteooli

    G

    ,

    CHIEPPA

    M

    ,

    Rescagigno

    M

    .

    Эпителиальные клетки кишечника способствуют дифференцировке регуляторных Т-клеток, защищающих от колита, посредством кондиционирования дендритных клеток

    .

    Иммунол слизистых оболочек

     

    2009

    ;

    2

    :

    340

    50

    .18.

    Rescigno

    M

    ,

    Urbano

    M

    ,

    Valzasina

    B

    , et al.

    Дендритные клетки экспрессируют белки плотных контактов и проникают в монослои кишечного эпителия для отбора проб бактерий

    .

    Нат Иммунол

     

    2001

    ;

    2

    :

    361

    7

    .19.

    Рамалингам

    R

    ,

    Лармонье

    CB

    ,

    Терстон

    RD

    и др.

    Специфическое для дендритных клеток нарушение TGF-β рецептора II приводит к измененному фенотипу регуляторных Т-клеток и спонтанному полиорганному аутоиммунитету

    .

    J Иммунол

     

    2012

    ;

    189

    :

    3878

    93

    .20.

    Нейрат

    МФ

    .

    Текущие и новые терапевтические мишени для ВЗК

    .

    Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол

     

    2017

    ;

    14

    :

    269

    78

    .21.

    Монтелеоне

    G

    ,

    Нейрат

    MF

    ,

    Ардиццоне

    S

    , и др.

    Mongersen, пероральный антисмысловой олигонуклеотид SMAD7, и болезнь Крона

    .

    N Engl J Med

     

    2015

    ;

    372

    :

    1104

    13

    .22.

    Monteleone

    G

    ,

    Kumberova

    ,

    a

    ,

    CROFT

    A

    ,

    CROFT

    NM

    ,

    MCKENZIE

    C

    ,

    STEER

    HW

    ,

    MacDonald

    TT

    .

    Блокирование Smad7 восстанавливает передачу сигналов TGF-бета1 при хроническом воспалительном заболевании кишечника

    .

    Дж. Клин Инвест

     

    2001

    ;

    108

    :

    601

    9

    .23.

    Feagan

    BG

    ,

    Rutgeerts

    P

    ,

    Sands

    BE

    и др. ;

    GEMINI 1 Исследовательская группа

    .

    Ведолизумаб в качестве индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита

    .

    N Engl J Med

     

    2013

    ;

    369

    :

    699

    710

    .24.

    Chytil

    A

    ,

    Magnuson

    MA

    ,

    Райт

    CV

    ,

    Моисей

    5 HL

    .

    Условная инактивация рецептора TGF-бета II типа с использованием Cre:Lox

    .

    Бытие

     

    2002

    ;

    32

    :

    73

    5

    .25.

    Хирано

    Д

    ,

    Кудо

    С

    .

    Полезность CD4 + CD45RB высокая CD25 мышей SCID с трансплантированными клетками для доклинической оценки лекарств от воспалительного заболевания кишечника

    .

    J Pharmacol Sci

    2009

    ;

    110

    :

    169

    81

    .26.

    Sato

    T

    ,

    фургон Es

    JH

    ,

    Snippert

    HJ

    , и др.

    Клетки Панета составляют нишу для стволовых клеток Lgr5 в кишечных криптах

    .

    Природа

     

    2011

    ;

    469

    :

    415

    8

    .27.

    Hirata

    Y

    ,

    EGEA

    L

    ,

    L

    ,

    Dann

    SM

    ,

    ECKMANN

    L

    ,

    Kagnoff

    MF

    .

    Рекрутирование и выживание дендритных клеток, облегчаемое GM-CSF, регулируют реакцию слизистой оболочки кишечника на кишечный бактериальный патоген мыши

    .

    Микроб-хозяин клетки

     

    2010

    ;

    7

    :

    151

    63

    .28.

    Hayakawa

    Y

    ,

    Hirata

    Y

    ,

    Nakagawa

    H

    , et al.

    Киназа 1, регулирующая сигнал апоптоза, регулирует колит и связанный с колитом онкогенез посредством врожденных иммунных ответов

    .

    Гастроэнтерология

    2010

    ;

    138

    :

    1055

    67.e1

    –4,29.

    Фатехулла

    А

    ,

    Эпплтон

    PL

    ,

    Нэтке

    IS

    .

    Полярность клеток и тканей в кишечном тракте во время онкогенеза: клетки все еще знают правильный путь вверх, но тканевая организация утрачена

    .

    Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci

     

    2013

    ;

    368

    :

    20130014

    .30.

    Siddiqui

    KR

    ,

    Laffont

    S

    ,

    Powrie

    F

    .

    Е-кадгерин маркирует подмножество воспалительных дендритных клеток, которые способствуют Т-клеточно-опосредованному колиту

    .

    Иммунитет

     

    2010

    ;

    32

    :

    557

    67

    .31.

    Йоханссон

    ME

    ,

    Ханссон

    GC

    .

    Слизь и бокаловидная клетка

    .

    Dig Dis

     

    2013

    ;

    31

    :

    305

    9

    .32.

    Датский

    S

    ,

    Фиокки

    C

    .

    Язвенный колит

    .

    N Engl J Med

     

    2011

    ;

    365

    :

    1713

    25

    .33.

    Миямото

    S

    ,

    Розенберг

    ДВ

    .

    Роль передачи сигналов Notch в гомеостазе толстой кишки и канцерогенезе

    .

    Cancer Sci

     

    2011

    ;

    102

    :

    1938

    42

    .34.

    фургон Es

    JH

    ,

    фургон Gijn

    ME

    ,

    Riccio

    O

    и др.

    Ингибирование Notch/гамма-секретазы превращает пролиферативные клетки кишечных крипт и аденом в бокаловидные клетки

    .

    Природа

     

    2005

    ;

    435

    :

    959

    63

    .35.

    Gersemann

    M

    ,

    Becker

    S

    ,

    Kübler

    I

    , и др.

    Различия в дифференцировке бокаловидных клеток при болезни Крона и язвенном колите

    .

    Дифференциация

     

    2009

    ;

    77

    :

    84

    94

    .36.

    Чжэн

    X

    ,

    Tsuchiya

    K

    ,

    Okamoto

    R

    , и др.

    Подавление экспрессии гена hath2 , непосредственно регулируемого hes1 посредством передачи сигналов Notch, связано с истощением бокаловидных клеток при язвенном колите

    .

    Воспаление кишечника

     

    2011

    ;

    17

    :

    2251

    60

    .37.

    Ortiz-Masia

    D

    ,

    Cosín-Roger

    J

    ,

    Calatayud

    S

    , et al.

    Макрофаги M1 активируют передачу сигналов Notch в эпителиальных клетках: актуальность при болезни Крона

    .

    J Колит Крона

     

    2016

    ;

    10

    :

    582

    92

    .38.

    Shinoda

    M

    ,

    Shin-Ya

    M

    ,

    Naito

    Y

    , и др.

    Блокирование передачи сигналов Notch на ранней стадии ингибирует истощение бокаловидных клеток при колите, индуцированном декстрансульфатом натрия у мышей

    .

    J Гастроэнтерол

     

    2010

    ;

    45

    :

    608

    17

    .39.

    Farin

    HF

    ,

    Van Es

    JH

    ,

    Clevers

    H

    .

    Избыточные источники Wnt регулируют стволовые клетки кишечника и способствуют образованию клеток Панета

    .

    Гастроэнтерология

    2012

    ;

    143

    :

    1518

    1529.e7

    .40.

    VanDussen

    KL

    ,

    Carulli

    AJ

    ,

    Keeley

    TM

    , и др.

    Передача сигналов Notch модулирует пролиферацию и дифференцировку столбчатых стволовых клеток основания крипт кишечника

    .

    Развитие

     

    2012

    ;

    139

    :

    488

    97

    .41.

    van de Wetering

    M

    ,

    Sancho

    E

    ,

    Verweij

    C

    , и др.

    Комплекс бета-катенин/tcf-4 придает клеткам колоректального рака фенотип предшественников крипт

    .

    Ячейка

     

    2002

    ;

    111

    :

    241

    50

    .42.

    Стрингер

    EJ

    ,

    Duluc

    I

    ,

    Saandi

    T

    , и др.

    Cdx2 определяет судьбу постнатальной кишечной энтодермы

    .

    Развитие

     

    2012

    ;

    139

    :

    465

    74

    .43.

    Lindemans

    CA

    ,

    Calafiore

    M

    ,

    Mertelsmann

    AM

    , и др.

    Интерлейкин-22 способствует регенерации эпителия, опосредованной стволовыми клетками кишечника

    .

    Природа

     

    2015

    ;

    528

    :

    560

    4

    .44.

    Саха

    S

    ,

    Аранда

    E

    ,

    Хаякава

    Y

    , и др.

    WNT, полученные из внеклеточных везикул, спасают кишечные стволовые клетки и повышают выживаемость после радиационного поражения

    .

    Нац Коммуна

     

    2016

    ;

    7

    :

    13096

    .45.

    Chng

    SH

    ,

    Kundu

    P

    ,

    Dominguez-Brauer

    C

    , et al.

    Удаление арилуглеводородного рецептора [AhR] в клетках CD11c + нарушает развитие кишечного эпителия и кишечного иммунитета

    .

    Научный представитель

     

    2016

    ;

    6

    :

    23820

    .46.

    Jiang

    A

    ,

    Bloom

    O

    ,

    Ono

    S

    , и др.

    Нарушение E-cadherin-опосредованной адгезии индуцирует функционально отличный путь созревания дендритных клеток

    .

    Иммунитет

     

    2007

    ;

    27

    :

    610

    24

    .47.

    Hatakeyama

    J

    ,

    J

    ,

    Y

    ,

    Y

    ,

    Nagafuchi

    A

    ,

    Kageyama

    R

    ,

    Shigemoto

    R

    ,

    Shimamura

    K

    .

    Адгезии на основе кадгерина в апикальном конце стопы необходимы для активной передачи сигналов Notch для контроля нейрогенеза у позвоночных

    .

    Развитие

     

    2014

    ;

    141

    :

    1671

    82

    .48.

    Маэда

    К

    ,

    Такемура

    М

    ,

    Умэмори

    М

    ,

    Адачи-Ямада

    Т .

    Е-кадгерин продлевает время взаимодействия между кишечной стволовой клеткой и ее клеткой-предшественником для обеспечения передачи сигналов Notch у взрослых Drosophila в средней кишке

    .

    Гены Клетки

     

    2008

    ;

    13

    :

    1219

    27

    .49.

    Батчулуун

    К

    ,

    Адзума

    М

    ,

    Яширо

    Т

    ,

    Кикучи

    М

    .

    Межклеточное взаимодействие, опосредованное передачей сигналов Notch, зависит от адгезии E-cadherin в передней доле гипофиза взрослых крыс

    .

    Соотношение клеток и тканей

     

    2017

    ;

    368

    :

    125

    33

    .50. .

    Субпопуляции дендритных клеток в собственной пластинке кишечника: онтогенез и функция

    .

    Eur J Immunol

     

    2013

    ;

    43

    :

    3098

    107

    .51.

    Schulz

    O

    ,

    Jaensson

    E

    ,

    Persson

    EK

    , и др.

    Кишечный CD103 + , но не CX3CR1 + , клетки для отбора антигена мигрируют в лимфу и выполняют классические функции дендритных клеток

    .

    J Exp Med

     

    2009

    ;

    206

    :

    3101

    14

    .52.

    Cerovic

    V

    ,

    Хьюстон

    SA

    ,

    Скотт

    CL

    , и др.

    Кишечный CD103 дендритные клетки мигрируют в лимфу и первичные эффекторные Т-клетки

    .

    Иммунол для слизистых оболочек

     

    2013

    ;

    6

    :

    104

    13

    .53.

    Yokota-Nakatsuma

    A

    ,

    Ohoka

    Y

    ,

    TakeuChi

    H

    ,

    H

    ,

    SONG

    SY

    ,

    IWATA

    M

    .

    Лигирование бета-1-интегрина и лигирование TLR усиливают GM-CSF-индуцированную экспрессию ALDh2A2 в дендритных клетках, но по-разному регулируют их противовоспалительные свойства

    .

    Научный представитель

     

    2016

    ;

    6

    :

    37914

    .54.

    Vermeire

    S

    ,

    O’Byrne

    S

    ,

    Keir

    M

    , и др.

    Этролизумаб в качестве индукционной терапии язвенного колита: рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы

    .

    Ланцет

     

    2014

    ;

    384

    :

    309

    18

    .55.

    Smids

    C

    ,

    Horjus Talabur Horje

    CS

    ,

    фургон Wijk

    F

    ,

    фургон Lochem

    EG.

    Сложность блокады альфа Е бета 7 при воспалительных заболеваниях кишечника

    .

    J Колит Крона

     

    2017

    ;

    11

    :

    500

    8

    .

    Copyright © 2018 Европейская организация по лечению крона и колита (ECCO).Опубликовано издательством Оксфордского университета.